Клинико-нейрофизиологическое обоснование центральных механизмов зуда у больных атопическим дерматитом на основе исследования вызванных потенциалов головного мозга тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат медицинских наук Юдина, Марина Михайловна

• Юдина, Марина Михайловна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Юдина, Марина Михайловна

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Определение АД.

1.2. Этиология и патогенез АД.

1.2.1. Роль функциональных нарушений нервной системы при АД.

1.2.2. Клинические проявления АД.

1.2.3. Особенности зуда при АД.

1.3. Определение и классификация зуда.

1.4. Нейрофизиологические механизмы зуда.

1.4.1. Центральные механизмы зуда.

1.5. Исследование центральных механизмов зуда у больных АД.

1.6. Подходы к психонейротропной терапии у больных АД.

ГЛАВА 2. ПАЦИЕНТЫ, МЕТОДЫ И ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Пациенты.

2.2. Методы.

2.2.1. Клинические методы.

2.2.2. Электроф.цзхтрдр.щ^с^це^^одц исследования.

2.2.2.1. Соматосенсорные вызванные потенциалы.

2.2.2.2. Тригеминальные вызванные потенциалы.

2.2.2.3. Вызванные потенциалы на термическую стимуляцию.

2.2.2.4. Регистрация порогов соматической чувствительности. I » . я», г»м' 4 4 » {Ы Н , »И »1 1 «1

2.3. Дизайн исследования.

2.4. Методы статистической обработки данных.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.1. Результаты клинического обследования больных в обострении заболевания.

3.2. Результаты экспериментальных исследований в период обострения заболевания.

3.2.1. Соматосенсорные вызванные-потенциалы с рук.54.

3.2.2. Тригеминальные вызванные потенциалы.

3.2.3. Длиннолатентные вызванные потенциалы на термическую стимуляцию.

3.2.4. Исследование порогов соматической чувствительности методом количественного сенсорного тестирования.

3.3. Результаты обследования больных после лечения и в стойкой ремиссии.

3.3.1. Динамика показателей ССВП.

3.3.2. Динамика показателей ТВП.

3.3.3. Динамика показателей ВП на термическую стимуляцию.

3.4. Сравнительная' оценкаэффекттшности препарата габапентин у больных АД с интенсивным зудом и пациентов с невропатической болью.

3.4.1. Динамика кожного процесса и зуда у больных АД, получавших габапентин

3.4.2. Клиническая характеристика пациентов с невропатической болью и динамика болевого синдрома на фоне лечения габапентином.

3.4.3. Особенности ССВП у пациентов с невропатической болью до лечения.

3.4.4. Сравнительный анализ динамики показателей ССВП у больных АД и пациентов с невропатической болью на фоне лечения габапентином.

3.5. Клинические наблюдения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-нейрофизиологическое обоснование центральных механизмов зуда у больных атопическим дерматитом на основе исследования вызванных потенциалов головного мозга»

Актуальность исследования

Атопический дерматит (АД) является распространенным и зачастую тяжело протекающим дерматозом. Его частота в структуре кожных заболеваний, по данным разных авторов, составляет от 20 до 40% (Kay J. et al., 1994; Rothe M J. and Grant-Kels J.M., 1996). Рост заболеваемости в последнее десятилетие, хроническое рецидивирующее течение, недостаточная эффективность существующих методов лечения и профилактики сегодня ставят это заболевание в ряд наиболее важных проблем медицины. Изучение патогенеза АД является актуальной задачей, поскольку позволит найти более эффективные способы его лечения и профилактики, что в свою очередв улучшит прогноз этого заболевания.

Основным и постоянным признаком АД, часто приводящим к социальной дезадаптации больного, является кожный зуд. Его периферические и центральные механизмы активно изучаются. В последние годы проводятся исследования» с использованием нейрофизиологических методов, микроэлектродной техники, позитронно-эмиссионной томографии и функционалой MPT (Drzezega A. et al., 2001; Darsow U. et al., 2003; Mochizuki H. et al., 2003; Walter В. et al., 2005; Herde et al., 2007; Valet M. et al., 2007). Тем не менее, до настоящего времени нейрофизиологические . ~L>OtO U ÎCj \.1> иЬы i-, механизмы зуда остаются во многом неясными. Все исследователи сходятся во мнении, что зуд тесно связан с болью и, по-видимому, передается тонкими волокнами, которые отличаются низкой скоростью проведения и являются также проводниками болевой-и температурной чувствительности (Lorette G., Viallant L., 1990; Greaves M.W., .Wall P.D., 1996; Kam P.C.A., Tan K.H., 1996; Schmelz M., 1997).

