Клинико-патогенетические аспекты формирования сосудистых осложнений у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе и больных сахарным диабетом 2-го типа, их диагностика и профилактика тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, доктор медицинских наук Романенко, Ирина Александровна

• Романенко, Ирина Александровна
• доктор медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Романенко, Ирина Александровна

осложнений (обзор литературы)

1.1. Роль нарушений углеводного обмена в метаболическом синдроме

1.2. Современные представления о патогенезе диабетических микроангиопатий

1.2.1. Свободнорадикальные процессы и предпосылки ангиопатий при нарушениях углеводного обмена

1.2.2. Оксид азота и состояние эндотелия при нарушениях углеводного обмена

1.2.3.Система антиоксидантной защиты при нарушениях углеводного обмена

1.2.4. Гемореологические нарушения в генезе диабетических ангиопатий

1.2.5. Состояние микроциркуляции при нарушениях углеводного обмена

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1. Характеристика обследованных пациентов

2.2. Методы исследования

2.2.1. Общеклинические методы исследования

2.2.2. Исследование свободнорадикальных процессов и некоторых показателей антиоксидантой защиты

2.2.3. Исследование микроциркуляции

2.2.4. Исследование реологических свойств эритроцитов

2.2.5. Выявление ранних нарушений углеводного обмена и оценка адекватности вкусовой чувствительности к глюкозе

2.2.6. Статистическая обработка результатов

Глава 3. Факторы, влияющие на развитие сосудистых осложнений у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе и у больных сахарным диабетом 2 типа

3.1. Риск развития ангиопатий при нарушениях углеводного обмена

3.2.Перекисное окисление липидов у лиц с нарушениями углеводного обмена

3.3.Нитраты в эритроцитах и плазме крови у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и у больных с сахарным диабетом 2 типа, маркеры повреждения сосудистой стенки

3.4.Некоторые показатели антиоксидантной защиты при нарушении толерантности к глюкозе и при сахарном диабете 2 типа

Глава 4. Реологические свойства эритроцитов у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе и больных сахарным диабетом 2 типа

4.1. Состояние реологических свойств эритроцитов у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе

4.2. Изменения реологических свойств эритроцитов у больных с сахарным диабетом 2 типа

Глава 5. Состояние микроциркуляции у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и у больных с сахарным диабетом 2 типа

5.1. Оценка состояния микроциркуляции у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе по данным конъюнктивальной биомикроскопии и лазерной допплеровской флоуметрии

5.2. Состояние конъюнктивальной микроциркуляции и тканевого кровотока у больных сахарным диабетом 2 типа

Глава 6. Выявление ранних нарушений углеводного обмена; адекватность вкусовых ощущений; коррекция нарушений углеводного обмена

6.1. Неинвазивный способ выявления субклинических изменений углеводного обмена у лиц с наследственной предрасположенностью к сахарному диабету 2 типа

6.2. Оценка адекватности вкусовых ощущений у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и у больных сахарным диабетом 2 типа 178 6. 3.Влияние терапевтических мероприятий на уровень показателей окислительного стресса, адекватность вкусовых ощущений, содержание маркеров повреждения сосудистой стенки и внутрисосудистого свертывания крови при сахарном диабете 2 типа и нарушенной толерантности к глюкозе

Глава 7.0бсуждение полученных результатов

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетические аспекты формирования сосудистых осложнений у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе и больных сахарным диабетом 2-го типа, их диагностика и профилактика»

АКТУАЛЬНОСТЬ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Сахарный диабет (СД) представляет собой важнейшую медико-социальную проблему, являясь одной из основных причин смертности и инвалидизации населения во всем мире. Распространенность СД приобрела масштабы эндемии и, согласно прогнозам экспертов ВОЗ, в недалеком будущем число больных достигнет 300 млн. человек, преимущественно (8590%) за счет лиц, страдающих сахарным диабетом 2 типа (СД 2). Раньше других хронических неинфекционных заболеваний СД вызывает генерализованное поражение сосудистого русла (микро- и макроангиопатии), приводящее к тяжелым, а порой - и к фатальным последствиям. Сосудистые осложнения обусловливают смерть 60- 85% больных СД [23, 40, 216]. Вследствие развития ангиопатий СД занимает первое место, как причина слепоты в возрастной группе 20-70 лет. Эпидемиологические исследования показали, что распространенность ишемической болезни сердца (ИБС) среди больных СД в 2-4 раза выше, чем у лиц того же возраста без гипергликемии; поражения почек у них имеют место в 17 раз больше, в 5 раз чаще диагностируется гангрена нижних конечностей [76, 190, 219]. Диабетические ангиопатии считаются поздними осложнениями СД, которые развиваются при продолжительном течении болезни [4, 178]. Однако в последнее время сосудистые осложнения нередко диагностируются при клинической манифестации заболевания, что предполагает начало их формирования при субклиническом нарушении углеводного обмена [5, 89]. СД является видимой частью айсберга, так как доклинические нарушения углеводного обмена имеют место чаще, чем клинически оформленное заболевание. Регистр СД позволил выявить, что распространенность нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) в разных регионах России среди лиц в возрасте 30 - 64 лет колеблется от 6% до 10% [76]. Однако если учесть отсутствие жалоб и клинической симптоматики у пациентов с НТГ, вполне логично предположение, что истинное число лиц с доклиническим нарушением углеводного обмена превосходит зарегистрированное.

В ряде популяционных исследований было установлено, что распространенность ИБС и смертность от нее у лиц с нормальной толерантностью к глюкозе в 2 раза ниже по сравнению с лицами с НТГ, кроме того, у последних нередко обнаруживают и поражение мелких сосудов (микроангиопатии). Профилактические мероприятия, направленные на нормализацию постпрандиальной гипергликемии у лиц с НТГ в течение 3,3 лет в исследовании STOP -NIDDM дали обнадеживающие результаты по значительному снижению риска развития СД 2, инфаркта миокарда и артериальной гипертензии [232].

В литературе эпизодически фиксировались отдельные факты, свидетельствующие о том, что нарушения микроциркуляции имеют место не только у лиц с НТГ, но и у родственников больных СД 2 с нормальной толерантностью к глюкозе [83], у которых снижается афинность рецепторов эритроцитов к инсулину - ранний биохимический показатель нарушения регуляции углеводного обмена [167]. У ближайших родственников больных СД 2 при нормальной толерантности к глюкозе уже имеется умеренная инсулинорезистентность, которая усугубляется при нарушении у них углеводного обмена [84]. В связи с этим, как вопросы диагностики ранних нарушений углеводного обмена, так и проблема разработки профилактических мероприятий, направленных на предупреждение повреждения сосудов и задержку прогрессирования сосудистых осложнений, становятся все более актуальными. Однако для их успешного решения требуется знание патогенетических механизмов, способствующих инициации и развитию этих процессов. Важнейшими факторами формирования сосудистых осложнений при клинически манифестном СД 2 являются гипергликемия и глюкозотоксичность [19], роль которых у лиц с НТГ менее значима. Что же создает условия, способствующие повреждению сосудистой стенки при доклиническом нарушении углеводного обмена? В настоящее время наряду с сообщениями об окислительном повреждении сосудов [187] появились данные о взаимосвязи процессов перекисного окисления липидов и продукции оксида азота с нарушением функции эндотелия [168]. Имеют ли значение эти механизмы в повреждении сосудистой стенки у лиц с НТГ? В доступной литературе мы не нашли ответа на этот вопрос. Свободнорадикальные процессы, факторы антиоксидантной защиты, реологические свойства эритроцитов, состояние системы N0-эндотелий, нарушения микроциркуляции, их взаимосвязи при ранних нарушениях углеводного обмена изучены мало. Единичные исследования, касающиеся этих вопросов, носят узконаправленный, теоретический характер, а их результаты не дают возможности составить об этих процессах целостного представления, что требует дальнейшего изучения.

ЦЕЛЬ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Установить особенности свободнорадикальных процессов, факторов антиоксидантной защиты, реологических свойств эритроцитов, маркеров повреждения эндотелия и сосудистой стенки, изменений микроциркуляторного русла у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе и больных сахарным диабетом 2 типа, выявленным впервые, для раскрытия клинико-патогенетических аспектов формирования сосудистых осложнений, разработки программы мероприятий по ранней диагностике и профилактике диабетических ангиопатий.

ЗАДАЧИ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ 1. Дать сравнительную оценку степени риска возникновения сосудистых осложнений по показателям углеводного, липидного обмена и артериального давления у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе и у больных с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа.

2. Выделить особенности свободнорадикальных процессов, реологических свойств и цитоархитектоники эритроцитов, содержания маркеров тромбинемии и повреждения сосудистой стенки, характеристик микроциркуляторного русла у пациентов с разной степенью выраженности нарушений углеводного обмена.

3. Установить взаимосвязи метаболических характеристик, показателей свободнорадикальных процессов, реологических свойств эритроцитов, маркеров повреждения сосудистой стенки с параметрами микрогемодинамики при нарушенной толерантности к глюкозе и сахарном диабете 2 типа, выявленном впервые.

4. Получить характеристику вкусовой чувствительности к глюкозе здоровых людей, лиц с отягощенной по сахарному диабету наследственностью, пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и больных сахарным диабетом 2 типа для обоснования нового способа выявления ранних нарушений углеводного обмена и показаний для назначения некалоригенных сахарозаменителей.

5. Выявить влияние лечебных мероприятий контроля компенсации метаболических нарушений у лиц с нарушениями углеводного обмена на выраженность окислительного стресса, повреждение сосудистой стенки, внутрисосудистое свертывание крови, состояние вкусовой чувствительности к глюкозе.

6. Разработать программу диагностических и лечебных мероприятий по профилактике повреждения сосудов у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе и больных сахарным диабетом 2 типа.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Предложен методологический подход, предусматривающий системный анализ выраженности окислительного стресса, состояния сосудистой стенки, реологических свойств эритроцитов и характеристик микрогемодинамики у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе в сравнении с больными сахарным диабетом 2 типа, позволивший раскрыть патогенетические механизмы развития ангиопатий еще на субклиническом этапе развития сахарного диабета.

