РОЛЬ ИММУНОКОМПЛЕКСНОЙ ПАТОЛОГИИ ПРИ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКЕ С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат медицинских наук Иванова, Мария Викторовна

• Иванова, Мария Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Иванова, Мария Викторовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКЕ С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Этиология, эпидемиология и географическое распространение геморрагической лихорадки с почечным синдромом

1.1.1. Краткая историческая справка

1.1.2.Этиология и эпидемиология геморрагической лихорадки с почечным синдромом

1.1.3. Географическое распространение геморрагической лихорадки с почечным синдромом

1.2 Клиническая картина геморрагической лихорадки с почечным синдромом

1.2.1.Клинические проявления хантавирусной инфекции

1.2.2. Характеристика клинического течения геморрагической лихорадки с почечным синдромом в разных географических регионах

1. 3 Патогенез геморрагической лихорадки с почечным синдромом

1.3.1 Проникновение хантавируса в организм человека (фаза заражения)

1.3.2. Распространение вируса в организме: клетки-мишени

1.3.3. Роль Т-клеточного звена иммунитета в патогенезе хантавирусной инфекции

1.3.4. Роль цитокинов в развитии инфекции

1.3.5. Роль гуморального звена иммунитета в патогенезе инфекции

1.3.6. Роль циркулирующих иммунных комплексов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Материалы исследования. Общая характеристика обследованных больных

2.1.1.Материалы исследования

2.1.2.0бщая характеристика обследованных больных

2.2. Объем и методы проведенных исследований

2.2.1. Общеклинические и биохимические методы исследования

2.2.2. Выявление специфических антител

2.2.3. Определение содержания в сыворотке крови общих ^О и ^А, СЗ- и С4-комонетов комплемента

2.2.4. Выделение иммунных комплексов из сыворотки крови методом преципитации в полиэтиленгликоле-6000

2.2.5. Теоретическое обоснование использования метода спектротурбидиметрии в оценке размеров иммунных агрегатов

2.2.6. Определение размеров иммунных комплексов

2.2.7.0пределение содержания белка и концентраций иммуноглобулинов различных классов в выделенных ПЭГ-преципитатах

2.3. Статистические методы

ГЛАВА 3. РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ И КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКИ С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ В ПЕРМСКОМ КРАЕ

3.1. Эпидемиологическая ситуация по геморрагической лихорадке с почечным синдромом в Пермском крае

3.2. Характеристика клинического течения геморрагической лихорадки с почечным синдромом

3.2.1. Трудности диагностики геморрагической лихорадки с почечным синдромом

3.2.2. Характеристика начального (лихорадочного) периода геморрагической лихорадки с почечным синдромом

3.2.3. Характеристика периода олигурии (разгара) геморрагической лихорадки с почечным синдромом

3.2.4. Характеристика периода полиурии геморрагической лихорадки с почечным синдромом

3.3. Взаимосвязь между отдельными клиническими и лабораторными показателями при геморрагической лихорадке с почечным синдромом

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА РОЛИ ОТДЕЛЬНЫХ ФАКТОРОВ ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА В ПОВРЕЖДЕНИИПОЧЕК У БОЛЬНЫХ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКОЙ С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ

4.1. Детекция ЦИК с использованием стандартного метода определения концентраций белка в ПЭГ-преципитатах

4.2. Определение общего содержания иммуноглобулинов классов М, в, А в сыворотке крови здоровых людей и у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом

4.3. Изучение размерных характеристик ПЭГ-преципитатов у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом

4.4. Определение концентраций иммуноглобулинов различных классов в составе циркулирующих иммунных комплексов, дифференцированных по размеру у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом

4.5. Определение СЗ- и С4-компонентов комплемента в сыворотке крови здоровых людей и больных ГЛПС в динамике заболевания

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Ar антиген

Ат антитело

ACT аспартатаминотрансферраза

AJIT аланинаминотрансферраза

ГЛПС геморрагическая лихорадка с почечным синдромом

ДВС диссеминированного внутрисосудистого свертывания

ДК дендритные клетки

ИК иммуные комплексы

ИТШ инфекционно-токсический шок

ОПН острая почечная недостаточность

ОРДС острый респираторный дистресс-сндром

ПЭГ полиэтиленгликоль

РНК рибонуклеиновая кислота

РНИФ реакция непрямой иммунофлюоресценции

ЦТЛ цитотокисические Т-лимфоциты

ЦИК циркулирующие иммунные комплексы

XKJIC хантавирусный кардиолегочной синдром

CD55/DAF фактор, ускоряющий разрушение комплемента

IL интерлейкины

IgM, IgG, IgA иммуноглобулины классов М, G и А

INF интерферрон

NK-клетка нормальная клетка киллер

TNF-a фактор некроза опухоли-а

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «РОЛЬ ИММУНОКОМПЛЕКСНОЙ ПАТОЛОГИИ ПРИ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКЕ С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) - широко распространенная по всему миру природно-очаговая инфекция. Возбудителями заболевания являются РНК-содержащие вирусы, относящиеся к семейству Bunyaviridae и принадлежащие к самостоятельному роду -Hantavirus. На сегодняшний день известно более 25 серологически и генетически отличающихся друг от друга хантавирусов [Lee, 1999]. Резервуаром возбудителя служат мышевидные грызуны. Литературные данные свидетельствуют о том, что вирус обнаружен более чем у 80 видов млекопитающих на 4-х континентах земного шара [Clement et al, 1995, Schmaljohn & Hjelle, 1997]. Среди природно-очаговых инфекций в России ГЛПС по статистическим показателям заболеваемости и летальности занимает одну из ведущих позиций [Онищенко, 2001; Рощупкин, Суздальцев, 1995; Сиротин и соавт., 2002, Ткаченко, 2003]. Заболевание зарегистрировано в 71 из 89 административных округов, при этом 97 % из них приходится на европейские и только 3% - на азиатские регионы нашей страны [Морозов, 2002; Приказ ФМБА №62, 2009; Ткаченко, 2003].

Многообразие серотипов хантавирусов и их различная эпидемиологическая значимость обусловливают развитие разных клинических вариантов ГЛПС [Clement et al, 1995; Schmaljohn & Hjelle, 1997; Бондаренко, 2007; Иванис, 2004; Коробов и соавт., 2001; Образцов, 2005; Самонина и соавт., 2007; Сатаров и соавт., 2008; Файзуллина, 2009; Юдинцева, 2009]. Генерализованный характер инфекции с поражением многих органов и систем способствует полиморфизму ее симптоматики. Тем не менее, общим для клинического течения ГЛПС, вызванной любым из серотипов хантавирусов является частое повреждение почек, что нашло отражение в самом названии заболевания [Бондаренко, 2007; Рощупкин, Суздальцев, 1995; Сиротин и соавт., 2002; Морозов и соавт., 2003; Иванис,

2004; Образцов, 2005; Юдинцева, 2009; Krüger et al., 2001; Kim et al., 2004; Lee, 1999; Mentel et al., 1999]. На сегодняшний день не существует адекватной лабораторной модели инфекции, что существенно затрудняет изучение закономерностей развития патологического процесса при ГЛПС. В связи с этим механизмы вовлечения почек в патологический процесс при данном заболевании все еще остаются не выясненными. Известно, что появление противовирусных антител приводит к формированию циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), повышенный уровень которых, в сыворотке крови больных, регистрируется в течение всего заболевания [Владимирова, 1983; Гавриловская и соавт., 1985, 1987; Рощупкин, 1990; Суздальцев, 1992; Морозов, 1993; Иванис, 2004; Максема, 2006; Penttinen et al., 1981; Lahdevirta, 1982]. Ряд исследователей, проводивших оценку значения ЦИК при хантавирусной инфекции, предполагают, что они могут вносить свой вклад в повреждение почек при ГЛПС [Рощупкин, 1990; Penttinen et al., 1981; Lahdevirta, 1982]. Напротив, другие авторы [Иванис, 2004, Максёма и соавт., 2006] считают образование ЦИК при ГЛПС защитным механизмом, способствующим выведению возбудителя из организма. Возможно, основной причиной отрицания роли ИК в патогенезе ГЛПС является применение неадекватных способов их идентификации.

Учитывая неясность причин формирования почечной патологии при ГЛПС, нами была предпринята попытка изучения роли гуморальных факторов иммунитета в повреждении почек при данном заболевании.

Цель исследования - оценить роль иммунных комплексов в поражении почек при ГЛПС.

Задачи исследования:

1. Выявить взаимосвязь тяжести течения, клинических проявлений и уровней специфических антител у больных с ГЛПС.

2. Определить концентрации ^М, 1§А, СЗ- и С4-компонентов комплемента в сыворотке крови в динамике развития ГЛПС. Установить размеры циркулирующих иммунных комплексов и содержание в них иммуноглобулинов различных изотипов у больных в разные периоды заболевания.

3. Установить взаимосвязь клинических проявлений ГЛПС с показателями гуморального иммунитета с позиций проявления гиперчувствительности III типа.

Научная новизна исследования

Впервые на основе корреляционного анализа охарактеризованы факторы, определяющие тяжесть течения инфекционного процесса при ГЛПС. Доказано, что тяжесть заболевания, проявления воспалительной реакции, клинические и лабораторные показатели, отражающие степень нарушения функции почек, непосредственно связаны с уровнем специфических антител.

Впервые в сыворотках крови больных ГЛПС определены ЦИК, дифференцированные по размеру и содержанию в них изотипов иммуноглобулинов. Установлено, что у пациентов с хантавирусной инфекцией диаметр и объем ИК достоверно больше аналогичных значений в группе здоровых лиц (Р<0,05). Показано, что у больных уровни ^М-, и 1§А-содержащих ЦИК различных размеров значительно превышают соответствующие показатели здоровых людей (Р<0,001). При этом, несмотря на повышенное содержание в сыворотках крови пациентов иммунных комплексов, существенной активации системы комплемента при ГЛПС не происходит.

Выявлена взаимосвязь уровней 1§М-, и 1^-содержащих ЦИК с тяжестью заболевания, титрами специфических антител, а также с клиническими и лабораторными проявлениями острой почечной недостаточности (ОПН).

Показано, что основная роль в развитии почечных повреждений принадлежит ^А-ЦИК. Подтверждением этому являются установленные сильные корреляционные связи между содержанием иммуноглобулинов класса А в составе ЦИК и концентрациями мочевины, креатинина в сыворотке крови, протеинурией и относительной плотностью мочи.

Практическая значимость

В настоящей работе дана клинико-эпидемиологическая и лабораторная характеристика ГЛПС в эндемичном регионе. Выявлены особенности ее течения, позволяющие улучшить диагностику в разные периоды заболевания. Представлена взаимосвязь тяжести инфекции с уровнем специфических антител и клинико-лабораторными критериями функционального поражения почек, что может быть использовано для прогнозирования течения ГЛПС.

Установлено, что широко используемый в диагностике гиперчувствительности III типа метод определения ЦИК сыворотки крови на основе измерения концентрации белка в ПЭГ-преципитатах не информативен при оценке нарушений функции почек у больных хантавирусной инфекцией.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Клиническое течение ГЛПС характеризуется полиморфизмом поражения органов и систем, с развитием ведущей патологии со стороны почек.

2. Тяжесть заболевания непосредственно связана с уровнем специфических антител, а также с клиническими и лабораторными показателями, отражающими степень нарушения функции почек, что предполагает наличие в патогенезе ГЛПС иммунопатологического процесса.

3. У больных ГЛПС общий уровень ЦИК, их средние размеры, а также концентрации входящих в их состав иммуноглобулинов достоверно превышают соответствующие значения здоровых людей.

4. При ГЛПС отсутствует существенная активация системы комплемента. Основная роль в развитии почечной патологии может принадлежать ¡^-содержащим ЦИК.

Апробация работы и публикации

Материалы диссертации представлены на научной сессии молодых ученых ГБОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера» Минздравсоцразвития России (Пермь, 2011), 9-й конференции иммунологов Урала (Челябинск. 2011), межрегиональной научно-практической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики и профилактики» (Казань, 2011), IV Ежегодном всероссийском научном конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2012).

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из которых 4 - в центральных изданиях, рекомендуемых ВАК.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты клинико-лабораторной диагностики ГЛПС внедрены в практику врачей-инфекционистов ГУЗ «ККИБ». Материалы работы используются в учебном процессе на кафедре инфекционных заболеваний и кафедре иммунологии ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е. А. Вагнера» министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, г. Пермь

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», двух глав собственных исследований, заключения, выводов и указателя литературы, включающего 85 отечественных и 142 зарубежных

источников. Диссертация иллюстрирована 18 таблицами, 16 рисунками и 3 клиническими примерами.

Автор выражает глубокую благодарность заведующему лаборатории экологической иммунологии Федерального государственного бюджетного учреждения науки Институт экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН, г. Пермь к.м.н. Бахметьеву Б.А., сотруднику лаборатории экологической иммунологии Федерального государственного бюджетного учреждения науки Институт экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН, г. Пермь, к.м.н. Королевской Ларисе Борисовне, главному врачу ГУЗ «ККИБ», к.м.н. Фризену В.И., всем сотрудникам стационара и клинико-бактериологической лаборатории ГУЗ «ККИБ» за оказанную помощь в исследованиях и предоставленную возможность для выполнения работы.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКЕ С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ

1.1 Этиология, эпидемиология и географическое распространение геморрагической лихорадки с почечным синдромом

1.1.1 Краткая историческая справка

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) - одна из форм хантавирусных инфекций, протекающая с интоксикацией, лихорадкой, геморрагическим и почечными синдромами. Среди природно-очаговых заболеваний человека в Российской Федерации (РФ) ГЛПС занимает ведущее место [Бондаренко, 2007; Онищенко, 2001; Попова и соавт., 2008; Рощупкин, Суздальцев, 2001; Приказ ФМБА № 62, 2009; Самонина и соавт., 2007; Сиротин и соавт., 2002; Слонова, 2003; Ткаченко и соавт., 2003].

Первые случаи ГЛПС в нашей стране были описаны В.А. Таранской [1935] и A.B. Чуриловым [1941] под названием «геморрагический нефрозонефрит». Японские врачи наблюдали подобное заболевание среди военнослужащих Северной Маньчжурии под наименованием эпидемической геморрагической пурпуры, а позже - эпидемической геморрагической лихорадки [Kitano, 1940]. В Европе, первые случаи инфекции, весьма сходной по клиническим проявлениям с ГЛПС (эпидемическая нефропатия) также относятся к 40-70-м годам XX века [Myhrman, 1951; Muri, 1950; Lahdevirta, 1982] Сравнительный анализ, проведённый профессором М.П. Чумаковым, показал их идентичность [Чумаков и соавт., 1956]. Наименование ГЛПС было предложено в 1954 г. М.П. Чумаковым и поддержано рабочей группой ВОЗ в 1983 г. [Бюллетень ВОЗ, 1983] для единого обозначения этой нозологической формы, которая была представлена в литературе под разными названиями: корейская геморрагическая лихорадка, геморрагический нефрозо-нефрит, эпидемическая нефропатия, эпидемическая геморрагическая лихорадка.