В работах, посвященных исследованию зуда при АД, изучались в основном зуд-индуцирующие факторы (Morren М-А. et al.,1994; Oranje А.Р. et al., 1994). В исследованиях последних лет (Bahmer J. et al., 2007; Verhoeven E. et al., 2008; Wiesshaar E. et al., 2008; Chrostowska-Plak D. et al., 2009; Bryant W. et al., 2010) анализировались клинические и биопсихосоциальные аспекты зуда при АД. Было показано его негативное влияние на стрессоустойчивость пациентов АД, обнаружены у них признаки вегетативной дисфункции, сопряженной с гистамин-индуцированным зудом. Только в одной работе исследовали центральные механизмы зуда с помощью соматосенсорных вызванных потенциалов (ССВП) (Львов А.Н., 2001). В этом исследовании у пациентов с очень тяжелым АД и интенсивным хроническим зудом (индекс тяжести атопического дерматита SCORAD составлял 77±5 баллов, интенсивность зуда 9±1 баллов по 10-бальной визуальной аналоговой шкале) были выявлены признаки повышенной возбудимости центральных структур, участвующих в восприятии болевых стимулов. Об этом свидетельствовало повышение амплитуды ранних и, в большей степени, поздних компонентов-ССВИ^ наfJфоне"'сниженных сенсорных и болевых порогов. На основании полученных данных было высказано предположение, что обнаруженная гипервозбудимость мозга (центральная сенситизация) носит вторичный характер по отношению к дерматологическим проявлениям заболевания и является одним из механизмов поддержания хронического зуда. В цитируемой работе проводилось' исследование больных только с очень тяжелыми формами дерматоза. Для подтверждения гипотезы "центральной сенситизации" необходимо исследовать ССВП у пациентов, страдающих АД другой' 'степени тяжести, и проследить динамику показателей в стадиях -обострениями'-ремиссии. Важно также проверить, связаны ли полученные изменения длиннолатентных ССВП с восприятием зуда и гипервозбуждением тонких волокон, или они отражают избыточную реактивность неспецифических структур мозга на любую сенсорную информацию как особенность больных АД. Ответить на этот вопрос может избирательная стимуляция тонких волокон. Однако для регистрации ССВП используется электрическая, стимуляция, которая одновременно активирует все типы волокон. Современные достижения в области медицинской техники позволяют проводить избирательную стимуляцию тонких волокон тепловыми стимулами с помощью1 устройства Contact Heat Evoked Potential Stimulator (CHEPS) (Chen A.C.et al., 2001; Atherton D.D. et al., 2007; Truini A. et al., 2007; Granovsky Y. et al., 2008). Анализ вызванной активности мозга в ответ на такую стимуляцию проводили у больных с заболеваниями нервной системы (Kakigi R. et al., 1992; Treede R.D., 2003; Duncan et al., 2007; Warbrick T. et al., 2009). Было показано, что при структурном поражении проводников болевой и температурной чувствительности ответы мозга на избирательную стимуляцию тонких волокон исчезают, у больных с мигренью и фибромиалгией, напротив, могут повышаться. Подобных исследований при зуде не проводилось. В то же время можно ожидать значимых изменений вызванной активности мозга н& избирательную стимуляцию тонких волокон у больных АД. vi m., -ou.,. .

Результаты исследования базовых механизмов зуда и АД дают обоснование патогенетическим методам лечения и профилактики заболевания. В работе А.Н.Львова продемонстрирована эффективность психотропных средств (антидепрессантов и нейролептиков), включение которых в схему комплексного- лечения сопровождалось параллельно улучшению клинической симптоматики тенденцией к нормализации измененных параметров ССВП, отражающих состояние гипервозбудимости центральных афферентных систем (Львов А.Н., 2001). Как было отмечено выше, наибольшие изменения ССВП наблюдались в поздних компонентах, генерация которых связана с активностью неспецифических лимбических структур и восприятием сенсорной информации, поступающей по медленно проводящим тонким волокнам, являющимся проводниками болевой и температурной чувствительности, а также зуда. Похожие изменения ССВП были обнаружены при хронических-болевых синдромах (Торопина Г.Г.,

2004), в комплексной терапии которых в настоящее время успешно используются ГАМК-эргические препараты (габапентин) (Воробьева О.В., 2006; Rosenberg J. et аГ., 1997; Rowbotham et al., 1998; Backonja M-M., 2002; Serpella-M.G., 2002; Gilron I. et all, 2005; Marcus D.A. et al, 2009). Учитывая общие проводящие пути и схожие нейрофизиологические изменения при хронических синдромах боли-и зуда, можно ожидать положительный эффект препаратов данной группы у больных АД, страдающих интенсивным хроническим зудом.

Таким образом, актуальность данного исследования определяется распространенностью АД и необходимостью дальнейшего изучения • t, » > ■ I патогенеза его основных проявлений с целью разработки более эффективных способов лечения. Современные технические достижения в электрофизиологии позволяют проводить исследования в этой области на

1 . ! ' м I качественно новом уровне.

V 'V 1 < } » » Д , I ь. , » I ' \

Цель и задачи исследования li.,,^. I

В соответствии с выше изложенным, цель настоящего исследования заключалась в изучении центральных механизмов зуда у больных АД для подбора и обоснования их комплексного дифференцированного лечения.

Для достижения этой цели определены следующие задачи:

1. исследовать состояние центральных сенсорных систем у больных АД с хроническим зудом с помощью коротко- и длиннолатентных соматосенсорных вызванных потенциалов;

2. оценить функциональное состояние проводящих путей зуда у больных АД путем исследования, длиннолатентных вызванных потенциалов на избирательную стимуляцию тонких нервных волокон и исследования порогов соматической чувствительности на термическую стимуляцию кожи методом количественного сенсорного тестирования;

3. проанализировать корреляции клинических показателей, тяжести течения АД и интенсивности зуда с нейрофизиологическими параметрами;

4. проследить динамику показателей вызванных потенциалов у больных АД в обострении, на фоне лечения и в стойкой ремиссии;

5. провести оценку клинической эффективности ГАМК-эргического препарата габапентин для' купирования хронического зуда у больных АД в сравнении с его антиалгйческим действием при синдромах невропатической боли и эффективностью терапии АД с помощью других психотропных средств, а также проанализировать динамику показателей вызванных потенциалов у больных АД и пациентов с невропатической болью на фоне лечения габапентином;

6. на основе полученных клинико-нейрофизиологических данных дать обоснование комплексной терапии больных АД с использованием психонейротропных средств и разработать критерии дифференцированного подхода к лечению.