Показана значительная частота высокого риска ангиопатий и выделены наиболее часто встречающиеся неблагоприятные факторы их возникновения у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе.

Впервые доказаны: активация процессов перекисного окисления липидов, напряженность факторов антиоксидантной защиты, возрастание уровня нитратов в крови, сопряженные с показателем повреждения эндотелия у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе, нарастающие в дебюте сахарного диабета 2 типа.

Установлены ухудшение реологии и поверхностной цитоархитектоники эритроцитов, повышение уровня маркеров тромбинемии и повреждение сосудистой стенки уже на этапе, предшествующем сахарному диабету и усугублявшиеся при его клинической манифестации.

Выявлена зависимость характера изменения микрогемодинамики от степени нарушения углеводного обмена, выделены адаптивные и дезадаптивные механизмы регуляции капиллярного кровотока у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе и у больных сахарным диабетом 2 типа.

Определена разная степень сопряженности показателей, отражающих взаимосвязь между ведущими факторами риска ангиопатий, уровнем окислительного стресса, содержанием нитрат-ионов, реологическими свойствами эритроцитов, маркерами повреждения сосудистой стенки и параметрами микрогемодинамики в зависимости от выраженности нарушений углеводного обмена.

Систематизированы патогенетические механизмы развития ангиопатий, отражающие переход адаптивных реакций при нарушенной толерантности к глюкозе в дезадаптивные при клинической манифестации сахарного диабета.

Показан различный характер изменений вкусового восприятия глюкозы в виде ее повышения у лиц с отягощенной по сахарному диабету наследственностью при нормальной толерантности к глюкозе и снижения -при нарушениях углеводного обмена разной степени выраженности. Обнаружены явления гиперинсулинизма и развивающейся инсулинорезистентности у лиц с отягощенной по сахарному диабету наследственностью.

Выявлено, что достижение компенсации углеводного обмена при лечении больных сахарным диабетом 2 типа и традиционный подход к ведению лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе не приводит к ликвидации состояния окислительного стресса и прекращения его неблагоприятного воздействия на сосудистую стенку, что обосновывает назначение антиоксидантов, бигуанидов и некалоригенных сахарозаменителей с целью профилактики раннего развития диабетических ангиопатий.

Концептуально обоснована программа диагностических и лечебных мероприятий по раннему выявлению и профилактике развития ангиопатий у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе, базисными точками которой являются значения наиболее информативных показателей, отражающих механизмы повреждения сосудов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обоснована необходимость оценки наиболее вероятных факторов сосудистого риска (показатель постпрандиальной гликемии, содержание холестерина липопротеидов низкой плотности, уровень артериального давления) у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе для выделения среди них группы высокого риска развития диабетических ангиопатий, подлежащей проведению мероприятий по профилактике сосудистых осложнений в первую очередь.

Предложен диагностический комплекс, включающий оценку состояния свободнорадикальных процессов, реологических свойств эритроцитов, уровня свидетелей тромбинемии, маркеров повреждения сосудистой стенки, показателей конъюнктивальной биомикроскопии и лазерной допплеровской - флоуметрии, позволяющий осуществлять активное раннее выявление ангиопатий у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе и сахарным диабетом 2 типа.

Разработан неинвазивный способ выявления ранних нарушений углеводного обмена и оценки адекватности вкусового восприятия глюкозы у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе и у больных сахарным диабетом 2 типа. Определены показания для назначения некалоригенных сахарозаменителей пациентам с нарушениями углеводного обмена для коррекции пищевого поведения с целью профилактики прогрессирования метаболических нарушений.

Обоснована целесообразность дополнения традиционных мероприятий по лечению пациентов с сахарным диабетом 2 типа препаратами антиоксидантов для предупреждения негативного воздействия на сосуды окислительного стресса.

Показана эффективность лечения лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе с применением препаратов бигуанидов, антиоксидантов и некалоригенных сахарозаменителей.

Предложена программа своевременной диагностики сосудистых осложнений и профилактики раннего развития диабетических ангиопатий для лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

У лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе имеют место не только высокий риск ангиопатий, обусловленный состоянием углеводного, липидного обмена и артериального давления, но и снижение вкусовой чувствительности к глюкозе, значительное ухудшение реологии и цитоархитектоники эритроцитов, изменение функционирования системы N0 — эндотелий, повреждение эндотелия сосудов и нарушение микрогемодинамики, формирующиеся на фоне окислительного стресса. Эти процессы связаны с напряжением компенсаторных механизмов организма, часто носят адаптационный характер и могут быть в определенной мере обратимыми.

У больных сахарным диабетом 2 типа усугубление многих изменений, выявленных при субклиническом нарушении углеводного обмена, сопровождается истощением резервных возможностей организма и переходом адаптационных процессов в дезадаптационные.

При субклиническом нарушении углеводного обмена необходимо проведение целенаправленной профилактики ангиопатий по программе, состоящей из четырех этапов: прогностического, включающего оценку факторов сосудистого риска; диагностического, предусматривающего определение свободнорадикальных процессов, реологических свойств эритроцитов, маркеров повреждения сосудистой стенки, изучение показателей конъюнктивальной биомикроскопии и лазерной допплеровской флоуметрии; оздоровительного, ориентированного на изменение образа жизни и назначение некалоригенных сахарозаменителей по разработанным показаниям и коррекционный, рассчитанный на добавление к традиционной терапии препаратов антиоксидантов (альфа- токоферол и аскорбиновая кислота) и бигуанидов (сиофор).

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации представлены на Ш Всероссийском съезде эндокринологов (Москва, 1996), Ш конгрессе "Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении" (Москва, 1999), Ш Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные проблемы эндокринологии" (Пермь, 2000), IV Всероссийском конгрессе эндокринологов "Актуальные проблемы современной эндокринологии" (Санкт-Петербург,2001), Всероссийской конференции с международным участием "Факторы риска, адаптация, первичная и вторичная профилактика хронических неинфекционных заболеваний" (Москва - Иваново, 2001), Всероссийской конференции с международным участием "Перинатальная психология и медицина. Психосоматические расстройства в акушерстве, гинекологии, педиатрии и терапии" (Иваново, 2001), IX Российском Национальном Конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2002); VI Международной конференции "Биоантиоксидант" (Москва, 2002); Всероссийской научно-практической конференции "Клиническая эндокринология - достижения и перспективы", посвященной 80-летию профессора Д.Я. Шурыгина (Санкт-Петербург, 2003); Всероссийской научной конференции с международным участием "Актуальные проблемы профилактики неинфекционных заболеваний" (Москва, 2003); Научно-практической конференции "Артериальная гипертония: Возрастные аспекты" (Иваново, 2003); на Конгрессе кардиологов стран СНГ (Санкт — Петербург, 2003), Всероссийской конференции с международным участием "Факторы риска, адаптация, первичная и вторичная профилактика хронических неинфекционных заболеваний" (Москва, 2003), Ш Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2004); Всероссийской научной конференции "Микроциркуляция в клинической практике" (Москва, 2004).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Результаты исследования внедрены в работу эндокринологического отделения ОГУЗ «Ивановская областная клиническая больница» и учебный процесс на кафедре факультетской терапии, эндокринологии и профессиональных болезней, на кафедре общей врачебной практики, на кафедре терапии № 3 ФДППО ГОУ ВПО «ИвГМА Росздрава» на отчетных заседаниях ФГУ «ГНИЦ Профилактической медицины Росздрава» по выполнению исследований в рамках отраслевой программы Минздрава Российской Федерации № 018-057-001 «Разработка научных основ укрепления здоровья и профилактики основных неинфекционных заболеваний, а также методов предупреждения вредных воздействий на здоровье антропогенных факторов окружающей среды» (Москва, 2002, 2003, 2004). Издано 2 информационных письма для врачей Ивановской области: «Диагностика нарушений микроциркуляции при метаболическом синдроме» и «Ошибки в диагностике сахарного диабета в амбулаторной практике» Получено 2 патента на изобретения: «Способ диагностики доклинической формы нарушения углеводного обмена» (патент 2140204 С 1 б А 61 В 10\00. от 11.08.97) и «Способ диагностики тромбинемий» (патент (19) 220 С 1 6А61 В 10/00 от 30 12 1997).

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Романенко, Ирина Александровна

236 ВЫВОДЫ

1.Высокий риск формирования ангиопатий имеет место у половины лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе, о чем свидетельствует выявление у них каждого третьего фактора риска сосудистых осложнений, особенно часто отмечаются повышение уровня постпрандиальной гликемии и содержания холестерина липопротеидов низкой плотности, подъем артериального давления. В дебюте сахарного диабета 2 типа высокий риск повреждения сосудов имеется у большинства больных (87%), причем он обусловлен наличием практически всех факторов риска ангиопатий, отражающих состояние углеводного, липидного обмена и артериального давления.

2. У лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе отмечено повышение уровня малонового диальдегида и диеновых коньюгатов в плазме и эритроцитах, свидетельствующих об активации свободнорадикальных процессов, что несмотря на напряженность функционирования антиоксидантной защиты, приводит к развитию окислительного стресса, усугубляющегося при клинической манифестации и дальнейшем течении сахарного диабета 2 типа, о чем свидетельствует истощение защитных механизмов (снижение активности каталазы и содержания восстановленного глютатиона).

3. При субклиническом нарушении углеводного обмена снижены биодоступность N0 и жизнеспособность эндотелиоцитов, изменены реологические свойства эритроцитов, выявляется внутрисосудистое свертывание крови, на что указывают увеличение концентрации нитрат-ионов и количества десквамированных эндотелиоцитов, рост агрегационного потенциала крови и уровня маркеров тромбинемии, а так же снижение деформируемости эритроцитарных мембран. Эти нарушения еще более нарастают у больных сахарным диабетом 2 типа, причем они сопровождаются повышением содержания в циркуляции антител к гиалуроновой кислоте, отражающих более глубокое повреждение сосудистой стенки.