1.1.2. Этиология и эпидемиология геморрагической лихорадки с почечным синдромом

Вирусная природа ГЛПС доказана в 1941 г. A.A. Смородинцевым [Смородинцев и соавт., 1944]. Первый возбудитель был выделен в 1978 г. в лаборатории южнокорейского исследователя Lee [Lee et al., 1978] из легких грызуна Apodemus agrarius korea и назван вирусом Hantaan. Данный факт послужил толчком для проведения дальнейших исследований в области хантавирусных инфекций. С 1982 по 1993 гг. в разных регионах мира были открыты и изолированы на культурах клеток вирусы Seul, Puumala, Prospect Hill, Belgrad/Dobrava, Sin Nombre. Род Hantavirus относится к семейству Bunyaviridae и к настоящему времени включает в себя более 25 серологически и генетически отличающихся друг от друга вирусов [Lee, 1999]. Патогенными для человека являются лишь некоторые из них. Наибольшее значение на евроазиатском континенте имеют вирусы Hantaan, Puumala, Seul, Belgrad/Dobrava, вызывающие ГЛПС, на американском - Sin Nombre, New -York, Black Creek Canal, Laguna Negra, Madgon и Andes, являющиеся возбудителями хантавирусного кардиолегочного синдрома (ХКЛС).

Вирионы хантавирусов имеют округлую форму диаметром 85-110 нм. Геном включает в себя три сегмента одноцепочечной отрицательно заряженной РНК [Schmaljohn et al., 1990; Schmaljohn et al., 1992]. Вирус содержит 4 белка: нуклеокапсид (N), мембранные гликопротеины Gl и G2 и РНК-зависимую РНК-полимеразу. Репликация вирусов в организме человека осуществляется в цитоплазме инфицированных клеток. В лабораторных условиях они хорошо размножаются в культурах клеток Vero Е-6, А-549, RLC, 2Вс без выраженного цитопатогенного действия [Рощупкин, 1990; Ткаченко, 2003].

Основными резервуарами хантавирусов в природе служат мелкие мышевидные грызуны, у которых заболевание протекает в виде хронической инфекции, без видимых клинических проявлений [Михайлова, 1999; Clement et al., 1994; Bernshtein, 1999]. При этом каждому генотипу вирусов

соответствует определенный вид грызунов, занимающих «свой собственный» географический ареал обитания [Малкин и соавт., 1996; Михайлова, 1999; Иванов и соавт., 1999; Ткаченко, 2003; Lee, 1999; Arikawa et al., 1995; Bernshtein, 1999; Clement et al., 1994]. Так, носителем вируса Пуумала служит рыжая полевка, обитающая на территории Европы и западной части России [Бернштейн, 2000; Niklasson, 1998; Schmaljohn and Hjelle, 1997]. Вирус Хантаан обнаруживается у полевой и восточноазиатской мыши, обитающих в природных очагах Кореи, Китая, Дальнего Востока нашей страны [Иванов, 1999; Слонова, 1993; Lee, 2003]. Желтогорлая мышь является природным резервуаром вируса Добрава-Белград [Апекина, 1999; Kuzman et al, 2004; Nicklasson et al., 1998]. У серой крысы выявлен вирус Сеул, который считают ведущим в этиологии ГЛПС в некоторых странах азиатского региона [Компанец и соавт., 2003; Слонова, 1993; Lee, 2003].

К настоящему времени для ГЛПС, вызванной любым из серотипов вирусов, ведущим является респираторный путь заражения человека, когда инфицирование происходит при вдыхании и/или проглатывании пыли, содержащей зараженные вирусами биологические выделения грызунов [Иванис, 2004; Образцов, 2005; Слонова, 1993]. Не исключен и алиментарный путь - при употреблении продуктов, контаминированных экскрементами грызунов [Ткаченко и соавт., 2003; Lee, 2003]. Кроме того, возможен контактный путь - при укусе грызуна или при попадании свежих экскрементов в ссадины на коже, при разделке тушек зверьков.

Группами риска, как правило, являются сельские жители и люди, деятельность которых связана с пребыванием в лесу (профессиональная деятельность, туризм, работа на садовых участках). В городских очагах к ним относятся лица, которые могут иметь контакт с экскрементами грызунов во время работы. Основная доля заболевших приходится на мужчин (до 85%) наиболее активного возраста (20-40 лет) [Рощупкин, Суздальцев, 1995; Сиротин и соавт., 2002].

Для ГЛПС характерна четкая сезонность. В активных очагах, связанных с хантавирусами Пуумала - летне-осенняя, Амур - весенне-летняя или осенне-зимняя, Сеул - весенняя, а в очагах Добрава и Хантаан - осенне-зимняя [Онищенко, 2001; Слонова, 2003]. Существует прямая зависимость заболеваемости человека ГЛПС от численности грызунов и их инфицированности на данной территории: чем выше инфицированность грызунов, тем больше вероятность возникновения инфекции у людей [Бернштейн и соавт., 2000; Малкин и соавт., 1996].

1.1.3. Географическое распространение геморрагической лихорадки с почечным синдромом

Судя по данным, приведенным рядом авторов [Clement et al., 1994; Schmaliohn and Hjelle, 1997], ГЛПС распространена по всему миру. Случаи заболевания наблюдаются в скандинавских странах (Швеция, Норвегия, Финляндия), Болгарии, Югославии, Чехословакии, Бельгии, Франции, на Дальнем Востоке (КНР, КНДР, Южная Корея). Серологическое обследование показало наличие специфических антител против возбудителя ГЛПС у жителей Аргентины, Бразилии, Колумбии, Канады, США, в Египте в странах Центральной Африки, а также Юго-Восточной Азии. Всего в мире в последние десятилетия ежегодно диагностируют 150-200 тысяч случаев, основную массу которых занимают пациенты евроазиатского континента [Clement, 2004].

Российская Федерация занимает второе место в мире, после Китая, по количеству зарегистрированных случаев ГЛПС [Сиротин и соавт., 2002]. Среди природно-очаговых инфекций в России ГЛПС по статистическим показателям заболеваемости и летальности занимает одну из ведущих позиций. В среднем в стране ежегодно выявляется до 8000 случаев [Онищенко, 2001; Рощупкин, Суздальцев, 1995; Сиротин и соавт., 2002, Ткаченко, 2003]. ГЛПС зарегистрирована в 71 из 89 административных округов, при этом 97 % из них приходится на европейские и только 3% - на

азиатские регионы нашей страны [Морозов, 2002; Приказ ФМБА №62, 2009; Ткаченко, 2003]. Наиболее активные очаги заболевания на Дальнем Востоке находятся в Приморском и Хабаровском краях, Амурской области [Иванов и соавт., 1999; Иванис, 2004; Компанец, 2003; Слонова, 2003], на территории европейской части России - в Башкортостане, Татарстане, Марийской, Удмуртской, Чувашской республиках, в Саратовской, Самарской, Кировской, Ульяновской и Пензенской областях [Бондаренко, 2007; Коробов и соавт., 2001; Морозов, 2002; Рощупкин, Суздальцев, 2001; Самонина и соавт., 2007; Сиротин и соавт., 2002, Шульдяков и соавт., 2008].

Пермский край также является эндемичной территорией по ГЛПС, удельный вес которой в различные годы занимает 20,1% - 45,9% от всех регистрируемых природно-очаговых заболеваний [Девятков и соавт., 2007]. Первые случаи этой инфекции в нашем регионе зарегистрированы в 1968 году. С 1968 по 1984 гг. показатель заболеваемости колебался в пределах 0,12,8 на 100.000 населения, а с 1985г. по настоящее время увеличился и составил, соответственно, 0,9 - 16,3. В 80-х годах на территории Пермского края была апробирована экспериментальная тест-система на основе ИФА для исследования органов грызунов на наличие антигена вируса ГЛПС. Чаще всего вирус обнаруживался у рыжей полевки. Положительные находки составили от 1,6% до 26,8% [Малкова и соавт., 2008].

Таким образом, к настоящему времени получено большое количество данных о возбудителях ГЛПС, их резервуарах, ареалах природных очагов инфекции. Многообразие серотипов хантавирусов и их различная эпидемиологическая значимость обусловливают развитие разных вариантов хантавирусной инфекции: от инаппарантных, до тяжелых манифестных и осложненных форм заболевания.

1.2. Клиника геморрагической лихорадки с почечным синдромом

Клиническое течение хантавирусной инфекции отличается полиморфизмом вариантов, разнообразием клинических симптомов,

цикличностью их проявления [Бондаренко, 2007; Рощупкин, Суздальцев, 1995; Сиротин и соавт., 2002; Морозов и соавт., 2003; Иванис, 2004; Образцов, 2005; Юдинцева, 2009; Lee, 1999].

1.2.1 Клинические проявления хантавирусной инфекции

К настоящему времени выделяют две основные формы заболевания: XKJIC, возбудителем которого чаще всего является вирус Sin-Nombre, и ГЛПС, вызываемая хантавирусами: Hantaan, Puumala, Seul, Belgrad/Dobrava.

Основная часть случаев ХКЛС регистрируется на территории США и Канады. Он характеризуется крайне тяжелым течением с преобладанием в клинике лихорадки и тяжелого поражения легких, в результате развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) [Hjelle, 1999; Zaki et al, 1999]. Летальность составляет 40-60% [Nolte et al., 1995; Zaki et al, 1999].

По отношению ко второй форме инфекции - ГЛПС, следует отметить, что типичное течение заболевания характеризуется острым началом, лихорадкой, различной степенью выраженности синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома), острой почечной недостаточностью (ОПН), четкой стадийностью клинических проявлений [Рощупкин, Суздальцев, 1995; Сиротин и соавт., 2002; Фазлыева и соавт, 1995].

Традиционно различают несколько периодов болезни: инкубационный (варьирует от 4 до 30 дней), начальный (лихорадочный - первые 3-5 дней болезни), олиго-анурический (с 5-6 дня до конца 2-й недели, в среднем 6-12 дней), полиурический (3-4 недели заболевания, в среднем до 14 дней) и период реконвалесценции (с конца 4-й недели, в течение нескольких месяцев).

Классическая картина начального периода ГЛПС включает в себя: острое начало заболевание с повышением температуры до фебрильных цифр, гиперемию и одутловатость лица, тошноту, рвоту, головную боль, миалгии, чувство тяжести и/или тупые боли в пояснице, животе, глазных яблоках, нарушение зрения, возможны кровоизлияния в склеры, непродолжительные

носовые кровотечения. Для второго - олиго-анурического - периода заболевания характерным является многообразие симптомов нарушения функций различных органов. В его течение выделяют несколько синдромов: абдоминальный, проявляющийся анорексией, вздутием и болями в животе, расстройством стула в виде диареи; геморрагический - при котором имеют место носовые кровотечения, кровоизлияния в склеры, кожные проявления в виде петехий и геморрагической сыпи, макро- и микрогематурия. При тяжелом течении ГЛПС возможно развитие ДВС-синдрома и его реализация в виде профузных кровотечений и кровоизлияний в жизненно важные органы. Почечный синдром, основными симптомами которого, являются боли в пояснице различной интенсивности, положительный симптом сотрясения поясничной области, развитие ОПН имеет место у большинства пациентов. Патология со стороны желудочно-кишечного тракта проявляется анорексией, тошнотой, рвотой, болями в эпигастрии, околопупочной области, иногда сопровождающихся явлениями раздражения брюшины, в части случаев возможно развитие острого безжелтушного гепатита. Изменения со стороны нервной системы характеризуются развитием головной боли, заторможенности или психомоторного возбуждения, бессонницы. В тяжелых случаях могут наблюдаться признаки сосудисто-циркуляторных нарушений в различных отделах нервной системы: появление очаговой симптоматики, асимметрии сухожильных рефлексов, пирамидных знаков. Гемодинамические расстройства проявляются глухостью сердечных тонов, относительной брадикардией, гипотонией. Со стороны дыхательной системы в этот период возможно развитие пневмонии, отека легких, плеврального выпота. Полиурический период характеризуется увеличением выделяемого количества мочи, улучшением общего самочувствия больных, однако при этом может сохраняться выраженная слабость и умеренные боли в пояснице. В периоде реконвалесценции происходит нормализация диуреза. Основным и чаще единственным проявлением клиники у реконвалесцентов бывает

астенический синдром: общая слабость, быстрая утомляемость, снижение работоспособности, эмоциональная лабильность.

1.2.2. Характеристика клинического течения геморрагической лихорадки с почечным синдромом в разных географических регионах

Клиническое течение ГЛПС в разных регионах мира имеет много сходного, но в тоже время есть и отличительные черты, которые, как правило, зависят от серологического варианта вируса, вызвавшего заболевание [Бондаренко, 2007; Рощупкин, Суздальцев, 1995; Сиротин и соавт., 2002; Морозов и соавт., 2003; Иванис, 2004; Образцов, 2005; Юдинцева, 2009; Lee, 1999].

На Дальнем Востоке РФ, в Корее и Японии заболевание обусловлено серотипом вируса - Hantaan. Для него характерно преобладание тяжелых вариантов болезни (от 22,3% до 48,0%), с часто встречающимися проявлениями геморрагического синдрома (до 90%) и ОПН (от 60% до 90%) [Рощупкин, Суздальцев, 1995; Сиротин и соавт., 2002; Иванис, 2004; Kim et al., 2004]. Признаки ОРДС наблюдаются у 4 % пациентов, гипопитуитаризма -у 8%, выраженные печеночные дисфункции (увеличение уровня аминотрансфераз более, чем в 10 раз) - у 9%. Летальность составляет 8-10 %. При Hantaan-вирусной инфекции чаще, чем при ГЛПС, обусловленной серотипом вируса Puumala, наблюдаются осложнения: инфекционно-токсический шок (ИТШ), отек легких, спонтанные разрывы коркового вещества почек, кровотечения (желудочно-кишечные, носовые, маточные) [Мартыненко, 2002; Фигурнов, Марунич, 2003; Сиротин, 1994; Иванис, 2004]. Наряду с тяжёлыми и среднетяжёлыми формами ГЛПС некоторые исследователи в своих наблюдениях отмечают наличие до 20% легких и субклинических форм инфекции [Иванов, 1999; Lee, 1999].

В Приморском крае с 1987 г. регистрируется ГЛПС, вызванная вирусом Seul, которая также имеет свои особенности. По данным В.А. Иванис с соавт. [2002] заболевание характеризуется отсутствием четкой очередности

основных периодов болезни, полиморфизмом клинической симптоматики, слабо выраженными и редко встречающимися проявлениями геморрагического синдрома, более доброкачественным течением с благополучным исходом. При этом чаще, чем при Hantaan-вирусной инфекции имеют место диарея (24%), гепатомегалия (32%), инъекция сосудов склер (79%).

