Распространенность и клинические особенности наследственных заболеваний нервной системы в Гиссарском районе Республики Таджикистан тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Мадаминова, Тахмина Ворисовна

• Мадаминова, Тахмина Ворисовна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Мадаминова, Тахмина Ворисовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. Обзор литературы

1.1. Наследственные заболевания нервной системы как медико-социальная проблема

1.2. Эпидемиология и клинико-генетический полиморфизм НБНС

1.2.1. Наследственные нервно-мышечные заболевания

1.2.1.1. Наследственные моторно-сенсорные невропатии

1.2.1.2. Прогрессирующие мышечные дистрофии Дюшенна и Беккера

1.2.1.3. Конечностно-поясные мышечные дистрофии

1.2.1.4. Наследственные миотонии

1.2.1.5. Спинальные мышечные атрофии

1.2.2. Наследственные заболевания центральной нервной системы

1.2.2.1. Наследственные спастические параплегии

1.2.2.2. Наследственные мозжечковые атаксии

1.3. Пути оптимизации медико-генетического консультирования и организации

помощи больным с НЗНС

ГЛАВА II. Материал и методы исследования

2.1. Историко-географическая справка Гиссарского района Таджикистана

2.2. Методика исследования

2.2.1. Сбор информации о больных

2.2.2. Клинико-генеалогический метод

2.2.3. Молекулярно-генетические методы анализа

2.2.3.1 ДНК - диагностика при болезни Фридрейха

2.2.3.2 ДНК - диагностика спиноцеребеллярных атаксий

2.2.3.3. ДНК - диагностика спастической параплегии 4-ого типа

2.3. Статистические методы

2.3.1. Сегрегационный анализ

2.3.2. Расчет значений отягощенности населения

Глава III. Особенности распространенности и фенотипических проявлений НЗНС

3.1. Оценка отягощенности НЗНС населения Гиссарского района Республики Таджикистан

3.2. Клинико-эпидемиологическая характеристика НЗНС в Гиссарском районе

3.2.1. Конечностно-поясные мышечные дистрофии

3.2.2. Прогрессирующие мышечные дистрофии Дюшенна и Беккера

3.2.3. Миотонии

3.2.4. Наследственные моторно-сенсорные невропатии

3.2.5. Наследственные спастические параплегии

3.2.6. Наследственные мозжечковые атаксии

Глава IV. Молекулярно-генетические особенности НЗНС в популяции

Гиссарского района Таджикистана

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

НЗНС - наследственные заболевания нервной системы

НМСН - наследственные моторно-сенсорные невропатии

ЭНМГ - электронейромиография

СПИ - скорость проведения импульса

МДД - миодистрофия Дюшенна

КПМД - конечностно-поясная мышечная дистрофия

ПМД - прогрессирующая мышечная дистрофия

АР - аутосомно-рецессивное наследование

АД - аутосомно-доминантное наследование

СМА - спинальная мышечная атрофия

НСП - наследственные спастические параплегии

НМС - наследственные миотонические синдромы

НДМ - недистрофические миотонии

НМА - наследственные мозжечковые атаксии

СЦА - спиноцеребеллярная атаксия

БФ - болезнь Фридрейха

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

КТ - компьютерная томография

МРТ - магнитно-резонансеая томография

Г.р. - Гиссарский район

РТ - республика Таджикистан

РФ - Российская Федерация

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Распространенность и клинические особенности наследственных заболеваний нервной системы в Гиссарском районе Республики Таджикистан»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность. Наследственные заболевания нервной системы являются одной из наиболее многочисленных групп моногенных болезней человека [89]. Для данных заболеваний характерно более частое поражение лиц молодого возраста, неуклонное прогрессирующее течение, тяжелая инвалидизация и отсутствие эффективных методов лечения. Все это определяет высокую медицинскую и социальную значимость изучаемой проблемы [30], в связи с чем, наиболее актуальным считается проведение профилактических мероприятий в отягощенных семьях.

Планирование характера и объема профилактических мероприятий должно ориентироваться на данные полученные в ходе популяционно-эпидемиологических исследований. Такого рода исследования дают возможность получить представление о распространенности, спектре, генетическом разнообразии и особенностях фенотипических проявлений отдельных НЗНС. В свою очередь, эти данные являются основой при создании специализированных профилактических регистров по НЗНС, позволяющих осуществлять активную диспансеризацию отягощенных семей, а также планировать объем и характер медико-генетического консультирования в отдельных регионах [32,95].

В последние годы очень стремительно развиваются методы молекулярно-генетической диагностики наследственной патологии, стала возможной пренатальная и преклиническая диагностика большинства генетических заболеваний [19,23,30]. В связи с этим эпидемиологические исследования НЗНС в различных регионах и создание регистров НЗНС имеют особую актуальность для развития и оптимизации медико-генетического консультирования и профилактики НЗНС.

На территории республики Таджикистан проблема НЗНС, их распространенность, особенности клинических проявлений изучены недостаточно, имеются лишь единичные работы, посвященные анализу, клинико-

молекулярной диагностике отдельных клинических аспектов данной сложной группы заболеваний.

Следует отметить, что одной из характерных особенностей НЗНС является высокий клинический внутри и межсемейный полиморфизм, который затрудняет систематизацию данной группы заболеваний [И.А. Иванова-Смоленская, С.Н. Иллариошкин, Р.А. Рахмонов, 2007].

В настоящее время одной из актуальных задач клинической генетики, учитывая генетическую гетерогенность НЗНС, является изучение данных заболеваний в различных популяциях мира, позволяющее оценить особенности эпидемиологии и спектра НЗНС, провести сравнительный анализ между популяциями.

Данное исследование, проведенное на территории Гиссарского района РТ, позволит получить информацию об эпидемиологических и клинико -неврологических сведениях о НЗНС и станет отправной точкой для дальнейших масштабных генетико-эпидемиологических исследований, охватывающих территорию других районов и всей республики.

Цель исследования: изучить распространенность, клинический полиморфизм и молекулярно-генетические особенности наследственных заболеваний нервной системы в популяции Гиссарского района Республики Таджикистан.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность и оценить отягощенность НЗНС на территории Гиссарского района РТ.

2. Получить объективные сведения о частоте кровнородственных браков в семьях больных с НЗНС.

3. Изучить спектр НЗНС, а также их клинический полиморфизм и фенотипические проявления в популяции указанного района.

4. Проанализировать характер генетических мутаций при семейных случаях наследственных спастических параплегий и наследственных мозжечковых атаксий.

5. Оптимизировать медико-генетическое консультирование и сформулировать

подход к организации профилактики и помощи семьям больных с НЗНС.

Научная новизна

Проведено исследование распространенности и клинического полиморфизма всех нозологических форм наследственных заболеваний нервной системы, встречающихся на территории Гиссарского района Республики Таджикистан. Показано преобладание аутосомно-рецессивных заболеваний в структуре груза наследственной неврологической патологии в популяции района. Детально проанализирован фенотипический полиморфизм ряда наиболее часто встречающихся НЗНС в указанном районе, а также описаны атипичные варианты течения некоторых форм данной группы заболеваний. Выявлены особенности клинического течения миодистрофии Дюшенна, характерные для таджикской популяции. Проведено молекулярно-генетическое исследование таких НЗНС, как наследственные спастические параплегии и мозжечковые атаксии и определен характер мутации.

Практическая значимость

Полученные результаты позволят расширить знания врачей-неврологов и семейных врачей в области наследственной патологии нервной системы, создать регистр НЗНС, а также активно развивать медико-генетическое консультирование на территории Республики Таджикистан.

Проведенное медико-генетическое консультирование отягощенных семей будет способствовать снижению возникновения повторных случаев заболевания.

Информация о типе мутаций наследственных спастических параплегий и мозжечковых атаксий, полученная в ходе молекулярно-генетической диагностики, послужит основой при планировании организации молекулярно-генетических лабораторий на территории республики Таджикистан.