4. У всех пациентов с нарушением углеводного обмена, независимо от его степени, отмечаются однонаправленные изменения микрогемодинамики в виде прогрессирующего изменения архитектоники микрососудистого русла и замедления внутрисосудистого кровотока. Структурно-функциональные изменения микрососудов носят фазовый характер; нормоциркуляторный тип микроциркуляции трансформируется при субклиническом нарушении углеводного обмена в преимущественно гиперемический тип, который в дебюте сахарного диабета частично замещается спастическим, а затем и г дезадаптивным - застойно-стазическим типом микроциркуляции, снижающим эффективность и резервные возможности капиллярного кровотока.

5. У лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе имеется тесная взаимосвязь между ведущими факторами риска ангиопатий, показателями окислительного стресса, уровнем нитрат-ионов, реологическими свойствами эритроцитов, маркерами повреждения сосудистой стенки и параметрами микрогемодинамики в отличие от здоровых людей, у которых выявлена меньшая сопряженность этих процессов, отражающая их относительную автономность. В дебюте сахарного диабета 2 типа количество значимых корреляционных связей уменьшается по сравнению с субклиническим этапом нарушения углеводного обмена, при этом некоторые из них изменяют свою направленность и становятся парадоксальными, что может указывать на дестабилизацию системной деятельности организма.

6. У лиц с отягощенной по сахарному диабету наследственностью имело место повышение вкусовой чувствительности к глюкозе, степень выраженности которой была тесно связана с достоверным возрастанием уровня инсулина в крови; у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе и у больных сахарным диабетом 2 типа зафиксировано снижение вкусовой чувствительности к глюкозе, опосредованное инсулинрезистентностью и коррелирующее с уровнем гликированного гемоглобина, что позволяет использовать определение вкусовой чувствительности к глюкозе для выявления нарушений углеводного обмена.

7.Системный анализ изменений, выявленных у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе, свидетельствует о сохранении у значительной части пациентов компенсаторных возможностей организма, на что указывают: повышение уровня антиоксидантной защиты и синтеза N0 одновременно с активацией процессов перекисного окисления липидов; увеличение количества циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов при отсутствии повышения уровня антител к гиалуроновой кислоте, свойственное повреждению лишь интимы сосудов; минимальное количество дегенеративных форм эритроцитов; сохранение вкусовой чувствительности к глюкозе у половины обследованных; перестройка функционирования микрососудов при субклиническом нарушении углеводного обмена не связана с дезадаптацией микрогемодинамики, существенно снижающей эффективность капиллярного кровотока. Клиническая манифестация сахарного диабета, напротив, отражает истощение большей части защитных резервов организма.

8. Традиционный подход к лечению больных с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа и лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе даже при достижении хорошей компенсации углеводного обмена не обеспечивает в полной мере ликвидации окислительного стресса, снижения тромбогенного потенциала крови, повышения биодоступности N0 и жизнеспособности эндотелиоцитов, а также восстановления сниженной вкусовой чувствительности к глюкозе. Активное терапевтическое вмешательство у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе с применением антиоксидантов, бигуанидов и некалоригенных сахарозаменителей оправданно, поскольку позволяет эффективно корректировать перечисленные нарушения.

9. Предложенная программа организационных и лечебных мероприятий, состоящая из четырех этапов: прогностического, включающего оценку факторов сосудистого риска у лиц с потенциальной возможностью возникновения нарушения углеводного обмена; диагностического, предусматривающего определение свободнорадикальных процессов, реологических свойств эритроцитов, маркеров повреждения сосудистой стенки, изучение показателей конъюнктивальной биомикроскопии и лазерной допплеровской флоуметрии; оздоровительного, ориентированного на изменение образа жизни и назначение некалоригенных сахарозаменителей по разработанным показаниям и коррекционный, рассчитанный на добавление к традиционной терапии препаратов антиоксидантов и бигуанидов позволит целенаправленно профилактировать повреждение сосудов у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе и предупреждать раннее развитие диабетических ангиопатий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Для оценки опасности развития сосудистых осложнений у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе целесообразно акцентировать внимание на таких факторах сосудистого риска, как показатели постпрандиальной гликемии, артериального давления, холестерина липопротеидов низкой плотности и холестерина липопротеидов высокой плотности.

2. Для выявления ранних нарушений углеводного обмена в группе риска развития сахарного диабета в амбулаторных условиях рекомендуется использовать информативный, технически простой, неинвазивный способ определения вкусовой чувствительности к глюкозе.

3. Для разработки критериев контроля выявления и прогрессирования сосудистых осложнений у лиц с НТГ и больных сахарным диабетом следует ввести определение уровня маркеров свободнорадикальных процессов, в частности малонового диальдегида и нитратов в плазме крови и мембранах эритроцитов, и оценивать динамику лечения на основании этих показателей

4. Для ранней диагностики диабетических ангиопатий предложено использовать комплекс методов, включающих проведение коньюнктивальной биомикроскопии и лазерной допплеровской флоуметрии, оценку реологических свойств эритроцитов, маркеров повреждения сосудистой стенки, ПДФ и тромбинсвязывающих лимфоцитов, являющийся информативным для исследования состояния микроциркуляции у лиц с нарушениями углеводного обмена.

5. Для профилактики усугубления метаболических расстройств у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе и больных сахарным диабетом со снижением вкусовой чувствительности к глюкозе целесообразно назначение им некалоригенных сахарозаменителей

6.Для коррекции нарушенных процессов перекисного окисления липидов, прекращения внутрисосудистого свертывания крови, повышения биодоступности N0 и жизнеспособности эндотелиоцитов, восстановления сниженной вкусовой чувствительности к глюкозе у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе необходимо назначение им курса лечения альфа -токоферолом, аскорбиновой кислотой и сиофором сроком не менее трех месяцев.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Романенко, Ирина Александровна, 2005 год

1. Абрамова Ж.И., Оксенгердлер Г.И. Человек и противоокислительные вещества. Л.: Наука, 1985. — 230 с.

2. Ахунбаев М.И., Калинин А.П., Рафибеков Д.С. Диабетическая ангиопатия нижних конечностей и диабетическая стопа. — Бишкек, 1997.

3. Александров А.А. Статины и сахарный диабет: стабилизация «распадающихся» бляшек? // Consilium medicum. — 2003. Т.5, №9. — С. 515-519.

4. Александров А.А. Диабетическое сердце: схватка за митохондрии // Consilium medicum. 2003. - Т.5, №9. - С. 509 - 513.

5. Алишева Е.К., Красильникова Е.И., Шляхто Е.В. Методы диагностики инсулинорезистентности // Артериальная гипертензия. 2002. - Т.8, №1. - С. 29-34.

6. Алмазов В.А., Благосклонная A.B., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром С-Пб: С-ПбГМУ, 1999.-208с.

7. Алмазов В.А., Благосклонная A.B., Шляхто Е.В., и др. Синдром инсулинорезистентности // Артериальная гипертензия. 1997. — Т.З, №1.-С. 7-17.

8. П.Аметов A.C., Петрова Н.В., Винилунная H.JL, Топчиашвилли В.З. Атерогенность липидного спектра плазмы крови на фоне сахароснижающей терапии у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом // Проблемы эндокринологии. 1995. — №3. - С. 13 -16.

9. Аметов A.C. Сахарный диабет 2 типа: приоритет здравоохранения во всем мире // Диабетография. — 2000. — №18. С. 1—4.

10. Аметов A.C. Терапевтические задачи и возможности их реализации при сахарном диабете типа 2 // Consilium medicum. 2003. - Т.5, №9. С.484 - 486.

11. Антонова Б.И. Лабораторные исследования в ветеринарии: химико-токсикологические методы. М.: Агропромиздат, 1989. - С. 320.

12. Архипова М.М., Неров В.В., Баратова Л.А., Лысенко B.C. L-аргинин в слезной жидкости больных с диабетической ретинопатией и возможнаяроль оксида азота в патогенезе ишемии сетчатки // Вестник офтальмологии. 2000. - Т.116, №2. - С. 23 - 24.

13. Бабенкова И.В., Теселкин Ю.О., Асейчев A.B., Ягмуров Б.Х. Влияние антиоксидантного препарата на основе биофлавоноидов и витамина С на антиоксидантную активность плазмы крови // Вопросы питания. — 1999. Т.68, №3. - С. 9 - 11.

14. Балаболкин М.И., Дедов И.И., Мкртумян A.M. и др. Применение акарбозы для лечения больных сахарным диабетом // Тер. архив. -1994.-№10.-С. 20-21.

15. Балаболкин М.И. Эндокринология. — М.: Универсум паблишинг, 1998. 582с.

16. Балаболкин М.И., Креминская В.М. Патогенез и профилактика сосудистых осложнений при сахарном диабете // Тер. архив. 1999. -№10.-С. 5-12.

17. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета // Проблемы эндокринологии. 2000. - №6. - С. 29 - 34.

18. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.П. Патогенез и механизмы развития ангиопатий при сахарном диабете // Кардиология. -2000.-№10.-С. 74-87.

19. Балаболкин М.И. Диабетология. М.: Медицина, 2000. - 672 с.

20. Балаховский С.Д., Балаховский И.С. Методы химического анализа крови. — М.: Медицина, 1953. — 652 с.

21. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (квинаприл и эндотелиальная дисфункция). — М.: Инсайт полиграфик, 2002. 86 с.

22. Белоусов Ю.Б. Артериальная гипертензия и ожирение: принципы рациональной терапии // Consilium medicum. — 2003. Т.5, №9. - С.528 -534.

23. Бобырёва JI.E. Антиоксиданты в комплексной терапии диабетических ангиопатий // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998. — №1. — С. 74-80.

24. Бойчук С.В., Мустафин И.Г., Фассахов Р.С. Апоптоз: характеристика, методы изучения и его роль в патогенезе атопических заболеваний // Казанский мед. журнал. 2000. - Т.81, №3. - С. 217 - 222.

25. Бондарь И.А., Климентов В.В., Поршенников И.А. Оксид азота и диабетические ангиопатии // Сахарный диабет. — 1999. №4. - С. 11 — 14.