Серотип Puumala доминирует в Европе и западной России. Преобладающими здесь являются среднетяжелые и легкие формы ГЛПС [Бондаренко, 2007; Ермолаева, 1999; Рощупкин, Суздальцев, 1995; Сиротин, 1994]. Процент тяжелых случаев в разных регионах составляет - от 9% до 31%, а летальность - от 1% до 3% [Бондаренко и соавт., 2000; Воробьева и соавт., 2002; Закиров и соавт., 1999; Коробов и соавт., 2001; Меркулов и соавт., 1999; Попова и соавт., 2008; Рощупкин, Суздальцев, 2001]. Описаны серонегативные формы инфекции, но с характерными клиническими проявлениями [Морозов, 2002]. Среди отличительных симптомов начального периода фигурируют катаральные симптомы со стороны верхних дыхательных путей (насморк у 78%, кашель у 60% больных). В олигурическом периоде доминирующими являются: боли в животе и в поясничной области у 67% и 82 %, соответственно, тошнота и рвота □ у 75%, протеинурия у 100%, микрогематурия □ у 74%, лейкоцитурия □ у 67% больных [Бондаренко и соавт., 2000; Рощупкин, Суздальцев, 2001]. Геморрагические симптомы (петехии, носовые кровотечения) редки (22%). Чаще встречаются изменения со стороны легких. Так, при среднетяжелом течении встречаются полнокровие, снижение пневматизации легочной ткани, периваскулярная инфильтрация, при тяжелом - наличие альвеолярного отека, плеврального выпота и очаговой пневмонии [Гермаш и соавт., 1998; Рябов и соавт., 1998; Valtonen et al., 1995]. Некоторыми авторами отмечено поражение печени, проявляющееся гепатомегалией, синдромом желтухи, цитолизом [Каменщикова и соавт., 1998; Мохова и соавт., 2003; Рябов и соавт., 1998].

На территории Балканского полуострова и в странах центральной Европы циркулирует хантавирус типа Belgrad/Dobrava. ГЛПС, обусловленная им, имеет много общих клинических проявлений с Puumala-вирусной инфекцией [Krüger et al., 2001; Mentel et al., 1999]. В своих исследованиях авторы, как правило, выявляли доброкачественность течения, редкость тяжелых форм и фатальных исходов. Летальность при данном заболевании составляет 0,2% -1,8 % [Lee, 2003]. Описаны также отдельные случаи тяжелого течения инфекции с легочными проявлениями (очаговая пневмония с плевральным выпотом) [Mentel et al., 1999], асцитом и более высоким уровнем летальности - 6,6% -10% [Avsic-Zupanc, 1998]. Сообщения последнего времени свидетельствуют о более выраженных почечных дисфункциях у больных с ГЛПС, вызванной вирусом Belgrad/Dobrava по сравнению с Puumala [Morozov et al., 2004].

Различия в клинике заболевания могут быть обусловлены не только серотипом вируса, вызвавшим заболевание, но и другими факторами. В частности, А.Л. Бондаренко с соавт. [2003] выявили клинико-лабораторные особенности ГЛПС в зависимости от возраста больных. По их данным у молодых людей реже, чем у лиц зрелого возраста, встречаются проявления геморагического синдрома, гепатомегалия, анурия, чаще - расстройства зрения и рвота. У лиц старшей возрастной группы авторы в 80% случаев выявили наличие остаточных явлений в стадии реконвалесценции.

К настоящему времени установлено, что имеющиеся отличия в клинической картине заболевания в одном и том же регионе могут быть связаны с одновременной циркуляцией в нем разных хантавирусов [Иванис, 2004; Морозов, 2003: Образцов, 2005].

Таким образом, клиническая картина ГЛПС в разных регионах мира и нашей страны имеет особенности, проявляющиеся наличием или отсутствием тех или иных симптомов заболевания, их выраженностью, различной степенью тяжести течения инфекции, возможностью развития осложнений и разных исходов заболевания. Все это делает актуальным изучение ГЛПС в

эндемичных по данной нозологии регионах для оптимизации диагностики, раннего начала лечения заболевания и, тем самым, улучшения прогнозов и исходов инфекции.

Изучению ГЛПС в Пермском крае до сих пор посвящены лишь отдельные работы [Воробьева и соавт., 2005; Попова и соавт., 2008]. По данным авторов, течение заболевания в нашем регионе характеризуется полиморфизмом клинических проявлений, что создает трудности для правильной постановки диагноза на догоспитальном этапе. В приведенных исследованиях отсутствуют описания клинических проявлений в динамике инфекционного процесса, недостаточно детально охарактеризованы синдромы заболевания, осложнения и исходы. Все вышеперечисленное делает актуальным углубленное изучение клинической характеристики инфекции в нашем регионе.

1.3. Патогенез геморрагической лихорадки с почечным синдромом

Изучение патогенеза ГЛПС существенно затруднено в связи с отсутствием адекватной лабораторной модели инфекции. Механизмы, лежащие в основе развития заболевания, до сих пор изучены недостаточно. В последние годы были получены доказательства ключевой роли иммунопатологических реакций в развитии хантавирусных инфекций.

1.3.1 Проникновение хантавируса в организм человека (фаза заражения)

На сегодняшний день известно, что преимущественный путь проникновения хантавирусов в организм человека - аэрогенный [Сиротин и соавт., 2002; Слонова, 1993]. Каким образом после ингаляции вирусы распространяются в организме человека не вполне понятно. По-видимому, входными воротами для хантавирусов служат эпителиальные клетки респираторного тракта человека, хотя последние, как известно, в норме являются основным барьером на пути вируса, препятствуя дальнейшему развитию заболевания. Возможность проникновения хантавируса в

эпителиоциты исследована в работе Krautkrämer and Zeier [2008]. In vitro на культуре Vero С1008 (эпителиальные клетки почек зеленых африканских мартышек) было продемонстрировано, что внедрение хантавирусов в эпителиальные клетки происходит с апикальной поверхности, причем вход возбудителя в клетку опосредован взаимодействием с рецептором -CD55/DAF. Обработка культуры Vero С1008 разными концентрациями антител, направленных против DAF, приводила к дозозависимому снижению инфицирования клеток.

Рецептор CD55 в изобилии присутствует на поверхности эпителиальных клеток дыхательного тракта [Varsano et al., 1995], что позволяет предположить реальное существование отмеченного выше механизма проникновения хантавируса через эпителиальный барьер in vivo. По-видимому, затем вирусы проникают во внеклеточный матрикс, обусловливая тем самым, последующее развитие инфекции. Вблизи эпителиальных клеток в верхних дыхательных путях и альвеолах легких расположена сеть незрелых дендритных клеток (ДК) [Peebles and Graham, 2001]. Последние захватывают антиген и на фоне локального воспаления мигрируют из зоны проникновения вируса в лимфатические узлы, где они трансформируются в профессиональные антиген-презентирующие клетки [Banchereau and Steinman, 1998; Steinman, 1991].

К настоящему времени, установлено, что хантавирусы могут инфицировать ДК, не вызывая в них каких-либо цитопатических эффектов [Raftery et al., 2002]. Авторы показали, что in vitro инфицированные хантавирусом незрелые ДК не подвергались апоптозу. Напротив, в них происходило «созревание» костимулирующих и адгезивных молекул, необходимых для эффективной презентации антигена Т-лимфоцитам. Также было убедительно продемонстрировано, что такие клетки эффективно активируют пролиферацию клонов Т-лимфоцитов-эффекторов и секретируют провоспалительные цитокины (TNF-a и IFN-a).

Таким образом, при хаитавирусной инфекции ДК, несмотря на поражение их вирусом, способны выполнять антиген-презентирующие функции и запускать эффекторные механизмы иммунной системы. Известно, что ДК, поступившие в лимфатический узел из очага воспаления, инициируют пролиферацию клонов специфических CD8+ Т-лимфоцитов [Guermonprez et al., 2002, Banchereau and Steinmanl998]. Их способность индуцировать ответ CD8+ Т-клеток определяется, прежде всего, тем, что они могут осуществлять доставку антигенов от очага инфекции во вторичные лимфоидные органы [Randolph et al., 2005], а также экспрессией костимулирующих молекул [Gonzalo et al., 2001]. Мигрируя из легких по эфферентным лимфатическим сосудам к регионарным лимфатическим узлам, ДК могут являться своеобразными факторами трансмиссии и диссеминации инфекции [Raftery М et al., 2002].

1.3.2. Распространение вируса в организме: клетки-мишени

Дальнейшее распространение вирусов с током лимфы обусловливает их попадание в системную циркуляцию крови и последующую гематогенную диссеминацию. В результате происходит поражение различных клеток [Krautkramer et al., 2008; Raftery M et al., 2002; Zaki et al., 1995; Groen et al., 1996; Temonen et al., 1995; Nagai et al., 1985; Cébalo and Markotic, 2007; Mackow and Gavrilovskaya, 2001; Marcotic et al., 2001; Pensiero et al., 1992; Gavrilovskaya et al., 1999]. В экспериментах in vitro было продемонстрировано, что хантавирусы способны инфицировать эпителиоциты дыхательного тракта [Krautkramer and Zeier, 2008], ДК [Raftery М et al., 2002], моноциты, изолированные из периферической крови [Temonen et al., 1995; Nagai et al., 1985; Cébalo and Markotic, 2007], макрофаги [Mackow and Gavrilovskaya, 2001, Gavrilovskaya et al., 1999]. При иммунногистохимическом анализе тканей пациентов с XKJ1C хантавирусный антиген был обнаружен в ДК лимфоидных фолликулов селезенки, альвеолярных макрофагах, эндотелиальных клетках капилляров легких и

сердца, купферовских клетках печени [Zaki et al., 1995]. Электронно-микроскопические исследования аутопсийных материалов больных, умерших в олигурическую фазу ГЛПС, проведенные с помощью иммуноколлоидного золота, позволили выявить вирус в эпителии почечных канальцев [Groen et al., 1996].

Таким образом, диапазон клеток, инфицируемых хантавирусами в процессе виремии, достаточно широк, однако главной мишенью для них является эндотелий микрососудов: артериол, капилляров и, особенно, венул [Mackow and Gavrilovskaya, 2001; Marcotic et al., 2001; Pensiero et al., 1992; Gavrilovskaya et al., 1999]. Именно в эндотелиальных клетках, активно участвующих в регуляции сосудисто-тканевого обмена, развертываются типичные патофизиологические изменения, приводящие к усилению проницаемости сосудистой стенки и плазморрее [Сиротин Б.З. и др. 1995; Mackow, Gavrilovskaya, 2009; Khaiboullina et al., 2000].

Механизмы проникновения хантавирусов в эндотелиоциты изучены в работах Gavrilovskaya et al. [1999], Mackow et al. [2001]. Авторами было установлено, что прикрепление к мембране и последующее внедрение хантавирусов (Хантаан, Пуумала, Сеул) в клетки эндотелия осуществляется путем взаимодействия вирусных эпитопов молекул G1 и G2 с (Зз-интегринами. Последние являются гетеродимерными клеточными структурами, участвующими в межклеточной адгезии, регуляции проницаемости стенки кровеносных капилляров, а также в процессах активации и агрегации тромбоцитов [Huttenlocher 1996; Lofituset al., 1994; Schwartz et al., 1995]. Изначально они были описаны как рецепторы, взаимодействующие с витронектином. Преинкубация культуры эндотелиальных клеток с витронектином блокировала способность патогенных хантавирусов инфицировать клетки более чем на 70% [Gavrilovskaya et al., 1999]. Рядом исследователей ранее было установлено, что р3-интегрины в большом количестве присутствуют на поверхности эндотелиоцитов, тромбоцитов, макрофагов [Cheresh, 1987; Phillips et al., 1988; Sepp et al, 1994]. В литературе

обсуждается мнение, что взаимодействие Рз-интегринов с патогенными хантавирусами может приводить к дестабилизации механизмов проницаемости в сосудистой стенке и усиливать плазморрею [Gavrilovskaya et al„ 2002.; Mackow et al, 2001].

На сегодняшний день известно, что ключевым механизмом патогенеза хантавирусных инфекций является нарушение проницаемости сосудистой стенки с дальнейшим развитием плазморреи. Здесь следует еще раз отметить, что репликация хантавирусов в макрофагах и эндотелиальных клетках не вызывает в них прямого цитопатического эффекта [Gavrilovskaya et al, 1999]. Данное положение подтверждено при исследовании монослоев инфицированных эндотелиальных клеток in vitro [Pensiero et al., 1992; Temonen et al., 1995; Zaki et al., 1995]. Это может указывать на важную роль различных факторов иммунной системы в развитии инфекции.

1.3.3. Роль Т-клеточного звена иммунитета в патогенезе хантавирусной инфекции

В острую фазу болезни происходит активация Т-клеточного звена иммунитета [Maes et al, 2004; Kilpatrick et al, 2004]. В разгар заболевания отмечено снижение общего числа CD3+ и CD4+ Т-лимфоцитов при одновременном повышении количества цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ) (CD8+ и NK-клеток) [Дзюба и соавт., 2001]. Повышенное число ЦТЛ в крови наблюдается при ГЛПС и ХКЛС и в большинстве случаев коррелирует с тяжестью болезни [Maes et al, 2004; Kilpatrick et al, 2004]. Резкое повышение числа активированных CD8+T-клеток найдено Mertzi et al. [1999] не только в крови, но и в плевральной жидкости и тканях легких у больных ХКЛС.

Учитывая отсутствие прямого цитопатического действия хантавирусов, многие авторы ведущую роль в патогенезе ГЛПС отводят ЦТЛ [Ennis et al., 1998; Linderholm et al, 1998; Hayasaka et al, 2007; Terajima et al, 2007]. Пораженный хантавирусами эндотелий является главной мишенью для цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов [Mackow, Gavrilovskaya, 2001; Marcotic

et al, 2001; Pensiero et al, 1992]. Данный факт подтверждает сообщение об обнаружении в биопсийном материале ЦТЛ, ассоциированных с эндотелиальными клетками легких у больных с ХКЛС [Zaki et al., 1995]. При изучении аутопсийного материала почек людей, погибших в олигоанурический период ГЛПС, был также выявлен распространенный цитолиз эндотелиального слоя микрососудов [Сомова и соавт. 2008].

В ряде работ последнего времени показано, что реакция ЦТЛ, направленная против зараженных эндотелиальных клеток, может вызывать увеличение капиллярной проницаемости [Terajima et al., 2007; Klingstrom et al., 2006]. Экспериментально было установлено, что лизис инфицированных вирусом Син-Номбре человеческих эндотелиоцитов цитотоксическими CD8+ Т-лифоцитами in vitro приводит к увеличению проницаемости выращенного монослоя [Hayasaka et al., 2007]. Другие авторы связывают тяжелую капиллярную недостаточность у больных с ХКЛС с высоким уровнем CD8+ Т-клеток [Ennis et al., 1998]. Преобладание CD8+ и CD 16+лимфоцитов находили в плевральных выпотах пациентов с фатальными случаями ХКЛС [Linderholm et al., 1998]. Тот факт, что ЦТЛ находятся в крови в активированном состоянии и способны вызывать реакции повреждения, подтверждается сообщением, описывающим повышенные уровни перфоринов в сыворотке крови у больных в острой фазе инфекции, вызванной вирусом Пуумала [Klingstrom et al., 2006].

Таким образом, число инфицированных хантавирусами эндотелиоцитов и сила антивирусного ответа ЦТЛ при хантавирусной инфекции, могут определять объем повреждения сосудистой стенки. Следовательно, защитный по своей сути, цитотоксический ответ, в связи с особенностью локализации вируса (главным образом, эндотелиальные клетки) при хантавирусной инфекции оказывает преимущественно патологическое влияние, приводя к развитию повышенной сосудистой проницаемости и плазморрее.

1.3.4. Роль цитокинов в развитии инфекции

Эффективность и сбалансированность иммунных реакций организма в ответ на антигенное воздействие обеспечивается цитокинами. Это класс полипептидных молекул, секретируемых активированными клетками иммунной системы. Они выполняют сигнальную и регуляторную функции, необходимые для взаимодействия иммунной системы с другими системами организма [Москалев и соавт., 2006]. Изучению цитокинового статуса при хантавирусной инфекции посвящены работы многих отечественных и зарубежных авторов [Образцов, 2005; Иванис, 2004; Ющук, 1999; Юдинцева, 2009; Khaiboullina et al., 2000; Klingstrom et al.,2002; Marcotic et al, 1999; Makela et al. 2004; Niikura et al., 2004; Sundstrom et al., 2001; Peters et al., 1999; Zaki et al., 1995].