Сведения о пациентах с НЗНС, полученные в ходе проведенного исследования, могут быть использованы при организации национального регистра наследственной патологии нервной системы республики Таджикистан.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Общая распространенность НЗНС на территории Гиссарского района РТ составляет 35,7 на 100 000 населения. Наиболее распространенными являются нервно-мышечные заболевания (23,6 на 100 000 населения). Суммарная отягощенность НЗНС в Гиссарском районе составила 6,68 на 10 000 населения, соотношение отягощенности АД и АР патологий равно 1:2,5 (1,90:4,78), соответственно. Основой груз наследственной патологии приходится на АР заболевания (53,2%).

2. Спектр НЗНС представлен 9 нозологическими формами, включающие заболевания с поражением центрального и нервно-мышечного отделов нервной системы. Наиболее распространенным заболеванием является КПМД (9,5 на 100 000 населения). Описан случай атипичного клинического варианта миотонии. Выявлен внутрисемейный фенотипический полиморфизм болезни Фридрейха.

3. Родственный брак зарегистрирован в 34% семей. Соотношение числа детей родившихся от родственных браков и неродственных составило 1,3:1, соответственно.

4. Определен характер генетической мутации при наследственной спастической параплегии, спиноцеребеллярной атаксии и болезни Фридрейха.

5. Полученная в процессе данного исследования информация позволит оптимизировать медико-генетическое консультирование в РТ и повысить уровень оказываемой помощи семьям, отягощенным НЗНС.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены: на 2-й научно-практической конференции «Актуальные вопросы неврологии», 11-12 мая 2014, Душанбе, годичных научно-практических конференциях молодых ученых и студентов ТГМУ имени Абуали ибни Сино (Душанбе 2013-2014-2015), 61-ой годичной научно-практической конференции ТГМУ имени Абуали ибни Сино с международным участием (Душанбе 2013), 62-ой годичной научно-практической конференции ТГМУ им. Абуали ибни Сино, посвященной 20-летию Конституции

Республики Таджикистан (Душанбе, 2014), 64-ой годичной научно-практической конференции ТГМУ им. Абуали ибни Сино, посвященной 25-летию Государственной независимости Республики Таджикистан (Душанбе, 2016).

Личный вклад автора в проведении исследования

Автор принимала участие в планировании и проведении экспедиционных работ, проводила осмотр больных и составляла медицинские карты на семьи с наследственной патологией нервной системы; проанализированы современные данные отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации, проведен математический анализ данных, сформулированы результаты и выводы. Результаты исследования опубликованы в научных журналах и доложены на конференциях. За время научно-исследовательской деятельности диссертантом пройден курс усовершенствования подготовки по нейрогенетике на базе ФГБНУ «Научный центр неврологии» г.Москва, где принималось непосредственное участие в молекулярно-генетической диагностике некоторых форм НЗНС.

Публикации

По результатам диссертации опубликовано 15 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, входящих в реестр ВАК РФ.

Структура и объём диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы и глав, посвященных описанию материалов и методов исследования, изложению полученных результатов и их обсуждения, содержит выводы и практические рекомендации. Работа изложена на 107 страницах машинописного текста, содержит 16 таблиц и 12 рисунков. Библиографический указатель включает 180 наименований, из них 70 отечественных и 110 иностранных источников.

ГЛАВА I.

Обзор литературы

1.1. Наследственные заболевания нервной системы как медико-социальная

проблема

В структуре моногенных наследственных болезней значительную часть составляют наследственные заболевания нервной системы. На их долю приходится более 5% всей неврологической патологии в современном обществе. НЗНС занимают особое место как в ряду всех форм наследственных заболеваний человека, так и патологии нервной системы, что связано с их общей высокой распространенностью, большим разнообразием нозологических единиц, значительным фенотипическим полиморфизмом и выраженной генетической гетерогенностью. Большинство из них носят тяжелый прогрессирующий характер, часто приводят к ранней инвалидизации, а иногда и смерти больного, при этом на сегодняшний день эффективное патогенетическое лечение не разработано. В связи с этим НЗНС имеют не только научную, но и большую медико-социальную значимость [17].

В медицинской помощи лица с наследственными болезнями в поликлинических условиях нуждаются в 5-6 раз чаще. Среди контингента детских больниц общего профиля от 10 до 20% - это дети с наследственной патологией, что в 5-10 раз выше, чем частота таких больных в популяции. Необходимость более частого обращения к врачу людей с наследственной патологией вполне понятна, также как и более длительная их госпитализация. Во-первых, сама болезнь требует большого объёма медицинской помощи, а иногда и постоянного лечения. Во-вторых, наличие наследственной болезни не исключает ожога, травмы, инфекционных заболеваний. Напротив, они возникают чаще, протекают тяжелее и длительнее в связи с меньшими возможностями поддержания биохимического, иммунологического и гормонального гомеостаза у больных с наследственной патологией [21].

В связи с вышеизложенным, особое значение для предупреждения новых случаев наследственной патологии в отягощенных семьях приобретает

генетическая профилактика, основанная на медико-генетическом консультировании [27,176].

1.2. Эпидемиология и клинико-генетический полиморфизм НБНС

Генетико-эпидемиологические исследования, проводимые с целью получения информации о распространенности, спектре, особенностях фенотипических проявлений НЗНС, также во многих случаях позволяют оценить структуру и частоту патологических мутаций отдельных нозологических форм НЗНС [28].

В распространенности основных групп НЗНС можно отметить некоторые общие закономерности. Так, наиболее распространенной считается группа нервно-мышечных заболеваний, которые выявляются повсеместно [23,59]. Значительные колебания показателей распространенности НЗНС обусловлены различиями в частоте встречаемости этой группы и главным образом в выявлении наследственных моторно-сенсорных нейропатий. В то время как такие группы как спастические параплегии, наследственные атаксии и экстрапирамидные заболевания встречаются гораздо реже и распространены более равномерно [33,54,64,65].

Изучение эпидемиологии и регионально-популяционных особенностей данных заболеваний играет большую роль в совершенствовании служб медико-генетического консультирования и всей системы здравоохранения в конкретных регионах, установлении сущности межпопуляционных различий (в т.ч. с точки зрения закономерностей мутационного процесса), уточнении динамики народонаселения, а также в решении целого ряда других теоретических и практических вопросов [16,60]. Данное направление исследований -популяционная география наследственных болезней - является в настоящее время вполне сформировавшимся самостоятельным разделом популяционной и клинической генетики (и нейрогенетики в том числе), изучающим характер распространенности наследственных болезней в зависимости от

демографических, этнических, социо-культурных, географических и иных факторов общественного развития [50,59].

Исследование эпидемиологических аспектов наследственных болезней нервной системы проводилось в мире и на территории стран бывшего Союза на примере самых различных по своим характеристикам популяций и этнических групп. Если говорить об этнически однородных группах, то наиболее масштабные работы были проведены у исландцев, финнов, арабов, японцев, евреев ашкенази; среди государств бывшего Союза к наиболее изученным этносам следует отнести славян (на примере ряда географических регионов России), башкир, азербайджанцев [50,59,63]. При этом значительное внимание исследователей привлекали либо сравнительные изолированные (географически, социально), либо популяции с особыми характеристиками - в частности, высоким уровнем кровного родства. В последнем случае особенно значимо могла быть продемонстрирована связь распространенности наследственных заболеваний с такими факторами как инбридинг (в том числе в силу существования изолята либо брачно-генеалогической ассортативности), «эффект основателя», эффект действия дрейфа генов и др. [15,16,28].

1.2.1. Наследственные нервно-мышечные заболевания 1.2.1.1. Наследственные моторно-сенсорные невропатии

Среди наследственных нервно-мышечных заболеваний наиболее распространённым является наследственная моторно-сенсорная нейропатия, также называемая болезнью Шарко-Мари-Тута. По данным Всемирной федерации неврологических обществ, по частоте встречаемости НМСН занимают одно из первых мест среди всех наследственно-дегенеративных заболеваний нервной системы. Частота встречаемости составляет от 1 : 10 000 до 1 : 2500 населения в различных популяциях [157]. В США с фенотипом наследственной мотосенсорной нейропатии наблюдается более 150 000 человек, в Японии частота встречаемости НМСН составляет 10,8 на 10 000 населения, в Норвегии - 3,6, в Испании - 2,8 на 10 000 [72].

В Таджикистане показатель распространенности этого заболевания составила 2,7 на 100 000 населения [1,57].

