Клинико-нейрофизиологические и молекулярно-генетические характеристики наследственных периферических нейропатий с аутосомно-рецессивным типом наследования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Муртазина Айсылу Фанзировна

• Муртазина Айсылу Фанзировна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Муртазина Айсылу Фанзировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Классификация наследственных нейропатий с аутосомно-рецессивным типом наследования

1.2. Клинические и молекулярно-генетические особенности наследственных моторно-сенсорных нейропатий с аутосомно-рецессивным типом наследования

1.2.1. Аутосомно-рецессивная наследственная нейропатия, обусловленная мутациями в гене ООАР1

1.2.2. Аутосомно-рецессивная наследственная нейропатия, обусловленная мутациями в гене БИ3ТС2

1.2.3. Аутосомно-рецессивная наследственная нейропатия, обусловленная мутациями в гене И0К01

1.2.4. Аутосомно-рецессивная наследственная нейропатия, обусловленная мутациями в гене ¥Ю4

1.2.5. Аутосомно-рецессивная наследственная нейропатия, обусловленная мутациями в гене ММЕ

1.2.6. Редкие наследственные моторно-сенсорные нейропатии с аутосомно-рецессивным типом наследования

1.3. Клинические и молекулярно-генетические особенности наследственных моторных нейропатий с аутосомно-рецессивным типом наследования

1.3.1. Аутосомно-рецессивная наследственная нейропатия, обусловленная мутациями в гене ИШТ1

1.3.2. Аутосомно-рецессивная наследственная нейропатия, обусловленная мутациями в гене ЮИМБР2

1.3.3. Другие наследственные моторные нейропатии с аутосомно-рецессивным типом наследования

1.4. Диагностика наследственных нейропатий с аутосомно-рецессивным типом наследования

1.4.1. Лабораторные методы диагностики

1.4.2. Инструментальные методы диагностики

1.5. Лечебные подходы при нейропатиях с аутосомно-рецессивным типом наследования

1.5.1. Немедикаментозные методы лечения

1.5.2. Перспективы этиотропной и патогенетической медикаментозной терапии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Ретроспективный анализ данных секвенирования экзомов

2.3. Поиск мутаций в генах Н1ЫТ1, ОБАР1, 8Н3ТС2, ЫОЯО!

2.4. Группы больных и методы клинико-нейрофизиологического обследования

2.5. Методы статистической обработки результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Вклад аутосомно-рецессивных форм в структуру наследственных нейропатий в Российской Федерации

3.1.1. Анализ данных секвенирования экзомов

3.1.2. Поиск мутаций в генах НМТ1, ОБАР1, Ш3ТС2 и тШ1

3.2. Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика наследственных нейропатий с аутосомно-рецессивным типом наследования

3.2.1. Общая характеристика группы больных наследственной нейропатией с аутосомно-рецессивным типом наследования

3.2.2. Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика больных наследственной нейропатией, обусловленной мутациями в гене ОБАР1 (ОМ1М:607831)

3.2.2. Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика больных наследственной нейропатией, обусловленной мутациями в гене HINT1 (OMIM:137200)

3.2.3. Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика больных наследственной нейропатией, обусловленной мутациями в гене SH3TC2 (OMIM:601596)

3.2.4. Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика больных наследственной нейропатией, обусловленной мутациями в гене NDRG1 (OMIM:601455)

3.2.5. Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика больных другими наследственными нейропатиями с аутосомно-рецессивным типом наследования

3.3. Сравнение клинической картины наследственных нейропатий с аутосомно-рецессивным и аутосомно-доминантным типом наследования

3.4. Подходы к оптимизации диагностики наследственных нейропатий

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АД-НН — наследственные нейропатии с аутосомно-доминантным типом наследования АР — аутосомно-рецессивный

АР-НН — наследственные нейропатии с аутосомно-рецессивным типом наследования г. — год гр — грамм Гц — герц

дСМА — дистальная спинальная мышечная атрофия

КФК — креатинфосфокиназа

м/с — метр в секунду

мес. — месяц

мкл — микролитр

мкМ — микромолярный

мМ — миллимолярный

МПС — массовое параллельное секвенирование МРТ — магнитно-резонансная томография нм — нанометр

НМН — наследственные моторные нейропатии

НМСН — наследственные моторно-сенсорные нейропатии

НН — наследственные нейропатии

ПДЕ — потенциал двигательной единицы

ППС — площадь поперечного сечения

ПЦР — полимеразная цепная реакция

СМА — спинальная мышечная атрофия

СМАРД — спинальная мышечная атрофия с респираторным дистресс-синдромом

СРВ — скорость распространения возбуждения

УЗ-признак — ультразвуковой признак

УЗИ — ультразвуковое исследование

ЧН — черепные нервы

ЭНМГ — электронейромиография

ЭР — эндоплазматический ретикулум

ACMG — American College of Medical Genetics

FIG4-АР-НН — аутосомно-рецессивная наследственная нейропатия, обусловленная мутациями в гене FIG4

GDAP1 -НН — аутосомно-рецессивная наследственная нейропатия, обусловленная мутациями в гене GDAP1

gnomAD — Genome Aggregation Database GST — семейство глутатион^-транфераз HD — гидрофобный домен HGMD — Human Gene Mutation Database

HINT1 -АР-НН — аутосомно-рецессивная наследственная нейропатия, обусловленная мутациями в гене HINT1

IGHMBP2-АР-НН — аутосомно-рецессивная наследственная нейропатия, обусловленная мутациями в гене IGHMBP2

LPAT — вероятно патогенный вариант нуклеотидной последовательности Me — медиана

MFN2--АД-НН — аутосомно-доминантная наследственная нейропатия, обусловленная мутациями в гене MFN2

MME-АР-НН — аутосомно-рецессивная наследственная нейропатия, обусловленная мутациями в гене ММЕ

NDRG1 -АР-НН — аутосомно-рецессивная наследственная нейропатия, обусловленная

мутациями в гене NDRG1

OMIM — Online Mendelian Inheritance in Man

OR — отношение шансов

PAT — патогенный вариант нуклеотидной последовательности

PMP22-АД-НН — аутосомно-доминантная наследственная нейропатия, обусловленная мутациями в гене PMP22

SH3TC2-АР-НН — аутосомно-рецессивная наследственная нейропатия, обусловленная

мутациями в гене SH3TC2

TMD — трансмембранный домен

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-нейрофизиологические и молекулярно-генетические характеристики наследственных периферических нейропатий с аутосомно-рецессивным типом наследования»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

Наследственные нейропатии (НН) — генетически гетерогенная группа болезней, обусловленная поражением периферических нервов. Они являются самой распространенной наследственной патологией нервной системы распространенность которых составляет от 1:1215 до 1:10000 в европейских странах [Barreto L.C. et al., 2016] и от 1:10000 до 1:8500 человек в отдельных регионах Российской Федерации [Ветрова Н.В. и др., 2012; Руденская Г.Е. и др., 1993; Федотов В.П. и др., 2005].

Наследственные нейропатии характеризуются прогрессирующей слабостью и ги-

1 U и 1 и U U

потрофией дистальных групп мышц конечностей, деформацией кистей и стоп и расстройствами чувствительности в дистальных отделах конечностей. В зависимости от преимущественного поражения отдельных структур периферической нервной системы выделяют наследственные моторно-сенсорные (НМСН), моторные (НМН) и сенсорные (автономные) нейропатии. Существуют НН с аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессив-ным и сцепленным с Х хромосомой типами наследования. Сегодня известно более 100 генов, мутации в которых обуславливают НН, при этом половина из них ответственны за аутосомно-рецессивные формы [Bacquet J. et al., 2018; Eggermann K. et al., 2018]. Анализ литературы показал, что доля НН с аутосомно-рецессивным типом наследования (АР-НН) после исключения самых распространенных нейропатий, обусловленных дупликацией или делецией гена PMP22, в разных странах колеблется от 23 до 34% [Antoniadi T. et al., 2015; Dohrn M.F. et al., 2017]. В Центральной и Восточной Европе отмечена высокая частота АР-НН, обусловленной мутациями в гене HINT1, а в Японии — в гене ММЕ [Higuchi Y. et al., 2016; Peeters K. et al., 2017]. Некоторые АР-НН зарегистрированы исключительно в изолятах, например, у цыган рода Рома [Navarro C. et al., 2003]. Частота встречаемости отдельных генетических вариантов НН с аутосомно-рецессивным типом наследования и особенности их клинических проявлений у больных из Российской Федерации не изучены.

В зависимости от показателей скорости распространения возбуждения (СРВ) по моторным волокнам срединного нерва по данным стимуляционной электронейромиогра-фии (ЭНМГ) выделяют три формы наследственных нейропатий: демиелинизирующую, при которой СРВ меньше 38 м/с, аксональную, с СРВ больше 38 м/с и промежуточную,

характеризующуюся вариабельными показателями СРВ от 25 до 45 м/с у отдельных больных, в том числе пораженных членов одной семьи. Такая классификация, хотя и помогает сориентироваться в многообразии форм, не однозначна, так как известны гены, мутации в которых могут приводить к разным формам НН как по типу поражения нервных волокон, так и по вовлеченным в процесс структурам периферической нервной системы, и даже могут обуславливать разный тип наследования болезни [СоИеше Е. е! а1., 2014; Ка!опа I. е! а1., 2011]. Так, например, мутации в гене ОБАР1 ответственны за развитие и демиелинизирующей, и аксональной форм нейропатии, как с аутосомно-рецессивным (АР) и аутосомно-доминантным типами наследования. Также при нейропатии, обусловленной мутациями в этом гене, описаны НМН, при которых отмечается изолированное поражение моторных волокон периферических нервов. Вместе с тем, большая часть НМСН и НМН имеет сходные клинические проявления. Больные НМСН часто не предъявляют жалоб на чувствительные нарушения, а остальные клинические проявления НМСН и НМН перекрываются, что значительно затрудняет диагностику этих состояний. Кроме того, ежегодно описываются новые генетические формы АР-НН и новые ассоциации НН с известными генами, что свидетельствует о значительной генетической гетерогенности этой группы заболеваний.

Таким образом, НН представляют значительную медико-социальную проблему, а их высокая распространенность, генетическая гетерогенность и клинический полиморфизм обуславливают необходимость дальнейшего изучения фенотипических и молеку-лярно-генетических особенностей этой группы заболеваний. Учитывая выявленные различия в частотах встречаемости отдельных генетических вариантов в отдельных странах и популяциях, особую актуальность приобретает анализ клинико-генетических особенностей АР-НН в Российской Федерации. Обнаружение эффекта основателя, а также мажорных мутаций в отдельных генах, ответственных за их возникновение, наряду со специфическими клиническими и нейрофизиологическими признаками позволит создать алгоритм их клинико-молекулярной диагностики, что значительно повысит эффективность диагностики отдельных генетических вариантов и медико-генетического консультирования отягощенных семей.

Степень разработанности темы исследования

Наследственные нейропатии представляют собой большую группу болезней периферической нервной системы, которая продолжает расширяться путем открытия новых

генов, ответственных за эту болезнь, и путем описания новых фенотипических форм для известных генов [Cortese A. et а1., 2020; Higuchi Y. et а1., 2016]. В ряде стран проведены масштабные работы по изучению распространенности наследственных нейропатий как группы болезней, так и вклада отдельных форм в структуру заболевания [А^ошаШ Т. et а1., 2015; Bacquet I. et а1., 2018; Ноуег Н. et а1., 2015]. Ранее в России изучены нейропатии с аутосомно-доминантным типом наследования, однако масштабных исследований по определению вклада аутосомно-рецессивных форм не проводилось, а генетическая гетерогенность, частота и спектр генетических вариантов АР-НН изучены недостаточно.

Цель и задачи исследования

Цель исследования: изучить клинико-генетическое разнообразие наследственных нейропатий с аутосомно-рецессивным типом наследования и оптимизировать их клиническую и молекулярно-генетическую диагностику.

Для достижения цели поставлены следующие задачи:

1. Определить частоту гетерозиготного носительства мутаций в генах, ответственных за наследственные нейропатии с аутосомно-рецессивным типом наследования, по базе данных ЯиБХАС1.

2. Определить вклад аутосомно-рецессивных форм в структуру наследственных нейропатий у российских больных.

3. Оценить долю аутосомно-рецессивных форм в структуре аксональных и демие-линизирующих нейропатий.

4. Изучить клинические и нейрофизиологические особенности выявленных генетических вариантов наследственных нейропатий с аутосомно-рецессивным типом наследования.

5. На основании полученных данных о клинических, нейрофизиологических и мо-лекулярно-генетических особенностях нейропатий предложить подходы к оптимизации диагностики аутосомно-рецессивных нейропатий.

Методология и методы диссертационного исследования

Методологической и теоретической основной диссертационного исследования явились научные работы отечественных и зарубежных исследователей в области изуче-

1 База данных ЯиБХАС создана с помощью программного обеспечения «NGSData». Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2021614055

ния наследственных нейропатий с аутосомно-рецессивным типом наследования, молеку-лярно-генетических подходов к их диагностике. В работе использованы следующие методы: неврологический осмотр с заполнением фенотипической карты, стимуляционная и игольчатая электронейромиография, мультиплексная аллель-специфичная проба-зависимая лигазная реакция, прямое автоматическое секвенирование по Сенгеру, анализ данных массового параллельного секвенирования, методы статистической обработки результатов.

Положения, выносимые на защиту

1. Суммарная расчетная частота наследственных нейропатий с аутосомно-рецес-сивным типом наследования составляет не менее 1 на 67 тыс. населения РФ. Наиболее распространенными формами наследственных нейропатий с аутосомно-рецессивным типом наследования в России являются нейропатии, обусловленные мутациями в генах GDAP1, HINT1, SH3TC2, FIG4, MME и SORD.