В экспериментальном исследовании Klingstrom et al. [2002] в крови зеленых африканских мартышек, зараженных вирусом Пуумала, были обнаружены высокие концентрации TNF-a, IL-6 и IL-10. Значительное повышение уровней TNF-a, IFN-a, IL-la, IL-2, IL-6 и IL-12 выявлено в сыворотке крови больных в начальные стадии ГЛПС и ХКЛС [Иванис, 2004; Makela et al. 2004; Zaki et al., 1995]. Как правило, избыточное содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови совпадает с клиническими проявлениями при хантавирусной инфекции. При ХКЛС, вызванном вирусами Син-Номбре и Андес, высокие показатели TNF-a, IL-6, IL-12 коррелировали с тяжестью заболевания, выраженностью гемоконцентрации и гипотонией [Zaki et al., 1995]. Klingstrom et al. [2002] показали, что тяжесть эпидемической нефропатии в значительной степени определяется концентрацией TNF-a.

В научной литературе, посвященной изучению хантавирусной инфекции, имеются исследования, свидетельствующие о ключевой роли провоспалительных цитокинов в увеличении проницаемости сосудистой стенки, развитии плазморреи, гипотензии и инфекционно-токсического шока [Khaiboullina et al., 2000; Niikura et al., 2004; Marcotic et al., 2001]. Так, в

экспериментальной работе Niikura et al. [2004] были получены следующие данные. Внесение TNF-a (1 нг/мл) в культуры зараженных и незараженных эндотелиальных клеток, приводило к более длительному нарушению проницаемости монослоев эндотелиоцитов, инфицированных вирусом Хантаан. Другие исследователи также связывают повышение сосудистой проницаемости и, как следствие, развитие отека легких при XKJIC, с высокими уровнями TNF-a и IFN-y [Peters et al., 1999]. В исследовании В.А. Иванис [2004], проведенном у больных с ГЛПС, выявлена корреляционная зависимость между концентрациями TNF-a и IL-la, с одной стороны, и частотой регистрации гипотонии, инфекционно-токсического шока, ДВС-синдрома - с другой.

Таким образом, результаты изучения цитокинового статуса у пациентов с хантавирусной инфекцией свидетельствуют о важной роли провоспалительных цитокинов в повышении сосудистой проницаемости с возможным развитием плазморреи и инфекционно-токсического шока в тяжелых случаях.

1.3.5. Роль гуморального звена иммунитета в патогенезе инфекции

Помимо клеточного иммунного ответа, хантавирусы вызывают устойчивый и длительный гуморальный иммунный ответ [Vapalahti et al., 2001]. Известно, что основным хантавирусным антигеном является нуклеокапсид [Lundkvist et al., 1993; Kallio-Kokko et al., 2001]. Высокие титры IgM, направленных против нуклеокапсидного протеина, а также гликопротеинов G1 и G2, были обнаружены в острой фазе ГЛПС и ХКЛС [Bostik et al., 2000; Groen et al., 1994; Clement et al., 1995; Maes et al., 2004]. Вирус-специфические IgG к нуклеокапсидному протеину появляются в этот же период болезни, что отмечено при обеих клинических формах хантавирусной инфекции [Groen et al., 1994; Lewis et al., 1991]. Повышенные концентрации сывороточных и вирусоспецифических IgA также были

обнаружены во время острой фазы XKJIC и ГЛПС [Bostik et al, 2000; Groen et al., 1994; Nicacio et al, 2000].

Считается, что эффективный антительный ответ в раннем периоде заболевания необходим для минимизации процессов диссеминации вируса в организме человека и ограничения объема инфицирования эндотелиоцитов, которые в дальнейшем могут быть разрушены CD8+ Т-клетками [Bharadwaj et al, 2000; Valdivieso et al, 2006; Ye et al, 2004]. Подтверждением сказанному служит факт наличия более позднего антителообразования у пациентов с тяжелым течением ГЛПС по сравнению со среднетяжелыми и легкими формами заболевания [Слонова , 1993; Иванис 2004; Clement et al, 2001].

1.3.6. Роль циркулирующих иммунных комплексов

В ходе развития гуморального иммунного ответа при ГЛПС в результате взаимодействия антител с вирусными антигенами образуются циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) [Penttinen и et al., 1981; Владимирова, 1983; Гавриловская и соавт., 1987; Рощупкин, 1982; Суздальцев, 1992; Морозов, 1993; Иванис, 2004; Максема, 2006]. Интерес к иммунокомплексной патологии при ГЛПС не случаен.

Известно, что образование ИК in vivo является естественным процессом завершения гуморального иммунного ответа организма на антиген. Сформировавшиеся комплексы антиген-антитело обычно эффективно удаляются системой мононуклеарных фагоцитов [Ройт и соавт., 2000; Хаитов, 2009; Roozendaal and Carrol, 2007]. При этом естественное очищение имеет выраженный противовоспалительный характер и протекает незаметно для хозяина [Fadok et al, 1998; Savill et al, 2002]. Однако существует группа заболеваний, объединенных общим названием «болезни иммунных комплексов» или «гиперчувствительность III типа» (по классификации Джелла - Кумбса [Coombs and Gell, 1975], в основе, которых, лежат воспалительные эффекты, индуцированные комплексами антиген-антитело. На сегодняшний день доказана роль ИК в патогенезе различных

аутоиммунных [Theofilopoulos and Dixon, 1980; Мок and Lau, 2003], онкологических [Croce et al, 1985; Veltri et al, 1986; Vlock and Kirkwood, 1985] и инфекционных заболеваний [Dienstag, 1981; Krapf et al, 1990]. Откладываясь в почках, ИК могут вызывать их повреждение [Devey and Steward, 1980; Gomes et al, 2006; Tizard and Hamilton-Ayres, 2008]. Возможно, они могут вносить свой вклад в нарушение функции почек при ГЛПС [Mackow, Gavrilovskaya, 2009; Pettinen et al, 1981].

Первые сообщения об обнаружении ЦИК в сыворотке крови больных ГЛПС относятся к 80-м годам XX века [Penttinen et al, 1981; Lahdevirta, 1982]. Используя разнообразные методы определения иммунных агрегатов, авторы отметили, что комплексы были обнаружены у всех пациентов, несмотря на различную чувствительность примененных методов. Особое внимание было обращено на повышение уровня IgA-ЦИК уже в ранние сроки заболевания [Penttinen et al, 1981]. При этом пик их концентрации совпадал с клинической активностью болезни и проявлением почечной дисфункции. Вопрос о возможной роли IgA-содержащих ЦИК в патогенезе эпидемической нефропатии авторы оставили без ответа.

Исследования ЦИК у больных ГЛПС, проведенные в различное время российскими учеными [Владимирова, 1983; Гавриловская и соавт., 1985, 1987; Рощупкин, 1990; Суздальцев, 1992; Морозов, 1993; Иванис, 2004; Максема, 2006] в основном касались изучения размеров, концентрации ИК в сыворотке крови и их взаимосвязи с клиническим течением, периодом и тяжестью заболевания. При этом были получены весьма разноречивые результаты.

В работах И.Н. Гавриловской и соавт. [1985, 1987], В.И. Рощупкина [1988] изучено изменение содержания ЦИК в течение заболевания. Т. П. Владимирова [1983] и A.A. Суздальцев [1992] установили зависимость содержания циркулирующих иммунных агрегатов от тяжести и периода ГЛПС. Данные о содержании ЦИК с учетом их размеров получены в

исследованиях В.Г. Морозова [1993], В.А. Иванис [2004] и И.Г. Максемы [2006].

В работе И.Н. Гавриловской и соавт. [1985, 1987] сыворотки крови больных ГЛПС фракционировали методом гельфильтрации на колонке с сефакрилом-200. Фракции тестировали на наличие ЦИК путем осаждения полиэтиленгликолем. При попытке определения динамики циркуляции иммунных комплексов в 50 парных сыворотках больных ГЛПС четкой информации получено не было. Так, при частом (с интервалами в 2-3 дня) исследовании сывороток крови ЦИК обнаруживались уже в первые дни заболевания. Однако в дальнейшем происходило колебание их уровня, и иногда детекция агрегатов давала отрицательный результат. В большинстве случаев ЦИК исчезали из крови к периоду реконвалесценции (21-й день болезни), но в некоторых случаях их выявляли спустя несколько месяцев от начала болезни.

В.И. Рощупкин [1990] и А.А. Суздальцев [1992] исследовали ЦИК методом Digeon et. al. [1977]. При изучении динамики изменения содержания агрегатов авторами отмечено нарастание уровня ЦИК с конца олигурического периода (7-9 день болезни), с максимумом концентрации в первой половине полиурического периода (10-15 день заболевания) и снижением ее до нормы в периоде реконвалесценции. При этом у больных с тяжелой формой ГЛПС нарастание ЦИК в крови начиналось позже. В дальнейшем их уровень оставался ниже, чем при среднетяжелом течении (табл. 1.1.).

В работе В.Г. Морозова [1993] была предпринята попытка установления содержания и размеров ЦИК в динамике течения ГЛПС. Для определения уровня ЦИК в крови применялся метод преципитации полиэтиленгликолем 6000 по Digeon et. al. [1977] с параллельным установлением размеров комплексов по методу Стручкова и соавт. [1985].

В отличие от предыдущих авторов исследователем был зафиксирован повышенный уровень содержания ЦИК при всех степенях тяжести

Таблица 1.1.

Средний уровень ЦИК у здоровых и больных ГЛПС (по В.И.

Рощупкину, 1988).

Группы обследованных Средний уровень ЦИК, ед. Р

Больные тяжелой формой ГЛПС:

Олигурический период 0,086±0,003 <0,01

Полиурический период 0,122±0,006 <0,01

Больные среднетяжелой формой

ГЛПС

Олигурический период 0,094±0,003 <0,01

Полиурический период 0,129±0,005 <0,001

Здоровые 0,074±0,003

заболевания, причем наибольшее увеличение их концентрации отмечалось в группе больных с тяжелым течением ГЛПС. Однако это повышение было отмечено только в фазе полиурии и реконвалесценции. Ни в лихорадочный период, ни в олигурию рост уровня иммунных агрегатов обнаружен не был. Оценка размеров ЦИК показала, что при среднетяжелом и тяжелом течении ГЛПС увеличивается содержание комплексов мелких размеров.

В работе В.А. Иванис с соавт. [2004] проведено исследование частоты выявления ЦИК в зависимости от тяжести заболевания, изучена динамика изменения их концентрации в течение ГЛПС. Для индикации ЦИК использовался метод НаБкоуа с соавт. [1978] в модификации Ю.А. Гриневич и А.Н. Алферовой [1981]. Иммунные комплексы обнаружены у 84,2 % пациентов. Установлено, что частота выявления ЦИК зависит от срока болезни. Так, в 1 неделю заболевания ЦИК определялись у - 47,6 % больных, во вторую - у 74,1 %, в третью - у 71,4 %, в четвертую - у 65,2 %. Тяжесть клинических проявлений, напротив, не влияла на частоту выявления ЦИК. Исследование количественного содержания ЦИК выявило их повышенный уровень в процессе всей болезни. При этом у больных с тяжелой, по

сравнению со среднетяжелой и легкой формами инфекции был зафиксирован наиболее высокий уровень содержания ЦИК в сыворотке крови.

Хорошо известно, что ИК способны активировать систему комплемента [Lucisano Valim and Lachmann, 1991]. Этот феномен используется для их элиминации из сосудистого русла [Хаитов, 2009; Schifferli et al., 1985]. Активация комплемента обычно ведет к потреблению его компонентов [Ройт и соавт., 2000].

Исследования системы комплемента при ГЛПС немногочисленны и совпадают по полученным результатам: снижение титруемой активности комплемента в острый период ГЛПС с тенденцией к нормализации в фазу реконвалесценции [Бондаренко и соавт., 2003; Ибрагимова, 2003; Иванис 2004; Рощупкин, Суздальцев, 1990; Суздальцев, 1992Chen et. al., 1992; Liu et. al., 1992; Yan et. al., 2001]. Основной причиной активации комплемента при хантавирусной инфекции некоторые авторы считают образование ЦИК [Суздальцев, 1992; Yan et. al., 2001].

Таким образом, на сегодняшний день данные литературы, касающиеся концентрации, размеров ЦИК, их взаимосвязи с тяжестью ГЛПС весьма разноречивы и не содержат окончательного ответа об их роли в развитии инфекции [Слонова, 1993.; Arikawa et al., 1995; Billecocq et al., 2001]. Следует подчеркнуть, что при этом большинство исследователей для определения ЦИК в сыворотке крови использовали широко распространенные турбидиметрические методы [Digeon et. al., 1977 и Haskova et. al., 1978], без определения в их составе иммунного компонента, что необходимо при детекции ЦИК, согласно рекомендациям ВОЗ [WHO Scientific Group, 1977]. В результате многие авторы, проводившие изучение ЦИК при хантавирусной инфекции, отрицают роль иммунокомплексных механизмов в поражении почек [Максема и соавт., 2006; Сиротин, 1994]. Тем не менее, выявление отложений IgG, IgM и СЗ в биоптатах почечной ткани у больных ГЛПС при иммуногистохимическом исследовании [Settergen, 2000] не позволяет

исключить иммунопатологические механизмы с участием ЦИК в формировании почечной патологии при хантавирусной инфекции.

Следует отметить, что для реализации иммунокомплексной патологии необходимо повышение сосудистой проницаемости. Это еще в 1963 г. было продемонстрировано Кохрейном в экспериментах на морских свинках [Cochrane, 1963].

При ГЛПС формируются условия для проникновения ЦИК за пределы сосудистого русла и их отложения в тканях. Как уже отмечалось, основными клетками-мишенями при хантавирусной инфекции являются макрофаги и эндотелиоциты. В результате поражения вирусом эндотелиальных клеток происходит целый ряд событий, приводящий к повышению сосудистой проницаемости и развитию иммуноопосредованного воспаления. В ответ на проникновение вируса в организм происходит образование антител. При взаимодействии вирусных антигенов с антителами образуются ИК. Тот факт, что макрофаги могут быть клетками-мишенями для хантавирусов [Zaki et al., 1995; Nolte et al., 1995], позволяет предположить, что их поражение в ходе хантавирусной инфекции может привести к нарушению процессов элиминации сформированных иммунных агрегатов. В свою очередь, повышение сосудистой проницаемости будет способствовать их проникновению через поврежденный эндотелий и отложению в тканях почек с формированием специфической картины заболевания.

Заключение:

Суммируя изложенное, можно заключить, что широкое географическое распространение ГЛПС, разнообразие клинической симптоматики, тяжесть течения, с возможностью развития серьезных осложнений делает актуальным дальнейшее изучение данной нозологии в эндемичных регионах Российской Федерации. Для Пермского края ГЛПС является одной из важных природно-очаговых инфекций. Средний многолетний показатель заболеваемости составляет - 6,5 на 100.000 населения [Малкова и соавт., 2008]. Вместе с тем

проблема клинического течения инфекции у пациентов в нашем регионе на сегодняшний день остается еще недостаточно изученной.