Научная новизна

IM .,,.ilill>l \ i U. » I С 11 i I t ni U'Ii •

В настоящей работе впервые в области дерматологии для исследования механизмов зуда использован инновационный нейрофизиологический метод исследования длиннолатентных вызванных потенциалов на избирательную

I 'к), ч стимуляцию тонких нервных волокон термическими стимулами с помощью i « , » J « ч. t I i устройства Contact Heat Evoked Potential Stimulator (CHEPS) (Medoc Ltd, Israel).

Впервые получены данные о состоянии центральных афферентных систем мозга у больных АД различной степени тяжести, а также в стадии ремиссии: Исследование показало характерную гипервозбудимость центральных афферентных. структур,. тесно связанных с психоэмоциональным состоянием больных АД, а также наличие у них дисфункции системы тонких сенсорных волокон, являющихся проводниками боли и зуда.

Впервые проведена сравнительная оценка эффективности ГАМК-эргического препарата габапентин в купировании зуда и хронической невропатической боли.

Практическая значимость работы

В результате проведенного исследования разработан и внедрен в практическое здравоохранение комплексный метод нейрофизиологического обследования больных АД в целях подбора и коррекции терапии психонейротропными препаратами, проанализирована противозудная

МП Г"^ 'ПСПТПИ Я '"ГГПГ " эффективность ГАМК-эргического препарата габапентин, даны рекомендации по его применению, а также выдвинуто предложение новой терапевтической методики на основе избирательной кожной стимуляции тонких нервных волокон тепловыми стимулами.

Результаты диссертационной работы используются при, лечении больных в дерматологических отделениях клиники кожных и венерических болезней 1 МГМУ им. И.М. Сеченова, а также при проведении семинаров с клиническими ординаторами, « интернами и практических занятий со студентами. I ! <1 I 1 ¡-КМ ( I ¡ОЬ )«»!>» 1"

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных АД с хроническим« зудом состояние центральных сенсорных систем характеризуется гипервозбудимостью церебральных структур, что проявляется повышением амплитуды ответов мозга на соматосенсорную стимуляцию и снижением порогов их вызывания, максимально выраженным в период обострения заболевания.

2. Центральная гипервозбудимость (сенситизация) у больных АД с хроническим зудом развивается на фоне дисфункции тонких нервных волокон, которая характеризуется повышением порогов субъективного восприятия термических стимулов, избирательно возбуждающих тонкие нервные окончания, и задержкой ответов мозга на термическую стимуляцию кожи, наблюдаемой как в период обострения заболевания, так и в ремиссии.

3. В комплексную терапию АД наряду с традиционными способами лечения целесообразно включать препараты и методы, направленные на снижение центральной возбудимости «и- 'уменьшение дисбаланса в восприятии импульсов, поступающих в мозг по быстропроводящим и медленнопроводящим (тонким) волокнам, в том числе психонейротропные ГАМК-эргические средства (габапентин). I [ <,> Апробация материалов исследования

Основные положения и фрагменты диссертации доложены и н I 1 ),'< • ,1 обсуждены в рамках:

I I О ¡1 • I 1 1 < I.» 1 > 1

- конкурса на лучший научный и инновационный проект студентов и молодых ученых российских и зарубежных ВУЗОВ - Москва, 2007 (работа заняла 2-е место, награждена Медалью РАМН за лучшую научную работу студентов ВУЗов по естественным, техническим и гуманитарным наукам по разделу "Медицинские, и Фармацевтические науки").

- международной конференции студентов и молодых врачей "10th European Students Conference of the Charité" - Берлин, октябрь 2007 г. (работа заняла 2-е место среди исследовательских работ в области дерматологии).

- 10 Международного Конгресса по Дерматологии, Прага, май 2009г.

- Международного форума по изучению зуда "International Workshop for the Study of Itch", Токио, октябрь 2009г.

- научной конференции кафедры кожных и венерических болезней ПМГМУ имени И.М. Сеченова 18 мая 2010г.

- апробация работы состоялась на научно-практической конференции кафедры кожных и венерических болезней лечебного факультета ПМГМУ имени И.М. Сеченова 15 февраля 2011г.

I а I

Публикация материалов исследования

По материалам диссертации опубликовано 3 статьи в научных журналах, 5 тезисов. i

Объем и структура работы

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Юдина, Марина Михайловна

ВЫВОДЫ

1. Пациенты АД, страдающие хроническим зудом, имеют выраженные изменения состояния центральных сенсорных систем, заключающиеся в общей церебральной.гипервозбудимости.Центральная, сенситизация при АД проявляется повышением амплитуды ответов мозга на соматосенсорную электрическую стимуляцию (ССВП) и снижением порогов их вызывания, у 32%. больных АД выявляются эпилептиформные изменения ССВП.

2. Изменения параметров ССВП коррелируют со степенью тяжести АД, максимально выражены в период обострения заболевания и имеют тенденцию к нормализации по мере улучшения состояния, снижения индекса ЗССЖАВ- уменьшения ¡интенсивности зуда и в период ремиссии.

3. Особенностью сенсорной , сферы ,у больных АД является дисфункция в системе тонких волокон, которая обнаруживается в повышении порогов субъективного восприятия термических стимулов, избирательно возбуждающих тонкие нервные волокна, и задержкой ответов мозга на термическую стимуляцию кожи, которая наблюдается как в период обострения заболевания, *г&к1й Ь ремиссии::

4. Дефицит сигналов, поступающих в мозг по тонким волокнам у больных АД, является фактором, способствующим центральной сенситизации, возникающей по механизму« компенсации дефекта - "сенситизация за счет частичной деафферентации". ; .