2. На долю наследственных нейропатий с аутосомно-рецессивным типом наследования в группе российских больных приходится не менее 3,6% наследственных нейропатий. Самыми частыми генетическими вариантами для российских больных с наследственными нейропатиями с аутосомно-рецессивным типом наследования являются: с.1100>С (р.Л^37Рго) в гене HINT1, c.715C>T (p.Leu239Phe) в гене GDAP1, c. 442C>T (p.Arg148*) в гене NDRG1 у пациентов цыганского происхождения.

3. Среди аксональных нейропатий аутосомно-рецессивных форм больше, чем среди демиелинизирующих. На долю аутосомно-рецессивных форм среди аксонопатий приходится не менее 14%, а среди миелинопатий — не менее 0,9%.

4. Определены клинические и нейрофизиологические особенности при нейропа-тиях, обусловленных мутациями в генах HINT1 и SH3TC2, позволяющие заподозрить определенную генетическую форму нейропатии у больных на более ранних этапах обследования.

5. На основании клинических, нейрофизиологических и генетических особенностей аутосомно-рецессивных наследственных нейропатий в России разработаны подходы к оптимизации клинической и молекулярно-генетической диагностики наследственных нейропатий, позволившие сократить временные и материальные затраты на диагностику определенного генетического варианта.

Научная новизна

В результате выполненного исследования получены новые данные о генетической гетерогенности наследственных нейропатий с аутосомно-рецессивным типом наследования.

Впервые показано, что наиболее распространенными формами АР-НН в России являются наследственные нейропатии, обусловленные мутациями в генах GDAP1, HINT1, SH3TC2, FIG4, MME и SORD. Для всех рецессивных форм определена суммарная расчетная частота болезни, которая при оценке только по описанным ранее как патогенные при НН вариантам составила не менее 1 на 67 тыс. населения России. Показано, что вклад аутосомно-рецессивных форм в структуру аксональных нейропатий больше, чем в структуру демиелинизирующих.

Впервые проведена оценка доли разных вариантов АР-НН с учетом включения в группу не только наследственных моторно-сенсорных нейропатий, но и наследственных моторных нейропатий. Проведен поиск мутаций в 4 генах, ответственных за АР-НН: HINT1, GDAP1, SH3TC2, NDRG1. Суммарная доля АР-НН, обусловленных мутациями в этих генах, в структуре НН составляет не менее 3,6%.

Впервые показано существование мажорных мутаций: в гене HINT1 — с.1100>С (р.Л^37Рго) и в гене GDAP1 — c.715C>T (p.Leu239Phe), у больных цыганского происхождения в гене NDRG1 — c. 442C>T (p.Arg148*). В других генах, ответственных за ауто-сомно-рецессивные нейропатии, мажорных мутаций в России не выявлено.

Теоретическая и практическая значимость работы

Показано, что некоторые нейропатии с АР-типом наследования имеют специфические клинико-нейрофизиологические признаки. При наличии аксональной нейропатии с нейромиотоническим феноменом следует в первую очередь предположить, что фенотип нейропатии обусловлен мутациями в гене HINT1. Причем большой вклад в диагностику этого состояния вносит проведение не только стимуляционной, но и игольчатой ЭНМГ, так как нейрофизиологический феномен нейромиотонии встречается чаще клинического феномена нейромиотонии. Специфические клинические признаками выявлены при нейропатии, обусловленной мутациями в гене SH3TC2. При этой форме чаще чем при других нейропатиях отмечается деформация позвоночника, сочетающаяся с демиелини-зирующим поражением нервов. У российских пробандов цыганского происхождения с

признаками НН в первую очередь следует проводить поиск мажорной мутации с. 442С>Т, р.Лг§148* в гене NDRG1.

Клинические, нейрофизиологические и генетические особенности аутосомно-ре-цессивных наследственных нейропатий позволили разработать подходы оптимизации клинической и молекулярно-генетической диагностики наследственных нейропатий, которые внедрены в практику медико-генетического консультирования и лабораторной диагностики ФГБНУ МГНЦ им. академика Н.П. Бочкова.

Степень достоверности результатов Работа проведена на выборке больных наследственной нейропатией из Российской Федерации, в которую вошло 1596 неродственных пробандов с клиническим диагнозом «наследственная моторно-сенсорная нейропатия», образцы которых поступили в лабораторию ДНК-диагностики ФГБНУ МГНЦ им. акад. Н.П. Бочкова с 2005 по 2017 годы. Также проанализированы данные секвенирования 1034 экзомов больных, обратившихся в лабораторию по причине, отличной от наследственной нейро-патии. В выборку больных с аутосомно-рецессивными наследственными нейропати-ями включено дополнительно 19 больных, причина болезни которых установлена после окончания формирования выборки 1596 больных с целью подробного изучения клинических и нейрофизиологических признаков отдельных форм нейропатий. В работе использованы фенотипическая карта, позволяющая унифицировать осмотр больных и подробно изучить фенотипические признаки болезни, методы функциональной диагностики в виде стимуляционной и игольчатой электронейромиографии, современные молекулярно-генетические методы диагностики и статистические методы обработки данных. Теоретическую основу исследования составили многочисленные источники литературы, в число которых вошли как отечественные, так и зарубежные исследования. Полученные результаты представлены в виде наглядных графических изображений и таблиц. Выводы соответствуют поставленным задачам.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности Диссертация соответствует паспорту специальности 1.5.7. — Генетика (медицинские науки) — «Генетика человека. Медицинская генетика. Наследственные болезни. Молекулярные основы наследственности. Мутационная изменчивость». Работа включает в себя обсуждение проблем генетики человека, медицинской генетики, наследственных болезней.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на Российской научно-практической конференции «Перекрестные синдромы и фенотипы при наследственных и приобретенных болезнях нервной системы», Москва, 14-15 декабря 2018 г.; Российской научно-практической конференции «Болезни периферических нервов и мышц: необходимый и достаточный объем исследования», Москва, 18-19 октября 2019 г.; Всероссийской мультимедийной конференции «ОРФАНИКА», Москва, 25 марта 2020 г.; Первой научно-практической он-лайн-конференции РОМГ «Новые технологии в диагностике и лечении наследственных болезней», Москва, 21-22 июля 2020 г.; X Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции «Мультидисциплинарный подход в диагностике и лечении нервно-мышечной патологии», Москва, 11-12 декабря 2020 г.; 5 международной научно-практической конференции «NGS в медицинской генетике 2021», Суздаль, 28-30 апреля 2021 г.

Работа одобрена этическим комитетом и прошла экспертную комиссию, рекомендована к защите на заседании Диссертационного совета 24.1.168.01 при ФБГНУ «МГНЦ».

Личный вклад автора в проведение исследования

Автор работы непосредственно участвовал в разработке дизайна исследования, формулировании цели, постановке задач, выборе методов исследования, проведении всех этапов исследования, статистической обработке полученных данных. Автором настоящей работы сформированы две экспериментальные выборки пациентов, проведен сбор и анализ клинических, нейрофизиологических и молекулярно-генетических данных 90 пробандов с наследственной нейропатией с аутосомно-рецессивным типом наследования. Автор принимал участие в подборе условий метода для осуществления поиска частых мутаций генов, ответственных за аутосомно-рецессивные наследственные нейропатии, а также в проведении данного метода на образцах ДНК 519 пробан-дов с входящим диагнозом наследственной нейропатии без молекулярно-генетиче-ского подтверждения. Автором проанализирована и проработана отечественная и зарубежная литература по теме диссертации, обработаны полученные результаты, сформулированы выводы и написана рукопись. Результаты проведенной работы опубликованы в рецензируемых журналах, а также представлены на российских научных конференциях.

14

Публикации

Материалы диссертации представлены в 7 печатных работах соискателя (все SCOPUS, 1 Web of Science), в том числе 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК МОН РФ для соискателей ученой степени кандидата медицинских наук.

Объем и структура работы Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста, содержит 34 таблицы, 16 рисунков, приложение. Работа состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением материалов, методов, результатов собственных исследований и обсуждений полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 170 источников, из них 160 зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Классификация наследственных нейропатий с аутосомно-рецессивным типом

наследования

Наследственные нейропатии — генетически гетерогенная группа болезней нервов, характеризующихся прогрессирующими дистальными, как правило симметричными, чувствительными и/или двигательными нарушениями. Самой распространенной формой НН является НМСН, или болезнь Шарко-Мари-Тута. Впервые клинические проявления этой болезни в виде атрофии, слабости дистальных мышц рук и ног описаны в 1886 году [Charcot J.M. et al., 1886; Tooth H., 1886]. После разработки электрофизиологических методов исследования нервов было установлено, что причиной болезни Шарко-Мари-Тута является поражение периферических нервов, а также что по значениям скорости распространения возбуждения (СРВ) по срединному нерву это заболевание можно классифицировать на 2 типа [Dyck P.J. et al., 1968]. Так, при НМСН 1 типа, когда поражается миели-новая оболочка нервов, СРВ по срединному нерву меньше 38 м/с, а при НМСН 2 типа, когда страдают осевые стержни нервов, СРВ по срединному нерву более 38 м/с. Деление нейропатий на демиелинизирующие и аксональные, а также тип наследования болезни легли в основу классификации НМСН, разработанную Dyck и Lambert в 1968 году [Dyck P.J. et al., 1968]. Со временем выяснилось, что в ряде случаев у больных членов одной семьи наблюдается вариабельность СРВ по срединному нерву. Это послужило основанием для выделения еще одной формы НМСН — промежуточной, при которой СРВ по срединному нерву находится в пределах 25-45 м/с [Davis C.J. et al., 1978] . В конце XX-начале XXI века классификация НМСН усложнялась из-за открытия множества новых генов, ответственных за НМСН, стало известно об Х-сцепленном варианте наследования, а группа аутосомно-рецессивных форм увеличилась.

Таким образом, на сегодняшний день все НН можно классифицировать по трем критериям: по типу наследования (аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, X-сцепленные), по типу пораженных волокон (НМСН, НМН, наследственные сенсорные (автономные) нейропатии), по электрофизиологическим данным (миелинопатии, аксоно-патии, промежуточные формы).

Существующая сегодня общепринятая классификация объединяет практически все три критерия [2nd Workshop of the European CMT Consortium, 1998], однако она имеет много ограничений в связи с выраженной генетической и клинической гетерогенностью

НН [Ramchandren S., 2017]. Кроме того, существующие аббревиатуры, присвоенные большей части НН, но не всем, громоздки и неудобны в использовании. Это становится очевидным при изучении аксональных форм АР-НН, которые, в отличие от демиелинизиру-ющих (НМСН 4-го типа), не вынесены в отдельную группу. В 2015 г. группа ученых из Франции предложила пересмотреть существующую классификацию НН и положить в основу ответственный ген и тип наследования [Mathis S. et al., 2015], однако официального пересмотра классификации еще не состоялось. Сегодня в литературе все чаще избегают классические обозначения форм НН и в качестве наименований используют аббревиатуру с указанием гена, мутациями в котором обусловлена болезнь. Для удобства мы придерживаемся этой же терминологии в представленной работе.

1.2. Клинические и молекулярно-генетические особенности наследственных мо-торно-сенсорных нейропатий с аутосомно-рецессивным типом наследования Сегодня показано, что около 90% всех НМСН составляют нейропатии, обусловленные мутациями в 4 генах: PMP22, GJB1, MFN2 иMPZ [Fridman V. et al., 2015; Murphy S. et al., 2012]. Однако в эти исследования включены больные только с уже генетически верифицированными диагнозами. 45% случаев НН в мировой практике не находит молеку-лярно-генетического подтверждения [Saporta A.S. et al., 2011].

Ранее считалось, что НМСН с аутосомно-рецессивным типом наследования являются крайне редкими формами. Однако исследования последних десятилетий позволили идентифицировать ряд генов и кодируемых ими белков, ответственных за АР-НН, нередко встречающихся в определенных странах и популяциях. Так, в странах Средиземноморья и во многих других европейских странах среди аутосомно-рецессивных нейропа-тий наиболее частыми являются нейропатии, обусловленные мутациями в генах SH3TC2 и GDAP1, в Центральной и Восточной Европе — нейропатия, обусловленная мутациями в гене HINT1, а в Японии — нейропатия, обусловленная мутациями в гене ММЕ [Claramunt R. et al., 2005; Gosselin I. et al., 2008; Higuchi Y. et al., 2016; Lassuthova P. et al., 2011; Peeters K. et al., 2017].

Показано, что АР-НН не всегда начинаются в раннем детском возрасте и протекают тяжелее доминантных форм, как считалось ранее. К примеру, при демиелинизирующей форме АР-НН, обусловленной мутациями в гене GDAP1, описаны наблюдения больных, сохранивших возможность самостоятельного передвижения в возрасте старше 60 лет

[van Paassen B.W. et al., 2017]. Однако большая часть АР-НН характеризуются все же более ранним дебютом заболевания и более быстрым прогрессированием клинических признаков в сравнении с аутосомно-доминантными наследственными нейропатиями (АД-НН), хотя имеют схожую клиническую картину, включающую атрофии дистальных мышц рук и ног, выраженные деформации стоп и часто кистей, в некоторых случаях деформацию позвоночника [Tazir M. et al., 2014]. Ряд АР-НН имеют дополнительные клинические особенности, что суживает дифференциально-диагностический поиск и способствует ускорению верификации диагноза молекулярно-генетическими методами. Ниже представлены клинические и патогенетические особенности некоторых НМСН с АР типом наследования.

1.2.1. Аутосомно-рецессивная наследственная нейропатия, обусловленная мутациями в гене GDAP1

АР-НН, обусловленная мутациями в гене GDAP1 (GDAP1 -АР-НН) в существующей классификации НМСН имеет аббревиатуры НМСН4А, в случае демиелинизирую-щей формы (OMIM:214400), или АР-НМСН2К, в случае аксональной (OMIM:607831). Публикация о картировании локуса этого заболевания появилась в 1998 году [Ben Othmane K. et al., 1998], позже в 2001 году этой же группой исследователей обнаружен ответственный ген [Baxter R.V. et al., 2002]. Одновременно с ними и независимо в 2002 году вышла публикация группы ученых из Испании, описавшей этот же ген и обратившей внимание специалистов на наличие не только демиелинизирующей, но и аксональной формы болезни [Cuesta A. et al., 2002]. Наряду с демиелинизирующими и аксональными формами GDAP1 -АР-НН описаны случаи GDAP1 -НН с аутосомно-доминантным наследованием [Claramunt R. et al., 2005].