Результаты анализа обзора данных литературы, касающихся патогенеза ГЛПС, свидетельствуют об активном участии иммунной системы в развитии инфекции. На сегодняшний день установлена роль Т-клеточного звена иммунитета и системы цитокинов в развитии повышенной сосудистой проницаемости и плазморреи. Одним из наиболее часто поражаемых органов-мишеней в ходе заболевания являются почки. Учитывая тот факт, что хантавирусы не обладают способностью избирательного повреждения только лишь сосудистого эндотелия почек, механизмы их вовлечения в патологический процесс все еще остаются не выясненными. Известно, что в ходе заболевания в ответ на внедрение хантавирусного антигена происходит активация гуморального иммунитета. Высокие титры вирус-специфических иммуноглобулинов классов М, в и А были обнаружены как в острый период инфекции, так и в фазу ранней реконвалесценции. Появление противовирусных антител приводит к формированию ЦИК. Повышенный уровень последних, в сыворотке крови больных, был также зафиксирован на всем протяжении заболевания. Вопрос о значении ЦИК в патогенезе почечных нарушений при ГЛПС все еще дискутируется. Большинство ранее проведенных исследований, касающихся изучения роли ЦИК в поражении почек, не увенчались успехом. На наш взгляд это может быть связано с использованием неадекватных методов детекции ИК. Как уже было сказано нами ранее, для определения ЦИК, как правило, используется метод Digeon е/. а!., [1977], существенным недостатком которого является отсутствие идентификации иммунного компонента (антигена, антитела, компонента комплемента) в составе ЦИК, что согласно рекомендациям ВОЗ не позволяет считать получаемый преципитат ИК. В настоящей работе нами были учтены эти недостатки и выполнены рекомендации ВОЗ, необходимые при детекции ЦИК.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Иванова, Мария Викторовна

ВЫВОДЫ

1. Течение ГЛПС характеризуется полиморфизмом клинической симптоматики. Ведущими проявлениями заболевания являются: поражение почек, зарегистрированное у 100% больных, увеличение размеров печени, сопровождаемое повышением активности трансаминаз (51,2%), расстройство зрения (19,5%), поражение органов дыхания (18,0%). Тяжесть заболевания непосредственно коррелирует со степенью нарушения функции почек.

2. Уровень противовирусных антител у больных определяет тяжесть ГЛПС и функциональное состояние почек: чем больше концентрация специфических антител в крови, тем тяжелее протекает заболевание и выше степень нарушения функции почек.

3. У больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом наблюдается повышение концентраций иммуноглобулина А, СЗ- и С4-компонентов комплемента в сыворотке крови. Содержание сывороточных иммуноглобулинов классов М и в не превышает соответствующих значений здоровых лиц.

4. При хантавирусной инфекции средние размеры ЦИК у больных больше аналогичных показателей здоровых людей. Концентрации ^М-, 1§А-содержащих иммунных комплексов у пациентов с ГЛПС достоверно превышают соответствующие значения в группе здоровых лиц. При этом содержание иммуноглобулина А в иммунных агрегатах увеличено в десятки раз.

5. Данные корреляционного анализа демонстрируют выраженную связь между концентрациями иммуноглобулинов в иммунных комплексах, присутствующих в крови больных, и показателями, отражающими нарушение функции почек. Развитие почечной дисфункции преимущественно связано с повышением 1§А-ЦИК. Полученные результаты свидетельствуют о развитии реакции гиперчувствительности III типа при геморрагической лихорадке с почечным синдромом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Охарактеризованные на основе корреляционного анализа факторы, определяющие тяжесть ГЛПС могут быть использованы врачами-инфекционистами в качестве критериев для прогнозирования течения заболевания.

2. Полученные в результате проведенного исследования данные о развитии реакции гиперчувствительности III типа при ГЛПС могут использоваться для разработки адекватной патогенетической терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Иванова, Мария Викторовна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеев С.Н. Экзогенный аллергический альвеолит / С.Н. Авдеев, O.E. Авдеева, А.Г. Чучалин // РМЖ. - 2007. - № 6. - С. 20-32.

2. Амелюшкина В А. СОЭ - методы определения и клиническое значение. // Лабораторная диагностика. - М., 2005, - С. 107-109.

3. Апекина Н.С. Некоторые закономерности циркуляции хантавируса Добрава (ДОБ) на европейской территории России / Н.С. Апекина, Ю.А. Мясников, Т.В. Бобылкова, В.Т. Демина, А.Д. Новохатка, П.М. Моисенко, С.А. Золотарев, Т.П. Власова, В.И. Костырко, А.Д. Бернштейн // Актуальные проблемы мед. вирусологии: Материалы конф. - Москва, 1999. - С. 54 - 55.

4. Бернштейн А.Д. Особенности проявления лесных очагов геморрагической лихорадки с почечным синдромом, расположенных в оптимуме ареала рыжей полевки. / А.Д. Бернштейн, Н.С. Апекина, Л.Ф. Копылова и др. // Рэт-йнфо. - 2000. - №3 (35). - С. 11-15.

5. Бондаренко А.Л. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом в Кировской области. / А.Л. Бондаренко, Е.Г. Тихомолова, Л.Б. Комарова и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2000. -№1. - С.43-45.

6. Бондаренко А.Л. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. / А.Л. Бондаренко // Российский медицинский журнал. -2007. - №1. -С.33-37.

7. Бондаренко А.Л. Клинико-лабораторные особенности ГЛПС у лиц разного возраста / А.Л. Бондаренко, Е.О. Утенкова, Н.Л. Зыкина // Дальневост. мед. журн. - 2003. - №3. - С. 92-94 .

8. Бурместер Г.Р. Наглядная иммунология. / Г.Р. Бурместер - М.:Бином. Лаборатория знаний, 2007. - 329с.

9. Владимирова Т.П. Циркулирующие иммунные комплексы при геморрагической лихорадке с почечным синдромом. / Т.П.

Владимирова, Н.М. Пуховская, Г.И. Ким // Природно-очаговые инфекции и инвазии на Дальнем Востоке. - Хабаровск 1983, - С. 39-45.

Ю.Воробьева Н. Н. Клиника геморрагической лихорадки с почечным синдромом у жителей г. Перми / H.H. Воробьева, O.K. Мышкина, Т.К. Рысинская и др. // материалы научной сессии ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия МЗРФ».- 2002. - С. 65.

П.Воробьева Н. Н. Клинико-эпидемиологическая диагностика геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Пермской области. / H.H. Вробьева, М.Е. Петухова, Т.К. Рысинская, JIM. Наумова, A.M. Малкова // материалы научной сессии ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия МЗРФ» - 2005. - С. 41-43.

12.Гавриловская И.Н. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. / И.Н. Гарвиловская, В.А. Бойко - М.: ВНИИМИ, 1985. - 75 с.

13.Гавриловская И.Н. Определение специфических иммунных комплексов и динамика их циркуляции у больных ГЛПС. / Гавриловская И.Н., Подгороденко В.Н., Апекина Н.С., Горбачкова Е.А., Богусмова СБ. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 1987. - Т. 49,- №4.-С. 71-76.

14. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: выводы и рекомендации совещания ВОЗ // Бюлл. Всемир. организации здравоохранения. - 1983. - Т.61, - №2. - С .25-32.

15.Гермаш Е.И. Изменения в легких при тяжелой форме геморрагической лихорадки с почечным синдромом. / Е.И. Гермаш, С.И. Ожгихил, И.М. Загидуллин, Ш.З. Загидулин, Ф.Ф. Фаткуллин // Пятый Всерос. съезд врачей-инфекционистов: Тез. докл. - М, 1998. - С.411-112.

16.Девятков М.Ю. Эпидемиолого-эпизоотологический надзор за ГЛПС В Пермском крае. / Девятков М.Ю., Малкова A.M., Исаков В.Ю., Костарев A.A. // Дезинфекционное дело. - 2007., - N4. - С. 48-51.

17.Дзюба O.B. Показатели иммунного статуса при геморрагической лихорадке с почечным синдромом. / О.В.Дзюба, Н.А.Марунич, Р.В. Сильчук // Актуальные вопросы инфекционной патологии. М.Благовещенск 2001. - С. 49-52.

18. Долгушин И.И. Нейтрофилы и гемостаз. / И.И.долгушин, О.В. Бухарин. □ Екатеринбург: УрО РАН, 2000. - 259 с.

19.Елисеева Ю.Ю. Детские болезни. / Ю.Ю. Елисеева. □ М.:ЭКСМО, 2008г.- 300 с.

20.Ермолаева И.Ю. Клиника геморрагической лихорадки с почечным синдромом у детей Удмуртии. / И. Ю. Ермолаева // Медицинская паразитология. -1999. - №1. - С.59-60.

21.3акиров И.Г. Клинико-эпидемиологические особенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Республике Татарстан. / И.Г. Закиров, Д.К. Баширова, A.A. Сорокин и др. // Казанский медицинский журнал. - 1999. - №3. - С.234-236.

22. Захарова Е.В. ANCA-ассоциированные и криоглобулинемические васкулиты: диагностика и лечение. / Е.В. Захарова // Нефрология и диализ.- 2005. -Т.7,-№ 1.-С.6-25.

23.Ибрагимова J1.A. Особенности гемодинамики и реологии крови при геморрагической лихорадки с почечным синдромом: автореф. дис. ...д-ра мед. наук. / JI.A. Ибрагимова. - Уфа, 2003. - 42 с.

24.Иванис В.А. Клинические особенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом, вызванной вирусом Сеул. / В.А. Иванис, JI.A. Бегун, Г.Г. Компанец, P.A. Слонова // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2002. - № 1. - С. 62-64.

25. Иванис В. А. Иммунопатогенез, клиника, иммуннокоррегирующая терапия геморрагической лихорадки с почечным синдромом (ГЛПС) в регионе циркуляции разных серотипов. : дис. докт. мед. наук. / В.А. Иванис. - Владивосток, 2004. - 334с.

26.Иванов JI.И. Особенности циркуляции хантавирусов и эпидемиологии ГЛПС в Российском Приморье. / Л.И. Иванов, Н.И. Здановская, В.И. Волков, А.Е. Деконенко // Актуальные проблемы мед. вирусологии: Материалы научн. конф., посвящ. 90-летию со дня рожд. М.П. Чумакова - М., 1999. - С. 66.

27.Инфекционная иммунология. : учебное пособие (под ред.чл.-корр. РАМН проф. Ю.В. Лобзина). / A.B. Москалев., В.Б. Сбойчаков. -Санкт-Петербург. : ООО «Издательство Фолиант», 2006. - 177с.

28.Каменщикова Т.М. Патология печени у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом. / Т.М. Каменщикова, В.И. Рябов, З.Г. Клычникова, Т.В. Савельева // Актуальны е проблемы природно-очаговых инфекций: Материалы II научно-практ. конф. - Ижевск: Экспертиза, 1998. - С. 78 - 82.

29.Кленин В.И. Характеристические функции светорассеяния дисперсных систем. / В.И. Кленин, С.Ю. Щеголев, В.И. Лаврушин. - Саратов: Изд-во Сарат. Ун-та, 1977. - 200с.

30.Компанец Г.Г. Распространение вируса Сеул на юге Дальнего Востока России и его роль в инфекционной патологии: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. / Г.Г. Компанец. - Владивосток, 2003. - 24 с.

31. Коробов Л.И. О заболеваемости и профилактике геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Республике Башкортостан. / Л.И. Коробов, Г.Д. Минин, Р.Г. Нургалеев и др. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2001. - №4 - С.58-60.

32.Королевская Л.Б. Спектротурбидиметрическое определение размеров индуцированных полиэтиленгликолем частиц нерастворимых иммунных комплексов. / Л.Б. Королевская, К.В. Шмагель, Н.Г. Хлебцов // Коллоидный журнал. - 2010. - Т. 72, - № 4. - С. 499-506.

33.Лещинская Е.В. К характеристике эндемических очагов геморрагической лихорадки с почечным синдромом в различных

регионах страны. / E.B. Лещинская, Е.А. Ткаченко и др. // Вопросы вирусологии. - 1990. - № 1. - С.42-45.

34.Максема И.Г. Оценка значения циркулирующих иммунных комплексов в патогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом. / И.Г. Максема, Т.В. Кушнарева, P.A. Слонова, В.А. Иванис // Тихоокеанский мед. журнал. -2006.-№4.-С. 35-38.

35.Малкин А.Е. Ландшафтное районирование природных очагов ГЛПС в России. / А.Е. Малкин, Ю.А. Мясников, Рыльцева, Е.А. Ткаченко // Мед. Паразитология. - 1996. - № 2. - С. 27-31.

36.Малкова A.M. Эпидемиологический надзор за геморрагической лихорадкой с почечным синдромом в Пермском крае. / A.M. Малкова, A.A. Костарев, В.Ю. Исаков // Сборник материалов научно-практической конференции Западно-Уральского региона по актуальным вопросам эпидемиологии, диагностики и клиники природно-очаговых инфекций и инвазий. - Пермь, 2008. - С.40-44.

37.Мартыненко А.Ю. Проявления геморрагического синдрома при тяжелом течении ГЛПС и лептоспироза. / А.Ю. Мартыненко // Дальневост. мед. журн. - 2002. - № 1. - С. 65.

38.Мейл Д. Иммунология / Д. Мейл, А. Ройт, Дж. Бростофф: пер. с англ. -М.: Мир, 2007.-592с.

39.Меньшиков В.В. Справочник лабораторных методов исследования в клинике. /В.В. Меньшиков. -М.: Медицина, 1987. □ 282 с.

40.Меркулов A.B. Эпидемиологическая ситуация по геморрагической лихорадке с почечным синдромом в Ульяновской области. / А.В.Меркулов, Е.Г. Волкова, A.A. Нафеев // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 1999. - №4. - С. 45.

41.Михайлова Т.В. Динамика популяции рыжей полевки и ее связь с эпизоотическим процессом в очаге геморрагической лихорадки с почечным синдромом. :автореф. дисс. канд. биол. наук. / Т.В. Михайлова. - М., 1999. - 24 с.

42.Морозов В.Г. Клинико - иммунологические аспекты прогнозирования и лечение геморрагической лихорадки с почечным синдромом с учетом функциональной активности нейтрофильных лейкоцитов и циркулирующих иммунных комплексов. : автореф. дис.... канд. мед. наук. / В.Г. Морозов. - СПб., 1993. - 21с.

43. Морозов В.Г. Клинико-эпидемиологическая характеристика, специфическая диагностика и лечение различных вариантов геморрагической лихорадки с почечным синдромом. : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. / В.Г. Морозов. - СПб., 2002. - 42с.

44.Морозов В.Г. Концентрация специфических иммуноглобулинов класса М в сыворотке крови больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом в зависимости от сроков и характера течения болезни. / В.Г. Морозов, А.П. Иванов, А.Е. Деконенко и др. // Дальневост. мед. журн. - 2003. - № 3. - С. 107-108.

45.Мохова О.Г. Клинико-функциональное состояние печени при геморрагической лихорадке с почечным синдромом. / О.Г. Мохова, И.Г. Гришкин, П.Н. Шараев, М.М. Комиссарова // Дальневост. мед. журн. □ 2003. □ № 3. □ С. 69-73.

46.Мухин H.A.. Синдром Гудпасчера: Особенности патогенеза, подходы к диагностике и лечению. / H.A. Мухин // Клиническая нефрология. -2009. - №4. - С. 37-44.