26. Бондарь И.А., Климентов В.В., Поршенников И.А. Окислительная модификация белков при диабетических микроангиопатиях // Сахарный диабет. 2000. - №3. - С. 9 - 11.

27. Бувальцев В.И., Машина С.Ю., Покидышев Д.А. и др. Роль коррекции синтеза оксида азота в профилактике гипертонического ремоделирования сердечно-сосудистой системы // Российский кардиологический журнал. 2002. - №5. - С. 74 - 81.

28. Бурмистров С.О., Опарина Т.И., Прокопенко В.М. и др. Антиоксидантная активность сыворотки крови беременных и небеременных женщин: сравнение разных методов определения // Клиническая лабораторная диагностика. 1997.-№11. - С. 14— 17.

29. Бутрова С.А. От эпидемии ожирения к эпидемии сахарного диабета // Consilium medicum. 2003. - Т.5, №9. - С.524 - 528.

30. Балаболкин М.И. Сахарный диабет. —М., 1994.

31. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Патогенез ангиопатий при сахарном диабете// Сахарный диабет.-1999.-№1(2).-С.2-8.

32. Богданович B.JI. Сахарный диабет (лечение и профилактика). — Нижний Новгород, 1998.

33. Божанская В.В., Старикова Л.Г. Осложнения при инсулиннезависимом сахарном диабете. Современные представления// Вестн. новых мед. технологий. — 1999. — № 2. — С. 68—71.

34. Бокарев И.Н., Великое В.К., Салтыков Б.Б. и др. Нарушения свертывающей системы крови при сахарном диабете//Симпозиум «Сахарный диабет сегодня: научные исследования, лечение и организация помощи». — М., 1995. — С. 51.

35. Будылина С.М. Системный анализ вкусового анализатора: Дис. д-ра мед. наук. Москва, 1987

36. Будылина С.М., Давыдов A.A. Вкусовое восприятие и гликемическая реакция при нарушении толерантности к глюкозе в динамике. Физиология человека 1993- Т. 19 ,№ 4:-С. 121-127.

37. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика подходы к лечению // Русский медицинский журнал. — 2001. Т.9, №2. - С.56-60.

38. Ванин А.Ф. Оксид азота в биологии: история, состояние и перспективы исследований // Биохимия. 1998. - Т.63, вып.7. - С. 867 - 869.

39. Ванин А.Ф., Манухина Е.Б., Лапшин A.B., Меерсон Ф.З. Усиление синтеза оксида азота в стенке аорты при экспериментальном инфаркте миокарда // Бюллетень экспериментальной биологии. 1993. — Т. 116, №8.-С. 142-144.

40. Вербовая Н.И., Лебедева Е.А. Роль гликозилированных продуктов метаболизма в формировании сосудистых осложнений сахарного диабета // Проблемы эндокринологии. 1997. - №1. - С. 43 - 46.

41. Виноградов H.A. Многоликая окись азота // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. — 1997. — №2. — С. 6-11.

42. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вестник РАМН. 1998. - № 7. - С. 43 - 5051 .Владимиров Ю.А., Азизова O.A., Деев А.И. и др. Свободные радикалы в живых системах // Итоги науки и техники. Серия биофизика. — 1991. — №7.-С. 43-48.

43. Владимиров Ю.А, Арчаков А.И. Перекисное окисление в биологических мембранах. — М.: Наука, 1972. 252 с.

44. Волин М.С. Дэвидсон К.А., Камински П.М. и др. Механизмы передачи сигнала оксидант-оксид азота в сосудистой ткани // Биохимия. — 1998. — Т.63, вып.7. С. 958-965.

45. Волчегорский И.А., Харченкова Н.В. Фруктозамин, липопротеины высокой плотности и степень дислипидемии у больных с сосудистыми осложнениями сахарного диабета типа 1 // Клиническая лабораторная диагностика. 2003. - №1. - С. 14 - 17.

46. Великое В. К. Хроническое внутрисосудистое микросвертывание крови и значение его коррекции при диабетической микроангиопатии: Автореф. дис. д-ра мед. наук. — М., 1989.

47. Гинзбург М.М., Козупица Г.С. Изолипан (дексфенфлюрамин) и его место в лечении ожирения // Проблемы эндокринологии. — 1996. №3. -С. 38-39.

48. Гинзбург М.М., Козупица Г.С., Сергеев О.В. Связь инсулина и артериального давления при ожирении у женщин // Проблемы эндокринологии. 1996. - №4. - С. 25 - 27.

49. Гинзбург М.М., Козупица Г.С. Значение распределения жира при ожирении // Проблемы эндокринологии. 1996. - №6. - С. 30 - 34.

50. Гинзбург М.М., Козупица Г.С. Ожирение. Дисбаланс энергии или дисбаланс нутриенов? // Проблемы эндокринологии. 1997. - №5. - С. 42 - 46.

51. Гинзбург М.М., Козупица Г.С. Синдром инсулинорезистентности // Проблемы эндокринологии. — 1997. — № 1. С. 40 - 43

52. Гинзбург М.М., Сергеев О.В., Козупица Г.С. Зависимость артериального давления от распределения жира у женщин, больных ожирением // Проблемы эндокринологии. 1997. - №1. - С. 31 — 33.

53. Гинзбург М.М., Козупица Г.С., Крюков H.H. Ожирение и метаболический синдром. Влияние на состояние здоровья, профилактика и лечение. — Самара: Парус, 2000. — 159 с.

54. Гинзбург М.М., Крюков H.H. Ожирение. Влияние на развитие метаболического синдрома. Профилактика и лечение. М.: Медпрактика, 2002. - 128 с.

55. Гланц С. Медико-биологическая статистика. — М.: Практика, 1998. — 459 с.

56. Гомазков O.A. Пептиды в кардиологии. М.: Материк альфа, 2000. - С. 104-126

57. Горрен А.К.Ф., Майер Б. Универсальная и комплексная энзимология синтазы оксида азота // Биохимия. 1998. - Т.63, вып.7. - С. 870 — 880.

58. Гублер Е.В. Информатика в патологии, клинической медицин и педиатрии. Л.: Медицина, 1990. - 176 с.

59. Газетов Б.М., Калинин A.IJ. Хирургические заболевания у больных сахарным диабетом. — М, 1991.

60. Дворяшина И.В., Рогозина И.А., Коробицин A.A. Особенности метаболического синдрома при впервые выявленном нарушении толерантности к глюкозе на фоне ИБС // Проблемы эндокринологии. -2001. -№1.- С. 3-7.

61. Дедов И.И., Горелышева В.А., Смирнова О.М. и др. Влияние антиоксидантов на состояние перекисного окисления липидов и функцию ß-клеток у больных с впервые выявленныминсулинзависимым сахарным диабетом // Проблемы эндокринологии. — 1995.-№5.-С. 16-20.

62. Дедов И.И. Основные достижения по научным исследованиям направления «сахарный диабет» // Вестник РАМН. 1998. — №7. - С. 24 - 29.

63. Дедов И.И. Ожирение. Метаболический синдром. Сахарный диабет 2 типа. М., 2000. - 111 с.

64. Дедов И.И., Александров A.A. Факторы риска ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом типа 2: роль гиперсимпатикотонии и возможности её коррекции // Качество жизни— .М.: Медицина. 2003. - С. 16 - 22.

65. Дедов И.И., Шестакова М.В., Максимова М.А. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет». — Москва, 2003. — С. 21 22.

66. Дедов И.И., Чазова Т.Е., Сунцов Ю.И. Эпидемиология сахарного диабета. Пособие для врачей. М., 2003. - С. 45 - 52.

67. Джанашия П.Х., Диденко В.А. Оценка состояния инсулинового обмена у больных артериальной гипертонией, как метод ранней диагностики сопутствующего метаболического Х-синдрома // Российский кардиологический журнал. 1999. - №5. - С. 25 - 32.

68. Доборджгинидзе JI.M., Нечаев A.C., Грацианский H.A. Метаболические факторы риска у женщин с преждевременной ишемической болезнью сердца // Кардиология. 1999. - №9. — С. 31 — 40.

69. Дорофеева Г.Д., Бондарь Л.С., Лепихов П.А., Прилуцкий A.C. Особенности функционального состояния поджелудочной железы, перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты при пищевой аллергии у детей // Педиатрия. — 1992. — №3. С. 18-21

70. Дмитриева И.В. Лазерная допплерография при эндокринной патологии // Проблемы практической медицины.- Владимир, 2002. С.196-198.

71. Дэвени Т., Гергей Я. Аминокислоты, пептиды и белки. — М.: Мир, 1976.- 260 с.

72. Данилова А.И. Состояние микроциркуляции у родственников больных сахарным диабетом // Проблемы эндокринологии.- 1979.- №1.- С. 2026.

73. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты. М. :Медицинское информационное агентство, 2004.- 449 с.

74. Евсиков Е.М., Люсов В.А., Байкова O.A. и др. Характер сосудистых поражений и чувствительность к гипотензивной терапии у больных артериальной гипертензией и базальной гиперинсулинемией // Российский кардиологический журнал. 2001. — №1. — С. 13 — 19

75. Ефимов A.C. Диабетические ангиопатии. — М.: Медицина, 1989-С. 288 с.

76. Зимин Ю.В. Артериальная гипертония при сахарном диабете: особенности патогенеза и лечения // Тер. архив. 1998. - №10. - С. 15 -20.

77. Зимин Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома X // Кардиология. 1998. - №6. - С. 71 -81.

78. Иванова О.В., Соболева Т.Н., Карпов Ю.А. Эндотелиальная дисфункция важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов // Тер. архив. - 1997. - №6. - С. 75 -78.

79. ЮЗ.Казека Г.Р. Метаболический синдром // Серия «Врачебный практикум». Новосибирск, 2002. - 50 с.

80. Карпищенко А.И., Смирнов В.В., Глушков С.И., Пастушенков В.Л. Методика определения показателей системы глутатиона в лимфоцитах человека // Клиническая лабораторная диагностика. 1997. - №12. - С. 41-42.