Эпидемиология. GDAP1 -АР-НН является одной из наиболее распространенных нейропатий с аутосомно-рецессивным типом наследования в странах Средиземноморского бассейна, Центральной и Восточной Европы [Bouhouche A. et al., 2007; Claramunt R. et al., 2005; Di Maria E. et al., 2004; Kabzinska D. et al., 2010]. Вероятно, это обусловлено локальными эффектами основателя, доказанных для определенных мутаций в некоторых странах, например: в Испании — для c.487C>T [Claramunt R., et al., 2005], в Морокко — для c.581C>G [Bouhouche A. et al., 2007], в Италии —для c.347T>G [Di Maria E. et al., 2004]. Эффект основателя также выявлен для мутации c.740C>T в Японии, где нейропа-тии, обусловленные мутациями в гене GDAP1, встречаются в 1% случаев НМСН после

исключения НМСН типа 1А [Yoshimura A. et al., 2017]. В странах Восточной Европы и в России у больных славянского происхождения выявлена мажорная мутация — с.715С>Т [Kabzinska D. et al., 2010; Дадали Е.Л. и др., 2010]. В России до 7% всех аксональных НМСН обусловлено мутациями в гене GDAP1 [Дадали Е.Л. и др., 2010]. Во Франции исследование с помощью таргетного NGS-секвенирования ДНК-образцов 123 больных НН (после исключения НМСН1А) показало, что на долю GDAP1-АР-НН приходится 5,1% случаев [Bacquet J. et al., 2018].

Молекулярно-генетические особенности. Ген GDAP1 содержит 6 экзонов. Его продуктом является ганглиозид-индуцированный, ассоциированный с дифференцировкой, протеин 1 типа, состоящий из 358 аминокислотных остатков и экспрессирующийся преимущественно в центральной и периферической нервной системе [Marco A. et al., 2004]. Он находится на наружной мембране митохондрий и его основной функцией является обеспечение процесса деления митохондрий и фрагментации их разветвленной сети в периферических нервах [Pedrola L. et al., 2005]. Процессы слияния и деления митохондрий лежат в основе динамической морфологии, необходимых для нормального функционирования клеток [Chan D.C., 2006]. Слияние и деление способствуют распределению мито-хондриальной ДНК и метаболитов для обеспечения изменяющихся потребностей в энергии. В более сложных поляризованных клетках, таких как нейроны, митохондрии играют важную роль в активном транспорте к энергозатратным синаптическим областям.

Показано, что белок GDAP1 относится к семейству глутатион^-транфераз (GST) и содержит 2 типичных для GST домена — GST-N и GST-C, а также два С-концевых домена — трансмембранный домен (TMD) и гидрофобный домен (HD) во фланкирующей области C-терминали (рис. 1) [Pedrola L. et al., 2005].

Рисунок 1. Схематичное изображение доменной структуры белка GDAP1. Долгое время не удавалось доказать с помощью функциональных тестов наличие глутатионтрансферазной активности белка. Только в 2016 году Huber с соавт. продемонстрировали специфическую конъюгирующую активность GDAP1 in vitro [Huber N. et al., 2016]. Они обнаружили, что глутатионтрансферазная активность регулируется HD доме-

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Муртазина Айсылу Фанзировна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. 2nd Workshop of the European CMT Consortium: 53rd ENMC International Workshop on Classification and Diagnostic Guidelines for Charcot-Marie-Tooth Type 2 (CMT2-HMSN II) and Distal Hereditary Motor Neuropathy (distal HMN-Spinal CMT) 26-28 September 1997, Naarden, The Netherlands // Neuromuscul Disord. - 1998. - V. 8. № 6. - P. 426-431.

2. Akcimen F., Vural A., Durmus H., Cakar A., Houlden H., Parman Y. G., Nazli Basak A. A novel homozygous FBXO38 variant causes an early-onset distal hereditary motor neuronopathy type IID // J Hum Genet. - 2019. - V. 64. № 11. - P. 1141-1144.

3. Ammar N., Nelis E., Merlini L., Barisic N., Amouri R., Ceuterick C., Martin J. J., Timmerman V., Hentati F., De Jonghe P. Identification of novel GDAP1 mutations causing autosomal recessive Charcot-Marie-Tooth disease // Neuromuscul Disord. - 2003. - V. 13. № 9. - P. 720-728.

4. Amor-Barris S., Hoyer H., Brauteset L. V., De Vriendt E., Strand L., Jordanova A., Braathen G. J., Peeters K. HINT1 neuropathy in Norway: clinical, genetic and functional profiling // Orphanet J Rare Dis. - 2021. - V. 16. № 1. - P. 116.

5. Antoniadi T., Buxton C., Dennis G., Forrester N., Smith D., Lunt P., BurtonJones S. Application of targeted multi-gene panel testing for the diagnosis of inherited peripheral neuropathy provides a high diagnostic yield with unexpected phenotype-genotype variability // BMC Med Genet. - 2015. - V. 16. - P. 84.

6. Arntzen K. A., Hoyer H., Orstavik K., Tallaksen C., Vedeler C., Ostern R., Nebuchennykh M., Braathen G. J., Fagerheim T. Charcot-Marie-Tooth disease type 4C in Norway: Clinical characteristics, mutation spectrum and minimum prevalence // Neuromuscul Disord. - 2018. - V. 28. № 8. - P. 639-645.

7. Auer-Grumbach M., Toegel S., Schabhuttl M., Weinmann D., Chiari C., Bennett D. L. H., Beetz C., Klein D., Andersen P. M., Bohme I., Fink-Puches R., Gonzalez M., Harms M. B., Motley W., Reilly M. M., Renner W., Rudnik-Schoneborn S., SchlotterWeigel B., Themistocleous A. C., Weishaupt J. H., Ludolph A. C., Wieland T., Tao F., Abreu L., Windhager R., Zitzelsberger M., Strom T. M., Walther T., Scherer S. S., Zuchner S., Martini R., Senderek J. Rare Variants in MME, Encoding Metalloprotease Neprilysin, Are Linked to Late-Onset Autosomal-Dominant Axonal Polyneuropathies // Am J Hum Genet. - 2016. - V. 99. № 3. - P. 607-623.

8. Azzedine H., Ravise N., Verny C., Gabreels-Festen A., Lammens M., Grid D., Vallat J. M., Durosier G., Senderek J., Nouioua S., Hamadouche T., Bouhouche A., Guilbot A., Stendel C., Ruberg M., Brice A., Birouk N., Dubourg O., Tazir M., LeGuern E. Spine deformities in Charcot-Marie-Tooth 4C caused by SH3TC2 gene mutations // Neurology. - 2006. - V. 67. № 4. - P. 602-606.

9. Bacquet J., Stojkovic T., Boyer A., Martini N., Audic F., Chabrol B., Salort-Campana E., Delmont E., Desvignes J. P., Verschueren A., Attarian S., Chaussenot A., Delague V., Levy N., Bonello-Palot N. Molecular diagnosis of inherited peripheral neuropathies by targeted next-generation sequencing: molecular spectrum delineation // BMJ Open. - 2018. - V. 8. № 10. - P. e021632.

10. Barankova L., Vyhnalkova E., Zuchner S., Mazanec R., Sakmaryova I., Vondracek P., Merlini L., Bojar M., Nelis E., De Jonghe P., Seeman P. GDAP1 mutations in Czech families with early-onset CMT // Neuromuscul Disord. - 2007. - V. 17. № 6. -P. 482-489.

11. Barbier E., Wang J. B. Anti-depressant and anxiolytic like behaviors in PKCI/HINT1 knockout mice associated with elevated plasma corticosterone level // BMC Neurosci. - 2009. - V. 10. - P. 132.

12. Barreto L. C., Oliveira F. S., Nunes P. S., de Franca Costa I. M., Garcez C. A., Goes G. M., Neves E. L., de Souza Siqueira Quintans J., de Souza Araujo A. A. Epidemiologic Study of Charcot-Marie-Tooth Disease: A Systematic Review // Neuroepidemiology. - 2016. - V. 46. № 3. - P. 157-165.

13. Baxter R. V., Ben Othmane K., Rochelle J. M., Stajich J. E., Hulette C., Dew-Knight S., Hentati F., Ben Hamida M., Bel S., Stenger J. E., Gilbert J. R., Pericak-Vance M. A., Vance J. M. Ganglioside-induced differentiation-associated protein-1 is mutant in Charcot-Marie-Tooth disease type 4A/8q21 // Nat Genet. - 2002. - V. 30. № 1. - P. 2122.

14. Ben Othmane K., Rochelle J. M., Ben Hamida M., Slotterbeck B., Rao N., Hentati F., Pericak-Vance M. A., Vance J. M. Fine localization of the CMT4A locus using a PAC contig and haplotype analysis // Neurogenetics. - 1998. - V. 2. № 1. - P. 18-23.

15. Berciano J., Garcia A., Gallardo E., Peeters K., Pelayo-Negro A. L., Alvarez-Paradelo S., Gazulla J., Martinez-Tames M., Infante J., Jordanova A. Intermediate

Charcot-Marie-Tooth disease: an electrophysiological reappraisal and systematic review // J Neurol. - 2017. - V. 264. № 8. - P. 1655-1677.

16. Berger P., Sirkowski E. E., Scherer S. S., Suter U. Expression analysis of the N-Myc downstream-regulated gene 1 indicates that myelinating Schwann cells are the primary disease target in hereditary motor and sensory neuropathy-Lom // Neurobiol Dis. - 2004. - V. 17. № 2. - P. 290-299.

17. Binieda K., Rzepnikowska W., Kolakowski D., Kaminska J., Szczepankiewicz A. A., Nieznanska H., Kochanski A., Kabzinska D. Mutations in GDAP1 Influence Structure and Function of the Trans-Golgi Network // Int J Mol Sci. - 2021. - V. 22. № 2. - P. 914.

18. Boerkoel C. F., Takashima H., Nakagawa M., Izumo S., Armstrong D., Butler I., Mancias P., Papasozomenos S. C., Stern L. Z., Lupski J. R. CMT4A: identification of a Hispanic GDAP1 founder mutation // Ann Neurol. — 2003. - V. 53. № 3. - P. 400-405.

19. Bouhouche A., Birouk N., Azzedine H., Benomar A., Durosier G., Ente D., Muriel M. P., Ruberg M., Slassi I., Yahyaoui M., Dubourg O., Ouazzani R., LeGuern E. Autosomal recessive axonal Charcot-Marie-Tooth disease (ARCMT2): phenotype-genotype correlations in 13 Moroccan families // Brain. - 2007. - V. 130. № Pt 4. - P. 1062-1075.

20. Braathen G. J., Sand J. C., Lobato A., Hoyer H., Russell M. B. Genetic epidemiology of Charcot-Marie-Tooth in the general population // Eur J Neurol. - 2011. -V. 18. № 1. - P. 39-48.

21. Brenner C. Hint, Fhit, and GalT: function, structure, evolution, and mechanism of three branches of the histidine triad superfamily of nucleotide hydrolases and transferases // Biochemistry. - 2002. - V. 41. № 29. - P. 9003-9014.

22. Campagnolo M., Taioli F., Cacciavillani M., Ruiz M., Luigetti M., Salvalaggio A., Castellani F., Testi S., Ferrarini M., Cavallaro T., Gasparotti R., Fabrizi G. M., Briani C. Sporadic hereditary neuropathies misdiagnosed as chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: Pitfalls and red flags // J Peripher Nerv Syst. -2020. - V. 25. № 1. - P. 19-26.

23. Cassereau J., Chevrollier A., Gueguen N., Desquiret V., Verny C., Nicolas G., Dubas F., Amati-Bonneau P., Reynier P., Bonneau D., Procaccio V. Mitochondrial

dysfunction and pathophysiology of Charcot-Marie-Tooth disease involving GDAP1 mutations // Exp Neurol. - 2011. - V. 227. № 1. - P. 31-41.

24. Castoro R., Crisp J., Caress J. B., Li J., Cartwright M. S. Segmental nerve enlargement in CMT4J // Muscle Nerve. - 2020. - V. 61. № 6. - P. E44-E46.

25. Chan D. C. Mitochondrial fusion and fission in mammals // Annu Rev Cell Dev Biol. - 2006. - V. 22. - P. 79-99.

26. Chandler D., Angelicheva D., Heather L., Gooding R., Gresham D., Yanakiev P., de Jonge R., Baas F., Dye D., Karagyozov L., Savov A., Blechschmidt K., Keats B., Thomas P. K., King R. H., Starr A., Nikolova A., Colomer J., Ishpekova B., Tournev I., Urtizberea J. A., Merlini L., Butinar D., Chabrol B., Voit T., Baethmann M., Nedkova V., Corches A., Kalaydjieva L. Hereditary motor and sensory neuropathy--Lom (HMSNL): refined genetic mapping in Romani (Gypsy) families from several European countries // Neuromuscul Disord. - 2000. - V. 10. № 8. - P. 584-591.

27. Charcot J.M., Marie P. Sur une forme particulière d'atrophie musculaire progressive souvent familiale débutant par les pieds et les jambes et atteignant plus tard les mains // Revue de médecine (La). - 1886. - V. № 6. - P. 96-138.

28. Chen C. X., Dong H. L., Wei Q., Li L. X., Yu H., Li J. Q., Liu G. L., Li H. F., Bai G., Ma H., Wu Z. Y. Genetic spectrum and clinical profiles in a southeast Chinese cohort of Charcot-Marie-Tooth disease // Clin Genet. - 2019. - V. 96. № 5. - P. 439-448.