47. Образцов Ю. Г. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом у военнослужащих в Приморском крае: дис. канд. мед. наук. / Ю.Г. Образцов. - Санкт-Петербург, 2005. - 155с.

48.0нищенко Г.Г. Об эпидемической ситуации и заболеваемости природноочаговыми инфекциями в Российской федерации и мерах по их профилактике. / Г.Г. онищенко // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2001. -№ 3. - С. 22-28.

49.Попова О.В. Особенности клинического течения геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Пермском крае. / О.В. Попова,

Петухова, JI.M Наумова и др. // Сборник материалов научно-практической конференции Западно-Уральского региона по актуальным вопросам эпидемиологии, диагностики и клиники природно-очаговых инфекций и инвазий. - Пермь, 2008. - С. 85-89.

50. Приказ Федерального медико-биологического агентства от 9 февраля 2009 г. N 62 "О совершенствовании мероприятий по предупреждению распространения геморрагической лихорадки с почечным синдромом (ГЛПС) среди обслуживаемого населения".

51.Ройт А. Иммунология. / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. пер. с англ. -М.: Мир, 2000.-592 с.

52.Рощупкин В.И. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: закономерности иммунного ответа, патогенез. / В.И. Рощупкин. Клиническая иммунология тяжелых форм вирусных инфекций. -Куйбышев, 1982.- С.5-12.

53.Рощупкин В.И. Клиника и диагностика геморрагической лихорадки с почечным синдромом. / В.И. Рощупкин, A.A. Суздальцев // Самарский медицинский журнал. - 2001. - №3. - С.7-9.

54. Рощупкин В.И., Суздальцев A.A. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. / В.И. Рощупкин. - Саратов: Изд. университета, Куйбыш. филиал. - 1990. - 102 с.

55.Рощупкин В.И. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. /

B.И. Рощупкин, A.A. Суздальцев. - Самара: Изд. университета. - 1995. -350 с.

56.Рябов В.И. Клинико-функциональные нарушения печени у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом. / В.И. Рябов, Т.М. Каменщикова, П.Н. Шараев, В.Б. Михайлов, Т.В. Савельева и др. // Пятый Всерос. съезд врачей - инфекционистов: Тез. докл. - М., 1998. -

C. 270-271.

57.Рябов В.И. Патология легких при ГЛПС. / В.И. Рябов, Д.С. Сарксян, А.И. Мотырева, Г.В. Кочкурова // Актуальны е проблемы природно-

очаговых инфекций: Материалы II респ. научн.- практ. конф. - Ижевск: Экспертиза, 1998. - С. 82-84.

58.Самонина C.B. Клинико-лабораторная характеристика геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Пензенской области. / C.B. Самонина, В.В. Малеев, В.А Бегунов и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2007. - №1. - С.27-30.

59.Сиротин Б.З. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. / Б.З. Сиротин. - Хабаровск: Кн. Изд-во, 1994. - 302 с.

60. Сиротин Б.З. Вопросы патогенеза и патогенетической терапии геморрагической лихорадки с почечным синдромом. / Б.З. сиротин, Ю.Л. Федорченко, И.М. Давидович // Тер. архив. -1995. - №1. - С. 1933.

61. Сиротин Б.З. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (последствия, их диагностика и классификация, диспансеризация переболевших): Монография. / Б.З. Сиротин, С.Л. Жарский, Е.А. Ткаченко. - Хабаровск: Изд-во «РИОТИП» Хабаров, краевой типографии, 2002. - 128 с.

62.Слонова P.A. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом на юге Дальнего Востока России (вирусологические и эколого-эпидемиологические аспекты): дис. ... д-ра мед. наук / P.A. Слонова. -М., 1993.-342 с.

63. Слонова P.A. История изучения геморрагической лихорадки с почечным синдромом и современное состояние проблемы в Приморском крае. / Р.А.Слонова, В.А. Иванис. // Хантавирусы и хантавирусные инфекции. - Владивосток: Примполиграфкомбинат, 2003.-С. 5-20.

64.Смородинцев A.A. Этиология и клиника геморрагического нефрозо-нефрита. / A.A. Смородинцев, И.С. Альтшуллер, М.Н. Дунаевский, Л.И. Казбинцев. - М., 1944. - 45с.

65.Сомова JI.M. Патоморфогенетические особенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Дальневосточном регионе. / JIM. Сомова, P.A. Слонова, В.А. Фигурнов, H.A. Марунич, Н.Г. Плехова // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2008. - №2. - С. 72-76

66. Стручков П.В. Скрининг - тест для оценки патогенных свойств иммунных комплексов. / П.В. Стручков, H.A. Константинова, В.В. Лаврентьев, А.Г. Чучалин // Лаб. дело. -1985. - №7. - С. 410-412.

67.Суздальцев A.A. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (современные критерии оценки тяжести течения, эффективности лечения и прогноза): автореф. дис. ...д-ра мед. наук. / A.A. Суздальцев. -СПб., 1992.-48 с.

68.Таранская В.А. К клинике острого пиелонефрита. // Труды Дальневост. мед. института. - Хабаровск. - 1935. - Т. 2, Вып. 1. - С. 156-161.

69.Ткаченко Е.А. Хантавирусы и хантавирусные инфекции. / Е.А. Ткаченко, А.У. Деконенко, Т.К. Дзагурова и др. / Под ред. P.A. Слоновой, В.А. Иванис. - Владивосток: Примполиграфкомбинат, 2003. -С. 56-78.

70.Тотолян A.A. Критический анализ предполагаемых механизмов патогенеза постстрептококкового гломерулонефрита. / A.A. Тотолян, Л.А. Бурова // Клин. Микробиология и Антимикробная химиотерапия. -2001. - Т. 3. - № 4. -С. 316-323.

71.Фазлыева P.M. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом в республике Башкортостан. / P.M. Фазлыева, Д.Х. Хунафина, Ф.Х. Камилов. - Уфа, 1995. - 243 с.

72.Фигурнов В.А. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (основные итоги изучения в Амурской области). / В.А. Фигурнов, H.A. Марунич // VI Российский съезд врачей - инфекционистов: Материалы съезда. - СПб., 2003. - С. 405.

73.Хаитов P.M. Иммунология: учебник для мед. вузов (+CD). / P.M. Хаитов. - М.: Гэотар-Медиа, 2006. - 320с.

74.Хаитов P.M. Иммуноглогия. / P.M. Хаитов. - Москва: Изд-во «ГЭОТАР-Медиа», 2009. - 320с.

75.Харрисои Т.Р. Иммуиокомплексиые болезни. // Внутренние болезни (ред. Е. Браунвальда, КДж.Иссельбахера, РГ.Петерсдорфа, ДДВилсон, ДБ.Мартина, А-С.Фаучи). - М.: Медицина, 1996, Т.7. - 720с.

76.Цинкернагель Р. Основы иммунологии: пер. с нем. / Р. Цинкернагель. -М.: Мир, 2008. - 135с.

77.Цымбал И.Н. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у детей./ И.Н. Цымбал // Лечащий врач. - 2000. - №2. - С. 38-42.

78.Чумаков М.П. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом в Волжском бассейне. / М.П. Чумаков, А.И. Редников, С.Г. Дзагуров, Е.В. Лещинская и др. // Вопросы вирусологии. - 1956. - №4. - С. 26-30.

79.Чурилов A.B. Клиника так называемого геморрагического нефрозо-нефрита. / A.B. Чурилов // Клинич. медицина. - 1941. - № 7 (8). - С. 78.

80. Шевченко О.П. Характеристика и клиническое значение белков острой фазы воспаления. // Лабораторная диагностика (ред. В.В. Долгов, О.П. Шевченко). - М.:Изд. Реафарм., 2005. - С. 137-143.

81.Шмагель К.В. Молекулярные основы иммунокомплексной патологии. / К.В. Шмагель, В .А. Черешнев // Биохимия. - 2009. - Т. 74. - №5. -С.581-592.

82.Шмагель К.В. Гуморальные факторы иммунной системы. / К.В. Шмагель, В.А. Черешнев.: учебное пособие. - Пермь: ГОУ ВПО ПГМА им. Ак. Е.А. Вагенера Росздрава, 2011. - 247 с.

83.Шульдяков A.A. Современные клинико-иммунологические особенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Саратовской области. / A.A. Шульдяков, К.Х. Рамазанова, А.Н. Куличенко, A.A. Решетников, Е.В. Хорошун, С.А. Сатарова // Инфекционные болезни. - 2008. - Т. 6. - № 2. - С 21-23.

84.Юдинцева Е.В. Клинико-иммунологическая характеристика и иммуноактивная терапия больных Геморрагической лихорадкой с

почечным синдромом: дис. канд. мед. наук. / Е.В. Юдинцева. - Санкт-Петербург, 2009. - 152с.

85.Ющук Н.Д. Динамика цитокинов у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом. / Н.Д. Ющук, Д.А. Валишин, Г.В. Сахаутдинова, С.В. Сибиряк. // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 1999. - № 4. - С. 36-37.

86.Aasarod К. Renal histopathology and clinical course in 94 patients with Wegener's granulomatosis. / K. Aasarod, L. Bostad, J. Hammerstorm et al. // Nephrol Dial Transplant. - 2000. - № 16. - P. 953-960.

87.Arikawa J. Characterization of persistent hantavirus infection in mice. / J.Arikawa, K. Yoshimatsu, R. Hatsuse, M. Kikuchi, H. Kariwa, Y. Isegawa, K.Yananishi // 3-rd International Conference of HFRS and Hantaviruses. -Helsinki (Finland), 1995. - P. 35.

88.Arthus M.M. Injection repetees de serum de cheval chez le lapin. / M.M. Arthus // Compt. r. Soc. de Biol. - 1903. - V. 55. - P. 817-820.

89.Avsic - Zupanc T. HFRS in the Balkans. / T. Avsic - Zupanc // Manual of Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome and Hantavirus Pulmonary Syndrome. - Seoul, 1998. - P. 60- 62.

90. Bacon P. A. Aetiopathogenesis of vasculitis. / P. A. Bacon // J. Rheumatol. -1992.-Vol.4.-P. 187-194.

91.Banchereau J. Dendritic cells and the control of immunity. / J. Banchereau and R. M. Steinman. // Nature. - 1998. - Vol.392. - P. 245-252.

92.Barratt J. Patogénesis of IgA nephropathy. / J. Barratt, J. Feehally, A. Smith // Seminar in Nephrology. - 2004. - Vol. 24 (3). - P. 197-217.

93.Benacerraf B. The pathologic effects of intravenously administered soluble antigen-antibody complexes: II. Acute Glomerulonephritis in rats. / B. Benacerraf, J. Potter, R. McCluskey, F. Miller // J Exp Med. - 1960. - Jan 31.-Vol. 111(2).-P. 195-200.

94.Bernshtein A. Dinamics of hantavirus infection in natural infected bank voles (Clethrionomys glareolus). / A. Bernshtein, N. Apekina, T. Mikhailova et al. // Arch. Virology. - 1999. - Vol. 144. - P. 1-14.

95.Bharadwaj M. Humoral immune responses in the hantavirus cardiopulmonary syndrome. / M. Bharadwaj, R. Nofchissey, D. Goade, F. Koster, B. Hjelle // J. Infect Dis. - 2000. - Vol. 182. - P. 43-48.

96.Billecocq A. The nucleoprotein of Puumala virus expressed via an alphavirus replication is a potential antigen for diagnosis of hemorrhagic fever with renal syndrome. / A. Billecocq, D. Coudrier, V. Gobert, H. Zeller, M. Bouloy. // In abstract book: The Fifth International Conference on Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome (HFRS), Hantavirus Pulmonary Syndrome (HPS) and Hantaviruses. - Annecy (France), 2001. - P. 212.

97.Bostik P. Sin nombre virus (SNV) Ig isotype antibody response during acute and convalescent phases of hantavirus pulmonary syndrome. / P. Bostik, J. Winter, T. Ksiazek, P. Rollin, F. Villinger, S. Zaki, C. Peters, A.Ansari // J. Emerg Infect Dis. -2000. - Vol. 6. - P. 184-187.

98.Cebalo L. Chemokine production predominates in human monocytes infected with Tula virus. / L.Cebalo and A. Markotic. // J.Viral Immunol. -2007. - Vol. 20. - P. 206-213.

99.Chen K. Detection and clinical significance of HFV RNA in renal tissue and blood from patients with EHF. / K. Chen, Z. Li, H. Zhou, Z. Liu // 2-nd International Conference of HFRS. - Beijing (China), 1992. - P. 41.

100.Cheresh D. Human endothelial cells synthesize and express an Arg-Gly-Asp-directed adhesion receptor involved in attachment to fibrinogen and von Willebrand factor. / D.Cheresh. // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1987. - Vol. 84. -P. 6471-6475.

101. Clement J. Hantavirus infection in rodents. / J. Clement, P. McKenna, H. Leirs et al. // Virus infections of vertebrates: Virus infection of rodents and lagomorphs. - Amsterdam-Tokyo, 1994. - P. 295-316.

102. Clement J. Epidemiology and laboratory diagnosis of hantavirus (HTV) infections. / J. Clement, P. McKenna, J. Groen, A. Osterhaus, P. Colson, T. Vervoort, G. van der Groen, H. Lee. // Acta Clin Belg. - 1995. - Vol. 50. -P. 9-19.

103. Clement J. Acute hantavirus disease without IgM - seropositivity. / J. Clement, E. Ghijsels, E. Keyaests, P. Zachee, R. Daelemans, T. Vervoort, M. Van Rast. // In abstract book: The Fifth International Conference on Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome (HFRS), Hantavirus Pulmonary Syndrome (HRS) and Hantaviruses. - Annecy (France), 2001. - P. 214-215.

104. Clement J. Clinics of European HFRS as new world HPS: to the end of a schism. / J. Clement // 6-th International Conference on Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome, Hantavirus Pulmonary Syndrome and Hantaviruses. -Seoul (Korea), 2004. - P. 24-25.

105. Cochrane C.G. Studies on the localization of circulating antigen-antibody complexes and other macromolecules in vessels. I. Structural studies. /C.G. Cochrane//J. Exp. Med. - 1963. - Vol. 127.-P. 137-154.

106. Coombs R.R.A.and Gell P.G.H. Classifications of allergic reactions responsible for clinical hypersensitivity and disease. // In: Clinical Aspects of Immunology. Blackwell Scientific Publications. - Oxford., 1975. - P. 761781.

107.Croce M.V. Clinical importance of circulating immune complexes in human acute lymphoblastic leukemia. / M. Croce, M. Fejes, N. Riera, D. Minoldo, A. Segal-Eiras // Cancer Immunol. Immunother. - 1985. - Vol. 20-P. 91-95.

108.Cuch J. Cellular basis for rheumatoid inflammation. / J. Cuch, P. Lipsky. -Clin. Orthop. - 1991. - Vol. 265. - P. 9.

109. Culbestron & Kent Culbertson J.T. The Relationship of Circulating Antibody to the Local Inflammatory Reaction to Antigen (the Arthus Phenomenon). / J.T. Culbestron & Kent Culbertson and J.F. Kent // J. Immunol. - 1935. - V. 29. - P. 29-39.