5. На основании полученных данных включение в комплексную терапию больных АД психонейротропных препаратов и других методов, направленных на снижение, центральной нервной возбудимости и уменьшение дисфункции'афферентных систем, является патогенетически оправданным.-.н'.чч-яаиия. ч ак и н ремиссии.

6. Габапентин рекомендуется для. купирования интенсивного хронического зуда у больных АД как дополнительное средство лечения. Его противозудный эффект сопоставим с антиалгическим действием у пациентов с хронической невропатической болью и при оценке субъективного уменьшения выраженности симптома соответствует 48% (в группе невропатической болш - 49%). Эффективность комплексной терапии АД габапентином значительно превышает эффективность традиционного лечения (уменьшение зуда на 48% против 31%, снижение индекса ЗССЖАО на 63% против 24%). По сравнению с использованием в лечении АД других психотропных средств противозудная эффективность габапентина несколько ниже (уменьшение зуда на 48% против 79%), что позволяет использовать его как препарат второй очереди выбора.

I >ч.5. Ц;

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В план обследования больных. АД., с тяжелым хроническим зудом целесообразно включать исследование вызванных потенциалов мозга с целью выявления признаков повышенной нервной возбудимости и центральной сенситизации, требующей медикаментозной коррекции.

2. В комплексном лечении АД наряду с такими дополнительными лекарственными препаратами как анксиолитики, антидепрессанты и атипичные нейролептики рекомендуется использовать также ГАМК-эргический препарат габапентин, имеющий доказанную эффективность при хронических болевых синдромах и обладающий противоэпилептической активностью. Терапевтическую дозу габапентина - 900мг/сутки в 3 приема необходимо титровать в течение 3-5 дней.

3. Показаниями для включения габапентина в схему лечения АД является интенсивный хронический зуд у пациентов с клиническими и нейрофизиологическими признаками повышенной нервной возбудимости, особенно в случае 'выявления ¡эпилептиформных изменений, а также при недостаточной эффективности или плохой переносимости лечения другими психотропными средствами. г>ы ч К к'НИМ >111! >К'1) I I |1|м »1 > л

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Юдина, Марина Михайловна, 2011 год

1. Адо В.Д. Атопический дерматит. // Педиатрия.- 1979. № 12. С. 3-8.

2. Алиева П.М., Сергеев A.C., Седова Л.Д., Кулешова Е.В. Ассоциации НЬА-антигенов с атопическим дерматитом. // Вести, дерматол. венерол.- 1993.- № 1.- С. 38-44.

3. Антоньев A.A., Суворова К.Н., Рутштейн Л.Г., Махмудов Ф.Р. Седативные воздействия в лечении атопического дерматита. // Вестн. дерматол. венерол., 1988, № 11, с. 67-68.

4. Артур Р., Шелли У. Периферический механизм возникновения зуда у человека. // Нервные механизмы боли и зуда. / Ред.: П.К.Анохин. М. Иностран. лит-ра., 1962 - С. 118-134.

5. Балаболкин И.И., Гребенюк В.Н. Атопический дерматит у детей. // М.: Медицина. 1999. - С. 240.

6. Беренбейн Б.А. Зудящие дерматозы. М Москва, 1971.

7. Беренбейн Б.А., Студницин ЬА;А., ¡«Дифференциальная диагностика кожных болезней», Руководство для врачей.

8. Борисов Л.Б., Смирнова A.M. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология. Медицина. 1994.- 226с.

9. Владимиров В.В., Захарова О.Ю., Кочергин Н.Г., Стручкова Г.В. Изучение пищевой аллергии у больных атопическим дерматитом с помощью аллергенспецифического IgE FAST - теста. // Вестн. дерматол. венерол.-1989.- № 1.- С. 8-11.

10. Ю.Воробьева О.В. Диабетические нейропатии. Подходы к лечению//

11. Эффективная фармакотерапия (эндокринология).- 2010.- №5.-С. 40-45. П.Воробьева О.В. Хронические болевые синдромы в клинике нервных болезней, вопросы долговременной аналгезии // Консилиум,- 2006.-том 8.-№8.- С. 55-60.1.*

12. Гребенюк В.Н., Акимов В.Г. Атопический дерматит как термин и1.! ! ■ ' 'П! Н>1 ' ■ "заболевание. //Вестн. дерматол. венерол.-1989.- № 5.- С. 20-23.

13. Данилов А.Б. Габапентин. (Нейронтин) в лечении нейропатической боли// Клин, фармакол. и тер.- 2004.- Т. 13, №4.- С. 57-60.

14. Дышко А.С. Зуд: экспериментально-клинические исследования// Государственное издательство медицинской литературы, 1962, С.З.

15. Иванов O.JL, Молочков В.А., Кряжева С.С., Мареева Е.Б. Кожные и венерические болезни. Справочник под редакцией О.Л.Иванова.-М.: ОАО "Издательство "Медицийа'ь-2007:^.269.

16. Исаев Д.Н., Калашников Б.С. Психические нарушения у детей, больных нейродермитом и псориазом. // Журнал невропатологии и психиатрии им. Корсакова.-^987, т. 87, вып. II. С. 1700 - 1704.

17. Каламкарян>- AvA.,-» Самсонов-! В.Ai' К вопросу о терминологии: диффузный нейродермит атопический дерматит. // Вестн. дерматол. венерол.- 1988.- № 2.- С. 10-16.