29. Chen G., Zhang Z., Wei Z., Cheng Q., Li X., Li W., Duan S., Gu X. Lysosomal exocytosis in Schwann cells contributes to axon remyelination // Glia. - 2012. - V. 60. № 2. - P. 295-305.

30. Chen Y., Haacke E. M., Li J. Peripheral nerve magnetic resonance imaging // F1000Res. -- 2019. - V. 8.

31. Chow C. Y., Landers J. E., Bergren S. K., Sapp P. C., Grant A. E., Jones J. M., Everett L., Lenk G. M., McKenna-Yasek D. M., Weisman L. S., Figlewicz D., Brown R. H., Meisler M. H. Deleterious variants of FIG4, a phosphoinositide phosphatase, in patients with ALS // Am J Hum Genet. - 2009. - V. 84. № 1. - P. 85-88.

32. Chow C. Y., Zhang Y., Dowling J. J., Jin N., Adamska M., Shiga K., Szigeti K., Shy M. E., Li J., Zhang X., Lupski J. R., Weisman L. S., Meisler M. H. Mutation of FIG4 causes neurodegeneration in the pale tremor mouse and patients with CMT4J // Nature. - 2007. - V. 448. № 7149. - P. 68-72.

33. Chumakov I., Milet A., Cholet N., Primas G., Boucard A., Pereira Y., Graudens E., Mandel J., Laffaire J., Foucquier J., Glibert F., Bertrand V., Nave K. A., Sereda M. W., Vial E., Guedj M., Hajj R., Nabirotchkin S., Cohen D. Polytherapy with a combination of three repurposed drugs (PXT3003) down-regulates Pmp22 over-expression and improves myelination, axonal and functional parameters in models of CMT1A neuropathy // Orphanet J Rare Dis. - 2014. - V. 9. - P. 201.

34. Claramunt R., Pedrola L., Sevilla T., Lopez de Munain A., Berciano J., Cuesta A., Sanchez-Navarro B., Millan J. M., Saifi G. M., Lupski J. R., Vilchez J. J., Espinos C., Palau F. Genetics of Charcot-Marie-Tooth disease type 4A: mutations, inheritance, phenotypic variability, and founder effect // J Med Genet. - 2005. - V. 42. №

4. - P. 358-365.

35. Colomer J., Gooding R., Angelicheva D., King R. H., Guillen-Navarro E., Parman Y., Nascimento A., Conill J., Kalaydjieva L. Clinical spectrum of CMT4C disease in patients homozygous for the p.Arg1109X mutation in SH3TC2 // Neuromuscul Disord. - 2006. - V. 16. № 7. - P. 449-453.

36. Corrado B., Ciardi G., Bargigli C. Rehabilitation Management of the Charcot-Marie-Tooth Syndrome: A Systematic Review of the Literature // Medicine (Baltimore). - 2016. - V. 95. № 17. - P. e3278.

37. Cortes-Montero E., Rodriguez-Munoz M., Sanchez-Blazquez P., Garzon J. The Axonal Motor Neuropathy-Related HINT1 Protein Is a Zinc- and Calmodulin-Regulated Cysteine SUMO Protease // Antioxid Redox Signal. - 2019. - V. 31. № 7. - P. 503-520.

38. Cortese A., Zhu Y., Rebelo A. P., Negri S., Courel S., Abreu L., Bacon C. J., Bai Y., Bis-Brewer D. M., Bugiardini E., Buglo E., Danzi M. C., Feely S. M. E., Athanasiou-Fragkouli A., Haridy N. A., Inherited Neuropathy C., Isasi R., Khan A., Laura M., Magri S., Pipis M., Pisciotta C., Powell E., Rossor A. M., Saveri P., Sowden J. E., Tozza S., Vandrovcova J., Dallman J., Grignani E., Marchioni E., Scherer S. S., Tang B., Lin Z., Al-Ajmi A., Schule R., Synofzik M., Maisonobe T., Stojkovic T., Auer-Grumbach M., Abdelhamed M. A., Hamed S. A., Zhang R., Manganelli F., Santoro L., Taroni F., Pareyson D., Houlden H., Herrmann D. N., Reilly M. M., Shy M. E., Zhai R. G., Zuchner

5. Biallelic mutations in SORD cause a common and potentially treatable hereditary

neuropathy with implications for diabetes // Nat Genet. - 2020. - V. 52. № 5. - P. 473481.

39. Cottenie E., Kochanski A., Jordanova A., Bansagi B., Zimon M., Horga A., Jaunmuktane Z., Saveri P., Rasic V. M., Baets J., Bartsakoulia M., Ploski R., Teterycz P., Nikolic M., Quinlivan R., Laura M., Sweeney M. G., Taroni F., Lunn M. P., Moroni I., Gonzalez M., Hanna M. G., Bettencourt C., Chabrol E., Franke A., von Au K., Schilhabel M., Kabzinska D., Hausmanowa-Petrusewicz I., Brandner S., Lim S. C., Song H., Choi B. O., Horvath R., Chung K. W., Zuchner S., Pareyson D., Harms M., Reilly M. M., Houlden H. Truncating and missense mutations in IGHMBP2 cause Charcot-Marie Tooth disease type 2 // Am J Hum Genet. - 2014. - V. 95. № 5. - P. 590-601.

40. Cottenie E., Menezes M. P., Rossor A. M., Morrow J. M., Yousry T. A., Dick D. J., Anderson J. R., Jaunmuktane Z., Brandner S., Blake J. C., Houlden H., Reilly M. M. Rapidly progressive asymmetrical weakness in Charcot-Marie-Tooth disease type 4J resembles chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy // Neuromuscul Disord. -2013. - V. 23. № 5. - P. 399-403.

41. Cuesta A., Pedrola L., Sevilla T., Garcia-Planells J., Chumillas M. J., Mayordomo F., LeGuern E., Marin I., Vilchez J. J., Palau F. The gene encoding ganglioside-induced differentiation-associated protein 1 is mutated in axonal Charcot-Marie-Tooth type 4A disease // Nat Genet. - 2002. - V. 30. № 1. - P. 22-25.

42. Davis C. J., Bradley W. G., Madrid R. The peroneal muscular atrophy syndrome: clinical, genetic, electrophysiological and nerve biopsy studies. I. Clinical, genetic and electrophysiological findings and classification // J Genet Hum. -- 1978. - V. 26. № 4 - P. 311-349.

43. de Oliveira C. M., Fussiger H., Winckler P. B., Saute J. A. M. Dropped head syndrome as a manifestation of Charcot-Marie-Tooth disease type 4C // Neuromuscul Disord. - 2019. - V. 29. № 2. - P. 138-141.

44. Di Maria E., Gulli R., Balestra P., Cassandrini D., Pigullo S., Doria-Lamba L., Bado M., Schenone A., Ajmar F., Mandich P., Bellone E. A novel mutation of GDAP1 associated with Charcot-Marie-Tooth disease in three Italian families: evidence for a founder effect // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2004. - V. 75. № 10. - P. 1495-1498.

45. Di Paolo G., De Camilli P. Phosphoinositides in cell regulation and membrane dynamics // Nature. - 2006. - V. 443. № 7112. - P. 651-657.

46. DiVincenzo C., Elzinga C. D., Medeiros A. C., Karbassi I., Jones J. R., Evans M. C., Braastad C. D., Bishop C. M., Jaremko M., Wang Z., Liaquat K., Hoffman C. A., York M. D., Batish S. D., Lupski J. R., Higgins J. J. The allelic spectrum of Charcot-Marie-Tooth disease in over 17,000 individuals with neuropathy // Mol Genet Genomic Med. -2014. - V. 2. № 6. - P. 522-529.

47. Dohrn M. F., Glockle N., Mulahasanovic L., Heller C., Mohr J., Bauer C., Riesch E., Becker A., Battke F., Hortnagel K., Hornemann T., Suriyanarayanan S., Blankenburg M., Schulz J. B., Claeys K. G., Gess B., Katona I., Ferbert A., Vittore D., Grimm A., Wolking S., Schols L., Lerche H., Korenke G. C., Fischer D., Schrank B., Kotzaeridou U., Kurlemann G., Drager B., Schirmacher A., Young P., Schlotter-Weigel B., Biskup S. Frequent genes in rare diseases: panel-based next generation sequencing to disclose causal mutations in hereditary neuropathies // J Neurochem. - 2017. - V. 143. № 5. - P. 507-522.

48. Dosenovic S., Jelicic Kadic A., Miljanovic M., Biocic M., Boric K., Cavar M., Markovina N., Vucic K., Puljak L. Interventions for Neuropathic Pain: An Overview of Systematic Reviews // Anesth Analg. - 2017. - V. 125. № 2. - P. 643-652.

49. Dubourg O., Azzedine H., Verny C., Durosier G., Birouk N., Gouider R., Salih M., Bouhouche A., Thiam A., Grid D., Mayer M., Ruberg M., Tazir M., Brice A., LeGuern E. Autosomal-recessive forms of demyelinating Charcot-Marie-Tooth disease // Neuromolecular Med. - 2006. - V. 8. № 1-2. - P. 75-86.

50. Dyck P. J. Current concepts in neurology. The causes, classification, and treatment of peripheral neuropathy // N Engl J Med. - 1982. - V. 307. № 5. - P. 283-286.

51. Dyck P. J., Lambert E. H. Lower motor and primary sensory neuron diseases with peroneal muscular atrophy. II. Neurologic, genetic, and electrophysiologic findings in various neuronal degenerations // Arch Neurol. - 1968. - V. 18. № 6. - P. 619-625.

52. Echaniz-Laguna A., Geuens T., Petiot P., Pereon Y., Adriaenssens E., Haidar M., Capponi S., Maisonobe T., Fournier E., Dubourg O., Degos B., Salachas F., Lenglet T., Eymard B., Delmont E., Pouget J., Juntas Morales R., Goizet C., Latour P., Timmerman V., Stojkovic T. Axonal Neuropathies due to Mutations in Small Heat Shock Proteins: Clinical, Genetic, and Functional Insights into Novel Mutations // Hum Mutat. - 2017. -V. 38. № 5. - P. 556-568.

53. Eckart M., Guenther U. P., Idkowiak J., Varon R., Grolle B., Boffi P., Van Maldergem L., Hubner C., Schuelke M., von Au K. The natural course of infantile spinal muscular atrophy with respiratory distress type 1 (SMARD1) // Pediatrics. - 2012. - V. 129. № 1. - P. e148-156.

54. Eggermann K., Gess B., Hausler M., Weis J., Hahn A., Kurth I. Hereditary Neuropathies // Dtsch Arztebl Int. - 2018. - V. 115. № 6. - P. 91-97.

55. Estela A., Pla-Martin D., Sanchez-Piris M., Sesaki H., Palau F. Charcot-Marie-Tooth-related gene GDAP1 complements cell cycle delay at G2/M phase in Saccharomyces cerevisiae fis1 gene-defective cells // J Biol Chem. - 2011. - V. 286. № 42. - P. 36777-36786.

56. Figueiredo F. B., Silva W. A., Jr., Giuliatti S., Tomaselli P. J., Lourenco C. M., Gouvea S. P., Covaleski A., Hallak J. E., Marques W., Jr. GDAP1 mutations are frequent among Brazilian patients with autosomal recessive axonal Charcot-Marie-Tooth disease // Neuromuscul Disord. - 2021.

57. Fridman V., Bundy B., Reilly M. M., Pareyson D., Bacon C., Burns J., Day J., Feely S., Finkel R. S., Grider T., Kirk C. A., Herrmann D. N., Laura M., Li J., Lloyd T., Sumner C. J., Muntoni F., Piscosquito G., Ramchandren S., Shy R., Siskind C. E., Yum S. W., Moroni I., Pagliano E., Zuchner S., Scherer S. S., Shy M. E., Inherited Neuropathies C. CMT subtypes and disease burden in patients enrolled in the Inherited Neuropathies Consortium natural history study: a cross-sectional analysis // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2015. - V. 86. № 8. - P. 873-878.

58. Gabreels-Festen A., van Beersum S., Eshuis L., LeGuern E., Gabreels F., van Engelen B., Mariman E. Study on the gene and phenotypic characterisation of autosomal recessive demyelinating motor and sensory neuropathy (Charcot-Marie-Tooth disease) with a gene locus on chromosome 5q23-q33 // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 1999. -V. 66. № 5. - P. 569-574.

59. Gabrikova D., Mistrik M., Bernasovska J., Bozikova A., Behulova R., Tothova I., Macekova S. Founder mutations in NDRG1 and HK1 genes are common causes of inherited neuropathies among Roma/Gypsies in Slovakia // J Appl Genet. - 2013. - V. 54. № 4. - P. 455-460.

60. Gooding R., Colomer J., King R., Angelicheva D., Marns L., Parman Y., Chandler D., Bertranpetit J., Kalaydjieva L. A novel Gypsy founder mutation, p.Arg1109X

in the CMT4C gene, causes variable peripheral neuropathy phenotypes // J Med Genet. -2005. - V. 42. № 12. - P. e69.

61. Gosselin I., Thiffault I., Tetreault M., Chau V., Dicaire M. J., Loisel L., Emond M., Senderek J., Mathieu J., Dupre N., Vanasse M., Puymirat J., Brais B. Founder SH3TC2 mutations are responsible for a CMT4C French-Canadians cluster // Neuromuscul Disord. - 2008. - V. 18. № 6. - P. 483-492.

62. Grohmann K., Schuelke M., Diers A., Hoffmann K., Lucke B., Adams C., Bertini E., Leonhardt-Horti H., Muntoni F., Ouvrier R., Pfeufer A., Rossi R., Van Maldergem L., Wilmshurst J. M., Wienker T. F., Sendtner M., Rudnik-Schoneborn S., Zerres K., Hubner C. Mutations in the gene encoding immunoglobulin mu-binding protein 2 cause spinal muscular atrophy with respiratory distress type 1 // Nat Genet. - 2001. - V. 29. № 1. - P. 75-77.

