Структура и экспрессия MMTV-родственного провируса у больных раком молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, доктор биологических наук Лушникова, Анна Александровна

• Лушникова, Анна Александровна
• доктор биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации доктор биологических наук Лушникова, Анна Александровна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Морфология вирионов и геномная структура ММТУ

1.2. Регуляция транскрипци и и экспрессии ММТУ

1.3. Ретровирусная инфекция и циркуляция ММТУ

в организме хозяина

1.4. Механизмы инфекции ММТУ и последующей трансформации клеток

1.5. ММТУ-родственные последовательности в геноме человека

1.6. Возможные пути передачи ММТУ-родственного ретровируса человеку

1.7. Заключение

Глава 2. Материалы и методы

Глава 3. Результаты и обсуждение

3.1. ММТУ-гомологичные последовательности

у пациенток с РМЖАБ

3.2. ММТУ-гомологичные последовательности у пациенток

со спорадическим РМЖ

3.3. ММТУ-гомологичные последовательности у мужчин

с опухолями молочной железы

3.4. ММТУ-гомологичные последовательности у больных двусторонним РМЖ, включая семьи

с накоплением неоплазий

3.5. ММТУ-гомологичные последовательности у больных

с листовидными опухолями молочной железы

Глава 4. ММТУ-гомологичные последовательности

у больных РМЖ в сочетании с другими неоплазиями

4.1. ММТУ-гомологичные последовательности у больных РМЖ

и неходжкинскими Т-клеточными лимфомами

4.2. Семейный случай РМЖ с острым миелоидным лейкозом

4.3. ММТУ-гомологичные последовательности у пациентки

с РМЖ и другими неоплазиями

4.4. ММТУ-гомологичные последовательности в отдаленных метастазах у пациенток с РМЖ и другими неоплазиями

Глава 5. Структура MMTV-родственного провируса (hMTV) и его экспрессия в организме человека

5.1. Структурные особенности MMTV-родственного

провируса (hMTV)

5.2. Экспрессия MMTV-гомологичных последовательностей

у человека

ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Структура и экспрессия MMTV-родственного провируса у больных раком молочной железы»

ВВЕДЕНИЕ

Рак молочной железы (РМЖ) составляет около 15% всех злокачественных неоплазий человека и прочно занимает первое место по заболеваемости и по смертности от онкологических заболеваний среди российских женщин. В последние годы существует тенденция к росту заболеваемости РМЖ в России и других странах, а также снижение возраста постановки диагноза, включая возраст активной репродукции. Однако в странах ЕЭС и США смертность от РМЖ составляет не более 1/3 от заболеваемости за счет улучшения методов профилактики и лечения РМЖ. В Российской Федерации доля пациенток с Ш-1У стадиями РМЖ сравнительно высокая — около 40% от всех диагностированных случаев, а летальность в течение первого года с момента постановки диагноза превышает 10% (Чистяков и др., 2009, Любченко Л.Н., 2009).

Существуют значительные межпопуляционные различия по частоте заболеваемости РМЖ; при этом у мигрантов, приезжающих в страны с высокой частотой РМЖ заболеваемость со временем также растет. Эти данные говорят о специфичных факторах риска, которые действуют наряду с уже изученными и охарактеризованными критериями. К последним относятся семейная отягощенность, доброкачественные морфологические изменения ткани молочной железы (фиброзно-кистозная болезнь, фиброаденома), ранний возраст менархе и поздний — менопаузы, отсутствие родов и поздний возраст первых родов, большой индекс массы тела и рост при рождении, а также масса тела в постменопаузе. К негенетическим факторам риска относят дефицит фолиевой кислоты и ее кофакторов — витаминов В6 и В12, возникающий из-за приема алкоголя или особенностей питания, низкую физическую активность в пременопаузе; диету, обогащенную животными жирами, и ряд других факторов, которые требуют дальнейших исследований (Семиглазов В.Ф. и др., 2009).

В последние 10-15 лет активно исследовались гены предрасположенности к РМЖ, включая гены-супрессоры BRCA1, BRCA2, TP53. Терминальные мутации в генах BRCA1/2 обусловливают 5-10% случаев РМЖ. Опухоли, ассоциированные с мутациями гена BRCA 1, в основном, рецепторотрицательные. В таких опухолях выявлены и другие гистопатологические признаки агрессивности неоплазий: высокая степень злокачественности, преобладание солидных структур и относительно небольшой протоковый компонент. Пик максимальной заболеваемости женщин, наследующих мутации гена BRCA 1, приходится на возрастной период 35-39 лет. Второе незначительное повышение заболеваемости пациентов этой группы наблюдается в возрасте 50-59 лет. В группе больных — носительниц мутаций гена BRCA 2, отмечено 2 пика максимальной заболеваемости: в 43 и 54 года (Любченко Л.Н. и др., 2007).