18. Калашников Б.С. Клиническая картина нервно-психических расстройств при нейродермите, псориазе и тотальной алопеции у детей. //Вестн. дерматол. венерол.- 1989.- № 9.- С. 44-46.1. Kvip.JivUBU lt'.4- 3

19. Калашников Б.С. Психиатрические аспекты лечения нейродермита у детей. // Вестн. дерматол. венерол.- 1986.- № 4.- С. 40-43.

20. Кондря В.А. Психофизиологический анализ феномена зуда при нейродерматозах. //Дисс. . канд. мед. наук, М., 1991.

21. Кочергин Н.Г. Атопический дерматит. // Росс. журн. кожн. вен. бол.-1998.- № 5.- С. 59-64.

22. Кочергин Н.Г., Потекаев Н.С., Севидова Л.Ю., Белоусова Т.А., Грабовская О.В. // Атопический дерматит: основные аспекты патогенеза, клиники и немедикаментозная терапия (методические рекомендации). М., 1995.

23. Кунгуров Н.В., Герасимова H.JL, Кохан М.М., Базарный В.В. Типы течения и иммунологические особенности атопического дерматита. // Матер, науч.-практ. конф., посвящ. 60-летию кафедры кожн. и вен. бол-ней ММСИ: М., 2000, С. il«. ; • ч "

24. Масленникова JI.B., Сухарева O.P., Давыдова И.Р. Исследование вегетативного и психосоматического статуса детей, страдающих атопическим дерматитом//Вестн. дерматол. венерол.-1998.-№ 3.-С.45.

25. МашкиллейсоН1 КоЛЬсова O.A., Лесик Н.В. Эмоционально-личностные аспекты патогенеза атопического дерматита. // Вестн. дерматол. венерол.- 1988.- № 3.- С. 8-12.

26. Меринов В А. Психоэмоциональные и вегетативные нарушения у больных аллергодерматозами. // Дисс. канд. мед. наук, Казань, 1995.32.0стришко ВВ, Иванов ОЛ, Новоселов ВС, и соавт. Вестн Дерматол Венерол.- 1998; 2:34-7.•il ("H ,'tji., Колосими к).А.

27. Львов А.Н. Особенности психосоматического статуса у больных атопическим дерматитом и пути их комплексной коррекции». -. Дис. . канд. мед. наук, М:, 2001.

28. Потекаев Н.С., Кочергйн Н.Г. О так называемых нейродерматозах. // Вестн. дерматол. венерол.- 1988.- № 3.- С. 25-30.

29. Ревякина В.А., Спиваковская A.C., Иванова E.H. Исследование влияния психосоциальных факторов на течение атопического дерматита у детей. // Вестн. дерматол. венерол.- 1992.- № 11-12.- С. 8-11.

30. Румянцева Е.Е., Потекаев Н.С., Колесов Д.В., Гитель Е.П. Общий иммуноглобулин Е при атопическом дерматите. // Вестн. дерматол. венерол.- 1985.- № 7.- С. 53-56.

31. Самсонов В.А., Жукова5 И.К. Сравнительный анализ клинической эффективности рефлексотёркпии тг мтсихофармакотерапии в лечении невротических расстройств у дерматологических больных. // Вестн. дерматол. венерол.- 1989.- № 7.- С. 34-37.

32. Сергеев Ю.В. Атопический1 дерматит. Новые подходы к профилактике и наружной терапии,-Москва, 2005.

33. Сергеев Ю.В., Иванов О.Л., Новиков Д.К. Атопический дерматит: современная диагностика и лечение. Иммунопатология аллергология, инфектология 2001;4:28-48.

34. Сергеев Ю.В., ИвановнО.Л.', -Потекаев Н.С., Караулов A.B., Новиков Д.К., Земсков. В.М4■ к Сергее». i- А.-КХ,- ^Малышев B.C. Атопический дерматит. Руководство для врачей. М.: Медицина для всех, 2002: 10.

35. Сергеев Ю.В., Константинова H.A., Грабовская О.В., Кортукова В.М. Атопический дерматит // Вестн. дерматол. венерол., 1990, № 1, С. 8-11.

36. Синицын М.В., Медведева С.Ю. Геликобактериоз и атопический дерматиту детей.'//Росс.Ъкурн.:кожн. вен. бол.- 1998.- № 3.- с. 22-26.

37. Скрипкин Ю.К. (ред.) Кожные и венерические болезни (руководство для врачей). // М., Медицина, 1995, т. II.: V» •! > о. J :1. » I., v. С ¡Л CV и . \. > . ,

38. Скрипкин Ю.К. Кожные и венерические болезни. Руководство для врачей. М, Медицина 1995; 2:88-96.

39. Скрипкин Ю.К. Нейродерматоз'ы (вопросы этиологии, патогенеза и терапии): Дис.д-ра мед.наук. M 1964.

40. Скрипкин Ю.К., Машкиллейсон А.Л., Шарапова Г.Я. Кожные и венерические болезни. M Медицина 1995; 187-94.

41. Столбова C.B., Ишутина Н.П., Столбов В.М. Нарушение сна у подростков и юношей, больных атопическим дерматитом, и его фармакологическая коррекция. // Вестн. дерматол. венерол.,-1989.- № !. С. 44-48.

42. Суворова К.Н., < Антоньев A.A., Довжанский С.И., Писаренко М.Ф. Атопический-дерматит.«чс^1зд-4В0!Сарат.'Ун-та. 1989. - 168 с.

43. Тополянский В.Д., Струковская М.В. Психосоматические расстройства. М., Медицина. - 1986.