63. Guenther U. P., Handoko L., Laggerbauer B., Jablonka S., Chari A., Alzheimer M., Ohmer J., Plottner O., Gehring N., Sickmann A., von Au K., Schuelke M., Fischer U. IGHMBP2 is a ribosome-associated helicase inactive in the neuromuscular disorder distal SMA type 1 (DSMA1) // Hum Mol Genet. - 2009. - V. 18. № 7. - P. 12881300.

64. Hamadouche T., Poitelon Y., Genin E., Chaouch M., Tazir M., Kassouri N., Nouioua S., Chaouch A., Boccaccio I., Benhassine T., De Sandre-Giovannoli A., Grid D., Levy N., Delague V. Founder effect and estimation of the age of the c.892C>T (p.Arg298Cys) mutation in LMNA associated to Charcot-Marie-Tooth subtype CMT2B1 in families from North Western Africa // Ann Hum Genet. - 2008. - V. 72. № Pt 5. - P. 590-597.

65. Higuchi Y., Hashiguchi A., Yuan J., Yoshimura A., Mitsui J., Ishiura H., Tanaka M., Ishihara S., Tanabe H., Nozuma S., Okamoto Y., Matsuura E., Ohkubo R., Inamizu S., Shiraishi W., Yamasaki R., Ohyagi Y., Kira J., Oya Y., Yabe H., Nishikawa N., Tobisawa S., Matsuda N., Masuda M., Kugimoto C., Fukushima K., Yano S., Yoshimura J., Doi K., Nakagawa M., Morishita S., Tsuji S., Takashima H. Mutations in MME cause an autosomal-recessive Charcot-Marie-Tooth disease type 2 // Ann Neurol. -- 2016. - V. 79. № 4. - P. 659-672.

66. Hong D., Fang P., Yao S., Chen J., Zhang X., Chen S., Zhang J., Tan D., Wang L., Han X., Xin L., Wang Y., Liu M., Cong L., Zhong S., Ouyang H., Gao X., Zhang

J. Variants in MME are associated with autosomal-recessive distal hereditary motor neuropathy // Ann Clin Transl Neurol. - 2019. - V. 6. № 9. - P. 1728-1738.

67. Horacek O., Mazanec R., Morris C. E., Kobesova A. Spinal deformities in hereditary motor and sensory neuropathy: a retrospective qualitative, quantitative, genotypical, and familial analysis of 175 patients // Spine (Phila Pa 1976). - 2007. - V. 32. № 22. - P. 2502-2508.

68. Horga A., Cottenie E., Tomaselli P. J., Rojas-Garcia R., Salvado M., Villarreal-Perez L., Gamez J., Marquez-Infante C., Houlden H., Reilly M. M. Absence of HINT1 mutations in a UK and Spanish cohort of patients with inherited neuropathies // J Neurol. - 2015. - V. 262. № 8. - P. 1984-1986.

69. Hoyer H., Busk O. L., Holla O. L., Strand L., Russell M. B., Skjelbred C. F., Braathen G. J. Hereditary peripheral neuropathies diagnosed by next-generation sequencing // Tidsskr Nor Laegeforen. - 2015. - V. 135. № 20. - P. 1838-1844.

70. Huber N., Bieniossek C., Wagner K. M., Elsasser H. P., Suter U., Berger I., Niemann A. Glutathione-conjugating and membrane-remodeling activity of GDAP1 relies on amphipathic C-terminal domain // Sci Rep. - 2016. - V. 6. - P. 36930.

71. Hunter M., Bernard R., Freitas E., Boyer A., Morar B., Martins I. J., Tournev I., Jordanova A., Guergelcheva V., Ishpekova B., Kremensky I., Nicholson G., Schlotter B., Lochmuller H., Voit T., Colomer J., Thomas P. K., Levy N., Kalaydjieva L. Mutation screening of the N-myc downstream-regulated gene 1 (NDRG1) in patients with Charcot-Marie-Tooth Disease // Hum Mutat. -- 2003. - V. 22. № 2 - P. 129-135.

72. Jerath N. U., Mankodi A., Crawford T. O., Grunseich C., Baloui H., Nnamdi-Emeratom C., Schindler A. B., Heiman-Patterson T., Chrast R., Shy M. E. Charcot-Marie-Tooth Disease type 4C: Novel mutations, clinical presentations, and diagnostic challenges // Muscle Nerve. - 2018. - V. 57. № 5. - P. 749-755.

73. Kabzinska D., Saifi G. M., Drac H., Rowinska-Marcinska K., Hausmanowa-Petrusewicz I., Kochanski A., Lupski J. R. Charcot-Marie-Tooth disease type 4C4 caused by a novel Pro153Leu substitution in the GDAP1 gene // Acta Myol. - 2007. - V. 26. № 2. - P. 108-111.

74. Kabzinska D., Strugalska-Cynowska H., Kostera-Pruszczyk A., Ryniewicz B., Posmyk R., Midro A., Seeman P., Barankova L., Zimon M., Baets J., Timmerman V., Guergueltcheva V., Tournev I., Sarafov S., De Jonghe P., Jordanova A., Hausmanowa-

Petrusewicz I., Kochanski A. L239F founder mutation in GDAP1 is associated with a mild Charcot-Marie-Tooth type 4C4 (CMT4C4) phenotype // Neurogenetics. - 2010. - V. 11. № 3. - P. 357-366.

75. Kalaydjieva L., Gresham D., Gooding R., Heather L., Baas F., de Jonge R., Blechschmidt K., Angelicheva D., Chandler D., Worsley P., Rosenthal A., King R. H., Thomas P. K. N-myc downstream-regulated gene 1 is mutated in hereditary motor and sensory neuropathy-Lom // Am J Hum Genet. - 2000. - V. 67. № 1. - P. 47-58.

76. Kalaydjieva L., Hallmayer J., Chandler D., Savov A., Nikolova A., Angelicheva D., King R. H., Ishpekova B., Honeyman K., Calafell F., Shmarov A., Petrova J., Turnev I., Hristova A., Moskov M., Stancheva S., Petkova I., Bittles A. H., Georgieva V., Middleton L., Thomas P. K. Gene mapping in Gypsies identifies a novel demyelinating neuropathy on chromosome 8q24 // Nat Genet. - 1996. - V. 14. № 2. - P. 214-217.

77. Kalaydjieva L., Nikolova A., Turnev I., Petrova J., Hristova A., Ishpekova B., Petkova I., Shmarov A., Stancheva S., Middleton L., Merlini L., Trogu A., Muddle J. R., King R. H., Thomas P. K. Hereditary motor and sensory neuropathy--Lom, a novel demyelinating neuropathy associated with deafness in gypsies. Clinical, electrophysiological and nerve biopsy findings // Brain. - 1998. - V. 121 ( Pt 3). - P. 399408.

78. Karczewski K. J., Francioli L. C., Tiao G., Cummings B. B., Alfoldi J., Wang Q., Collins R. L., Laricchia K. M., Ganna A., Birnbaum D. P., Gauthier L. D., Brand H., Solomonson M., Watts N. A., Rhodes D., Singer-Berk M., England E. M., Seaby E. G., Kosmicki J. A., Walters R. K., Tashman K., Farjoun Y., Banks E., Poterba T., Wang A., Seed C., Whiffin N., Chong J. X., Samocha K. E., Pierce-Hoffman E., Zappala Z., O'Donnell-Luria A. H., Minikel E. V., Weisburd B., Lek M., Ware J. S., Vittal C., Armean I. M., Bergelson L., Cibulskis K., Connolly K. M., Covarrubias M., Donnelly S., Ferriera S., Gabriel S., Gentry J., Gupta N., Jeandet T., Kaplan D., Llanwarne C., Munshi R., Novod S., Petrillo N., Roazen D., Ruano-Rubio V., Saltzman A., Schleicher M., Soto J., Tibbetts K., Tolonen C., Wade G., Talkowski M. E., Genome Aggregation Database C., Neale B. M., Daly M. J., MacArthur D. G. The mutational constraint spectrum quantified from variation in 141,456 humans // Nature. - 2020. - V. 581. № 7809. - P. 434-443.

79. Katona I., Zhang X., Bai Y., Shy M. E., Guo J., Yan Q., Hatfield J., Kupsky W. J., Li J. Distinct pathogenic processes between Fig4-deficient motor and sensory neurons // Eur J Neurosci. - 2011. - V. 33. № 8. - P. 1401-1410.

80. Katz M., Davis M., Garton F. C., Henderson R., Bharti V., Wray N., McCombe P. Mutations in heat shock protein beta-1 (HSPB1) are associated with a range of clinical phenotypes related to different patterns of motor neuron dysfunction: A case series // J Neurol Sci. - 2020. - V. 413. - P. 116809.

81. Kennedy R. A., Carroll K., McGinley J. L. Gait in children and adolescents with Charcot-Marie-Tooth disease: a systematic review // J Peripher Nerv Syst. - 2016. -V. 21. № 4. - P. 317-328.

82. King R. H., Chandler D., Lopaticki S., Huang D., Blake J., Muddle J. R., Kilpatrick T., Nourallah M., Miyata T., Okuda T., Carter K. W., Hunter M., Angelicheva D., Morahan G., Kalaydjieva L. Ndrg1 in development and maintenance of the myelin sheath // Neurobiol Dis. - 2011. - V. 42. № 3. - P. 368-380.

83. Kioussi C., Matsas R. Endopeptidase-24.11, a cell-surface peptidase of central nervous system neurons, is expressed by Schwann cells in the pig peripheral nervous system // J Neurochem. - 1991. - V. 57. № 2. - P. 431-440.

84. Kontogeorgiou Z., Nikolaou K., Kartanou C., Breza M., Panas M., Karadima G., Koutsis G. Mutational screening of the SH3TC2 gene in Greek patients with suspected demyelinating recessive Charcot-Marie-Tooth disease reveals a varied and unusual phenotypic spectrum // J Peripher Nerv Syst. - 2019. - V. 24. № 1. - P. 125-130.

85. Lassuthova P., Brozkova D. S., Krutova M., Neupauerova J., Haberlova J., Mazanec R., Dvorackova N., Goldenberg Z., Seeman P. Mutations in HINT1 are one of the most frequent causes of hereditary neuropathy among Czech patients and neuromyotonia is rather an underdiagnosed symptom // Neurogenetics. - 2015. - V. 16. № 1. - P. 43-54.

86. Lassuthova P., Gregor M., Sarnova L., Machalova E., Sedlacek R., Seeman P. Clinical, in silico, and experimental evidence for pathogenicity of two novel splice site mutations in the SH3TC2 gene // J Neurogenet. - 2012. - V. 26. № 3-4. - P. 413-420.

87. Lassuthova P., Mazanec R., Vondracek P., Siskova D., Haberlova J., Sabova J., Seeman P. High frequency of SH3TC2 mutations in Czech HMSN I patients // Clin Genet. - 2011. - V. 80. № 4. - P. 334-345.

88. Lassuthova P., Safka Brozkova D., Krutova M., Neupauerova J., Haberlova J., Mazanec R., Drimal P., Seeman P. Improving diagnosis of inherited peripheral neuropathies through gene panel analysis // Orphanet J Rare Dis. - 2016. - V. 11. № 1. -P. 118.

89. Laura M., Singh D., Ramdharry G., Morrow J., Skorupinska M., Pareyson D., Burns J., Lewis R. A., Scherer S. S., Herrmann D. N., Cullen N., Bradish C., Gaiani L., Martinelli N., Gibbons P., Pfeffer G., Phisitkul P., Wapner K., Sanders J., Flemister S., Shy M. E., Reilly M. M., Inherited Neuropathies C. Prevalence and orthopedic management of foot and ankle deformities in Charcot-Marie-Tooth disease // Muscle Nerve. - 2018. - V. 57. № 2. - P. 255-259.

90. Leal A., Morera B., Del Valle G., Heuss D., Kayser C., Berghoff M., Villegas R., Hernandez E., Mendez M., Hennies H. C., Neundorfer B., Barrantes R., Reis A., Rautenstrauss B. A second locus for an axonal form of autosomal recessive Charcot-Marie-Tooth disease maps to chromosome 19q13.3 // Am J Hum Genet. - 2001. - V. 68. № 1. -P. 269-274.

91. Lerat J., Magdelaine C., Lunati A., Dzugan H., Dejoie C., Rego M., Beze Beyrie P., Bieth E., Calvas P., Cintas P., Delaubrier A., Demurger F., Gilbert-Dussardier B., Goizet C., Journel H., Laffargue F., Magy L., Taithe F., Toutain A., Urtizberea J. A., Sturtz F., Lia A. S. Implication of the SH3TC2 gene in Charcot-Marie-Tooth disease associated with deafness and/or scoliosis: Illustration with four new pathogenic variants // J Neurol Sci. - 2019. - V. 406. - P. 116376.

92. Lima C. D., Klein M. G., Weinstein I. B., Hendrickson W. A. Three-dimensional structure of human protein kinase C interacting protein 1, a member of the HIT family of proteins // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1996. - V. 93. № 11. - P. 53575362.

93. Lupo V., Frasquet M., Sanchez-Monteagudo A., Pelayo-Negro A. L., Garcia-Sobrino T., Sedano M. J., Pardo J., Misiego M., Garcia-Garcia J., Sobrido M. J., Martinez-Rubio M. D., Chumillas M. J., Vilchez J. J., Vazquez-Costa J. F., Espinos C., Sevilla T. Characterising the phenotype and mode of inheritance of patients with inherited peripheral neuropathies carrying MME mutations // J Med Genet. - 2018. - V. 55. № 12. - P. 814823.

94. Marco A., Cuesta A., Pedrola L., Palau F., Marin I. Evolutionary and structural analyses of GDAP1, involved in Charcot-Marie-Tooth disease, characterize a novel class of glutathione transferase-related genes // Mol Biol Evol. - 2004. - V. 21. № 1. - P. 176-187.