Во многих регионах России проведены исследования, посвященные изучению распространенности НМСН. В Амурской области распространенность болезни Шарко-Мари-Тута составляет 10,7 [66]. Распространенность НМСН в республике Башкортостан составляет 10,3. НМСН IX типа составляют 13,7% от общего количества всех форм НМСН [5,65], на территории Республики Саха (Якутия) - 11,8 на 100000 населения [22], в Новокузнецке составляет 4,0 на 100 000 населения [40].

Фенотипически у больных наблюдается симметричная дистальная мышечная слабость и сенсорные нарушения, преимущественно в области голени и, в меньшей степени, в руках и предплечьях. В результате прогрессирующей атрофии мышц дистальных отделов конечностей происходит изменение походки по типу «степпаж» и вторичные деформации стоп, что может привести к грубой инвалидности. [147,173].

В соответствии с данными электрофизиологических и морфологических методов исследования, характера поражения периферических нервов можно четко дифференцировать два основных типа НМСН [30,46]:

- первый тип - миелинопатии (НМСН типа 1), характеризующиеся по

данным электронейромиографии (ЭНМГ), значительным снижением скорости проведения импульса (СПИ) по двигательным (менее 38 м/с) и чувствительным волокнам периферических нервов, а морфологически - сегментарной гипертрофической демиелинизацией нервов с формированием «луковичных головок»;

- второй тип - аксонопатии (НМСН типа 2), характеризующиеся первичным поражением аксонов периферических нервов, при этом скорость проведения импульса по периферическим нервам в пределах нормы или умеренно снижены, а на биопсии - структура миелина остается сохранной [42].

К настоящему времени картировано более 40 локусов, отвечающие за наследственные моторно-сенсорные нейропатии, идентифицировано более 20

генов, мутации в которых приводят к развитию клинического фенотипа НМСН [178]. Клинические симптомы всех генетических вариантов НМСН имеют существенное сходство, и их диагностика осуществляется на основании проведения ДНК-анализа, направленного на идентификацию мутаций в различных генах [52].

Наиболее распространенной формой является НМСН 1А с аутосомно-доминантным типом наследования (MIM 118220) [30,34,90,92], причиной которой является мутация в гене PMP22 (peripheral myelin protein). Основной тип мутации в этом гене - дупликация 1,5 Мб (Мегабаза) в области хромосомы 17p11.2-12 [90,99], что приводит к увеличению структурного белка периферического миелина PMP22 и увеличению количества слоев миелиновой оболочки вокруг аксона с формированием демиелинизированных участков.

Возраст начала заболевания, его тяжесть и прогрессирование зависят от типа нейропатии, но могут сильно варьировать даже в пределах одной семьи. Наиболее часто встречается форма болезни НМСНIA - от 50 до 70% всех случаев НМСН 1 типа в различных популяциях. В 10% случаев выявляются Х-сцепленные формы НМСН, среди которых преобладает форма с доминантным типом наследования -НМСН1Х, составляющая 90% от всех Х-сцепленных полинейропатий [178]. Что касается НМСН 2 типа, то в литературе имеются лишь единичные работы, посвященные изучению частот встречаемости отдельных генетических вариантов невральных аксонопатий. К настоящему времени известно 11 генов, мутации которых ответственны за развитие данного фенотипа [179,180]. Продуктами этих генов являются белки, участвующие либо в построении нейронального цитоскелета и аксональном транспорте, либо принадлежащие к семейству динаминов, обеспечивающих процессы слияния и разделения клеточных мембран. Исследованиями ряда авторов показано, что одним из наиболее распространенных вариантов этой группы является НМСН типа IIA, ее причиной являются мутации в гене митофузина 2 (MFN2) [83,91,104,137].

В некоторых районах Японии описана крайне редкая аутосомно-доминантная форма моторно-сенсорной невропатии с поражением проксимальных отделов

конечностей и более злокачественным течением. [87]. В Республике Мордовия был описан уникальный семейный случай НМСН 2 типа в сочетании с другой моногенной патологией - ладонно-подошвенным гиперкератозом [55].

Наследственные моторно-сенсорные невропатии с аутосомно-рецессивным типом наследования сравнительно редки, но клинически не отличимы от НМСН с аутосомно-доминантным типом наследования [178].

1.2.1.2. Прогрессирующие мышечные дистрофии Дюшенна и Беккера

Среди прогрессирующих мышечных дистрофий наибольшее число работ посвящено дистрофинопатиям, в частности прогрессирующим мышечным дистрофиям Дюшенна и Беккера. Согласно онлайн-версии базы данных менделевского наследования у человека (Online Mendelian Inheritance in Man -OMIM) - это заболевание, сцепленное с Х-хромосомой, распространенность которого составляет 1 случай на 3600-6000 мальчиков, рожденных живыми [97,101,106]. Х-сцепленная прогрессирующая мышечная дистрофия Беккера (ПМДБ) является более редким заболеванием и встречается с частотой 1 случай на 20 000 рожденных мальчиков [53,105]. В силу несомненного генетического и фенотипического сходства с формой Дюшенна она традиционно рассматривалась в качестве своего рода «мягкого» клинического варианта миопатии Дюшенна с более поздним началом болезни (в 12-15 лет), относительно доброкачественным течением и сохранностью способности к самостоятельной ходьбе на протяжении 15-20 лет от момента появления первых симптомов [163]. Клинические проявления болезни у этих пациентов более разнородные, описаны случаи начала симптомов ПМДБ после 40-летнего возраста [134].

Согласно современным данным, полученным в результате проведенного мета-анализа ряда работ, была установлена распространенность ПМД Дюшенна и Беккера в мире, которая составила 4,78 (95% ДИ 1.94-11.81) и 1,53 (95% ДИ 0.268.94) на 100000 мужчин соответственно. Заболеваемость МДД колебалась от 10,71 до 27,78 на 100000 [77]. Получены сведения о распространенности МДД по южным районам Таджикистана, где она составила 5,6 на 100 000 населения [58].

Для обследованных популяций России средние значения этого показателя составляют 17,4, и колеблется от 10,7 у населения Костромской области [59] до 28,9 в Самарской области [11].

Прогрессирующие мышечные дистрофии Дюшенна и Беккера развиваются из-за генетически детерминированной полной или частичной недостаточности цитоскелетного белка - дистрофина, расположенного на внутренней поверхности оболочки всех мышечных волокон. Ген последнего расположен на хромосоме Х, а его мутации могут представлять собой крупные делеции, частичные дупликации или точковые мутации. Вариант Дюшенна развивается при грубой дисфункции белка, связанной с мутациями со «сдвигом рамки» транскрипции. При болезни Беккера «сдвиг рамки» отсутствует, и функция белка частично сохраняется. В остальном характер мутации с клиническими проявлениями дистрофинопатии не коррелирует [100].

При миодистрофии Дюшенна уровень дистрофина не превышает 3 % от нормального, тогда как при болезни Беккера он колеблется от 3 до 20 % [12].

Современные исследования позволили выделить особый биомаркёр миодистрофии Дюшенна - фибронектин, повышение уровня которого наблюдается лишь при МДД и четко кореллирует со степенью миодистрофического процесса [111].

1.2.1.3. Конечностно-поясные мышечные дистрофии

Конечностно-поясные прогрессирующие мышечные дистрофии (КПМД) -группа клинически полиморфных и генетически гетерогенных заболеваний, характеризующихся преимущественным поражением мышц тазового и плечевого поясов. Средняя частота встречаемости всех форм КПМД составляет около 5-70 случаев на 1 млн. населения (варьирует в ряде стран). Распространенность тех или иных клинических форм КПМД неодинакова и зависит от этнической группы и географического региона [131,132,153].