110.Davin J.C. What is the difference between IgA nephropathy and Henoch-Schonlein purpura nephritis? / J.C. Davin, I.J. ten Berge, J.J. Weening // Kidney Int. - 2001. - Vol. 59. - P. 823-834.

111. Devey M.E. The induction of chronic antigen-antibody complex disease in selectively bred mice producing either high or low affinity antibody to protein antigens. / M. Devey and M. Steward. // Immunology. - 1980. - Vol. 4.-P. 303-311.

112.Deviere J. Immunoglobulin A and interleukin 6 form a positive secretory feedback loop: a study of normal subjects and alcoholic cirrhotics. / J.Deviere, J. Content, C. Denys et al. - Gastroenterology. - 1992. - Vol. 103. - P. 1296-301.

113.Dienstag J.L. Hepatitis B as an immune complex disease. / J.L. Dienstag // Semin. Liver Dis. - 1981. - Vol. 1. - P. 45-57.

114.Digeon M. Detection of circulating immune complexes in human sera by simplified assays with polyethylene glycol. / M. Digeon, M. Laver, J. Riza et al. // J. Immunol. Methods. - 1977. - Vol. 16(2). - P. 165-183.

115. Dixon F.J. Pathogenesis of serum sickness. / F.J. Dixon, J.J.Vazquez, W.O. Weigle and C.G. Cochrane. // AMA Arch Pathol. -1958. - Jan. 65(1). -P. 18-28.

116.Ennis F.A. Hantavirus cross-Reactivity of human CD8+ and CD4+ cells clones. / F.A. Ennis, H.L. Eppls, C.F. van Spiropoulou. // In abstract book: 4th Intern.conf. on HFRS and Hantaviruses. - Atlanta, Georgia (USA), 1998. -P. 43.

117.Fadok V.A. Macrophages that have ingested apoptotic cells in vitro inhibit proinflammatory cytokine production through autocrine/paracrine mechanisms involving TGF-beta, PGE2, and PAF. / V. Fadok, D. Bratton, A. Konowal, P. Freed, J. Westcott, P. Henson. // J. Clin. Invest. -1998. - Vol. 101.-P. 890-898.

118. Gavrilovskaya I. N. Cellular entry of hantaviruses which cause hemorrhagic fever with renal syndrome is mediated by beta3 integrins. / I. N.

Gavrilovskaya, E. J. Brown, M. H. Ginsberg, and E. R. Mackow. // J. Virol. - 1999.-Vol. 73.-P. 3951-3959.

119. Gem Gabay M.D. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. / M.D. Gem Gabay and M.D. Kushner. // The New England Journal of Medicine. - 1999. - Vol. 340. - P. 448- 454.

120.Germuth F.G. A comparative histologic and immunologic study in rabbits of induced hypersensitivity of the serum sickness type. / F.G. Germuth. // J Exp Med. - 1953 - Vol. 97(2). - P. 257-282.

121. Goldman A.S. The Complement System. / A.S. Goldman and B.S. Prabhakar: Baron's Medical Microbiology. - Univ of Texas Medical Branch, 1996.

122. Gomes M.M. IgA and IgA-specific receptors in human disease: structural and functional insights into pathogenesis and therapeutic potential. / M. Gomes and A. Herr. // Springer Semin. Immunopathol. - 2006. - Vol. 28. -P. 383-395.

123. Gonzalez-Quintela A. Serum immunoglobulins (IgG, IgA, IgM) in chronic hepatitis C. A comparison with non-cirrhotic alcoholic liver disease. / A.Gonzalez-Quintela, M. Alende, R. Gamallo et al. // Hepatogastroenterology. - 2003. - Vol. 50. - P. 2121- 2126.

124. Gonzalez-Quintela A. Serum levels of immunoglobulins (IgG, IgA, IgM) in a general adult population and their relationship with alcohol consumption, smoking and common metabolic abnormalities. / A. Gonzalez-Quintela, R. Alende, F. Gude, J. Campos, J. Rey, L. Meijide, C. Fernandez-Merino, C. Vidal. // Clin Exp Immunol. - 2008. - Vol. 151 (1). - P. 42-50.

125.Gonzalo J.A. Cutting edge: the related molecules CD28 and inducible costimulator deliver both unique and complementary signals required for optimal T cell activation. / J. Gonzalo, T. Delaney, J. Corcoran, A. Goodearl, J. Gutierrez-Ramos, A. Coyle. // J. Immunol. - 2001. - Vol. 166. - P. 1-5.

126.Groen J. Class and subclass distribution of Hantavirus-specific serum antibodies at different times after the onset of nephropathia epidemica. // J.

Groen, M. Gerding, J. Jordans, J. Clement, A. Osterhaus. // J. Med Virol. -1994.-Vol. 43.-P. 39-43.

127. Groen J. Hantavirus antigen detection in kidney biopsies from patients with nephropathia epidemica. / J. Groen, J. Bruijn, M. Gerding, J. Jordans, A. Moll van Charante, A. Osterhaus. // Clin Nephrol. - 1996. - Vol. 46. - P. 379-383.

128.Guermonprez P. Antigen* presentation and T cell stimulation by dendritic cells. / P. Guermonprez, J. Valladeau, L. Zitvogel, C. Thery, S. Amigorena. // Annu. Rev. Immunol. - 2002. - Vol. 20. - P. 621-667.

129. Gonzalez M.L. Glomerular deposition of immune complexes made with IgG2a mono-clonal antibodies. / M.L. Gonzalez and F.J. Waxman. // J. Immunol. - 2000. - Vol. 164.-P. 1071-1077.

130.Hayakawa H. A clinical study of idiopathic eosinophilic pneumonia. / H. Hayakawa et al. // Chest. - 1994. - Vol. 105. - P. 1462.

131.Hayasaka D. Increased permeability of human endothelial cell line EA. hy 926 induced by hantavirus-specific cytotoxic T lymphocytes. / D. Hayasaka, K. Maeda, F. Ennis, M. Terajima. // Virus Res. - 2007. - Vol. 123. - P. 120127.

132. Heller W. Theoretical investigations on the light scattering of spheres. XIII. The "wavelength exponent" of differential turbidity spectra. / W. Heller, H. Bhatnagar, M. Nakagaki // J. Chem. Phys. - 1962. - Vol. 36. - P. 1163-1170.

133.Hjelle B. Hantaviruses and Hantavirus Pulmonary in the Americas. // Factors in the Emergence and Control of Rodent - born. : Viral Diseases. -Paris, 1999.-P. 55-62.

134. Hoffman G.S. Vasculitic syndromes. / G.S. Hoffman. // Current Opin Rheumatol. - 1997. - Vol. 9. - P.l-2.

135.Huttenlocher A.. Modulation of cell migration by integrin-mediated cytoskeletal linkages and ligand-binding affinity. / A. Huttenlocher, M. Ginsberg and A. Horwitz. // J. Cell Biol. - 1996. - Vol. 134. - P. 1551-1562.

136.КаІІіо-Кокко Н. Human immune response to Puumala virus glycoproteins and nucleocapsid protein expressed in mammalian cells. / H. Kallio-Kokko, R. Leveelahti, M. Brummer-Korvenkontio, A. Lundkvist, A. Vaheri, O. Vapalahti. // J. Med. Virol. - 2001. - Vol. 65. - P. 605-613.

137. Kerr M.A. The structure and function of human IgA. / M.A. Kerr // J.Biochem. - 1990. - Vol. 271. - P. 285-296.

138.Khaiboullina S.F. Effects of tumor necrosis factor alpha on Sin Nombre virus infection in vitro. / S.F. Khaiboullina, D.M. Netski, P.J. Krumpe. // J. Virol. -2000. - Vol. 74(24). - P. 11966-11971.

139.Khlebtsov B.N. A method for studying insoluble immune complexes. / B.N. Khlebtsov, G.L. Burygin, L.Yu. Matora et al. // Biochim. Biophys. Acta. -2004.-Vol. 1670.-P. 199-207.

140.Kigore L.L. Immune complex hyperlipidemia induced by an apolipoprotein-reactive immunoglobulin A paraprotein from patients with multiple myeloma. / L.L.Kigore, B.W. Patterson, D.M Parenti, W.R. Fisher. // J. Clin Invest. - 1985. - Vol. 76. - P. 225-232.

141.Kilpatrick E.D. Role of specific CD8 T cells in the severity of a fulminant zoonotic viral hemorrhagic fever, hantavirus pulmonary syndrome. / E. Kilpatrick, M. Terajima, F. Koster, M. Catalina, J. Cruz, F. Ennis. // J. Immunol. - 2004. - Vol. 172. - P. 3297-3304.

142. Kim S.G. Hemorrhagic fever with renal syndrome in Korea. Clinical manifestations in '90s and new millennium. / S.G. Kim, J.H. Lee, S.K.Yon, J.S. Lee // 6-th International Conference on Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome, Hantavirus Pulmonary Syndrome and Hantaviruses. - Seoul (Korea), 2004. - P. 26.

143.Kitano M. Purpura hemorrhagica epidemica. / M. Kitano // J. Orient. Med. - 1940. - Vol. 4. - P. 192-209. (цит. по: Гаврилюк В. K. и Смородинцев А. А., 1968).

144.Klingstrom J. Loss of cell membrane integrity in Puumala hantavirus-infected patients correlates with levels of epithelial cell apoptosis and

perforin. / J. Klingstrom, J. Hardestam, M. Stoltz, B. Zuber, A. Lundkvist, S. Linder, C.Ahlm. // Journal of Virology. - 2006 - Vol. 80(16). - P. 82798282.

145. Klingstrom J. Wild type Puumala Hantavirus infection induces cytokines, C-reactive protein, creatinine, and nitric oxide in cytomolgus macagues./ J. Klingstrom, A. Plyusnin, A.Vahery, A. Lundkvist // J. Virol. - 2002. - Vol. 76(1).-P. 444-449.

146.Krapf F., Circulating immune complexes in HIV-infected persons. / F. Krapf, M. Herrmann, W. Leitmann, B. Schwartlander, J. Kalden. // Klin. Wochenschr. - 1990. - Vol. 68. - P. 299-305.

147.Krautkramer E. Hantavirus Causing Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome Enters from the Apical Surface and Requires Decay-Accelerating Factor (DAF/CD55). / E. Krautkramer and M. Zeier // J. Virology. - 2008. -Vol. 82(9). - P. 4257-4264.

148.Kriiger D. Hantavirus infection in Central Europe: HFRS cases due to Dobrava virus infection and demonstration of a virus lineage (DOBV-Aa) in Apodemus agrarius. / D. Kriiger, M. Labuda, A. Dargeviciute. // in abstract book: The Fifth International Conference on Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome (HFRS), Hantavirus Pulmonary Syndrome (FIRS) and Hantaviruses. - Annecy (France), 2001. - P. 97.

149.Kuzman I. The larges t outbreak of hemorrhagic fever with renal syndrome in Croatia. /1. Kuzman, I. Puljiz, D.Turcinov, A. Markotic, B. Turkovic, J. Alera, Z. Andric, D. Petkovic, V. Tutek, B. Herendic, M. Iskra // 6-th International Conference on Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome, Hantavirus Pulmonary Syndrome and Hantaviruses. - Seoul (Korea), 2004 . -P. 59.

150.Lahdevirta J. Circulating immune complex, immunoconglutinins and rheumatoid factors in nephropathia epidemica. / J. Lahdevirta, B. Kekomaki. //J. infect Dis.- 1981. -Vol. 143(2).-P. 15-21.

151. Lee H. Isolation of the etiologic agent of Korean hemorrhagic fever. / H. Lee, P. Lee, K. Johnson // J. Infect. Dis. -1978. -Vol. 137. - P. 298 - 308.

152. Lee H. Virus isolation. / H. Lee, C. Calisher, C. Schmaljohn. // Manual of Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome and Hantavirus Pulmonary Syndrome. - Seoul (Korea), 1999. - P. 75-79.

153.Lee H. Emergence and Control of Hantavirus Diseases. / H. Lee // Хантавирусы и хантавирусные инфекции (под ред. Р. Слоновой, В. Иванис). - Владивосток: ОАО «Примполиграфкомбинат», 2003. - С. 2041.

154. Lewis R. Changes in populations of immune effector cells during the course of haemorrhagic fever with renal syndrome. / R. Lewis, H. Lee, A. See, D. Parrish, J. Moon, D. Kim, T. Cosgriff, R .Trans. // Soc Trop Med Hyg. -1991.-Vol. 85 (2).-P. 282-286.

155.Linderholm M. Pulmonary function in hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS). / M. Linderholm, T. Sundstrom, O. Rinnstrom. // In abstract book.: 4th Intern. Conf. on HFRS and Hantaviruses. - Atlanta (Georgia (USA), 1998. - P. 38.

156. Liu Y.F. Involvement of smooth muscle of blood vessels in hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS). / Y.F. Liu, S.J. Yan, P.S. Yan // In abstract book.: 2-nd International Conferenceon Hemorrhagic Fever with renal Syndrome. - Beijing (China), 1992. - P. 153.

157.Loftus J. Integrin-mediated cell adhesion: the extracellular face. / J. Loftus, J. Smith and M. Ginsberg. - J. Biol. Chem. -1994. - Vol. 269. - P. 2523525238.

158.Lucisano Valim Y. The effect of antibody isotype and antigenic epitope density on the complement-fixing activity of immune complexes: a systematic study using chimaeric anti-NIP antibodies with human Fc regions. / Y. Lucisano Valim and P. Lachmann. // J. Clin Exp Immunol. - 1991. -Vol. 84(1).-P. 1-8.

159.Lundkvist A. The humoral response to Puumala virus infection (nephropathia epidemica) investigated by viral protein specific immunoassays. / A. Lundkvist, J. Horling, B. Niklasson. // Arch Virol. -1993.-Vol. 130.-P. 121-130.

160.Mackow E.R. Hantavirus regulation of endothelial cell functions. / E.R. Mackow and I.N. Gavrilovskaya // Thromb. Haemost. - 2009. - Vol. 102 (6).-P. 1030-1041.

161. Mackow E.R. Cellular receptors and hantavirus pathogenesis. / E.R. Mackow and I.N. Gavrilovskaya. // Curr Top Microbiol Immunol. - 2001. □ Vol. 256.-P. 91-115.

162. Maes P. Hantaviruses: Immunology, treatment and prevention. / P. Maes, J. Clement, I. Gavrilovskaya, M. van Ranst. // Viral Immunol. - 2004. - Vol. 17.-P. 481-497.

163.Makela S. Urinary excretion of interleukin-6 correlates with proteinuria in acute Puumala hantavirus-induced nephritis. / S. Makela, J. Mustonen, I. Ala-Houhala, M. Hurme, A. Koivisto, A. Vaheri, A. Pasternack. // Am J Kidney Dis. - 2004. - Vol.43. - P. 809-816.

164.Marcotic A. The possible role of cytokines, chemokines and their receptors in immunopathogenesis of HFRS and HPS. / A. Marcotic, K. Anderson, C. Schmaljohn. // In Abstract Book.: The Fifth International Conference on Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome (HFRS), Hantavirus Pulmonary Syndrome (HPS) and Hantaviruses. - Annecy (France), 2001. - P. 103.

165. Marcotic A. Immunopathogenesis of hemorrhagic fever with renal syndrome in humans. / A. Marcotic, S. Rabatic, A. Gargo, A. Sabioncello, I. Kuzman, D. Decaris. // In Abstract Book: Factors in the Emergence and Control of Rodent-born Viral Diseases. - Paris, 1999. - P. 125-131.