95. Mathis S., Goizet C., Tazir M., Magdelaine C., Lia A. S., Magy L., Vallat J. M. Charcot-Marie-Tooth diseases: an update and some new proposals for the classification // J Med Genet. - 2015. - V. 52. № 10. - P. 681-690.

96. McDonald J. R., Groschel-Stewart U., Walsh M. P. Properties and distribution of the protein inhibitor (Mr 17,000) of protein kinase C // Biochem J. - 1987. - V. 242. № 3. - P. 695-705.

97. Melotte V., Qu X., Ongenaert M., van Criekinge W., de Bruine A. P., Baldwin H. S., van Engeland M. The N-myc downstream regulated gene (NDRG) family: diverse functions, multiple applications // FASEB J. - 2010. - V. 24. № 11. - P. 41534166.

98. Morar B., Gresham D., Angelicheva D., Tournev I., Gooding R., Guergueltcheva V., Schmidt C., Abicht A., Lochmuller H., Tordai A., Kalmar L., Nagy M., Karcagi V., Jeanpierre M., Herczegfalvi A., Beeson D., Venkataraman V., Warwick Carter K., Reeve J., de Pablo R., Kucinskas V., Kalaydjieva L. Mutation history of the roma/gypsies // Am J Hum Genet. - 2004. - V. 75. № 4 - P. 596-609.

99. Morena J., Gupta A., Hoyle J. C. Charcot-Marie-Tooth: From Molecules to Therapy // Int J Mol Sci. - 2019. - V. 20. № 14 - P.

100. Murphy S. M., Laura M., Fawcett K., Pandraud A., Liu Y. T., Davidson G. L., Rossor A. M., Polke J. M., Castleman V., Manji H., Lunn M. P., Bull K., Ramdharry G., Davis M., Blake J. C., Houlden H., Reilly M. M. Charcot-Marie-Tooth disease: frequency of genetic subtypes and guidelines for genetic testing // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2012. - V. 83. № 7. - P. 706-710.

101. Navarro C., Teijeira S. Neuromuscular disorders in the Gypsy ethnic group. A short review // Acta Myol. - 2003. - V. 22. № 1. - P. 11-14.

102. Nelis E., Erdem S., Van Den Bergh P. Y., Belpaire-Dethiou M. C., Ceuterick C., Van Gerwen V., Cuesta A., Pedrola L., Palau F., Gabreels-Festen A. A., Verellen C., Tan E., Demirci M., Van Broeckhoven C., De Jonghe P., Topaloglu H., Timmerman V.

Mutations in GDAP1: autosomal recessive CMT with demyelination and axonopathy // Neurology. -- 2002. - V. 59. № 12. - P. 1865-1872.

103. Nicholson G., Lenk G. M., Reddel S. W., Grant A. E., Towne C. F., Ferguson C. J., Simpson E., Scheuerle A., Yasick M., Hoffman S., Blouin R., Brandt C., Coppola G., Biesecker L. G., Batish S. D., Meisler M. H. Distinctive genetic and clinical features of CMT4J: a severe neuropathy caused by mutations in the PI(3,5)P(2) phosphatase FIG4 // Brain. -- 2011. - V. 134. № Pt 7. - P. 1959-1971.

104. Nicholson G., Myers S. Intermediate forms of Charcot-Marie-Tooth neuropathy: a review // Neuromolecular Med. — 2006. - V. 8. № 1-2. - P. 123-130.

105. Okuda T., Higashi Y., Kokame K., Tanaka C., Kondoh H., Miyata T. Ndrg1-deficient mice exhibit a progressive demyelinating disorder of peripheral nerves // Mol Cell Biol. -- 2004. - V. 24. № 9. - P. 3949-3956.

106. Osmanovic A., Rangnau I., Kosfeld A., Abdulla S., Janssen C., Auber B., Raab P., Preller M., Petri S., Weber R. G. FIG4 variants in central European patients with amyotrophic lateral sclerosis: a whole-exome and targeted sequencing study // Eur J Hum Genet. -- 2017. - V. 25. № 3. - P. 324-331.

107. Ozga M., Dolot R., Janicka M., Kaczmarek R., Krakowiak A. Histidine triad nucleotide-binding protein 1 (HINT-1) phosphoramidase transforms nucleoside 5'-O-phosphorothioates to nucleoside 5'-O-phosphates // J Biol Chem. - 2010. - V. 285. № 52. - P. 40809-40818.

108. Padua L., Coraci D., Lucchetta M., Paolasso I., Pazzaglia C., Granata G., Cacciavillani M., Luigetti M., Manganelli F., Pisciotta C., Piscosquito G., Pareyson D., Briani C. Different nerve ultrasound patterns in charcot-marie-tooth types and hereditary neuropathy with liability to pressure palsies // Muscle Nerve. - 2018. - V. 57. № 1. - P. E18-E23.

109. Pazzaglia C., Vollono C., Ferraro D., Virdis D., Lupi V., Le Pera D., Tonali P., Padua L., Valeriani M. Mechanisms of neuropathic pain in patients with Charcot-Marie-Tooth 1 A: a laser-evoked potential study // Pain. - 2010. - V. 149. № 2. - P. 379-385.

110. Pedrola L., Espert A., Wu X., Claramunt R., Shy M. E., Palau F. GDAP1, the protein causing Charcot-Marie-Tooth disease type 4A, is expressed in neurons and is associated with mitochondria // Hum Mol Genet. - 2005. - V. 14. № 8. - P. 1087-1094.

111. Peeters K., Chamova T., Tournev I., Jordanova A. Axonal neuropathy with neuromyotonia: there is a HINT // Brain. - 2017. - V. 140. № 4. - P. 868-877.

112. Perez-Garrigues H., Sivera R., Vilchez J. J., Espinos C., Palau F., Sevilla T. Vestibular impairment in Charcot-Marie-Tooth disease type 4C // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2014. - V. 85. № 7. - P. 824-827.

113. Piscosquito G., Magri S., Saveri P., Milani M., Ciano C., Farina L., Taroni F., Pareyson D. A novel NDRG1 mutation in a non-Romani patient with CMT4D/HMSN-Lom // J Peripher Nerv Syst. - 2017. - V. 22. № 1. - P. 47-50.

114. Piscosquito G., Saveri P., Magri S., Ciano C., Gandioli C., Morbin M., Bella D. D., Moroni I., Taroni F., Pareyson D. Screening for SH3TC2 gene mutations in a series of demyelinating recessive Charcot-Marie-Tooth disease (CMT4) // J Peripher Nerv Syst. - 2016. - V. 21. № 3. - P. 142-149.

115. Pla-Martin D., Rueda C. B., Estela A., Sanchez-Piris M., Gonzalez-Sanchez P., Traba J., de la Fuente S., Scorrano L., Renau-Piqueras J., Alvarez J., Satrustegui J., Palau F. Silencing of the Charcot-Marie-Tooth disease-associated gene GDAP1 induces abnormal mitochondrial distribution and affects Ca2+ homeostasis by reducing store-operated Ca2+ entry // Neurobiol Dis. - 2013. - V. 55. - P. 140-151.

116. Qu X., Zhai Y., Wei H., Zhang C., Xing G., Yu Y., He F. Characterization and expression of three novel differentiation-related genes belong to the human NDRG gene family // Mol Cell Biochem. - 2002. - V. 229. № 1-2. - P. 35-44.

117. Ramchandren S. Charcot-Marie-Tooth Disease and Other Genetic Polyneuropathies // Continuum (Minneap Minn). - 2017. - V. 23. № 5, Peripheral Nerve and Motor Neuron Disorders. - P. 1360-1377.

118. Richards S., Aziz N., Bale S., Bick D., Das S., Gastier-Foster J., Grody W. W., Hegde M., Lyon E., Spector E., Voelkerding K., Rehm H. L.; ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology // Genet Med. - 2015. - V. 17. № 5. - P. 405-424.

119. Roberts R. C., Peden A. A., Buss F., Bright N. A., Latouche M., Reilly M. M., Kendrick-Jones J., Luzio J. P. Mistargeting of SH3TC2 away from the recycling

endosome causes Charcot-Marie-Tooth disease type 4C // Hum Mol Genet. - 2010. - V. 19. № 6. - P. 1009-1018.

120. Rossor A. M., Kalmar B., Greensmith L., Reilly M. M. The distal hereditary motor neuropathies // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2012. - V. 83. № 1. - P. 6-14.

121. Rzepnikowska W., Kaminska J., Kabzinska D., Kochanski A. Pathogenic Effect of GDAP1 Gene Mutations in a Yeast Model // Genes (Basel). - 2020. - V. 11. № 3. - P. 310.

122. Safka Brozkova D., Haberlova J., Mazanec R., Lastuvkova J., Seeman P. HSMNR belongs to the most frequent types of hereditary neuropathy in the Czech Republic and is twice more frequent than HMSNL // Clin Genet. - 2016. - V. 90. № 2. -P. 161-165.

123. Safka Brozkova D., Paulasova Schwabova J., Neupauerova J., Sabova J., Krutova M., Perina V., Trkova M., Lassuthova P., Seeman P. HMSN Lom in 12 Czech patients, with one unusual case due to uniparental isodisomy of chromosome 8 // J Hum Genet. - 2017. - V. 62. № 3. - P. 431-435.

124. Saladini M., Nizzardo M., Govoni A., Taiana M., Bresolin N., Comi G. P., Corti S. Spinal muscular atrophy with respiratory distress type 1: Clinical phenotypes, molecular pathogenesis and therapeutic insights // J Cell Mol Med. - 2020. - V. 24. № 2. - P. 1169-1178.

125. Saporta A. S., Sottile S. L., Miller L. J., Feely S. M., Siskind C. E., Shy M. E. Charcot-Marie-Tooth disease subtypes and genetic testing strategies // Ann Neurol. -2011. - V. 69. № 1. - P. 22-33.

126. Schiza N., Georgiou E., Kagiava A., Medard J. J., Richter J., Tryfonos C., Sargiannidou I., Heslegrave A. J., Rossor A. M., Zetterberg H., Reilly M. M., Christodoulou C., Chrast R., Kleopa K. A. Gene replacement therapy in a model of Charcot-Marie-Tooth 4C neuropathy // Brain. - 2019. - V. 142. № 5. - P. 1227-1241.

127. Schonkeren S. L., Massen M., van der Horst R., Koch A., Vaes N., Melotte V. Nervous NDRGs: the N-myc downstream-regulated gene family in the central and peripheral nervous system // Neurogenetics. - 2019. - V. 20. № 4. - P. 173-186.

128. Seburn K. L., Morelli K. H., Jordanova A., Burgess R. W. Lack of neuropathy-related phenotypes in hint1 knockout mice // J Neuropathol Exp Neurol. -2014. - V. 73. № 7. - P. 693-701.

129. Senderek J., Bergmann C., Stendel C., Kirfel J., Verpoorten N., De Jonghe P., Timmerman V., Chrast R., Verheijen M. H., Lemke G., Battaloglu E., Parman Y., Erdem S., Tan E., Topaloglu H., Hahn A., Muller-Felber W., Rizzuto N., Fabrizi G. M., Stuhrmann M., Rudnik-Schoneborn S., Zuchner S., Michael Schroder J., Buchheim E., Straub V., Klepper J., Huehne K., Rautenstrauss B., Buttner R., Nelis E., Zerres K. Mutations in a gene encoding a novel SH3/TPR domain protein cause autosomal recessive Charcot-Marie-Tooth type 4C neuropathy // Am J Hum Genet. - 2003. - V. 73. № 5. - P. 1106-1119.

130. Senderek J., Lassuthova P., Kabzinska D., Abreu L., Baets J., Beetz C., Braathen G. J., Brenner D., Dalton J., Dankwa L., Deconinck T., De Jonghe P., Drager B., Eggermann K., Ellis M., Fischer C., Stojkovic T., Herrmann D. N., Horvath R., Hoyer H., Iglseder S., Kennerson M., Kinslechner K., Kohler J. N., Kurth I., Laing N. G., Lamont P. J., Wolfgang N. L., Ludolph A., Marques W., Jr., Nicholson G., Ong R., Petri S., Ravenscroft G., Rebelo A., Ricci G., Rudnik-Schoneborn S., Schirmacher A., SchlotterWeigel B., Schoels L., Schule R., Synofzik M., Francou B., Strom T. M., Wagner J., Walk D., Wanschitz J., Weinmann D., Weishaupt J., Wiessner M., Windhager R., Young P., Zuchner S., Toegel S., Seeman P., Kochanski A., Auer-Grumbach M. The genetic landscape of axonal neuropathies in the middle-aged and elderly: Focus on MME // Neurology. - 2020. - V. 95. № 24. - P. e3163-e3179.

131. Sevilla T., Jaijo T., Nauffal D., Collado D., Chumillas M. J., Vilchez J. J., Muelas N., Bataller L., Domenech R., Espinos C., Palau F. Vocal cord paresis and diaphragmatic dysfunction are severe and frequent symptoms of GDAP1-associated neuropathy // Brain. - 2008. - V. 131. № Pt 11. - P. 3051-3061.

132. Sevilla T., Martinez-Rubio D., Marquez C., Paradas C., Colomer J., Jaijo T., Millan J. M., Palau F., Espinos C. Genetics of the Charcot-Marie-Tooth disease in the Spanish Gypsy population: the hereditary motor and sensory neuropathy-Russe in depth // Clin Genet. - 2013. - V. 83. № 6. - P. 565-570.

133. Shah R. M., Maize K. M., West H. T., Strom A. M., Finzel B. C., Wagner C. R. Structure and Functional Characterization of Human Histidine Triad Nucleotide-Binding Protein 1 Mutations Associated with Inherited Axonal Neuropathy with Neuromyotonia // J Mol Biol. - 2018. - V. 430. № 17. - P. 2709-2721.