К настоящему времени описано около 20 генетических вариантов этой группы заболеваний, которые подразделяются в зависимости от типа

наследования на две подгруппы: ПКМД 1-го типа наследуются аутосомно-доминантно, КПМД 2-го типа - аутосомно-рецессивно. В группе ПКМД 1-го типа идентифицировано 7 генетических вариантов, обозначаемых буквами английского алфавита (от А до G) [93]. Гены аутосомно-доминантно наследуемых форм картированы в хромосомных локусах 5q (КПМД 1А), Ц11^21 (КПМД Ш), Зр25 (КПМД Ю). В развитии КПМД 1А обнаруживается участие гена, ответственного за синтез белка ламина В1 из семейства ядерных ламинов. При форме КПМД 1В предполагается участие изоформ ядерных ламинов А и С. Третья аутосомно-доминантная форма КПМД 1С обусловлена мутациями в гене кавеолина-3, дистрофинассоциированного белка мышечных кавеол. В более 85 % случаев заболеваний, манифестирующих после периода нормального моторного развития, при которых гены картированы на аутосомах, ПКМД наследуется рецессивно. Эта группа, обозначаемая как ПКМД 2-го типа, включает 10 генетических вариантов (от А - до J) [170,175], и их частота составляет в среднем 1 на 15 тыс. населения. Аутосомно-рецессивные формы КПМД обусловлены дефектами внутриклеточной протеазы - кальпаина-3 (КПМД 2А), а также различных субъединиц трансмембранного саркогликанового комплекса, который входит в состав дистрофингликопротеинового комплекса (остальные формы). Последние называются саркогликанопатиями (по аналогии с дистрофинопатиями). Установлена следующая локализация генов при аутосомно-рецессивных КПМД: ^15 (КПМД 2А), 2р13 (КПМД 2В), Щ12 (КПМД 2С), Щ12-21 (КПМД 2D), 4q12 (КПМД 2Е) и 5q33-34 (КПМД 2F) [68].

Наиболее распространенным генетическим вариантом КПМД с аутосомно-рецессивным типом наследования является 2А тип (ОМ1М: 253600), обусловленный мутациями в гене кальпаина 3 (САР№^, на долю которого приходится 30-40% случаев ПКМД в большинстве европейских стран и до 80% среди высокоинбредной популяции басков Испании [170]. Интересно отметить, что одна из мутаций - c.550delA - наиболее часто выявляется у больных с ПКМД 2А из Болгарии, Турции, а также в ряде обследованных выборок российских больных [71,86,126]. В противоположность этому, при изучении выборки

больных с ПКМД 2А из стран центральной Европы выявлена другая частая мутация - c.2362delAGinsTCATCT в экзоне 22, на долю которой приходилось более 30% всех мутаций в гене CAPN3 [93,130]. Показано существование значительного меж- и внутрисемейного полиморфизма клинических проявлений ПКМД 2А. Так, по мнению C. Angelini и соавт [125], существуют два основных клинических фенотипа КПМД, обусловленных мутациями в гене CAPN3, отличающихся преимущественной локализацией патологического процесса и типом течения. Первый фенотип (форма Лейдена-Мебиуса) характеризуется преимущественным вовлечением в процесс мышц тазового пояса и бедер, второй (форма Эрба) - мышц плечевого пояса и проксимальных групп мышц верхних конечностей [39]. По мнению авторов, в большинстве случаев ПКМД 2А первые признаки заболевания отмечаются в возрасте 12-18 лет. Наряду с этим, по данным международного консорциума по изучению нервно-мышечных заболеваний, существуют несколько фенотипов ПКМД 2А, различающихся возрастом начала и степенью генерализации процесса. Первый вариант манифестирует в возрасте до 12 лет, характеризуется поражением мышц тазового и плечевого поясов, тяжелым течением и ранним возникновением контрактур в крупных суставах. Второй вариант, часто обозначаемый как мышечная дистрофия Лейдена-Мебиуса, манифестирует в возрастном интервале 13-29 лет и проявляется изолированным поражением мышц тазового пояса и бедер. При третьем варианте с началом в возрасте старше 30 лет отмечается поражение лишь мышц тазового пояса. Все эти клинические фенотипы являются аллельными генетическими вариантами, обусловленными мутациями в гене CAPN3 [85,94].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мадаминова, Тахмина Ворисовна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдурахманова Р.Ф. Характеристика клинического полиморфизма и молекулярно-генетические аспекты невральной амиотрофии в Таджикистане: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Р.Ф. Абдурахманова. -Ташкент, 2001. - 21 с.

2. Амелина С.С. Эпидемиология моногенной наследственной патологии и врожденных пороков развития у населения Ростовской области: дис. . д-ра мед. наук / С.С. Амелина. - М., 2006. - 256 с.

3. Ахмадеева Л.Р. Миотоническая дистрофия в Республике Башкортостан: дисс. ... канд. мед. наук / Л.Р. Ахмадеева. - Уфа, 1997. - 175 с.

4. Ахмедова П.Г. Эпидемиология наследственных нервно-мышечных заболеваний в республике Дагестан. Разработка основ нейрорегистра: дис. ... канд. мед. наук / П.Г. Ахмедова. - М., 2015. - 174 с.

5. Багаутдинова Э.Г. Молекулярно-генетическое изучение наследственных моторно-сенсорных нейропатий I типа в Республике Башкортостан: дис. ... канд. биол. наук / Э.Г. Багаутдинова. - Уфа, 2007. - 116 с.

6. Баирова Т.А. Наследственные нервно-мышечные заболевания у детей Республики Бурятия / Т.А. Баирова, О.Н. Абламская // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2009. - № 2(66). - С. 208-210.

7. Барышникова Н.В. Клинико-генетический анализ наследственных болезней нервной системы во Владимирской области: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Н.В. Барышникова. - М., 2002. - 25 с.

8. Белоусова Е.Д. Наследственные спастические параплегии / Е.Д. Белоусова // Рос. вестник перинат. и педиат. - 2010. - № 1. - С. 89-95

9. Бочков Н.П. Клиническая генетика / Н.П. Бочков. - М.: Медицина, 1997. -288 с.

10. Ветрова Н.В. Генетическая эпидемиология моногенных болезней нервной системы у населения Ростовской области: дис. ... канд. мед. наук / Н.В. Ветрова. - М., 2012. - 171 с.

11. Вяткина С.Я. Клинико-генеалогическая и популяционная характеристика наследственных нервно-мышечных заболеваний в Куйбышевской области: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / С.Я. Вяткина. - Ленинград, 1991. - 43 с.

12. Гехт Б.М. Нервно-мышечные болезни / Б.М. Гехт, Н.А. Ильина. - М.: Медицина, 1982. - 354 с.

13. Гинтер Е.К. Достижения генетики и геномики в неврологии / Е.К. Гинтер, С.Н. Иллариошкин // Вестник РАМН. - 2012. - № 8. - С. 14-20.

14. Гинтер Е.К. Наследственные болезни в популяциях человека / Е.К. Гинтер.

- М.: Медицина, 2002. - 303 с.

15. Гинтер Е.К. Наследственные болезни в российских популяциях / Е.К. Гинтер, Р.А. Зинченко // Вестник ВОГиС. - 2006. - Т. 10, № 1. - С. 106-125.

16. Гинтер Е.К. Популяционная география наследственных болезней / Е.К. Гинтер // Перспективы медицинской генетики. - М. Медицина, 1982. - С. 162-186.

17. Говбах И.А. Популяционно-эпидемиологические аспекты наследственных болезней нервной системы / И.А. Говбах // Медичш науки. - 2015. - № 2. -С. 54-60

18. Голубев В.Л. Неврологические синдромы: руководство для врачей / В.Л. Голубев, А.М. Вейн. - М.: Издательство «Эйдос Медиа», 2002. - 832 с.

19. Горбунова В.Н. Молекулярная неврология. Часть II: Заболевания координаторной, пирамидной и экстрапирамидной систем / В.Н. Горбунова, Е.А. Савельева-Васильева, В.В. Красильников. - С-Пб.: Интермедика, 2002.

- 363 с.

20. Гринберг Я.И. Комплексное медико- и популяционно-генетическое изучение населения республики Башкортостан: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Я.И. Гринберг. - М., 2009. - 24 с.

21. Гузеев Г.Г. Медико-генетическое консультирование в педиатрии: достижения, трудности, решения / Г.Г. Гузеев // Справочник педиатра. -2011. - № 1 С. 46-58.

22. Гурьева П.И. Эпидемиологическая и клинико-генетическая характеристика болезни Шарко-Мари-Тута в Республике Саха (Якутия): дис. ... канд. мед. наук / П.И. Гурьева. - Якутск, 2014. - 109 с.