81. Королева Т. В. Клинические аспекты нарушений внутрисосудистой микроциркуляции у больных сахарным диабетом: Автореф. дис. докт. мед. наук. —М., 1999.

82. Кобалава Ж.Д. Артериальная гипертония и ожирение: случайная ассоциация или причино-следственная связь? // Клиническая фармакология и терапия. 2000. - Т.9, №3. - С. 35 - 39

83. Китаев М.И, Миррахимов М.М., Романенко И.А.» Способ диагностики тромбинемий». Пат. КА 220 С 1 А 61 В 10/00 .- Бишкек, 1997- С.20

84. Коробейникова Э.Н., Кудрявич Ю.В. Оценка состояния нитросидергической вазорелаксации по содержанию нитратов в сыворотке крови больных ишемической болезнью сердца // Клиническая лабораторная диагностика. 2001. — №10. — С. 2 - 3.

85. Козинец Г.И., Симоварт Ю.А. Поверхностная архитектоника клеток периферической крови в норме и при заболеваниях системы крови. — Таллин, 1984.- С. 18-23.

86. Крюков H.H., Волобуев А.Н., Романчук П.И. Изменение функции локальных гемодинамических регуляторных систем в генезе изолированной систолической гипертонии // Кардиология. 1998. -№7. -С. 16- 78.

87. Ш.Кудрин A.B., Скальный A.B., Жаворонков A.A., Скальная М.Г., Громова O.A. Иммунофармакология микроэлементов. M.: КМК, 2000. - 537 с.

88. Козлов В.И. Механизм модуляции кровотока в системе микроциркуляции и его расстройство при гипертонической болезни // Материалы Третьего Всероссийского симпозиума «Применение лазерной допплеровской флоуметрии в медицинской практике». М., 2000.-С.5-15.

89. Кендыш И.Н. Регуляция углеводного обмена. — М., 1985.- 158с.

90. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. — СПб., 1999- С. 32-39

91. Лобанкова Л.А., Лобджанидзе Т.В., Кобалава Ж.Д. Состояние микроциркуляторного русла у больных артериальной гипертонией и нарушениями регуляции углеводного обмена // Тезисы Российского Национального конгресса кардиологов, Москва, Октябрь 2003. С.191

92. Лукьянов В.Ф. Состояние вазомоции и реактивности микроциркуляторных сосудов при гипертонической болезни // В кн.: «Применение лазерной доплеровской флоуметрии в медицинской практике». М., 1996. С. 54-56.

93. Лямина Н.П., Сенчихин В.П., Покидышев Д.А., Манухина Е.Б. Нарушение продукции NO у мужчин молодого возраста с артериальной гипертензией и немедикаментозный метод её коррекции // Кардиология. 2001. - №9. - С. 17 - 21

94. Мартынова М.И, Курцев A.B., Павленко Л.М. Функциональное состояние сосудов у детей, больных сахарным диабетом, на ранних стадиях заболевания/УВопр. охр. мат. и детства. — 1994. — № 2. С. 25-29.

95. Мадянов И.В Связь урикемии с некоторыми клиническими и метаболическими ассоциациями сахарного диабета на стадиях его развития: Автореферат дисс. канд. мед. наук. — 1992. — 22 с.

96. Мадянов И.В., Балаболкин М.И., Григорьев A.A. и др. Гиперурикемия как составляющая метаболического синдрома X // Проблемы эндокринологии. 1997. - №6. - С. 30 - 32.

97. Мадянов И.В., Балаболкин М.И., Григорьев A.A. Экспериментальная оценка диабетогенных эффектов мочевой кислоты // Проблемы эндокринологии.- 1997. -№1. — С. 36-38.

98. Мае да X., Акаике Т. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспалении и раке // Биохимия. — 1998. — Т.63, вып.7. — С. 1007-1028.

99. Мазо В.К. Глутатион как компонент антиоксидантной системы желудочно-кишечного тракта // Российский журнал гастроэтерологии, гепатологии, копрологии. 1998. - №1. - С. 47 - 53

100. Малая J1.T., Корж А.Н., Балковая Л.Б. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы. — Харьков: Торсинг, 2000. 427 с.

101. Малышев И.Ю., Манухина Е.Б. Стресс, адаптация и оксид азота // Биохимия. 1998. - Т.63, вып.7. - С. 992 - 1006.

102. Мамедов М.Н., Перова Н.В., Метельская В.А. и др. Компоненты метаболического синдрома у больных с артериальной гипертензией // Кардиология. 1997. - №12. - С. 37 -41.

103. Манухина Е.Б., Покидышев Д.А., Маленюк Е.Б. и др. Защитный эффект окиси азота при тепловом шоке // Серия биологическая. Известия РАН. 1997. - №1. - С. 54 - 58.

104. Манухина Е.Б., Лямина Н.П., Долотовская П.В. и др. Роль оксида азота и кислородных радикалов в патогенезе артериальной гипертензии // Кардиология. -2002. №11. - С. 73 - 84.

105. Марков Х.М. О биорегуляторной системе L-аргинин оксид азота // Пат.физиология. - 1996. - №1. - С. 34 - 39

106. Марков Х.М. Оксид азота и оксид углерода новый класс сигнальных молекул // Успехи физиологических наук. - 1996. - №4. -С. 30-43.

107. Маколкин В.И., Подзолков В.И., Павлов В.И. Состояние микроциркуляции при гипертонической болезни. Кардиология. -2002. - №7. - С.36-39

108. Маколкин В.И., Подзолков В.И., Бранько В.В. Микроциркуляция в кардиологии. М., 2004. 136 с.

109. Мельниченко Г.А. Ожирение в практике эндокринолога // Русский медицинский журнал. 2001. — Т.9, №2. - С.82 - 87.

110. Миленькая Т.М., Бессмертная Е.Г. Эффективность дипиридамола при диабетической ретинопатии у больных инсулинозависимым сахарным диабетом // Сахарный диабет. 1999. - №2. - С. 23 - 25.

111. Миленькая Т.М., Бессмертная Е.Г., Дедов И.И. Применение метформина БМС у больных сахарным диабетом 2 типа с сосудистыми поражениями сетчатки // Сахарный диабет. — 1999. — №4. — С. 13 — 15.

112. Мкртумян А.М., Забелина В.Д., Земсков В.М., Толманова Л.А. Метаболический синдром и состояние вторичного иммунодефицита // Проблемы эндокринологии. 2000. — №4. - С. 10 — 14.

113. Мохорт Т.В., Мельнов С.Б., Горанов В.А. Апоптоз роль в развитии сахарного диабета типа I // Проблемы эндокринологии. - 2000. — №2. -С.-8 - 13.

114. Нелаева A.A., Сизиков В.И., Шорохов В.П., Добрынина И.Ю. Функциональное состояние эндотелия у больных с метаболическим синдромом // Всероссийская научно-практическая конференция

115. Клиническая эндокринология достижения и перспективы», посвященная 80-летию со дня рождения Заслуженного деятеля науки РСФСР, профессора Д.Я.Шурыгина: Сб. тезисов. - С-Пб., 2003. - С. 75

116. Назарова O.A. Клинико-патогенетические подходы к диагностике и коррекции нарушений микроциркуляции при некоторых ревматических заболеваниях: Дисс. .докт. мед. наук. Ярославль. 2000. - 299с

117. Небиеридзе Д.В. Микроциркуляция как новая стратегическая мишень терапии АГ // Медикография фармацевтической группы «Сервье», январь, 2003

118. Никифоров О.Н., Сазонова О.В., Суханова Л.Я. и др, Перекисное окисление липидов и состояние системы антиоксидантной защиты у больных инсулинзависимым сахарным диабетом // Проблемы эндокринологии. 1997. - №5. - С. 16 - 19.

119. Оганов Р.Г., Петрова Н.В., Мамедов М.Н., Метельская В.А. Сочетание компонентов метаболического синдрома у лиц сартериальной гипертонией и их связь с дислипидемией // Тер. архив. — 1998.-№12.-С. 19-24.

120. Оганов Р.Г. Перспективы развития исследований по предупреждению сердечно-сосудистых заболеваний // Кардиология. 1991. - №5. - С. 5 -7.

121. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. Том 6. — М.: Медицина, 2002. 464 с.

122. Омельяненко М.Г., Краснова Л.Г., Полятыкина Т.С. и др. Роль эндотелиальной дисфункции и метаболического синдрома в патогенезе ранней ишемической болезни сердца у женщин // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2002. №1. - С. 47 — 52.

123. Острахович Е.А., Вдовин А.В., Бизюкин А.В. и др. Перекисное окисление липидов и состояние антиоксидантной системы при имитационном погружении // Вестник РАМН. 1998. - №7. - С. 58 -60.

124. Панов А.В., Лаевская М.Ю. Сахарный диабет 2 типа и атеросклероз: тактика гиполипидемической терапии // Consilium medicum. 2002. -Т.4, №11. - С. 560-564.

125. Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Метаболический синдром: патогенетические взаимосвязи и направления коррекции // Кардиология. 2001. - №3. - С. 69 - 72.

126. Покровский Б.В. Кризис отечественной медицины // Вестник РАМН. 1995.-№12.-С. 5-8.

127. Полторан В.В., Горбенко Н.И., Гладних А.И., Иванова О.В. Влияние витамина Е на развитие нефропатии у кроликов с дитизиноновым диабетом // Проблемы эндокринологии. 2000. - №6. - С. 41 - 44.

128. Полунин Г.С., Макаров И.А., Ширшинов Ю.К., Манашова Н.В. Эффективность антиоксидантного препарата «Гистохром» в лечениигемофтальмов при гипертонической болезни и сахарном диабете // Вестник офтальмологии. 2000. - Т.116, №2. - С. 19 - 20.

129. Праскурничий Е.А., Шалаев В.А., Андреева О. Л. Свободнорадикальное окисление липидов и уровень Я-белков при неспецифическом аортоартериите и гипертонической болезни // Клиническая лабораторная диагностика. 2001. — №4. - С. 50 — 51.