166.Markiewski M.M. The role of complement in inflammatory diseases from behind the scenes into the spotlight. / M.M. Markiewski and J.D. Lambris // Am. J. Pathol. - 2007. -V. 171, N. 3. - P. 715-727.

167.Mentel R. Dobrava infection with Hantavirus pulmonary manifestation. / R. Mentel, N. Bordihn, U. Wegner, H. Wendel, B. Niklasson. // Med. Microbiol, and Immunol. - 1999. -Vol .188 (№1). - P. 51-53.

168.Mertzi G.J. Host responses in the hantavirus cardiopulmonary syndrome. / G.J. Mertzi, B.L. Hjelle, T.M. Williams, F.T. Koster. // In Abstract Book: Factors in the Emergence and Control of Rodent-born Viral Diseases. - Paris (France), 1999.-P. 133-135.

169. Mok C. Pathogenesis of systemic lupus erythematosus. / C. Mok and C. Lau. // Clin. Pathol. - 2003. - Vol. 56(7). - P. 481-490.

170. Morgan B. Extrahepatic complement biosynthesis: where, when and why? / B. Morgan and P. Gasgue // Clin. Exp. Immunol. - 1997. - Vol. 107. - P. 17.

171.Morozov V. HFRS □ Puumala and HFRS □ Dobrava: Clinical differences. / V. Morozov, VRoschupkin, I. Sikora, I. Bogatova, E. Morozova, E. Tkachenko // 6-th International Conference on Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome, Hantavirus Pulmonary Syndrome and Hantaviruses. -Seoul (Korea), 2004.-P. 129.

172. Miller G. A new complement function: solubilization of antigen-antibody aggregates. / Miller G. and V. Nussenzweig // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1975. - Vol. 72 (№ 2). - P. 418-422.

173. Muri J. Nephropathia epidemica Nordics. / J. Muri // Medic. - 1950. - Vol. 12. (№ 1).-P. 52-56.

174.Mustonen J. Clinical course and treatment of IgA nephropathy. /J. Mustonen, J. Syrjanen, I. Rantala, A. Pasternack. // J Nephrol. - 2001. -Vol. 14. - P. 440^446.

175.Myhrman G. Nephropathia epidemica in northern Scandinavia. / G. Myhrman. // Acta Medica Scandinavica. -1951. - Vol. 16. (№1). - P. 52-56.

176.Nagai T. Isolation of haemorrhagic fever with renal syndrome virus from leukocytes of rats and virus replication in cultures of rat and human

macrophages. / T. Nagai, O. Tanishita, Y. Takahashi et al. II J. Gen Virol. -1985.-Vol. 66 (6).-P. 1271-1278.

177.Nicacio C. Immunoglobulin A responses to Puumala hantavirus. / C. Nicacio, E.Bjorling, A. Lundkvist // J. General Virol. - 2000. - V. 81. - P. 1453-1461.

178.Nicklasson B. The bank vole (Clethrionomys glareolus) Puumala virus laboratory model. / B. Nicklasson and A. Lundkvist. // Manual of Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome and Hantavirus Pulmonary Syndrome. - Seoul, 1998. - P. 180-185.

179.Niklasson B. HFRS in Europe. / B. Niklasson // Manual of Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome and Hantavirus Pulmonary Syndrome. - Seoul, 1998.-P. 58-59.

180.Niikura M. Modification of endothelial cell functions by Hantaan virus infection: Prolonged hyper-permeability induced by TNF-alpha of Hantaan virus-infected endothelial cell monolayers. / M. Niikura, A. Maeda, T. Ikegami, M. Saijo, I. Kurane, S. Morikawa. // Arch Virol. - 2004. - Vol. 149.-P. 1279-1292.

181.Nolte K.B. Hantavirus pulmonary syndrome in the United States: a pathological description of a disease caused by a new agent. / K. Nolte, R. Feddersen, K. Foucar et al. // Hum Pathol. - 1995. - Vol. 26. - P. 110-120.

182.Nordstrand A. Pathogenic mechanism of acute poststreptococcal glomerulonephritis. / A. Nordstrand, M. Norgren, S. Holm. // Scand J Infec Dis.- 1999.-Vol. 31.-P. 523-537.

183.Nukic M. Acute renal failure in hantavirus infections. / M. Nukic, D. Tulumovic, L. Calkic, R. Jahic, I. Adamovic-Musinovic // 6-th International Conference on Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome, Hantavirus Pulmonary Syndrome and Hantaviruses. - Seoul (Korea), 2004. - P. 95.

184.0pie E.U. Acute inflammation caused by antibody in an animal previously ... in the Arthus phenomenon. / E.U. Opie // J. Immunol. - 1924. - V. 9. - P. 255-257.

185. Peebles R.S. Viruses dendritic cells and the lung. / R.S. Peebles and B.S.Graham. // Respir Res. - 2001. - Vol. 2. - P. 245-249.

186. Pensiero M.N. Hantaan virus infection of human endothelial cells. / M.N. Pensiero, J.B. Sharefkin, C.W. Dieffenbach and J. Hay. // J. Virol. - 1992. -Vol. 66.-P. 5929-5936.

187.Penttinen K. Clinical features of HFRS in Scandinavia as compared with East Asia. / K. Penttinen and J.Lahdevirta // Scand. J. Infect. Dis. -1982. -Vol. 36.-P. 93-95.

188. Penttinen K. Circulating immune complexes, immunoconglutinins, and rheumatoid factors in nephropathia epidemica. / K. Penttinen, J. Lihdevirta, R. Kekomiki et al. // J. Inf. Dis. - 1981. - Vol. 143 (№. 1). - P. 15-21.

189. Peters C.J. Spectmm of hantavims infection: hemorrhagic fever with renal syndrome and hantavirus pulmonary syndrome. / C.J. Peters, G.L .Sampson, H. Levy. // Annu Rev Med. - 1999. - Vol. 10. - P. 531-545.

190. Phillips D. The platelet membrane glycoprotein GPIIb/IIIa complex. / D. Phillips, I. Charo and L. Parise. - Blood. - 1988. - Vol.71. - P. 831-843.

191.Rachman A. Mechanisms of the disease. Systemic lupus erythematosus. / A. Rachman and D. Isenberg. - N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol.358. - P. 929-939.

192. Raftery M.J. Hantavirus infection of dendritic cells. / M.J. Raftery, A.A. Kraus, R. Ulrich, D.H. Kruger, G. Schonrich. // J Virol. - 2002. - Vol.76. -P. 10724-10733.

193.Randolph G.J. Dendritic-cell trafficking to lymph nodes through lymphatic vessels. / G.J. Randolph, V. Angeli, M.A. Swartz. // Nat. Rev. Immunol. -2005.-Vol.5.-P. 617-628.

194.Robinson M.W. What proteins are present in polyethylene glycol precipitates from rheumatic sera? / M.W. Robinson, D.G.I. Scott, P.A. Bacon et al. // Ann. Rheum. Dis. - 1989. - V. 48. - P. 496-501.

195.Rodriguez-Segade S. High serum IgA concentrations in patients with diabetes mellitus: agewise distribution and relation to chronic complications.

/ S. Rodriguez-Segade, M.F. Camina, A. Carnero et al. // Clin Chem. - 1996. -Vol.42.-P. 1064-1067.

196.Roozendaal R. Complement receptors CD21 and CD35 in humoral immunity. / R. Roozendaal and M. Carroll. // Immunol. Rev. - 2007. - Vol. 219.-P. 157-166.

197. Savill J. A blast from the past: clearance of apoptotic cells regulates immune responses. / J. Savill, I. Dransfield, C. Gregory, C. Haslett. // Nat. Rev. Immunol. - 2002 - Vol. 2. - P. 965-975.

198. Schifferli J.A. Physiological and pathological aspects of circulating immune complexes. / J.A. Schifferli and R.P. Taylor // Kidney Int. - 1989. - Vol. 35.-P. 993-1003.

199. Schifferli J.A. Formation of soluble immune complexes by complement in sera of patients with various hypocomplementemic states. Difference between inhibition of immune precipitation and solubilization. / J.A. Schifferli, J. Steiger, G. Hauptmann, P. Spaeth and A. Sjoholm. // Clin. Invest. - 1985. - Vol. 76 (6). - P.2127-2133.

200. Shchyogolev S.Yu. Inverse problems of spectroturbidimetry of biological disperse systems: an overview. / S.Yu. Shchyogolev. //1 Biomed. - 1999 -Vol. 4. - P.490-503.

201. Schmaljohn C. Nucleotide sequence of the L genome segment of Hantaan virus. / C. Schmaljohn // Nucl. Acids Res. - 1990. - Vol. 18. - P.6728.

202. Schmaljohn C. Coding strategy of the S-segment of Hantaan virus. / C. Schmaljohn, G. Jennings, J. Hay, J. Dalrymple // Virology. - 1992. - Vol. 155. -P.633-643.

203. Schmaljohn C. Hantaviruses: a global disease problem. / C. Schmaljohn and B. Hjelle // Emerg. Infect. Dis. - 1997. - Vol. 3(2). - P. 95-104.

204. Schwartz M. Integrins: emerging paradigms of signal transduction. / M. Schwartz, M. Shaller and M. Ginsberg. // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. - 1995. -Vol. 11.-P. 549-599.

205. Sepp N.T. Basic fibroblast growth factor increases expression of the alpha v beta 3 integrin complex on human microvascular endothelial cells. / N.T. Sepp, L.J. Li, K.H. Lee, E.J. Brown, S.W. Caughman, T.J. Lawley and R.A. Swerlick. // J. Investig. Dermatol. -1994. - Vol. 103. - P.295-299.

206. Settergen B. Clinical aspects of nephropathia epidemica (Puumala virus infection) in Europe. / B. Settergen. // Scand. Y. Infect. Dis. -2000. - Vol. 32.-P. 125-132.

207. Settergren B. Pathogenetic and clinical aspects of the renal involvement in hemorrhagic fever with renal syndrome. / B. Settergen, C. Ahlm, O. Alexeyev et al. //Ren. Fail. - 1997. - Vol. 19(1). - P. 1-14.

208. Siegel I. The red-cell immune system. /1. Siegel, T. Liu and N. Gleicher. // Lancet. - 1981.-Vol. 2.-P. 556-559.

209. Steinman R.M. The dendritic cell system and its role in immunogenicity. / R.M Steinman. // Annu. Rev. Immunol. - 1991. - Vol.9. - P. 271-296.

210. Sundstrom J.B. Hantavirus infection induces the expression of RANTES and IP-10 without causing increased permeability in human lung microvascular endothelial cells. / J.B. Sundstrom, L.K. McMullan, C.F. Spiropoulou, W.C. Hooper, A.A. Ansari, C.J. Peters, P.E. Rollin. // J. Virology. - 2001. - Vol. 75(13). - P. 6070-6085.

211. Temonen M. Effect of interferon- alpha and cell differentiation on Puumala virus infection in human monocyte/macrophages. / M. Temonen, H. Lankinen, O. Vapalahti, T. Ronni, I. Julkunen, A. Vaheri. // Virology. -1995.-Vol. 206. -P. 8-15.

212.Terajima M. Immunopathogenesis of hantavirus pulmonary syndrome and hemorrhagic fever with renal syndrome: do CD81 T cells trigger capillary leakage in viral hemorrhagic fevers? / M. Terajima, D. Hayasaka, K. Maeda, F. Ennis. // Immunol Lett - 2007. - Vol. 113. - P. 117-120.

213.Theofilopoulos A.N. Detection and partial characterization of circulating immune complexes with solid-phase anti-C3. / A.N. Theofilopoulos and F. Dixon. // Am. J. Pathol. - 1980. - Vol. 100. - P. 529-594.

214.Tizard E.J. Henoch-Schónlein purpura. / EJ. Tizard and M. HamiltonAyres. // Arch. Dis. Child. Pract. - 2008. - Vol. 93. - P. 1-8.

215. Valdivieso F. Neutralizing antibodies in survivors of Sin Nombre and Andes hantavirus infection. / F. Valdivieso, P. Vial, M. Ferres, Ye CY, D. Goade, A. Cuiza and B. Hjelle. // Emerging Infectious Diseases. - 2006. -Vol. 12.-P. 166-168.

216.Valtonen M. Four fatal cases of nephropatia epidemia. / M. Valtonen, M. Kauppila, P. Kotilainen, J. Landevirta, C. Svartback, O. Kosunen, J. Nurminen, H. Sarkkinen. // Scand . J. Infect. Dis. - 1995. - Vol. 27(5). - P. 515-517.

217. Vapalahti O. Human immune response, host genetics, and severity of disease. / O. Vapalahti, A. Lundkvist, A. Vaheri. // Curr Top Microbiol Immunol. -2001. - Vol. 256. - P. 153-169.

218.Varsano S. Expression and distribution of cell-membrane complement regulatory glycoproteins along the human respiratory tract. / S. Varsano, I. Frolkis and D. Ophir. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1995. - Vol. 152. -P. 1087-1093.

219.Veltri R.W. Immune complexes, serum proteins, cell-mediated immunity and immune regulation in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck. / R. Veltri, S. Rodman, P. Maxim, M. Baseler, P. Sprinkle. // Cancer - 1986. - Vol. 57. - P. 2295-2308.

220.Vlock D.R. Serial studies of autologous antibody reactivity to melanoma. Relationship to clinical course and circulating immune complexes. / D.R. Vlock and J.J. Kirkwood. // Clin. Invest. - 1985. - Vol. 76. - P. 849-854.

221. von Pirquet C.F. Die Serum Krankeit. / C.F. Pirquet von and B. Schick. // F. Deuticke: Leipzig (Germany), 1905.

222.Waxman F.J. Differential binding of immunoglobulin A and immunoglobulin G1 immune complexes to primate erythrocytes in vivo. Immunoglobulin A immune complexes bind less well to erythrocytes and are

preferentially deposited in glomeruli. / F.J. Waxman, L.A. Hebert, F.G. Cosio et al. // J. Clin. Invest. - 1986. - Vol. 77. - P. 82-89.

223. WHO The role of immune complex in dieses. WHO Tech. Rep. Ser.: 606, 1977.

224. Yan F.L. Differences between soluble and insoluble immune complexes in their distribution and pathogeneses of HFRS. / F.L. Yan, S.J.Yong, X.F. Huang, S.Y. Pei // In Abstract Book: The Fifth International Conference on Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome (HFRS), Hantavirus Pulmonary Syndrome (HRS) and Hantaviruses. - Annecy (France), 2001. - P. 218.

225. Ye C. Neutralizing antibodies and Sin Nombre virus RNA after recovery from hantavirus cardiopulmonary syndrome. / C. Ye, J. Prescott, R. Nofchissey, D. Goade, B. Hjelle. // Emerg Infect Dis. - 2004. - Vol.10. - P. 478-482.

226.Zaki S.R. Pathology of hantavirus pulmonary syndrome. / S.R. Zaki and K.B. Nolte // Manual of Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome and Hantavirus Pulmonary Syndrome. - Seoul, 1999. - P. 143-154.

227. Zaki S.R. Hantavirus pulmonary syndrome. Pathogenesis of an emerging infectious disease. / S.R. Zaki, P.W. Greer, L.M. Coffield, C.S. Goldsmith, K.B. Nolte et al. // Am J Pathol. - 1995. - Vol. 146(3). - P.552-79.