23. Дадали Е. Л. Наследственные нервно-мышечные заболевания: диагностика и медико-генетическое консультирование: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Е.Л. Дадали. - М., 1999. - 35 с.

24. Дадали Е.Л. Генетическая гетерогенность и некоторые другие проблемы, осложняющие диагностику наследственных болезней нервной системы / Е.Л. Дадали, Е.К. Гинтер, А.В. Поляков // Нервно-мышечные болезни. -2012. - № 1. - С. 11-18.

25. Диагностика и профилактика наследственых проксимальных спинальных амиотрофий / Е.Л. Дадали [и др.] // Журн. Неврол и психиатр. - 1997. - № 97. - С. 14-18.

26. Животовский Л.А. Популяционная биометрия / Л.А. Животовский. - М.: Наука, 1991. - 271 с.

27. Зинченко P.A. Генетическая эпидемиология наследственных болезней: сб. матер. конф. / P.A. Зинченко, Г.И. Ельчинова, Е.К. Гинтер // Современные достижения генетических исследований: клинические аспекты. - Ростов-на-Дону, 2004. - С. 16-24.

28. Зинченко P.A. Факторы, определяющие распространение наследственных болезней в российских популяциях / Р.А. Зинченко, Г.И. Ельчинова, Е.К. Гинтер // Ме-дицинская генетика. - 2009. - № 8. - С.7-23.

29. Иванова-Смоленская И.А. Эссенциальный тремор / И.А. Иванова-Смоленская, Р.А. Рахмонов, С.Н. Иллариошкин. - Душанбе: Полиграф Групп, 2007. - 145 с.

30. Иллариошкин С.Н. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии / С.Н. Иллариошкин, И.А. Иванова-Смоленская, Е.Д. Маркова. - М.: МИА, 2002. - 591 с.

31. Иллариошкин С.Н. Конформационные болезни мозга / С.Н. Иллариошкин. - М.: Янус-К, 2003. - 211 с.

32. Иллариошкин С.Н. Молекулярные основы прогрессирующих мышечных дистрофий / С.Н. Иллариошкин, И.А. Иванова-Смоленская // Журнал неврол. и психиатр. - 1998. - № 10. - С. 55-62.

33. Кириленко Н.Б. Особенности нозологического спектра и клинических характеристик наследственных болезней нервной системы в городах Волгоград и Волжский: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Н.Б. Кириленко. -М., 2004. - 24 с.

34. Классификация и алгоритмы диагностики различных генетических вариантов наследственных моторно-сенсорных полинейропатий / Т. Б. Миловидова [и др.] // Медицинская генетика. - 2011. - № 4. - С. 10-16.

35. Клинико-генетические характеристики поясно-конечностной мышечной дистрофии 2А типа / Е.Л. Дадали [и др.] // Журн неврол и психиат. - 2010. -№ 4. - С. 79-83.

36. Клинико-генетический анализ поясно-конечностной мышечной дистрофии 2 I типа / О.П. Рыжкова [и др.] // Журн. неврол. и психиатр. им. Корсакова. -2012. - № 6. - С. 55-59.

37. Клюшников С.А. Алгоритм диагностики наследственных атаксий / С.А. Клюшников, С.Н. Иллариошкин // Нервные болезни. - 2012. - № 1. - С. 712.

38. Клюшников С.А. Семейный случай спинально-бульбарной амиотрофии Кеннеди / С.А. Клюшников, С.Н. Иллариошкин, И.А. Иванова-Смоленская // Атмосфера. Нервные болезни - 2008. - № 1. - С. 32-35.

39. Конечностно-поясная мышечная дистрофия с аутосомно-доминантным типом наследования: пельвиофеморальная форма Лейдена-Мебиуса / Н.А. Шнайдер [и др.] // Нервно-мышечные болезни. - 2013. - № 1. - С. 46-61

40. Корень О.Л. Распространенность и клинический полиморфизм наследственных заболеваний с поражением нервной системы в г. Новокузнецке: дис. ... канд. мед. наук / О.Л. Корень. - Новокузнецк, 2003. -138 с.

41. Лотош Е.А. Популяционная генетика и здоровье населения / Е.А. Лотош // Проблемы экологии человека в Сибири. - Новокузнецк, 1990. - Т. 4. - С. 34.

42. Мальмберг С.А. Нервно-мышечные заболевания // Болезни нервной системы. Т. I. / Под ред. Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульмана. - М., 2001.С. 627 -632.

43. Масленников А. Б. Доступность клинической информации как фактор достоверности молекулярно-генетической диагностики в семьях отягощенных по наследственным нервно-мышечным заболеваниям / А. Б. Масленников // Актуальные проблемы диагностики и лечения наследственных нервно-мышечных заболеваний. Нейроортопедические аспекты: мат. международной науч.-практ. конф. - М., 2008. - С. 31-35.

44. Мингазова Э.З. Клинико-эпидемиологическое и молекулярно-генетическое изучение прогрессирующих спиноцеребеллярных атаксий в республике Башкортостан: дисс. ... канд. мед. наук / Э.З. Мингазова. - Уфа, 2009. - 115 с.

45. Наследственные атаксии и параплегии / С.Н. Иллариошкин, Г.Е. Руденская, И.А. Иванова-Смоленская, Е.Д. Маркова, С.А. Клюшников. - М.: Медпресс-информ, 2006. - 416 с.

46. Наследственная нейропатия: эпидемиология, классификация, особенности течения / Н.А. Шнайдер [и др.] // Вестн. НГУ. Серия: Биология, клиническая медицина. - 2009. - Т. 7, № 4. - С. 152-159.

47. Наследственная спастическая параплегия типа 4 (SPG4): клинические и молекулярно-генетические характеристики / Г.Е. Руденская [и др.] // Журн. неврол. и психиатр. - 2010. - № 6. - С. 12-19.

48. Опыт организации диагностической и медико-социальной помощи больным с наследственной нейропатией Шарко-Мари-Тута в Красноярском крае / Е.В. Глущенко [и др.] // Нервно-мышечные болезни. - 2012. - № 1. -С. 41-53.

49. Осипова Е.В. Медико- и популяционно-генетическое изучение населения республики Удмуртия: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е.В. Осипова. - М., 2006. - 28 с.

50. Петрин А.Н. Наследственные болезни в популяциях с разной генетической структурой: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / А.Н. Петрин. - М., 1992. - 37 с.

51. Платонов Ф.А. Наследственная мозжечковая атаксия в Якутии: дисс. ... д-ра мед. наук / Ф.А. Платонов. - М., 2003. - 178 с.

52. Проблемы классификации наследственных нейропатий / Е.Л. Дадали [и др.] // Медицинская генетика. - 2003. - № 5. - С. 194-200.

53. Прогрессирующая мышечная дистрофия у детей и подростков: проблемы патогенеза, диагностики, лечения и профилактики / Л.О. Бадалян [и др.] // ВНИИМИ: Обзорная информация, серия "Охрана материнства и детства". -1988. - № 1. - C. 1-64.

54. Проскокова Т.Н. Наследственные заболевания нервной системы в Хабаровском крае (популяционный, клинико-генеалогический, молекулярно- генетический анализ): дис. ... д-ра. мед. наук / Т.Н. Проскопова. -М., 2007. - 260 с.

55. Пугачева Ю.С. Уникальный семейный случай моторно-сенсорной невропатии 2е в Республике Мордовия / Ю.С. Пугачева, А.В. Перепелов, В.А. Трофимов // Мед. проблемы жизнед. орг. в норме, пат. эксперименте: сб. тр. / Мордовск. гос. ун-т. - Саранск, 2008. - Т. 9. - С. 128-129

56. Пулатов A.M. Нозогеография наследственных и экзогенно обусловленных заболеваний нервной системы в популяциях верховьев Заравшана / A.M. Пулатов, Т.Д. Победимская, О.Я. Илъябаев // Журн. невропатол. психиатр им. С.С.Корсакова. - 1990. - № 3. - С. 39-44.

57. Раджабалиев Ш.Ф. Эпидемиология нервно-мышечных заболеваний в Таджикистане, диагностика, методы лечения и профилактика: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Ш.Ф. Раджабалиев. - Душанбе, 1996. - 60 с.