130. Прохорова М.Н., Брюзгина Т.С., Ушанец Т.Р. и др. Применение неинвазивных биологических сред в оценке липидов у детей // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. - № 7. — С. 13 — 15.

131. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия. — М., 1995.

132. Пауков В.С., Салтыков Б.Б. Механизмы развития атеросклероза у больных сахарным диабетом//Тез. I Всерос. конф. по пробл. атеросклероза, посвященной 100-летию со дня рождения АЛ.Мясникова. —М., 1999. — С. 85

133. Ревской А.К., Савицкий Г.Т. Клиническая оценка микроциркуляции.-Томск: Изд-тво Томского университета, 1989. 283 с.

134. Романенко И.А, Бобков В.А., Новожилов Е.А. Способ диагностики доклинической формы нарушения углеводного обмена Пат. 2140204 С 1 6 А 61 В 10/00. 11.08.97. Изобретения.- Москва 1999;.

135. Семесько С.Г., Фархутдинов В.М. Суммарная антиокислительная активность слезной жидкости // Клиническая лабораторная диагностика. 2002. - №5. - С 38 - 42.

136. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. 256 с.

137. Снуг Д., Уэст Д. Основы аналитической химии: Т.1. М.: Мир, 1979. -С. 432-438.

138. Смирнова О.М. Оксидативный стресс и возможности предотвращения его развития // Диабетография. №19. - С. 19-24.

139. Соболева Г.Н., Иванова О.В., Карпов Ю.А. Состояние эндотелия при артериальной гипертонии и других факторах риска развития атеросклероза // Тер. архив. 1997. - №9. - С. 80 - 83.

140. Сорокин Е.В., Карпов Ю.А. Статины, эндотелий и сердечнососудистый риск // Русский медицинский журнал. 2001. - Т. 9, № 9. -С. 352-353.

141. Стокле Ж.-К., Мюлле Б., Андрианцитохайна Р., Клещев А. Гиперпродукция оксида азота в патофизиологии кровеносных сосудов // Биохимия. 1998. - Т.63, вып.7. - С. 976 - 983.

142. Сунцов Ю.И., Кудрякова C.B. Эпидемиология нарушенной толерантности к глюкозе // Проблемы эндокринологии. 1999. — №2. -С. 48-52.

143. Сусеков A.B., Кухарчук В.В. Гипертриглицеридемия как фактор риска развития атеросклероза // Тер. архив. 1997. - №9. - С. 83 - 86.

144. Сусеков A.B. Гиперлипидемия состояние проблемы и методы ее медикаментозной терапии // Русский медицинский журнал. — 2003. — Т.И, №5.-С. 267-270

145. Соловьев Г.М., Радзвил Г.Г., Иванников М.Н., Павлов Ю.А. Исследование микроциркуляции в хирургической клинике // Кардиология. 1971. - №8. - С.7-12.

146. Справочник по клинической эндокринологии. Науч. ред. Холодова Е.А.-. Минск :.Б ел ару сь, 1996. 469 с.

147. Сейсембеков Т.З., Молотов-Лучанский В.Б., Кудрявцев С. С. Показатели перекисного окисления липидов у крыс с диабетической нефропатией//Тез. 2-го съезда нефрологов России. М., 1999. - С. 249.

148. Серов В.В. Общепатологические подходы к познанию болезни. — М., 1999.

149. Севергина Э. С. Морфология и патогенез инсулинзависимого сахарного диабета: Автореф. дис. . докт. мед. наук. — М., 1995.

150. Спесивцева В.Г., Голубятникова Г.А., Мамаева Г.Г. и др. Нарушения микроциркуляции у больных сахарным диабетом и пути их коррекции. — Ташкент, 1982.

151. Стронгин Л.Г. Критерий диагноза сахарного диабета и прогноз глюкозной интолерантности// Материалы 1У Всероссийского конгресса эндокринологов «Актуальные проблемы современной эндокринологии».-С- Пб., 2001.-С. 197

152. Тарасова Н.И., Микоян В.Д., Ванин А.Ф. СС14 как индуктор L-аргинин-зависимого синтеза оксида азота // Бюллетень экспериментальной биологии. 1996. - Т. 121, №4. - С. 414-416.

153. Творогова М.Г., Яськова К.Н., Мычка В.Б., Чазова И.Е. Инсулинорезистентность и методы её диагностики // Лабораторная медицина. 2003. - №6. - С. 25 - 29.

154. Телушкин П.К., Потапов П.П. Взаимодействие активных форм кислорода и азота в развитии патологии у человека // Новости медицины и фармации. 1997. - №2. - С. 33 - 35.

155. Терехина H.A., Петрович Ю.А., Батуева P.A. и др. Антиоксиданты слезы и слюны при вирусной инфекции // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. — №1. - С. 13 - 15.

156. Титов В.Н. Клиническая химия атеросклероза // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. -№4. — С. 3 — 13.

157. Тихазе А.К., Ланкин В.З., Михин В.Н. и др. Антиоксидант пробукол как регулятор интенсивности процессов свободнорадикального перекисного окисления липидов в крови больных коронарным атеросклерозом // Тер. архив. 1997. - №9. - С. 35 - 41.

158. Тутельян В.А., Попова Т.С. Новые стратегии в лечебном питании. -М. Медицина 2002. 142 с.

159. Тэйлор Б.С., Аларсон Л.Х., Биллиар Т.Р. Индуцибельная синтаза оксида азота в печени: регуляция и функции // Биохимия. 1998. -Т.63, вып.7. — С. 905-923.

160. Толстых П.И., Луцевич Э.В. Лазерное излучение и антиоксиданты в лечении гнойно-некротических процессов нижних конечностей у больных сахарным диабетом. М., 1998.

161. Фишер Дж. Эриторопоэтин, механизмы гипоксической регуляции // Гематология и трансфузиология. — 1997. Т.42, №1. — С. 19 — 22

162. Фланаган Р.Дж., Брейтуэйт P.A., Браун С.С., Уиддон Б., Вольф Ф.А. Основы аналитической токсикологии / Всемирная организация здравоохранения. — Женева. — 1997

163. Федорова П.И., Спесивцева В.Г., Калмыкова В. И. и др. Состояние внутренних органов при сахарном диабете. — Ташкент, 1985

164. Храпова Н.Г. Перекисное окисление липидов и системы, регулирующие его интенсивность // Биохимия липидов и их роль в обмене веществ.-М., 1981.-С. 147-155.

165. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром // Consilium medicum. 2002. - Т.4, №11. - С. 587 - 590.

166. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром и артериальная гипертония // Артериальная гипертензия. 2002. — Т.8, №1. - С. 7 — 10.

167. Чистяков Д.А., Савостьянов К.В., Туракулов Р.И. и др. Гены антиоксидантной защиты и предрасположенность к сахарному диабету // Сахарный диабет. 2000. - №3. - С. 2 - 7.

168. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия — причина или следствие метаболического синдрома? // Русский медицинский журнал. — 2001. — Т.9, №2. — С. 88-90.

169. Шестакова М.В. Артериальная гипертония при сахарном диабете: эпидемиология, патогенез и стандарты лечения // Consilium medicum. — 2001. Т.З, №2. - С. 83 - 86.

170. Шустов С.Б., Нагибович O.A., Цатурян В.В. Функция эндотелия у больных сахарным диабетом типа 2 и артериальной гипертензией //

171. Всероссийская научно-практическая конференция «Клиническая эндокринология — достижения и перспективы», посвященная 80-летию со дня рождения Заслуженного деятеля науки РСФСР, профессора Д.Я.Шурыгина: Сб. тезисов. С-Пб., 2003. - С. 134.

172. Шинкаренко B.C. Количественный анализ нарушений микроциркуляции при разных видах патологии и пути их коррекции: Ав-тореф. дис. докт. мед. наук. — М., 1992

173. Шубина О.И. К вопросу диагностики и лечения диабетической микроангиопатии (клинико-морфологическое исследование): Автореф. дис. канд. мед. наук. — М., 1986

174. Эседов Э.М., Мамаев С.Н. Характеристика перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности слизистой оболочки 12 пер.кишки у больных язвенной болезнью // Тер. архив. 1998. - № 2. -С. 32-35.

175. Юданова Л.С., Старосельцева Л.К., Альтшулер М.Ю. Изменения сосудистой стенки, инсулинового спектра крови и системы гемостаза у больных сахарным диабетом II типа и возможности их коррекции // Тер. архив. 1998. - № 6. - С. 20-23.

176. Яровая Г.А., Доценко В.Л., Заболоцкий H.H. и др. Методы разделения и анализа в биохимии. М.: ЦОЛИУВ, 1982. - С. 24 - 27.

177. Ярыгин Н.Е., Николаева Т.Н., Кораблев A.B. Капилляротрофическая недостаточность системы микрогемоциркуляции как одно из проявлений общей патологии//Арх. пат. — 1996. — № 1. — С. 41-46.

178. Agutter P.S., Sherriff R.V., Kadlubowsky M. A nuvee lipid hydroperoxidereducing enzyme in human erythrocyte membranes // Biochem. Soc. Trans. 1979. - Vol. 7. - P. 711-712.

179. Ashahina T., Kishigawi A., Nishiko Y. et al. Impaired activation of glucose oxidation and NADPH suppl in human endothelial cells exposed to H202 in high glucose medium // Diabetes. 1995. - P. 520 - 526.

180. Avogaro P., Crepaldi G., Enzi G., Tiengo A. Association of hyperlipidemia, diabetes mellitus and mild obesity // Acta Diabetol. Lat. -1967.-Vol. 4.-P. 572-590.

181. Berk B.C., Weintraub W.S., Alexander R.W. Elevation of C-reactive protein in «active» coronary artery disease // Am. J. Cardiol. 1990. - Vol. 65.-P. 168-172.

182. Bressler P., Bailey S.R., Matsuda M., De Fronzo R.A. Insulin resistance and coronary artery disease/ZDiabetol. — 1996. — Vol. 39, N 11.— P. 13451350.