134. Shchagina O. A., Milovidova T. B., Murtazina A. F., Rudenskaya G. E., Nikitin S. S., Dadali E. L., Polyakov A. V. HINT1 gene pathogenic variants: the most common cause of recessive hereditary motor and sensory neuropathies in Russian patients // Mol Biol Rep. - 2020. - V. 47. № 2. - P. 1331-1337.

135. Sivera R., Cavalle L., Vilchez J. J., Espinos C., Perez Garrigues H., Sevilla T. Audiological Findings in Charcot-Marie-Tooth Disease Type 4C // J Int Adv Otol. -2017. - V. 13. № 1. - P. 93-99.

136. Sivera R., Frasquet M., Lupo V., Garcia-Sobrino T., Blanco-Arias P., Pardo J., Fernandez-Torron R., de Munain A. L., Marquez-Infante C., Villarreal L., Carbonell P., Rojas-Garcia R., Segovia S., Illa I., Frongia A. L., Nascimento A., Ortez C., Garcia-Romero M. D. M., Pascual S. I., Pelayo-Negro A. L., Berciano J., Guerrero A., Casasnovas C., Camacho A., Esteban J., Chumillas M. J., Barreiro M., Diaz C., Palau F., Vilchez J. J., Espinos C., Sevilla T. Distribution and genotype-phenotype correlation of GDAP1 mutations in Spain // Sci Rep. - 2017. - V. 7. № 1. - P. 6677.

137. Stenson P. D., Ball E. V., Mort M., Phillips A. D., Shiel J. A., Thomas N. S., Abeysinghe S., Krawczak M., Cooper D. N. Human Gene Mutation Database (HGMD): 2003 update // Hum Mutat. - 2003. - V. 21. № 6. - P. 577-581.

138. Stojkovic T., Latour P., Viet G., de Seze J., Hurtevent J. F., Vandenberghe A., Vermersch P. Vocal cord and diaphragm paralysis, as clinical features of a French family with autosomal recessive Charcot-Marie-Tooth disease, associated with a new mutation in the GDAP1 gene // Neuromuscul Disord. - 2004. - V. 14. № 4. - P. 261-264.

139. Tazir M., Bellatache M., Nouioua S., Vallat J. M. Autosomal recessive Charcot-Marie-Tooth disease: from genes to phenotypes // J Peripher Nerv Syst. - 2013. -V. 18. № 2. - P. 113-129.

140. Tazir M., Hamadouche T., Nouioua S., Mathis S., Vallat J. M. Hereditary motor and sensory neuropathies or Charcot-Marie-Tooth diseases: an update // J Neurol Sci. - 2014. - V. 347. № 1-2. - P. 14-22.

141. Tooth H. The peroneal type of progressive muscular atrophy // Dissertation, University of Cambridge. London: H.K. Lewis. — 1886. - P. 1-43.

142. Turner A. J., Isaac R. E., Coates D. The neprilysin (NEP) family of zinc metalloendopeptidases: genomics and function // Bioessays. - 2001. - V. 23. № 3. - P. 261-269.

143. van Paassen B. W., Bronk M., Verhamme C., van Ruissen F., Baas F., van Spaendonck-Zwarts K. Y., de Visser M. Pseudodominant inheritance pattern in a family with CMT2 caused by GDAP1 mutations // J Peripher Nerv Syst. - 2017. - V. 22. № 4. -P. 464-467.

144. Varadarajulu J., Lebar M., Krishnamoorthy G., Habelt S., Lu J., Bernard Weinstein I., Li H., Holsboer F., Turck C. W., Touma C. Increased anxiety-related behaviour in Hint1 knockout mice // Behav Brain Res. - 2011. - V. 220. № 2. - P. 305311.

145. Varley T. L., Bourque P. R., Baker S. K. Phenotypic variability of CMT4C in a French-Canadian kindred // Muscle Nerve. - 2015. - V. 52. № 3. - P. 444-449.

146. Vicente-Sanchez A., Sanchez-Blazquez P., Rodriguez-Munoz M., Garzon J. HINT1 protein cooperates with cannabinoid 1 receptor to negatively regulate glutamate NMDA receptor activity // Mol Brain. - 2013. - V. 6. - P. 42.

147. Viguier A., Lauwers-Cances V., Cintas P., Manel V., Peudenier S., Desguerre I., Quijano-Roy S., Vanhulle C., Fradin M., Isapof A., Jokic M., Mathieu-Dramard M., Dieterich K., Petit F., Magdelaine C., Giuliano F., Gras D., Haye D., Nizon M., Magen M., Bieth E., Cances C. Spinal muscular atrophy with respiratory distress type 1: A multicenter retrospective study // Neuromuscul Disord. - 2019. - V. 29. № 2. - P. 114-126.

148. Vijay S., Chiu M., Dacks J. B., Roberts R. C. Exclusive expression of the Rab11 effector SH3TC2 in Schwann cells links integrin-alpha6 and myelin maintenance to Charcot-Marie-Tooth disease type 4C // Biochim Biophys Acta. - 2016. - V. 1862. № 7. - P. 1279-1290.

149. Wang W., Wang C., Dawson D. B., Thorland E. C., Lundquist P. A., Eckloff B. W., Wu Y., Baheti S., Evans J. M., Scherer S. S., Dyck P. J., Klein C. J. Target-enrichment sequencing and copy number evaluation in inherited polyneuropathy // Neurology. - 2016. - V. 86. № 19. - P. 1762-1771.

150. Weiske J., Huber O. The histidine triad protein Hint1 triggers apoptosis independent of its enzymatic activity // J Biol Chem. - 2006. - V. 281. № 37. - P. 2735627366.

151. Yger M., Stojkovic T., Tardieu S., Maisonobe T., Brice A., Echaniz-Laguna A., Alembik Y., Girard S., Cazeneuve C., Leguern E., Dubourg O. Characteristics of

clinical and electrophysiological pattern of Charcot-Marie-Tooth 4C // J Peripher Nerv Syst. - 2012. - V. 17. № 1. - P. 112-122.

152. Yoshimura A., Yuan J. H., Hashiguchi A., Ando M., Higuchi Y., Nakamura T., Okamoto Y., Nakagawa M., Takashima H. Genetic profile and onset features of 1005 patients with Charcot-Marie-Tooth disease in Japan // J Neurol Neurosurg Psychiatry. -2019. - V. 90. № 2. - P. 195-202.

153. Yoshimura A., Yuan J. H., Hashiguchi A., Hiramatsu Y., Ando M., Higuchi Y., Nakamura T., Okamoto Y., Matsumura K., Hamano T., Sawaura N., Shimatani Y., Kumada S., Okumura Y., Miyahara J., Yamaguchi Y., Kitamura S., Haginoya K., Mitsui J., Ishiura H., Tsuji S., Takashima H. Clinical and mutational spectrum of Japanese patients with Charcot-Marie-Tooth disease caused by GDAP1 variants // Clin Genet. - 2017. - V. 92. № 3. - P. 274-280.

154. Yuan J. H., Hashiguchi A., Okamoto Y., Yoshimura A., Ando M., Shiomi K., Saito K., Takahashi M., Ichinose K., Ohmichi T., Ichikawa K., Tadashi A., Takigawa H., Shibayama H., Takashima H. Clinical and mutational spectrum of Japanese patients with recessive variants in SH3TC2 // J Hum Genet. - 2018. - V. 63. № 3. - P. 281-287.

155. Yuan J. H., Hashiguchi A., Yoshimura A., Yaguchi H., Tsuzaki K., Ikeda A., Wada-Isoe K., Ando M., Nakamura T., Higuchi Y., Hiramatsu Y., Okamoto Y., Takashima H. Clinical diversity caused by novel IGHMBP2 variants // J Hum Genet. - 2017. - V. 62. № 6. - P. 599-604.

156. Zanette G., Fabrizi G. M., Taioli F., Lauriola M. F., Badari A., Ferrarini M., Cavallaro T., Tamburin S. Nerve ultrasound findings differentiate Charcot-Marie-Tooth disease (CMT) 1A from other demyelinating CMTs // Clin Neurophysiol. - 2018. - V. 129. № 11. - P. 2259-2267.

157. Zhang X., Chow C. Y., Sahenk Z., Shy M. E., Meisler M. H., Li J. Mutation of FIG4 causes a rapidly progressive, asymmetric neuronal degeneration // Brain. - 2008. - V. 131. № Pt 8. - P. 1990-2001.

158. Zhao H., Race V., Matthijs G., De Jonghe P., Robberecht W., Lambrechts D., Van Damme P. Exome sequencing reveals HINT1 mutations as a cause of distal hereditary motor neuropathy // Eur J Hum Genet. - 2014. - V. 22. № 6. - P. 847-850.

159. Zimmermann M., Schuster S., Boesch S., Korenke G. C., Mohr J., Reichbauer J., Kernstock C., Kotzot D., Spahlinger V., Schule-Freyer R., Schols L. FIG4

mutations leading to parkinsonism and a phenotypical continuum between CMT4J and Yunis Varon syndrome // Parkinsonism Relat Disord. - 2020. - V. 74. - P. 6-11.

160. Zimon M., Baets J., Almeida-Souza L., De Vriendt E., Nikodinovic J., Parman Y., Battaloglu E., Matur Z., Guergueltcheva V., Tournev I., Auer-Grumbach M., De Rijk P., Petersen B. S., Muller T., Fransen E., Van Damme P., Loscher W. N., Barisic N., Mitrovic Z., Previtali S. C., Topaloglu H., Bernert G., Beleza-Meireles A., Todorovic S., Savic-Pavicevic D., Ishpekova B., Lechner S., Peeters K., Ooms T., Hahn A. F., Zuchner S., Timmerman V., Van Dijck P., Rasic V. M., Janecke A. R., De Jonghe P., Jordanova A. Loss-of-function mutations in HINT1 cause axonal neuropathy with neuromyotonia // Nat Genet. - 2012. - V. 44. № 10. - P. 1080-1083.

161. Ветрова Н.В., Амелина С.С., Дадали Е.Л., Зинченко Р.А. Наследственные болезни нервной системы у населения Ростовской области // Медицинская генетика. - 2012. - Т. 11. № 2. - С. 23-26.

162. Дадали Е.Л., Никитин С.С.., Курбатов С. А., Муртазина А.Ф., Шаркова И.В., Щагина О.А., Коновалов Ф.А. Клинико-генетические характеристики аутосомно-рецессивной аксональной нейропатии с нейромиотонией у больных из России // Нервно-мышечные болезни. - 2017. - Т. 7. № 3. - С. 47-55.

163. Дадали Е.Л., Щагина О. А., Федотов В.П., Билева Д.С., Поляков А.В. . Клинико-генетическая характеристика наследственной моторно-сенсорной нейропатии типа 4 А // Медицинская генетика. - 2009. - Т. 8. № 6 (84). - С. 13-18.

164. Курбатов С.А., Миловидова Т. Б., Федотов В.П., Муртазина А.Ф., Руденская Г.Е., Щагина О.А., Поляков А.В. Случай наследственной моторной сенсорной нейропатии ^А типа с необыч-ной родословной // Нервно-мышечные болезни. - 2018. - Т. 8. № 2. - С. 75-83.

165. Наумова Е.С., Дружинин Д.С., Никитин С.С., Курбатов С. А. Спектр сонографических изменений при наследственной моторно-сенсорной нейропатии с аутосомно-доминантным и Х-сцепленным наследованием // Нервно-мышечные болезни. - 2016. - Т. 6. № 2. - С. 27-34.

166. Руденская Г.Е., Гинтер Е.К., Мамедова P.A. Популяционно-генетическое исследование наследственной моторно-сенсорной невропатии в Кировской области // Генетика. - 1993. - № 29. - С. 1878-1888.

167. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., Коновалов Ф.А., Масленников А.Б., Степанов В.А., Афанасьев А.А., Заклязьминская Е.В., Ребриков Д.В., Савостьянов К.В., Глотов А.С., Костарева А.А., Павлов А.Е., Голубенко М.В., Поляков А.В., Куцев С.И. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (ре-дакция 2018, версия 2) // Медицинская генетика. - 2019. - Т. 18. № 2. - С. 3-23.

168. Федотов В.П., Мерсиянова И.В., Исмаилов Ш.М. Популяционный молекулярно-генетический анализ наследственных моторно-сенсорных нейропатий в Воронежской области // Медицинская генетика. - 2005. - Т. 4. № 6. - С. 281.

169. Щагина О.А. Д. Е. Л., Федотов В.П., Тибуркова Т.Б., Поляков А.В. . Наследственная моторно-сенсорная полинейропатия типа 4А // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2010. - Т. 110. № 5. - С. 13-16.

170. Щагина О.А., Миловидова Т.Б., Булах М.В., Поляков А.В. Исследование рецессивных форм НМСН у российских больных с использо-ванием новой медицинской технологии «Система детекции в одной пробирке частых мутаций при рецессивных наследственных моторно-сенсорных нейропатиях» // Медицинская генетика. - 2016. - Т. 15. № 3. - С. 35-39.

150

ПРИЛОЖЕНИЕ

Таблица П.1

Геномные координаты целевых локусов и транскрипты исследованных генов при

обработке данных 1034 экзомов.