58. Рахмонов Р.А. Наследственные болезни нервной системы в Таджикистане: дис. ... д-ра мед. наук / Р.А. Рахмонов. - М., 2004. - 195 с.

59. Руденская Г.Е. Наследственные болезни нервной системы в Российских и Среднеазиатских популяциях: клинико-генетико-эпидемиологическое исследование: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Г.Е. Руденская. - М., 1998. -41 с.

60. Руденская Г.Е. Популяционная генетика спинальных мышечных атрофии / Г. Е. Руденская [и др.] // Генетика. - 1996. - Т. 32, № 3. - С. 425-431.

61. Сравнительный анализ особенностей фенотипов поясно-конечностных мышечных дистрофий 2А и 21 типов / И.В. Шаркова [и др.] // Нервно-мышечные болезни. - 2013. - № 2. - С. 39-44.

62. Сухомясова А. Л. Аутосомно-доминантная миотоническая дистрофия в Республике Саха (Якутия): автореф. дис. ... канд. мед. наук / А.Л. Сухомясова. - Томск, 2005. - 22 с.

63. Тураева Ш.М. Геногеография наследственных болезней в Туркменской ССР и разработка региональных принципов медико-генетического консультирования : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Ш.М. Тураева. - М., 1991. - 49 с.

64. Умаханова З.Р. Комплексное генетическое и клиническое исследование наследственных нервно-мышечных заболеваний в популяциях Дагестана: автореф. дис. ... канд. мед. наук / З.Р. Умаханова. - М., 2000. - 22 с.

65. Хидиятова И.М. Эпидемиология и молекулярно-генетические основы наследственных заболеваний нервной системы в республике Башкортостан: дис. ... д-ра. мед. наук / И.М. Хидиятова. - Уфа, 2008. - 340 с.

66. Хоменко Е.И. Клинико-генетическое исследование полиморфизма невральной амиотрофии Шарко-Мари (в Амурской области): автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е.И. Хоменко. - Новосибирск, 1982. - 14 с.

67. Юдина Г.К. Случай спинальной мышечной атрофии с поражением мышц бедер и кистей / Г.К. Юдина, Г.А. Григорьева // Журн. неврол. и психиатр. им. Корсакова. - 2004. - № 9. - С. 58-59.

68. Яхно Н.Н. Болезни нервной системы: руководство для врачей: в 2 т. / Н.Н. Яхно. - М.: «Медицина», 2005. - 744 с.

69. A family with early-onset and rapidly progressive X-linked spinal and bulbar muscular atrophy / A. Echaniz-Laguna [et al.] // Neurology. - 2005. - V. 64, № 8. - P. 1458-1460.

70. A gene on SCA4 locus causes dominantly inherited pure cere-bellar ataxia / U. Nogooka [et al.] // Neurology. - 2000. - V. 54, № 10. - P. 1971-1975.

71. A large deletion and point mutations in the calpain 3 gene (CAPN3) in Bulgarian LGMD2A patients / A.Todorova [et al.] // Neurogenetics. - 2007. - V. 8. - № 1. - P. 225-229.

72. A molecular basis for hereditary motor and sensory neuropathy disorders / M.E. Shy [et al.] // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. - 2001. - V. 1. - P. 77-88.

73. A new locus for spinocerebellar ataxia (SCA21) maps to chromosome 7p21.3-pl5.1 / J. Vuillaume [et al ] // Ann. Neurol. - 2002. - V. 52, № 5. - P. 666-670.

74. A novel autosomal dominant spinocerebellar ataxia (SCA16) linked to chromosome 8q22.1-24.1 / Y. Miyoshi [et al.] // Neurology. - 2001. - V. 57, № 1. - P. 96-100.

75. A novel autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy with quadriceps atrophy maps to 11p13-p12 / J. Jarry [et al.] // Brain. - 2007. - V. 130. - P. 36880.

76. A survey of spinocerebellar ataxia in South Brazil: 66 new cases with MachadoJoseph disease, SCA7, SCA8, or unidentified disease-causing mutations / L.B. Jardim [et al.] // J. Neurol. - 2001. - V. 248. - P. 870-876.

77. A systematic review and meta-analysis on the epidemiology of Duchenne and Becker muscular dystrophy / J.K. Mah [et al.] // Neuromuscul Disord. - 2014. -V. 24, № 6. - P. 482-491.

78. Albin R.L. Dominant ataxias and Friedreich ataxia: an update / R.L. Albin // Curr. Opin. Neurol. - 2003. - V. 16. - P. 507-14.

79. Anterior temporal white matter lesions in myotonic dystrophy with intellectual impairment: an MRI and neuropathological study / A. Ogata [et al.] // Neuroradiology . - 1998. - V. 40. - P. 411-415.

80. Autosomal dominant cerebellar ataxias: clinical features, genetics, and pathogenesis / L. Schols [et al.] // Lancet Neurol. - 2004. - V. 3. - P. 291-304.

81. Autosomal dominant hereditary ataxia in Sri Lanka / D. S. Sumathipala [et al.] // BMC Neurology. - 2013. - V. 13. - P. 39.

82. Autosomal Dominant Spastic Paraplegias / J.L. Loureiro [et al.] // JAMA Neurol.

- 2013. - V. 70, № 4. - P. 481-487.

83. Axonal neuropathy with optic atrophy is caused by mutations in mitofusin 2. / S. Zuchner [et al.] // Ann. Neurol. - 2006. - V. 59, № 1. - P. 276-281

84. Blackstone C. Cellular pathways of hereditary spastic paraplegia / C. Blackstone // Annu. Rev. Neurosci. - 2012. - V. 35. - P. 25-47.

85. Bushby K.M. The limb-girdle muscular dystrophies-proposal for a new nomenclature / K.M. Bushby, J.S. Beckman // Neuromuscular Disord. - 1995. -V. 5. - P. 337-343.

86. Calpain-3 mutations in Turkey / B. Balci [et al.] // Eur J Pediat. - 2006. - V. 165, № 2. - P. 293-298.

87. Campellone J.V. Hereditary Motor and Sensory Neuropathy With Proximal Predominance (HMSN-P) / J.V.Campellone // J. Clin. Neuromusc. Dis. - 2013. -V. 14, № 4. - P. 180-183.

88. Cerebral metabolic and structural alterations in hereditary spastic paraplegia with thin corpus callosum assessed by MRS and DTI / S. Dreha-Kulaczewski [et al.] // Neuroradiology. - 2006. - V. 48. - P. 893-898.

89. Characteristics of intergenerational contractions of the CTG repeat in myotonic dystrophy / T. Ashizawa [et al.] //American journal of human genetics. - 1994. -V. 54, № 3. - P. 414.

90. Charcot-Marie-Tooth disease: frequency of genetic subtypes in a German neuromuscular center population / B. Gess [et al.] // Neuromuscul Disord. - 2013.

- V. 23, № 8. - P. 647-651.

91. Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 2A: novel mutations in the mitofusin 2 gene (MFN2) / K. Engelfried [et al.] // BMC Med. Genet. - 2006. - V. 7, № 1. -P. 53.

92. Charcot-Marie-Tooth disease: genetic and clinical spectrum in a Spanish clinical series / R. Sivera [et al.] // Neurology. - 2013. - V. 81, № 18. - P. 1617-1625

93. Chromosome 15-linked limbgirdle muscular dystrophy: clinical phenotypes in Renunion Island and French metropolitan communities / M. Fardeau [et al.] // Neuromuscl. Disord. - 1996. - V. 6. - P. 447-453.

94. Clinical variability in calpainopathy: what makes the difference? / F. De Paula [et al.] // Eur J Hum Genet. - 2002. - V. 10. - P. 825-832.

95. Cohn R. D. Molecular basis of muscular dystrophies / R.D. Cohn, K.P. Campbell // Muscle & nerve. - 2000. - V. 23, № 10. - P. 1456-1471.

96. Coutinho P. Overview on Hereditary Spastic Paraplegias. In: Spinocerebellar Degenerations. The Ataxias and Spastic Paraplegias / P. Coutinho, J.S. Loureiro // Eds A. Brice and Pulst S.-M.: Butterwort-Heinemann, Philadelphia. - 2007. -P. 320-343.

97. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and pharmacological and psychosocial management / K. Bushby [et al.] // The Lancet Neurology. - 2010. - V. 9., №. 1. - P. 77-93.

98. Diffusion tensor imaging of two unrelated Chinese men with hereditary spastic paraplegia associated with thin corpus callosum / Q. Chen [et al.] // Neurosci. Lett. - 2008. - V. 441. - P.21-24.

99. DNA duplication associated with Charcot-Marie-Tooth disease type 1A / J.R. Lupski [et al.] // Cell. - 1991. - V. 66. - P. 219-232.

100. Duchenne and Becker muscular dystrophy: a molecular and immunohistochemical approach / A.A. Freund [et al.] // Arq. Neuropsiquiatr. -2007. - V. 65, № 1. - P. 73-76.

101. Duchenne muscular dystrophy Patterns of clinical progression and effects of supportive therapy / M. H. Brooke [et al.] // Neurology. - 1989. - V. 39, №. 4. - P. 475-481.

102. Duenas A.M. Molecular pathogenesis of spinocerebellar ataxias / A.M. Duenas, R. Goold, P. Giunti // Brain. - 2006. - V. 129. - P. 6-70

103. Durr A. Autosomal dominant cerebellar ataxias: polyglutamine expansions and beyond / A. Durr // Lancet Neurol. - 2010. - V. 9, № 9. - P. 885-894.

104. Earlyonset severe and lateonset mild Charcot-Marie-Tooth disease with mitofusin 2 (MFN2) mutations / K.W. Chung [et al.] // Brain. - 2006. - V. 129. -P. 2103-2118.

105. Emery A.E. Population frequencies of inherited neuromuscular diseases - a world survey // Neuromuscul. Disord. - 1991. - V. 1. - P. 19-29.

106. Emery A.E.H. Duchenne Muscular Dystrophy / A.E.H. Emery, F. Muntoni, R.C. Quinlivan. - Oxford University Press. - 2015. - 320 p.

107. Epidemiological, clinical, paraclinical and molecular study of a cohort of 102 patients affected with autosomal recessive progressive cerebellar ataxia from Alsace, Eastern France: implications for clinical management / M. Anheim [et al.] // Neurogenetics. - 2010. - V. 11. - P. 1-12.

108. Epidemiology of cerebellar ataxia in Al-Kharga district-New Valley (Egypt) / W.M. Farghaly [et al.] // Egypt J. Neurol. Psychiatry. Neurosurg. -2010. - V. 47. - P. 527-532.

109. Epidemiology of myotonic dystrophy in Italy: re-appraisal after genetic diagnosis / G. Siciliano [et al.] // Clin Genet. - 2001. - V. 59. - P. 344-9.

110. Epidemiology of myotonic dystrophy type 1 (Steinert disease) in Belgrade (Serbia) / J. Mladenovic [et al.] // Clin Neurol Neurosurg. - 2006. - V. 108. - P. 757-60.

111. Fibronectin is a serum biomarker for Duchenne muscular dystrophy / F. Cynthia Martin [et al.] // Proteomics Clin. Appl. - 2014. - V. 8. - P. 269-278.

112. Fink J.K. The hereditary spastic paraplegias: nine genes and counting / Fink J.K. // Arch. Neurol. - 2003. - V. 60. - P. 1045-1049.

113. Fogel B.L. Clinical features and molecular genetics of autosomal recessive cerebellar ataxias / B.L. Fogel, S. Perlman // Lancet Neurol. - 2007. - V. 6. - P. 245-57.

114. Frequency analysis and clinical characterization of spinocerebellar ataxia types 1, 2, 3, 6 and 7 in Korean patients / W.Y. Lee [et al.] // Arch. Neurol. -2003. - V. 60. - P. 858-863.

115. Frequency of SCA1, SCA2, SCA3/MJD, SCA6, SCA7 and DRPLA CAG trinucleotide repeat expansion in patients with hereditary spinocerebellar ataxia from Chinese kindreds / B. Tang [et al.] // Arch. Neurol. - 2000. - V. 57. - P. 540-544.

116. Frequency of the FKRP mutation c.826C>A in isolated hyperCKemia and in limb girdle muscular dystrophy type 2 in German patients / F. Hanisch [et al.] // J neurol. - 2010. - V. 257, № 2. - P. 300-301.

117. Genotype-phenotype correlations in spastic paraplegia type 7: a study in a large Dutch cohort / K. L. I. van Gassen [et al.] // Brain. - 2012. - V. 135. - P. 2994-3004.

118. Harding A.E. Classification of the hereditary ataxias and paraplegias / A.E. Harding // Lancet Neurol. - 1983. - V. 1. - P. 1151-1155.

119. Hereditary Ataxia and Spastic Paraplegia in Portugal / P. Coutinho [et al.] // Jama Neurol. - 2013. - V. 70, № 6. - P. 746-755.

120. Hereditary ataxias and paraplegias in Cantabria, Spain: an epidemiological and clinical study / J.M. Polo [et al.] // Brain. - 1991. - V. 114, № 2. - P. 855866.

121. Hereditary spastic paraplegia / E. Roçulescu [et al.] // Romanian J. of Morphology and Embryology. - 2009. - V. 50, № 2. - P. 299-303.

122. Hereditary Spastic Paraplegia: An Update / C. Depienne [et al.] // Current Opinions in Neurology. - 2007. - V. 20. - P. 674-680.

123. Hereditary spastic paraplegia: clinical features and pathogenetic mechanisms / S. Salinas [et al.] // Lancet Neurol. - 2008. - V. 7. - P. 1127-1138.

124. Hereditary spastic paraplegia: Clinical-genetic characteristics and evolving molecular mechanisms / T. Lo Giudice [et al.] // Experimental Neurology. -2014. - P. 518-539.

125. Heterogeneous pathogenesis of LGMD2: con- sequences for therapy / C. Angelini [et al.] // Basic Applied Mycol. - 2007. - V.17. - P. 173-179.

126. High incidence of 550delA of calpain3 in LGMD2A from Russia / T.V. Pogoda [et al.] // Hum Mut. - 2000. - V. 15. - P. 295-299.

127. Hutterite brothers both affected with two forms of limb girdle muscular dystrophy: LGMD2H and LGMD2I / P. Frosk [et al.] // Europ J Hum Genet. -2005. - V. 13. - P. 978-82

128. Insulin receptor splicing alteration in myotonic dystrophy type 2 / R.S. Savkur [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2004. - V. 74. - P. 1309-1313.

129. Joo B.E. Prevalence rate and functional status of cerebellar ataxia in Korea / B.E. Joo, C.N. Lee, K.W. Park // Cerebellum. - 2012. - V. 11. - P. 733-738.

130. Limb-girdle muscular dystrophy in Guipuzcoa (Basque Country, Spain) / N. Urtasun [et al.] // Brain. - 1998. - V.121. - P. 1735-1747.

131. Limb-girdle muscular dystrophy in the Netherlands: gene defect identified in half the families / A.J. Van der Kooi [et al.] // Neurology. - 2007. - V.68, № 24. - P. 2125-8.

132. Limb-girdle muscular dystrophy: diagnostic evaluation, frequency and clues to pathogenesis / H.P. Lo [et al.] // Neuromuscul. Disord. - 2008. - V.18 № 1. - p. 34-44.

133. Loss of serotonin-containing neurons in the raphe of patientswith myotonic dystrophy: a quantitative immunohistochemical study and relation to hypersomnia / S. Ono [et al.] // Neurology. - 1998. - V. 50. - P. 535-538.

134. Love D.R. Duchenne muscular dystrophy: the gene and the protein / D.R. Love, K.E. Davies // Mol. Biol. Med. - 1989. - V. 6, № 1. - P. 7-17.

135. Lopez-Bigas N. Highly consistent patterns for inherited human diseases at the molecular level / N. Lopez-Bigas, B.J. Blencowe, C.A. Ouzounis // Bioinformatics. - 2005. - V. 22. - P. 269-277.

136. Main clinical features of the three mapped autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophies and estimated proportion of each form in 13 Brazilian families / M.R. Passos-Bueno [et al.] // J Med Genet. - 1996. - V. 33. P. 97-102.