183. Bo S., Gentile L, Cavallo-Perin P. et al. Se- and BMI-related differences in risk factors for coronary artery disease in patients with type 2 diabetes mellitus//Ibid. 1999. - Vol. 36, N 3. - P. 147-153.

184. Bertani T., Gambara V., Remuzzi G. Structural basis of diabeticnephropathy in microalbuminuric NIDDM patients: a light microscopy study//Diabetol. — 1996. — Vol. 39, N 12. — P. 1625— 1628.

185. Barbara V. Risk factors for cardiovascular disease in individuals with diabetes. The strong heart study//Acta diabetol. — 1996. — Vol. 33, N 3. -P. 180-184.

186. Bonora E., Kiechl S., Prevalense of insulin resistense in metabolic disorders/The Bruneck study//|Diabetes 1998; 47: 1643-9

187. Bacon P. A. Curruthers D. M. Vasculitis associated with connective tissue disorders // Rheum. Dis. Clin. North Amer.- 1995.- Vol 21.- P 1077- 1096;,

188. Bongard O., Bounameaux H. Clinical investigations of skin microcirculation. Dermatology. 1993. - Vol.186. - P.6-11.

189. Cannon R.O. Role of nitric oxide in cardiovascular disease: focus on the endothelium // Clin. Chem. 1998. - Vol. 44. - P. 1809 - 1819.

190. Celermajer D.S., Sorenson K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet. 1992. - Vol. 340. - P. 1111 - 1115.

191. Chauhan A., Mullins P.A., Taylor G. et al. Both endothelium-dependent and endothelium-independent function is impaired in patients with angina pectoris and normal coronary angiograms // Eur. Heart J. 1997. - Vol. 18. - P. R60 - R68.

192. Cines D.B., Pollak E.S., Buck C.A. et al. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders // Blood. 1998. - Vol. 91. -P. 3528-3561.

193. Cleland S.J., Petrie J.R., Ueda S. et al. Insulin as a vascular hormone implications for the pathophysiology of cardiovascular disease // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1998. - Vol. 25. - P. 175 - 184.

194. Cohen R.A. The role of nitric oxide and other endothelium-derived vasoactive substances in vascular diseases // Progr. Cardiovasc. Dis. 1995. -Vol. 38.-P. 105-128.

195. Cohn G., Valdes G., Capuzz D. Pathophysiology and treatment of the dyslipidemia of insulin resistance // Curr. Cardiol. Rep. 2001. - Vol. 3. -P. 416 - 423.

196. Cooke J.P., Tsao R.S. Is NO an endogenous antiatherogenic molecule? // Arterioscler. Thromb. 1994. - Vol. 14. - P. 653 - 655.

197. Chien S., King R.G., Schuessler G.B. Roles of red cells deformability and aggregations in blood viscoelastisity // Biorheology, AichE symposium series. 1978. -P.56-60.

198. Campbell M., Mathys M. Pharmacologic options for the tretment of obesity // Am J Health Syst Pharm. 2001. -Vol. 15; 58, №14. - P. 13011308.

199. Chiasson J.L. The Stop NIDDM trial An international studyon the efficacy of an a-glucosidase inhibitor to privent type 2 diabetes in a population with IGT diabetes care 1998 21 1720-5

200. DeFronzo R., Ferrannini E. Insulin resistance a multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dislipidemia and atherosclerotic cardio-vascular disease // Diabetes Care. — 1991. Vol. 4, № 3.-P. 173-194.

201. Diabetes and Cardiovascular Disease: Time to act. International Diabetes Federation, 2001. - P. 90.

202. Drexler H., Zeiher A.M., Meinzer K., Just H. Correction of endothelial dysfunction in coronary microcirculation of hypercholesterolemic patients by L-arginine // Lancet. 1991. - Vol. 338. - P. 1546 - 1550.

203. Drexler H. Nitric oxide and coronary endothelial dysfunction in humans // Review Cardiovasc. Res. 1999. - Vol. 43. - P. 572 - 579.

204. Dzau V.J., Braunwald E. and participants. Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease // Am. Heart J. -1991.-Vol. 121.-P. 1244- 1263.

205. Dale D.C., Federman D.D. Diabetes therapy in female adolescents may be complicated by bulimia nervosaZ/Scientific Amer. Med. Bull. — 1998.-Vol. 21, N 11.-P. 3-8.

206. Egashira K., Inou T., Hirooka Y. et al. Evidence of impaired endothelium-dependent coronary vasodilatation in patients with angina pectoris andnormal coronary angiograms // New Engl. J. Med. 1993. - Vol. 328. - P. 1659- 1664.

207. Egashira K., Suzuki S., Hirooka Y. et al. Impaired endothelium-dependent coronary vasodilatation of large epicardial and resistance coronary arteries in patients with essential hypertension // Hypertension. 1995. - Vol. 25. -P. 201 -206.

208. Epstein M., Sowers Y.R. Diabetes mellitus and hypertension // Hypertension. 1992. - Vol. 19. - P. 403-418.

209. El-Hawary A., Hegazy H., El-Okda Q., Maklady F. Plasma immuno-reactive-endothelin-1 is increased and aortic distensibility is decreased in normotensive diabetic patients//Abstract XX congress of the Europ. society of cardiol. — Vienna, 1998. — P. 458.

210. Forstermann U., Biossel J.P., Kleinert H. Expressional control of the constitutive isoforms of nitric oxide synthase (NOS I and NOS III) // FASEB J. 1998. - Vol. 12. - P. 773 - 790.

211. Foster D.W. The lipodystrophies and other rare disorders of aernal Medicine. 1994. -Vv. 1-2. -P. 2131-2136.

212. Fuller J.H., Shipley M.J., Rose G. et al. Mortality from coronary heart disease and stroke in relation to degree of glycaemia: the Whitehall Study // B.M.J. 1983. - Vol. 287. - P. 867 - 870

213. Gibbons G.N. Endothelial function as a determinant of vascular function and structure: a new therapeutic target. // Am J Cardiol. 1997. - Vol. 79. -P. 3-8.

214. Granberry M., Fonseca V. Insulin resistance syndrome: options for treatment // South Med. J. 1999. - № 92 (1). - P. 2 - 15.

215. Guigliano D., Ceriello A., Paolisso G. Oxidative stress and diabetic vascular complication. // Diabetes Care. 1996. - Vol. 19. - P. 257 - 266.

216. Hansen K.E. Blood glucose control and micro- and macrovascular complicationes in diabetes//Symposium «Diabetes mellitus today. Research, treatment and care» — Moscow, 1995.—P. 18—19.

217. Hopfner R.L., Gopalakrishnan V. Endothelin: emerging role in diabetic vascular comptications//Diabetol. — 1999. — Vol. 42, N 12. — P. 13831394.

218. Haffner S.M., Valdez R.A., Hazuda H.P. et al. Prospective analyses of the insulin resistance syndrome (Syndrome X) // Diabetes. 1992. - Vol. 41. — P. 715-722

219. Hare J., Colluci W.S. Role of nitric oxide in the regulation of myocardial function // Progr. Cardiovasc. Res. 1995. - Vol. 28. - P. 155 - 166.

220. Hashimoto N., Saito Y. Diagnostic criteria of insulin resistance and multiple risk factor syndrome // Nippon Rinsho. 2000. - Vol. 58. — P. 405 -415.

221. Henefeld M., Leonhardt W. Das metabolische syndrome. Deutsch. // Ges. Wes. 1980. - Vol. 36. - P. 545 - 551.

222. Hladovec J. Circulating endothelial cells as a sign of vessel wall lesions // Physiol Bohemoslov. 1978. - Vol. 27. - P. 140 - 144.

223. Jude E.B., Abboutt C.A., Youhg MJ. et al. The potential role of cell adhesion molecules in the pathogenesis of diabetic neuropathy// Diabetol. -1998. Vol. 41, N 3. - P. 330-336.

224. Jomeskog G., Brismar K., Fagrell B. Skin capillary circulation severely impaired in toes of patients with IDDM, with and without late diabetic complications//Diabetol. — 1995. — Vol. 38, N 4. — P. 474— 480.

225. Kaplan N.M. The deadly quartet: upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension // Arch. Intern. Med. — 1989. Vol. 149.-P. 1514-1520.

226. Kasiske B.L Keane W.M., Donnel M.P.Dislipidemia and the progression of Niddm// J Am. Soc. Nephrol. 1997. - Vol.2. - P. 334- 8.

227. Kawaguchi M., Fujii T., Kamiya Y. Effects of fructose ingestion on sorbitol and fructose 3-phosphate contents of erythrocytes from healthy men//Acta diabetol. 1996. - Vol. 33, N 2. - P. 100-102.

228. Kohner E.M., Aldington S.J., Stratton I.M., et al. Diabetic retinopathy at diagnosis of non-insulin dependent diabetes mellitus and associates riskfactors. United Kingdom Prospective Diabetes Study, 30. // Arch Aphtalmol.- 1998.-№116.-P.297-303.

229. Keane W.M., Donnel M.P., Kasiske B.L et al Lipids and the progression of renal disease // J Am: Soc. Nephrol. 1990. - Vol.1. - P. 69 - 74.

230. Kelestimur F., Cetin M., Pasaoglu H. The prevalence and identification of risk factors for type 2 diabetes mellitus andimpaired glucose tolerance in Kayseri, central Anatolia, Turkey// Acta diabetol. 1999. - Vol. 36, N 1/2. -P. 85-91.

231. Laight D.W., Carrier M.J., Anggard E.E. Endothelial cell dysfunction and the pathogenesis of diabetic macroangiopathy // Diabetes Metab. Res. Rev. — 1999.-Vol. 15.-P. 274-282.

232. Laughlin G.A., Morales A.J., Yen S.S.C. Serum leptin levels in women with polycystinc ovary syndrome: the role of insulin resistance / hyperinculinemia // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82 - P. 1692- 1696.

233. Lavie P., Hoffstein V. Sleep apnea syndrome: a possible contributing factor to resistant // Sleep. 2001. - Vol. 15, № 24(6). - P. 721 - 725.

234. Li H., Forstermann U. Nitric oxide in the pathogenesis of vascular disease // J. Pathol. 2000. - Vol. 90. - P. 244 - 254.