Частота РМЖ коррелирует с высоким уровнем экзогенных и эндогенных эстрогенов. Показано, что продолжительный прием в постменопаузе препаратов эстрогена в сочетании с прогестином повышает риск РМЖ. Предполагается, что внутриутробная экспозиция плода на фоне эстрогенов в дальнейшем также может повысить вероятность развития опухолей молочной железы (МЖ). Беременность и роды, а также последующие роды в течение 10 лет после предыдущей беременности также усиливают риск РМЖ. По-видимому, это связано с относительно высоким уровнем гормонов, стимулирующих рост эпителиальных клеток МЖ и с накоплением клеток, несущих значимые мутации в генах-супрессорах и генах-модификаторах. Важная роль в этом процессе отводится стволовым клеткам и клеткам-предшественницам, обнаруженным в МЖ. По мере роста железы количество кластеров таких клеток, дифференцирующихся затем в специализированные клетки МЖ, увеличивается (Callahan R., Smith G.H, 2008; Lindeman G.R., Visvader J.E., 2010).

Несмотря на значительные успехи в изучении молекулярно-генетических механизмов канцерогенеза, по-прежнему актуально исследование этиопатологии РМЖ и связанные с ним ранняя диагностика заболевания и успешное лечение (Gunzburg W.H., 2003; Levine Р.Н., et al., 2004; Крюкова, 2002; Лушникова, 2007). В последнее десятилетие появилось множество работ по вирусной этиологии РМЖ. В частности, была проанализирована частота распределения в ткани РМЖ штаммов HPV высокого риска: HPV-6, 16, 18, 33, 35 в популяциях Японии, Кореи, Сирии, Канады, Мексики и некоторых европейских стран. Данные, полученные на основании результатов ПЦР, генотипирования с помощью микрочипов и анализа экспрессии вирусных белков Е6 /Е7, не дают однозначного ответа на вопрос о связи этих штаммов с онкопатологией молочной железы (Choi Y.L. et al., 2007; Khan N.A.et al., 2008). По мнению большинства исследователей, вероятность того, что интегрированный в геном человека папилломавирус вовлечен в развитие РМЖ у человека достаточно мала (Taneja Р., 2009). В качестве возможного этиологического агента РМЖ в некоторых популяциях рассматривается также вирус Эпштейна-Барр (EBV). Исследователи из Тайваня и Индии на основании ПЦР-диагностики опухолевой ткани больных спорадическим РМЖ пришли к выводу об ассоцииации РМЖ с инфекцией HHV-8 и EBV (Joshi D. et al., 2009). Однако, данные о роли EBV в индукции РМЖ у человека весьма противоречивы и доказательств в пользу данной гипотезы пока крайне мало (Fukuoka Н. et al., 2008; Сох В. et al., 2009).

В литературе широко обсуждается также и роль в канцерогенезе молочной железы семейства эндогенных бета-ретровирусов человека (HERV), которое включает около 830 элементов и составляет 8-9% генома человека. С помощью микрочипов было показано, что уровень транскрипции 18 членов семейства, включая HERV-T, HERV-F, HML-6 и др., в нормальной и опухолевой ткани 23 образцрв протокового РМЖ различен. При чем активируются провирусные копии, интегрированные в разные геномные

локусы. В других исследованиях была выявлена корреляция между высоким уровнем экспрессии провирусов группы HERV-K и РМЖ (Frank О. et al., 2008). Однако, в работе Бурмейстера с соавт., изучивших экспрессию наиболее специфичных для РМЖ провирусов HERV-K113 и HERV-K115, значимых различий между 102 здоровыми женщинами и 102 пациентками с РМЖ соответствующего возраста не обнаружено (Burmeister Т. et al., 2004).

В последнее время появились новые данные, проливающие свет на роль в канцерогенезе МЖ человека ретровируса, родственного вирусу опухолей молочных желез мышей (MMTV). Этот ретровирус, впервые описанный Дж. Биттнером в 1936 г., относится к онкогенным ретровирусам типа В (Betaretroviruses) и индуцирует РМЖ у мышей (Bittner J.J., 1936). Жизненный цикл MMTV связан с лимфоцитарным путем циркуляции в организме и вертикальной (эндогенный mmtv или Mtvr ) или горизонтальной (экзогенный MMTV) передачей потомству.

Рис 1. Схема циркуляции MMTV в организме мышей (по S.Ross et al.,2008).