44. Торопина Г.Г., Центральные механизмы афферентации при синдромах хронической нейрогенной боли (исследование соматосенсорных вызванных потенциалов). — Дис. . доктора мед. наук, М., 2004.

45. Торопина Г.Г., Зенков Л.Р. Тригеминальные вызванные потенциалы в неврологии; проблемы методики и нормативные данные (обзор).// Проблемы нейростоматологии и стоматологии.-1998.- №4.- С. 45-50.

46. Торопина Г.Г.гРонкин .М.А^Тригеминальные вызванные потенциалы вдиагностике рассеянного склероза.// Неврологический журнал.-2002, Т.7.- №4.- С.30-33.

47. Торопина Г.Г.,1Ронкин M.AL Львов А.Н., Иванов О.Л., Остришко В.В.

48. Andrew D., Craig A.D. Spinothalamic lamina I neurons selectively responsive to cutaneous warming in cats. ¡1 J. Physiol. 2001. - Vol. 537. -P. 489-495.

49. Aucella F., Gesuete A. Uremic pruritus: an unresolved challenge. Ital. Nefrol. 2009: 26(5).- P. 585-99.

50. Backonja M-M., Use of anticonvulsants for treatment of neuropathic pain. Neurology.-2002;59<S14-S№u< .< u ' '

51. Bahmer J., Kuhl J., Bahmer F. How Do Personality Systems Interact in Patients With Psoriasis, Atopic Dermatitis and Urticaria? Acta Derm Venereol.-2007.-87.- P.317.-324.

52. Ballantyne J.C., Loach A.B., Carr D.B. Itching after epidural and spinal opiates. //Pain. 1988. - Vol. 33. - P. 149-160.

53. Bergasa N.V., McGee M., Ginsburg I.H. et al. Gabapentin in patients with the pruritus of cholestasis: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Hepatology.- 2006;' 44.- P.-1317-1323.

54. Bos J.D., Kapsenbe'pg>\M.L., Sillevis Smit J.H. Pathogenesis of atopic eczema. // Lancet.-1994;343.- P. 1338-41.

55. Bueller H., Bernhard J., Dubroff L. Gabapentin treatment for brachioradial pruritus//J Eur Acad Dermatol Venereol.-1999.-13(3).- P 227-228.

56. Bushnell M.C., ApkarianiA.V: Representation of pain in brain. // Wall and Melzack's textbooks ¿of .pain. L Ed.c.McMahon S.B., Koltzenburg M. — Chirchill Livingstone, 2005. P. 107-124.

57. Chen A.C., Niddam D.M:,Arendt-Nielsen L. Contact heat evoked potentials as a valid means to study nociceptive pathways in human subjects. // Neurosci. Lett. 2001, Vol. 316, P. 79-82.

58. Chrostowska-Plak D., Salomon J., Reich A., Szepietowski J. Clinical Aspects of Itch in Adult Atopic Dermatitis Patients. Acta Derm Venereol. -2009.-89.- P. 379-383.

59. Darsow U., Drzezga A. Processing of histamine-induced itch in the human cerebral cortex: a correlation analysis with dermal reactions. // J. Invest. Dermatol.-2003.-Vol. 115.-P. 1029-1033.

60. Davidson S.5 .Zhang JX.i.etValiuTheidtch-rproducting agents histamine and cowhage activate separate populations of primate spinotalamic tract neurons. //J. Neurosci.-2007.-Vol. 27.-P. 10007-10014.

61. Demierre M.F.,Taverna J. Mirtazapine and gabapentin for reducing pruritus in cutaneous T-cell < lymphoma. J Am Acad Dermatol.-2006:Volume:55!, Issue:3.- P. 543-4.

62. Dickenson A.H., Matthews E.A., Suzuki R.// Eur J Pain.- 2002; 6 (Suppl. A).- P. 51-60.

63. Dold S., Wjst M., von Mutius E. Genetic risk for asthma, allergic rhinitis, and atopic dermatitis. // Arch.Dis.Child.- 1992;67.- P. 1018-22.

64. Drzezega A., Darsow U. Central.activation by histamine-induced itch: analogies to pain processing: a correlation analysis of 0-15 H20 positron emission tomography studies. // Pain. 2001. - Vol. 92. - P. 295-305.

65. European Task Force1 on-Atopic Dermatitis. Severity scoring of atopic dermatitis. The SCORAD index. Consensus Report of the European Task Force on Atopic Dermatitis. // Dermatology 1993 - Vol. 186. - P. 23-31.

66. Gilron I., Bailey J., Tu D., Holden R., Weaver D., Houlden R. Morphine, Gabapentin, or Their Combination for Neuropathic Pain. The new england journal of medicine engl j med.- 2005.- 352.- P. 13.

67. Granovsky Y., Granot M., Nir R.R., Yarnitsky D. Objective correlate of subjective pain perception by contact heat-evoked potentials. // J. Pain. — 2008, Vol. 9, P. 53-63.

68. Greaves M.W., Wall P.D. Pathophysiology of itching. // Lancet. 1996. -Vol. 348/- №9032. - P. 938-940.

69. Gunal A.I., Ozalp G., Yoldas T.K., Gunal S.Y., Kirciman E., Celiker H. Gabapentin therapy for pruritus in haemodialysis patients: a randomized, placebo-controlled, double-blind trial. Nephrol Dial Transplant.-2004.-19(12).- P. 3137-3139.

70. Hafenreffer S. De prurito. // Nosodochium, in quo cutis, eique adaerentum partium, affectus omnes, singulari method, et cognoscendi et curandi fidelisme traduntur. / Ed.: B. Kuhnen Ulm, 1660. - P. 98-102.