235. Licinio J., Mantzoros C., Negrao A.B. et al. Human leptin levels are pulsatile and inversely related to , pituitary-adrenal function // Nat. Med. -1997.-Vol.3.-P. 575-579.

236. Lind L., Lithell H. Decreased peripheral blood flow in the pathogenesis of the metabolic syndrome comprising hypertension hyperlipidemia and hyperinsulinemia // Am. Heart. J. 1993. - Vol. 125. - P. 1494 - 1497.

237. Loscalzo J., Welch G. Nitric oxide and its role in the cardiovascular system // Prog. Cardiovasc. Dis. 1995. - Vol. 38. - P. 87 - 104.

238. Lozano G., Pagliaro P., Gatullo D., Marsh N.A. Control of coronary blood flow by endothelial release of nitric oxide // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1994. - Vol. 21. - P. 783 - 789.

239. Ludmer P.L., Selvyn A.P., Shook T.L. et al. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries // N. Engl. J. Med. 1986. - Vol. 513. - P. 1046 - 1051.

240. Lusherb T.F., Barton M. Biology of the endotelium. // Clin. Cardiol. -1997. Vol. 10, Sup. 11. - P. II3 - II10.

241. Liischer T.F. Endothelium derived vasoactive factors and regulation of vascular tone in human blood vessels // Lang. 1990. - Vol. 168. — P. 27 — 34.

242. Liischer T.F., Tanner F.C., Tschudi M.R. et al. Endothelial dysfunction in coronary artery disease // Annu. Rev. Med. 1993. - Vol. 44. - P. 395 -418.

243. Liischer T.F. The endothelium in hypertension: bystander, target or mediator? // J. Hypertens. 1994. - Vol. 12, Sup. 10. - P. S105 - SI 16.

244. Liischer T.F., Noll G. The pathogenesis of cardiovascular disease: role of endothelium as a target and mediator // Atherosclerosis. 1995. - Vol. 118. -P. S81-S90.

245. Lehto S., Ronnemaa T., Pyorala K. Cardiovascular risk factors clustering with endogenous hyperinsulinaemia predict death from coronary heart disease in patients with type 2 diabetes// Diabetol. 2000. - Vol. 43, N 2. - P. 148-155

246. Mitchell M.D., Kammerer C.M., Mahaney M.C. et al. Genetic analysis of IRS. Pleiotropic effects of genes influencing insulin levels on lipoproteinand obesity 11 Arterioscler. Thromb. Vase. Bid. 1996. - Vol. 16. - P. 281 -288.

247. Moncada S., Palmer R.M., Higgs E.A. The discovery of nitric oxide as the endogenous nitrovasodilatator // Hypertension. 1988. — Vol. 4. - P. 365 — 372.

248. Matsumoto-K., Miake-S.,Yano-M. Glucose tolerance, insulin secretion, and insulin sensitivity in nonobese and obese Japanese subjects |Diabetes Care.-1998.-1(4) P. 673

249. Naruse M., Tanabe A., Takagi S. et al. Insulin resistance and vascular function // Nippon Rinsho. 2000. - Vol. 58 (2). - P. 344 - 347.

250. Palmer R.M.J., Ferrige A.G., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity endothelium-derived relaxing factor // Nature. 1987. -Vol. 327.-P. 524-526.

251. Palmer R.M.J., Ashton D.S., Moncada S. Vascular endothelial cells synthesize nitric oxide from L-arginine // Nature. 1988. - Vol. 333. - P. 664-666

252. Pan W.H., Cedres L.b., Lui K. et al. Relationship of clinical diabetes and asymptomatic hyperglycaemia to risk of coronary heart disease mortality in men and women // Am. J. Epidemiol. 1986. - Vol. 123. - P. 504 - 516.

253. Pansa J.A., Quyyumi A.A., Brush J.RJr., Epstein S.E. Abnormal endothelium-dependent relaxation in patients with essential hypertension // N. Engl. J. Med. 1990. - Vol. 323. - P. 22 - 27.

254. Panza J.A., Casino P.R., Kilcoyne C.M., Quyyumi A.A. Role of endothelium-derived nitric oxide in the abnormal endothelium-dependent vascular relaxation of patients with essential hypertension // Circulation. — 1993. Vol. 87. - P. 1468 - 1474.

255. Ruyyumi A.A. Endothelial function in health and disease: new insights into the genesis of cardiovascular disease // Am J Med. 1998. - Vol. 105. -P. 32S — 39S.t

256. Reaven G. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. 1988. -Vol. 37.-P. 1595-1607

257. Reaven G. Pathophysiology of insulin resistance in human disease // Physiol. Rev. 1995. - Vol. 75, № 3. - P. 473 - 486.

258. Reaven G. Diet and Syndrome X // Curr Atheroscler Rep. 2000. - Nov. 2(6).-P. 503-507.

259. Resnick L.M. Ionic basis of the hypertension, insulin resistance, vascular disease and related disorders. // AM. J. Hypertens. 1993. - Vol. 6. - P. S545-S551.

260. Saad M.F., Riad-Gabriel M.G., Khan A. et al. Diurnal and ultradian rhythmicity of plasma leptin: effects of gender and adiposity // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. - Vol. 83. - P. 453 - 459.

261. Scheen A.J. Treatmant of diabetes in patients with severe obesity. // Biomed. Pharmacother. 2000. - Vol. 54. - P.74 - 79.

262. Sharma S.K., Fyte B., Bongu R. et al. Lipid rich plaques with thrombus are common in unstable rest angina: observations from atherectomy tissueanalysis (abstract) // J. Amer. Coll. Cardiol. 1995. - Vol. 25. - P. 768 -806.

263. Steinmetz A., Fenselau S., Schrezenmeir Y. Treatment of dyslipoproteinemia in the metabolic syndrom // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes.-2001.-Vol. 109, №4. -P. 548-559.

264. Tiengo A., Avogaro P., Del Prato S. Pathogenesis and therapy of plurimetabolic syndrome // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 1996. - Vol. 6. -P. 187- 195.

265. Tiritilli A. Nitric oxide (NO), vascular protection factor. Biology, physiological role and biochemistry of NO // Presse Med. 1998. — Vol. 27(21).-P. 1061 -1064.

266. Tooke J.E. Проницаемость сосудов микроциркуляторного русла при сахарном диабете // Международный журнал «Метаболизм» по факсу. — 2000. T.II, №33. - С.42.

267. Vanchutte P.M. Endothelial dysfunction and atherosclerosis // Eur. Heart J. 1997. - Vol. 18. — P. E19 -E29.

268. Vaughan D.E., Rouleau J-L., Ridker P.M. et al. Effects of ramipril on plasma fibrinolytic balance in patients with acute anterior myocardial infarction // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 442 - 447.

269. Vogel R.A. Coronary risk factors, endothelial function, and atherosclerosis: a review // Clin. Cardiol. 1997. - Vol. 20. - P. 426 - 432.

270. Vogel R.A. Cholesterol lowering and endothelial function // Am. J. Med. -1999.-Vol. 107.-P. 479-487.

271. Volpe M., Cosentino F. Abnormalities of endothelial function in the pathogenesis of stroke: the importance of endothelin // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000. - Vol. 35, Sup. 2. - P. S45 - S48.

272. Viswanathan Mohan Впервые выявленный сахарный диабет 2 типа: основные принципы профилактики диабетических осложнений // "Диабетография" Международное медицинское издание фармацевтической группы "Сервье". №17. - С. 1-4.

273. Viswanathan Mohan Впервые выявленный сахарный диабет 2 типа: основные принципы профилактики диабетических осложнений // "Диабетография" Международное медицинское издание фармацевтической группы "Сервье". №17. - С. 1-4.

274. WHO Report. Obesity preventing and managing the global epidemic. 1998.

275. Williams B. Insulin resistance: the shape of Things to come // Lancet. -1994. Vol. 344. - P 521 - 524.

276. World Health Organization: Repot of a WHO Consultation Definition Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and ins Complications. Geneva, World Health Organization, 1999.

277. WHO.Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus/Diab/ Care. 1999.-Vol. 23- P.S4 S19

278. Warram J.H., Martin B.C., Krolevski A.S. Slow glucose removal rate and hyperinsulinemia presede the development of type 2 diabetes in theoffspring of diabetic patients // Ann. Int. Med. 1990. - Vol. 113. - P. 909915.

279. Weidmann P.R., Ferrari P. Diabet Care // 1991. -N14. 220-232.

280. Weigle D.S. et al Secretory products of adypocites modulate multiple physiological functions. Ann Endocrinol, Paris 1997; 58: 132-6

281. Yagi R., Omhawa H., Chishi N. // Analyt. Biochem. 1979. - Vol. 95. - P. 351 -358.

282. Zamaklar M., Trifunovic-Zamaklar D., Milicic T. et al. Does type of diabetes and metabolic control have influence on antioxidative status in diabetics?//Europ. Heart J. — 1999. — Vol. 20, abstract, suppl. August/September.—P. 145.

283. Zanella M., Kohlmann O. Jr., Ribeiro A. Treatment of obesity hypertension and diabetes syndrome // Hypertension. 2001. - Vol. 38, № 3-P. 705

284. Zanella M., Kohlmann O. Jr., Ribeiro A. Treatment of obesity hypertension and diabetes syndrome // Hypertension. 2001. - Vol. 38, № 3 (Pt 2). - P. 705-708.

285. Zhang Y., Proenca R., Maffei M. et al. Positional cloning of the mouse ob gene and its human homologue //Nature. 1994. - Vol. 372. - P. 425 - 432.

286. Ziegler O., Quilliot D., Guerci B., Drouin P. Macronutrients, fat mass, fatty acid flux and insulin sensitivity // Diabetes Metab. — 2001. Vol. 27, № 2 (Pt. 2).-P. 261-270.

287. Zimmer P. Collier G. Clinical efficacy of metformin against insulin resistance parameters: sinking the iceberg // Drugs. 1999. — Vol. 58, Sup. 1 -D. 75-82.