137. Mitochondrial GTPase mitofusin 2 mutations in Korean patients with Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 2 / H.J. Cho [et al.] // Clin. Genet. - 2007. - V. 71. - P. 267-272.

138. Molecular epidemiology and clinical spectrum of hereditary spastic paraplegia in the Japanese population based on comprehensive mutational analyses / H. Ishiura [et al.] // J. of Hum. Gen. - 2014. - V. 59. - P. 163-172.

139. Monagle P.M. The prevalence of "pure" autosomal dominant hereditary spastic paraparesis in the island of Ireland / P.M. Monagle, S. Webb, M. Hutchinson // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2002. - V. 72. - P. 43-46.

140. Morton N.E. Genetic tests under incomplete ascertainment / N.E. Morton // Am. J. Hum. Genet. - 1959. - V. 11. - P. 1-16.

141. Mutation analysis of the paraplegin gene (SPG7) in patients with hereditary spastic paraplegia / N. Elleuch [et al.] // Neurology. - 2006. - V. 66. - P. 654-9.

142. Mutations in SPG11 are frequent in autosomal recessive spastic paraplegia with thin corpus callosum, cognitive decline and lower motor neuron degeneration / G. Stevanin [et al.] // Brain. - 2008. - V. 131. - P. 772-784.

143. Myotonic dystrophy type 2 caused by a CCTG expansion in intron 1 of ZNF9 / C.L. Liquori [et al.] // Science. - 2001. - Vol. 1293. - P. 864-7.

144. Myotonic dystrophy type 2: molecular, diagnostic and clinical spectrum / J.W Day [et al.] // Neurol. - 2003. - V. 60, № 4. - P. 657-664.

145. Myotonic dystrophy: present management, future therapy / P.S. Harper [et al.]. - New York: Oxford University Press, 2004. - 251 p.

146. Nance M.A. Genetic Testing for Hereditary Ataxia and Hereditary Spastic Paraplegia. In: Spinocerebellar Degenerations. The Ataxias and Spastic Paraplegias. / E.A.Brice, S.-M. Pulst: Butterwort-Heinemann, Philadelphia. -2007. - P. 367-391.

147. Pareyson D. Diagnosis, natural history, and management of Charcot-Marie-Tooth disease / D. Pareyson, C. Marchesi // Lancet Neurol. - 2009. - № 8. - P. 654-667.

148. Population based study of late onset cerebellar ataxia in south east Wales / M.B. Muzaimi [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2004 - V. 75. - P. 1129-1134.

149. Prevalence and ethnic differences of autosomal-dominant cerebellar ataxia in Singapore / Y. Zhao [et al.] // Clin. Genet. - 2002. - V. 62. - P. 478-481.

150. Prevalence and pattern of spinocerebellar degenerations in northeastern Libya / R. Sridharan [et al.] // Brain. - 1985. - V. 108. - P. 831-843.

151. Prevalence of hereditary ataxia and spastic paraplegia in southeast Norway: a population-based study / A.K. Erichsen [et al.] // Brain. - 2009. - V. 132. - P. 1577-1588.

152. Prevalence of hereditary ataxias and paraplegias in the province of Torino, Italy / F. Brignolio [et al.] // Ital. J. Neurol. Sci. - 1986. - V. 7. - P. 431-435.

153. Prevalence, mutation spectrum and phenotypic variability in Norwegian patients with Limb Girdle Muscular Dystrophy 2I / E. Stensland [et al.] // Neuromuscul. Disord. - 2011. - V. 21, № 1. - P. 41-6.

154. Progressive proximal spinal and bulbar muscular atrophy of late onset: a sex-linked recessive trait / W.R. Kennedy [et al.] // Neurology. - 1968. - V. 18. -P. 671-680.

155. Proximal myotonic myopathy (PROMM): clinical and histology study / G. Bassez [et al.] // Rev. Neurol. - 2001. - V. 157. - P. 209-218

156. Rapidly deteriorating course in Dutch hereditary spastic paraplegia type 11 patients / S.T. de Bot [et al.] // Eur. J. of Hum. Gen. - 2013. - V. 21. - P. 13121315.

157. Reilly M.M. Charcot-Marie-Tooth disease / M.M. Reilly, S.M. Murphy, M. Laura // J. Peripher. Nerv. Syst. - 2011. - №16. - P. 1-14.

158. Sarcoglycanopathies are responsible for 68 % of severe autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy in the Brazilian population / M. Vainzof [et al.] // J Neurol Sci. - 1999 . - V. 164. - P. 44-9.

159. Savkur R.S. Aberrant regulation of insulin receptor alternative splicing is associated with insulin resistance in myotonic dystrophy / R.S. Savkur, A.V. Philips, T.A. Cooper // Nat. Genet. - 2001. - V. 29. - P. 40-47.

160. SCA17, a novel autosomal dominant cerebellar ataxia caused by an expanded polyglutamine in TATA-binding protein / K. Nakamura [et al.] // Hum. Molec. Genet. - 2001 - V. 10, № 14. - P. 1441-1448.

161. Skre H. Hereditary spastic paraplegia in Western Norway / H. Skre // Clin. Genet. - 1974. - V. 6. - P. 165-183.

162. Soong B.W. Spinocerebellar ataxias: an update / B.W. Soong, H.L. Paulson // Curr. Opin. Neurol. - 2007. - V. 20. - P. 438-46.

163. Specht L.A. Duchenne and Becker muscular dystrophies / L.A. Specht, L.M. Kunkel // The molecular and genetic basis of neurological disease. Boston: Butterworth-Heinemann. - 1993. - V. 35, № 1. - C. 613-31.

164. Spectrum of CLCN-1 mutations in patients with myotonia congenitain Northern Scandinavia / C. Sun [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. - 2001. - V. 9. - P. 903-9.

165. SPG3A is the most frequent cause of hereditary spastic paraplegia with onset before age 10 years / M. Namekawa [et al.] // Neurology. - 2006. - V. 66. -P.112-114.

166. Spinocerebellar ataxia type 3 presenting as an DOPA - responsive dystonic phenotype in a Chinese family / E. Wilder- Smitha [et al.] // J. Neurol. Sei. -2003. - V. 213, № 1-2. - P. 25-28.

167. Spinocerebellar ataxias in the Netherlands: prevalence and age at onset variance analysis / B.P. van de Warrenburg [et al.] // Neurology. - 2002. - V. 58. - P. 702-708.

168. Spinocerebellar degenerations in Japan: a nationwide epidemiological and clinical study / K. Hirayama [et al.] // Acta Neurol. Scand. Suppl. - 1994. - V. 153. - P. 1-22.

169. Sutton H.E. Impact of induced mutations on human populations / H.E. Sutton // Mutation Research. - 1975. - V. 33. - P. 17-24.

170. The 10 autosomal recessive limbgirdle muscular dystrophies / M. Zatz [et al.] // Neuromuscul. Disord. - 2003. - № 13. - P. 532-44.

171. The global epidemiology of hereditary ataxia and spastic paraplegia: a systematic review of prevalence studies / L. Ruano [et al.] // Neuroepidemiology. - 2014. - V. 42. - P. 174-183.

172. The high prevalence of hereditary spastic paraplegia in Sardinia, insular Italy / L. Racis [et al.] // J. Neurol. - 2014. - V. 261. - P. 52-59.

173. Treatment for Charcot-Marie-Tooth disease / P. Young [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. - 2008.

174. Udd B. Muscular dystrophy with separate clinical phenotypes in a large family / B.Udd, H. Kaarianen, H. Somer // Muscle Nerve. - 1991. - V. 14. - P. 1050-8.

175. интернет-ресурс http: // www.ncbi.nlm.nih.gov

176. интернет-ресурс

http://medbiol.ru/medbiol/01122001/medgen/0003b63a.htm

177. интернет-ресурс http://www.dmd.nl

178. интернет-ресурс http://www.dnalab.ru/diseases-diagnostics/charcot-marie-tooth-disease

179. интернет-ресурс

http: //www.molgen. ua.ac.be/CMTMutations/DataSource/MutByGene.cfm

180. интернет-ресурс http://neuromuscular.wustl.edu/time/hmsn.html