71. Hanifin J.M., Rajka G. Diagnostic features of atopic dermatitis. // Acta Derm Venereol Suppl (Stockh).- 1980.- 92.-P.44-7.

72. Herde L., Förster; C.; Strupf M., Handwerker H. Itch Induced by a Novel Method Leads to Limbic Deactivations— A Functional MRI Study. J NeurophysioL-2007.- 98.- P. 2347-2356.

73. Hsieh J.C., Hägermark O. Urge to scratch represented in the human cerebral cortex during itch. // J: Neurophysiol. 1994. - Vol. 72. - P. 3004-3008.

74. Ikoma A., HandwerkerH., Miyachi Y.,"Schmelz M. Electrically evoked itch in humans.//Pain.-2005-Vol. 113.-P. 148-154.85Jensen T.S., Finnerup N.B. Neuropathic pain treatment: a further step forward. Lancet.-2009.-Volume:374.- Issue:9697.- P. 1218-9.

75. Jensen T., Madsen. C.,i Finnerup . N. Pharmacology and treatment of neuropathic pains//Curr Opin Neurol.-2009.- Volume:22.-Issue:5.-P. 467-74.' 0 H > <'•ütuiwe; kor H . iViiyuclu V ru-tu" •

76. Jinks S.L., Carstens E. Superficial dorsal horn neurons identified by intracutaneous histamine: chemonociceptive responses and modulation by morphine. // J. Neurophysiol. 2000. - Vol. 84. - P. 616-627.

77. Johanek L.M., Meyer R.A. et'al. Psychophysical and physiological evidence for parallel afferent pathways mediating the sensation of itch. // J. Neursci. — 2007. Vol. 27. - P. 7490-7497.

78. Kakigi R., Endo C, Neshige R., Kohno H., Kuroda Y. Accelerated aging of the brain in Werner's syndrome. Neurology.- 1992;42:922.

79. Kam P.C.A., Tan K.H. Pruritus itching for a cause and relief. // Anaesthesia. - 1996.-Vol.51.-P. 1133-1138.

80. Kay J., Gawkrodger D.J., Mortimer M.J. The prevalence of childhood atopic eczema in a general population. // J Am Acad Dermatol.- 1994.-30.- P. 35-9.

81. Kunkle E.C.; Chapman' W.R.1 Irisensiti'vity to pain in man. // Ass. Res. Nerv. Mental. Dis. Proc. 1943. - Vol. 23. - P. 100-109.93 .Leung D.Y.M. Pathogenesis of atopic dermatitis // J of Allerg Clin Immunol.-1999.- 104. P. 3. •

82. Loosemore M.P., Bordeaux J.S., Bernhard J.D. Gabapentin treatment for notalgia paresthetica, a common isolated peripheral sensory neuropathy. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2007. - Volume: 21.- Issue:10. - P.1440-1.

83. Lorette G., Viallant L. Pruritus: current concepts in pathogenesis and treatment. // Drugs.' li>90.'- Vol. 39, № 2. - P. 218-223.

84. Manenti L., TansindaOR.,vVaglio~A:^Uraemic pruritus: clinical characteristics, pathophysiology and treatment// Drugs.-2009.- 69(3).- P. 251-63.

85. Marcus D.A. Fibromyalgia diagnosis and treatment options// Gend Med.-2009.- Suppl 2.-P. 139-151.

86. McMahon S.B., Koltzenburg M. Itching for an explanation. // TINS. -1992.-Vol. 15.-P.497-501: •

87. Oranje-A.PÍ/BmyrizééirD^P., Steñvéld H.J. Immediate- and delayed-type contact hypersensitivity in children older, than 5 years with atopic dermatitis: a pilot study comparing different tests. // Pediátr Dermatol.-1994.-11.-P.209-15. ;

88. Razeghi ^.E:, Eskandarii D^HGanjif'M.R., Meysamie A.P., Togha M., Khashayar P. Gabapentin and uremic pruritus in hemodialysis patients. Ren.Fail.-2009.- Volume:31.- Issue:2.- P. 85-90.

89. Reddy V.B., luga A.O. Cowhage-evoked itch is mediated by a novel cysteine protease: a ligand of protease-activated receptors. // J. Neursci. -2008. Vol. 28. - P. 4331-4335.

90. Rosenberg J., Harrell C., Ristic H.,Werner R., de Rosayro M. The Effect of Gabapentin on Neuropathic Pain. Clinical Journal of Pain.-1997.- Volume 1.- Issue 3.-P.251^255.

91. Rothe M.J., Grant-Kels; J;M:¡ Atopic;dermatitis: An update. // Journal of the American Academy of Dermatology.-1996.- Volume 35,- P. 1-16.

92. Rowbotham M., Harden N., Stacey B., Bernstein P., Magnus-Miller L. Gabapentin for the Treatment of Postherpetic Neuralgia. A Randomized Controlled Trial. JAMA.- 1998.-280.- P.1837-1842.

93. Schmelz M. Itch mediators' and mechanisms. // J. Dermatol. Sci. - 2002. -Vol. 28.-P. 91-96.

94. Schultz F. Atopic dermatitis:.a genetic-epidemiologic study in a population-based twin sample. // J Am Acad Dermatol.- 1993.-28.- P.719-23.

95. Serpella M.G. Gabapentin in neuropathic pain syndromes: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of the International Association for the Study of Pain.-2002.-Volume 99.- Issue 3.- P. 557-566.

96. Sheen M.J., Ho-S.T.yilee 7C.H.,"Tsurig-'Y.C., Chang F.L. Preoperative gabapentin prevents intrathecal morphine-induced pruritus after orthopedic surgery. Anesth Analg.-2008.-Volume: 106.- Issue:6.- P. 1868-72.