Хромосома Начало Конец Ген Транскрипт

еЬг1 156052728 156052985 ьмкл Км 001282625:2

еЬг1 156060251 156060383 ьмкл Км 001282625:3

еЬг1 156084493 156085075 ьмкл Км 001282625:4

еЬг1 156100397 156100574 ьмкл Км 001282625:5

еЬг1 156104183 156104329 ьмкл Км 001282625:6

еЬг1 156104585 156104776 ьмкл Км 001282625:7

еЬг1 156104967 156105113 ьмкл Км 001282625:8

еЬг1 156105681 156105922 ьмкл Км 001282625:9

еЬг1 156105994 156106237 ьмкл Км 001282625:10

еЬг1 156106701 156106829 ьмкл Км 001282625:11

еЬг1 156106893 156107033 ьмкл Км 001282625:12

еЬг1 156107434 156107565 ьмкл Км 001282625:13

еЬг10 71030752 71030862 НК1 Км 001322365:2

еЬг10 71042274 71042416 НК1 Км 001322365:3

еЬг10 71048416 71048536 НК1 Км 001322365:4

еЬг10 71052003 71052116 НК1 Км 001322365:5

еЬг10 71055378 71055446 НК1 Км 001322365:6

еЬг10 71103572 71103755 НК1 Км 001322365:7

еЬг10 71119642 71119811 НК1 Км 001322365:8

еЬг10 71124528 71124668 НК1 Км 001322365:9

еЬг10 71128281 71128397 НК1 Км 001322365:10

еЬг10 71128982 71129102 НК1 Км 001322365:11

еЬг10 71129186 71129390 НК1 Км 001322365:12

еЬг10 71136679 71136855 НК1 Км 001322365:13

еЬг10 71139607 71139861 НК1 Км 001322365:14

еЬг10 71142232 71142557 НК1 Км 001322365:15

еЬг10 71144078 71144247 НК1 Км 001322365:16

еЬг10 71144541 71144681 НК1 Км 001322365:17

еЬг10 71146068 71146184 НК1 Км 001322365:18

еЬг10 71148942 71149062 НК1 Км 001322365:19

еЬг10 71151870 71152074 НК1 Км 001322365:20

еЬг10 71154695 71154871 НК1 Км 001322365:21

еЬг10 71158340 71158594 НК1 Км 001322365:22

еЬг10 71160736 71160901 НК1 Км 001322365:23

еЬг11 9801954 9802073 8БЬ2 Км 030962:40

еЬг11 9803043 9803195 8БЬ2 Км 030962:39

еЬг11 9805887 9805995 8БЬ2 Км 030962:38

еЬг11 9806661 9806875 8БЬ2 Км 030962:37

еЬг11 9809170 9809295 8БЬ2 Км 030962:36

еЬг11 9810645 9810899 8БЬ2 Км 030962:35

еЬг11 9812092 9812240 8БЬ2 Км 030962:34

еЬг11 9817367 9817514 8БЬ2 Км 030962:33

еЬг11 9829536 9829742 8БЬ2 Км 030962:32

chr11 9B30437 9B30559 SBF2 NM 030962:31

chr11 9B3406B 9B34265 SBF2 NM 030962:30

chr11 9B3B376 9B3B5B1 SBF2 NM 030962:29

chr11 9B50B92 9B51053 SBF2 NM 030962:2B

chr11 9B53760 9B53977 SBF2 NM 030962:27

chr11 9B61034 9B61253 SBF2 NM 030962:26

chr11 9B64161 9B64327 SBF2 NM 030962:25

chr11 9B67101 9B67297 SBF2 NM 030962:24

chr11 9B6B492 9B6B640 SBF2 NM 030962:23

chr11 9B71559 9B71775 SBF2 NM 030962:22

chr11 9B74212 9B74306 SBF2 NM 030962:21

chr11 9B75076 9B75269 SBF2 NM 030962:20

chr11 9B77994 9B7B277 SBF2 NM 030962:19

chr11 9B79762 9B79953 SBF2 NM 030962:1B

chr11 9917479 991756B SBF2 NM 030962:17

chr11 99B3493 99B3663 SBF2 NM 030962:16

chr11 99B5309 99B5439 SBF2 NM 030962:15

chr11 99B9B77 9990102 SBF2 NM 030962:14

chr11 10011033 10011152 SBF2 NM 030962:13

chr11 10013951 10014100 SBF2 NM 030962:12

chr11 10014526 10014660 SBF2 NM 030962:11

chr11 10015457 10015555 SBF2 NM 030962:10

chr11 10019B02 10019936 SBF2 NM 030962:9

chr11 10022450 10022579 SBF2 NM 030962:B

chr11 10024093 10024246 SBF2 NM 030962:7

chr11 100499BB 10050114 SBF2 NM 030962:6

chr11 10051301 10051432 SBF2 NM 030962:5

chr11 100525B4 10052727 SBF2 NM 030962:4

chr11 100643B0 1006453B SBF2 NM 030962:3

chr11 1021543B 10215544 SBF2 NM 030962:2

chr11 10315551 10315626 SBF2 NM 030962:1

chr11 6B671410 6B671516 IGHMBP2 NM 0021B0:1

chr11 6B673526 6B673716 IGHMBP2 NM 0021B0:2

chr11 6B675602 6B675B15 IGHMBP2 NM 0021B0:3

chr11 6B675991 6B676109 IGHMBP2 NM 0021B0:4

chr11 6B67BB97 6B6790B1 IGHMBP2 NM 0021B0:5

chr11 6B6B22B0 6B6B2501 IGHMBP2 NM 0021B0:6

chr11 6B6B5193 6B6B5361 IGHMBP2 NM 0021B0:7

chr11 6B696640 6B696B35 IGHMBP2 NM 0021B0:B

chr11 6B700756 6B700959 IGHMBP2 NM 0021B0:9

chr11 6B701252 6B701391 IGHMBP2 NM 0021B0:10

chr11 6B701921 6B702036 IGHMBP2 NM 0021B0:11

chr11 6B702756 6B702900 IGHMBP2 NM 0021B0:12

chr11 6B703694 6B704569 IGHMBP2 NM 0021B0:13

chr11 6B705639 6B705B32 IGHMBP2 NM 0021B0:14

chr11 6B706991 6B707209 IGHMBP2 NM 0021B0:15

chr11 9556B443 9556B625 MTMR2 NM 001243571:1B

chr11 95569301 9556949B MTMR2 NM 001243571:17

chr11 95571247 955713B1 MTMR2 NM 001243571:16

chr11 95574770 95574BB3 MTMR2 NM 001243571:15

chrll 95578l06 95578333 MTMR2 NM 00l24357l:l4

chrll 95580867 9558l073 MTMR2 NM 00l24357l:l3

chrll 95582827 95583036 MTMR2 NM 00l24357l:l2

chrll 95583753 95583923 MTMR2 NM 00l24357l:ll

chrll 95590705 95590809 MTMR2 NM 00l24357l:l0

chrll 9559l684 9559l806 MTMR2 NM 00l24357l:9

chrll 95595l45 95595276 MTMR2 NM 00l24357l:8

chrll 95595425 95595540 MTMR2 NM 00l24357l:7

chrll 95598754 95598850 MTMR2 NM 00l24357l:6

chrll 956l5527 956l5670 MTMR2 NM 00l24357l:5

chrll 95620765 95620858 MTMR2 NM 00l24357l:4

chrll 9562l309 9562l435 MTMR2 NM 00l24357l:3

chrll 95647395 95647486 MTMR2 NM 00l24357l:2

chrl2 327l7060 327l7233 FGD4 NM 00l304484:2

chrl2 32729l89 32729393 FGD4 NM 00l304484:3

chrl2 32734883 327354ll FGD4 NM 00l304484:4

chrl2 3275l420 3275l530 FGD4 NM 00l304484:5

chrl2 32753333 32753453 FGD4 NM 00l304484:6

chrl2 3275420l 32754367 FGD4 NM 00l304484:7

chrl2 32755084 3275526l FGD4 NM 00l304484:8

chrl2 3276086l 3276l039 FGD4 NM 00l304484:9

chrl2 32763699 32763778 FGD4 NM 00l304484:l0

chrl2 32764060 32764227 FGD4 NM 00l304484:ll

chrl2 3277262l 327728l4 FGD4 NM 00l304484:l2

chrl2 32777345 32777396 FGD4 NM 00l304484:l3

chrl2 32777899 327780l2 FGD4 NM 00l304484:l4

chrl2 32778577 32778723 FGD4 NM 00l304484:l5

chrl2 32786472 32786633 FGD4 NM 00l304484:l6

chrl2 3279l578 3279l739 FGD4 NM 00l304484:l7

chrl2 32793l99 32793477 FGD4 NM 00l304484:l8

chrl6 7566l782 7566l90l KARS NM 00ll30089:l5

chrl6 75662456 75662620 KARS NM 00ll30089:l4

chrl6 75663302 75663449 KARS NM 00ll30089:l3

chrl6 756643l0 756644l6 KARS NM 00ll30089:l2

chrl6 75665055 75665l6l KARS NM 00ll30089:ll

chrl6 75665303 75665497 KARS NM 00ll30089:l0

chrl6 75665580 75665763 KARS NM 00ll30089:9

chrl6 75668060 75668200 KARS NM 00ll30089:8

chrl6 75669567 756697l3 KARS NM 00ll30089:7

chrl6 75669799 75670006 KARS NM 00ll30089:6

chrl6 7567034l 75670455 KARS NM 00ll30089:5

chrl6 7567407l 75674257 KARS NM 00ll30089:4

chrl6 7567545l 7567563l KARS NM 00ll30089:3

chrl6 75678l70 75678370 KARS NM 00ll30089:2

chrl9 40899862 40903887 PRX NM l8l882:7

chrl9 409045l6 40904733 PRX NM l8l882:6

chrl9 40909602 40909779 PRX NM l8l882:5

chrl9 409l3802 409l3948 PRX NM l8l882:4

chrl9 409l4054 409l4l73 PRX NM l8l882:3

chrl9 409l4236 409l4300 PRX NM l8l882:2

chr19 503215BB 50321742 MED25 NM 030973:1

chr19 50321B17 50321BB3 MED25 NM 030973:2

chr19 5032241B 50322563 MED25 NM 030973:3

chr19 50331695 50331B14 MED25 NM 030973:4

chr19 50332216 50332357 MED25 NM 030973:5

chr19 50333032 50333215 MED25 NM 030973:6

chr19 50333334 503334B5 MED25 NM 030973:7

chr19 50333757 50333B65 MED25 NM 030973:B

chr19 50333940 50334154 MED25 NM 030973:9

chr19 50334579 5033472B MED25 NM 030973:10

chr19 503351B2 503352BB MED25 NM 030973:11

chr19 50335346 50335424 MED25 NM 030973:12

chr19 50335554 503356B2 MED25 NM 030973:13

chr19 5033B232 5033B444 MED25 NM 030973:14

chr19 5033B7B0 5033BB72 MED25 NM 030973:15

chr19 5033B973 50339212 MED25 NM 030973:16

chr19 50339472 50339673 MED25 NM 030973:17

chr19 50340093 50340211 MED25 NM 030973:1B

chr3 154B01936 154B02126 MME NM 0072B9:2

chr3 154B02B37 154B02B93 MME NM 0072B9:3

chr3 154B32772 154B32954 MME NM 0072B9:4

chr3 154B34257 154B3435B MME NM 0072B9:5

chr3 154B34442 154B3455B MME NM 0072B9:6

chr3 154B34646 154B347B5 MME NM 0072B9:7

chr3 154B36524 154B36610 MME NM 0072B9:B

chr3 154B55BB0 154B56035 MME NM 0072B9:9

chr3 154B57969 154B5B091 MME NM 0072B9:10

chr3 154B59769 154B59926 MME NM 0072B9:11

chr3 154B60015 154B60129 MME NM 0072B9:12

chr3 154B61221 154B61370 MME NM 0072B9:13

chr3 154B62137 154B62256 MME NM 0072B9:14

chr3 154B64922 154B65023 MME NM 0072B9:15

chr3 154B6632B 154B66452 MME NM 0072B9:16

chr3 154B7B16B 154B7B247 MME NM 0072B9:17

chr3 154BB46B0 154BB4B20 MME NM 0072B9:1B

chr3 154BB6270 154BB6424 MME NM 0072B9:19

chr3 154BB6510 154BB6596 MME NM 0072B9:20

chr3 154BB9B95 154B90011 MME NM 0072B9:21

chr3 154B90314 154B90411 MME NM 0072B9:22

chr3 154B9B13B 154B9B25B MME NM 0072B9:23

chr4 154125672 154125722 TRIM2 NM 015271:1

chr4 154191476 1541916B1 TRIM2 NM 015271:2

chr4 154197034 154197292 TRIM2 NM 015271:3

chr4 154214123 154214295 TRIM2 NM 015271:4

chr4 154215446 154215647 TRIM2 NM 015271:5

chr4 154216454 15421719B TRIM2 NM 015271:6

chr4 154236626 154236750 TRIM2 NM 015271:7

chr4 154236973 154237161 TRIM2 NM 015271:B

chr4 1542437B9 15424397B TRIM2 NM 015271:9

chr4 154245219 154245310 TRIM2 NM 015271:10

chr4 1542496l1 154249S32 TRIM2 NM 0152l1:11

chr4 154255955 15425612S TRIM2 NM 0152l1:12

chr5 130495129 130495314 HINT1 NM 005340:3

chr5 13049S254 13049S3l9 HINT1 NM 005340:2

chr5 130500lll 13050090S HINT1 NM 005340:1

chr5 14S3S4263 14S3S44l5 SH3TC2 NM 0245ll:1l

chr5 14S3S6433 14S3S6650 SH3TC2 NM 0245ll:16

chr5 14S3SS403 14S3SS5l4 SH3TC2 NM 0245ll:15

chr5 14S3S9S22 14S3S9965 SH3TC2 NM 0245ll:14

chr5 14S392136 14S39230l SH3TC2 NM 0245ll:13

chr5 14S406124 14S406325 SH3TC2 NM 0245ll:12

chr5 14S406412 14S40S12l SH3TC2 NM 0245ll:11

chr5 14S40S229 14S40S291 SH3TC2 NM 0245ll:10

chr5 14S411106 14S411260 SH3TC2 NM 0245ll:9

chr5 14S41lS4l 14S41S063 SH3TC2 NM 0245ll:S

chr5 14S420156 14S420250 SH3TC2 NM 0245ll:l

chr5 14S42096S 14S421190 SH3TC2 NM 0245ll:6

chr5 14S422246 14S422410 SH3TC2 NM 0245ll:5