97. Shelley W.B., Arthur R.P. The neurohistology and neurophysiology of the itch sensation in man. // Arch. Dermatol. 1957. - Vol. 76. - P. 296-323.

98. Simone D.A., Zhang X. "et al. Comparison of responses of primate spinothalamic neurons to pruritic and algogenic stimuli. // J. Neurophysiol. -2004. Vol. 91. - P. 213-222.

99. Staender S., • Weisshaar1" E., Luger T.A., Neurophysiological and neurochemical ibasisiof moddrrriprurituS' treatment. Exp Dermatol.-2008.-Volume:17.-Issue:3.- P. 161-9.

100. Stante M., Hanna D., Lotti T. Itch, pain, and metaesthetic sensation. // Dermatol. Ther. -2005. Vol. 18. - P. 308-313.

101. Steinhoff M., Bienenstock J. et al. Neurophysiological, neuroimmunological and neuroendocrine basis of pruritus. // J. Invest. Dermatol. 2006. - Vol. 126.-P. 1705-1718.

102. Taylor C.P. Mechanisms of analgesia by gabapentin and pregabalin-calcium channel alpha2-delta (Gavalpha2-delta) ligands. Pain.- 2009.- 142.- P. 13-16.

103. Tennyson. H:,i-Ji>evinenuN^iNeuroiropic.-and . psychotropic drugs in dermatology. Dermatol. Clin.-2001.-Volume: 19.-Issue: 1.- P. 179-97.

104. Torebj6rk H.E., Ochoa J. Pain and itch from C-fiber stimulaton. // Soc. Neurosci. (Abstr.) 1981. - Vol. 7. - P. 228.

105. Toropina G.G., Lvov A.N., Toropina M.M., Central mechanisms of chronic itch in patients with atopic dermatitis// Acta Dermatovenereologica.-2005.-Vol.85., P.476: - - ■

106. Treede R.D., Neurophysiological studies of pain pathways in peripheral and* central nervous system disorders// J Neurol.-200.- 250,- P. 1152-1161.

107. Truini A., Galeotti F., Pennisi E. et al. Trigeminal small-fibre function assessed with contact heat evoked potentials in humans. // Pain. 2007, Vol. 132, P. 102-107. 1

108. Tucket R.P. Itch provoked by electrical stimulation of the skin. // J. Invest. Dermatol. 1982. - Vol. 79. - P. 368-373.

109. Twycross R., Greaves MuWr et al. Itch: scratching more than the-surface. // QJM.-2003.-Vol. 96.-P. 7-26.

110. Uehara M., Kimura C. Descendant family history of atopic dermatitis. // Acta Derm Venereol (Stockh).- 1993.-73.-P. 62-3.

111. Valet M., Pfab. F. et al. Cerebral processing of histamine-induces itch using short-term alternating temperature modulation an fMRI study. // J. Invest. Dermatol. - 2007. - Vol. 128. - P. 426-433.

112. Verhoeven E., Klerk S., Kraaimaat F., Van de Kerkhof P., Jong E., Evers A. Biopsychosocial Mechanisms of Chronic Itch in Patients with Skin Diseases: a Review// Acta DernisVenereol.- 2008.-88.- P. 211-218.

113. Vila Т., Gommer J.; Scates /А.С. Role of gabapentin in the treatment of uremic pruritus. Ann Pharmacother.-2008.- Volume:42.- Issue:7.- P. 1080-4.

114. Von Frey M. Zur physiologie der juckempfidung. // Arc. Neerl. Physiol. -Vol. 7.-P. 142-145.

115. Wallengren J. Neuroanatomy and neurophysiology of itch. // Derm. Ther. -2005.-Vol. 18.-P. 292-303.

116. Walter B., Sadlo M.N., Kupfer J., Niemeier V., Brosig B., Stark R., Vaitl D., Gieler U. // J. Investig. Dermatol; 2005.- 125.- P.380-382.

117. Warbrick T., Derbyshire S., Bagshaw A. Optimizing the Measurement of Contact Heat Evoked Potentials // Journal of Clinical Neurophysiology.-2009,-Volume 26.-Issue 2.-P.117-122.

118. Weisshaar E., Diepgen T., Bruckner T., Fartasch M., Kupfer J., Lob< o

119. Wiffen P.J., Collins S., McQuay. H.J., Carroll D., Jadad A„ Moore R.A. Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain // Cochrane Database SystRev.-2010.-Volume: 1.- Issue:l.- P. CD001133.

120. Williams H.C. On the definition and epidemiology of atopic dermatitis. // Dermatol Clin.- 1995.-13.-i>P.649-57.'".

121. Winhoven S., Coulson I., Bottomley. W. Brachioradial pruritus: response to treatment with gabapentin // Br J Dermatol.-2004.- 150(4).- P. 786-787.

122. Yildirim K., Deniz O.; Gureser G.,>Karatay S., Ugur M., Erdal A., Senel K. Gabapentin monotherapy .in patients with chronic radiculopathy: the efficacy and impact on life quality // J Back Musculoskelet Rehabil.-2009.-Volume:22.- Issue: 1.-P. 17-20.

123. Yosipovitch G., Greaves M.W., Schmelz M. Itch. // Lancet. 2003. - Vol. 361.-P. 690-694.

124. Zotterman Y.^Touchj pain-and-tickling: an electrophysiological investigation on cutaneous sensory nerves. // J. Physiol. 1939. - Vol. 95. - P. 1-28.