Как показано на рнс.1, дендритные клетки (ДК) лимфоидной ткани желудка путем пиноцитоза захватывают вирусные частицы, попадающие в ЖКТ мышат с материнским молоком. Затем вирусный суперантиген презентируется с участием молекул МНС П-го класса Т-лимфоцитам (Т) и активирует их. Делящиеся инфицированные Т-клетки передают вирус В-клеткам (В). При половом созревании животных вирус инфицирует активно пролиферирующие клетки эпителия растущей МЖ (ЭМЖ), (Wirth S. et al., 2003; Ross et al., 1997, 2008).

В геноме человека выявлено несколько классов MMTV-гомологичных последовательностей эндогенного (HML-2, HML-6, HERV-K) и экзогенного происхождения (hMTV, HMTV, HBRV). Экзогенный MMTV-родственный ретровирус был обнаружен как в ткани РМЖ, так и в перипортальных лимфатических узлах, а также в эпителии печеночных протоков у пациентов с первичным билиарным циррозом (Xu L. et al., 2004; Melana S.M. et al., 2007, 2010). Последовательности с высокой гомологией гену env MMTV были обнаружены с помощью гнездовой ПЦР в опухолевых клетках, экспрессирующих рецепторы к прогестерону (PrR) в 16% (14/89) образцов рака яичников, 36% (53/147) — рака простаты, 10% (5/50) — рака эндометрия, 9% (13/141) — рака кожи (Johal Н. et al., 2010). В сыворотках крови и в опухолевой ткани российских больных РМЖ и некоторых здоровых женщин были обнаружены антигены, иммунологически родственные белкам MMTV ( Ohno Т. Et al, 1979; Witkin S.S. et al., 1980, 1981; Holder W.D., Wells S.A., 1983; Маливанова и др., 1995; Лушникова А.А. и др., 1998). С помощью методов проточной цитофлуориметрии с использованием hMTV-специфичных антител к структурным белкам ретровирусной оболочки и капсида, а также вестерн-блотинга С.Мелана с соавт. продемонстрировали экспрессию этих белков в 10 первичных культурах РМЖ человека. Указанные белки экспрессировались in vitro в 13% клеток (Melana S. et al., 2009). Косвенным указанием на возможность участия

MMTV или MMTV-родственного ретровируса в канцерогенезе МЖ человека служит сходство патогенеза MMTV-индуцированных опухолей у мышей и ряда опухолей у человека. Прежде всего, это относится к пренеопластическим стадиям: гиперплазии альвеолярных узелков (ГАУ) у мышей и к появлению очагов эпителиальной гиперплазии МЖ у человека (Feldman S.P. et al., 1976; Holder W.D. et al., 1983; Крюкова И.Н., 2004; Lawson J.S. et al., 2006).

Вопрос об участии MMTV-родственного ретровируса в канцерогенезе ряда опухолей МЖ человека активно обсуждается, начиная с 1970-1980 гг., и по-прежнему актуален (Witkin S.S. et al., 1980; Zotter S. et al., 1981; Salmons B. et al., 1985; Крюкова И.Н. и др., 2002; Лушникова A.A., 2007). Какова роль hMTV в патогенезе и его вклад в прогрессию РМЖ и других неоплазий человека? Существуют ли принципиальные структурно-функциональные отличия мышиного и человеческого ретровирусов и в чем они заключаются? Каковы особеннсти биологии hMTV: его циркуляции в организме человека, путях передачи и возможных механизмах канцерогенеза? Несмотря на то, что известны некотрые структурные элементы генома и соответствующие нуклеотидные последовательности провируса, остается неясным, ассоциированы ли они с онкопатологиями молочной железы и другими неоплазиями человека. Решение этих вопросов важно для фундаментальной вирусологии и молекулярной биологии ретровирусов; ответ на них позволит обосновать риск заболеваемости РМЖ и сочетанными неоплазиями, расширить возможности предклинической диагностики РМЖ.

Цель исследования

Изучение особенностей структуры и экспрессии MMTV-родственного провируса (hMTV) в лимфоидной и опухолевой ткани больных с различными типами РМЖ.

Задачи исследования

1. Выявить и проанализировать особенности геномной структуры ЬМТУ в разных группах больных

2. Сравнить т структуруЛГ с каноническими геномными последовательностями ММТУ.

3. Охарактеризовать специфичные функционально значимые области генома ММТУ-родственного провируса (ЪМТУ).

4. Изучить экспрессию этих областей генома ЬМТУ в лимфоидной и опухолевой ткани больных, страдающих РМЖ с помощью ОТ ПЦР, нозерн-и/или вестерн-гибридизации.

5. Предложить доступный метод обнаружения экспрессирующегося провируса в периферической крови и/или опухолевой ткани МЖ, пригодный для клинической практики.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Лушникова, Анна Александровна

выводы

1. Геном провируса (hMTV) , обнаруженного в лимфоидной ткани и в опухолях МЖ человека, содержит консервативные и вариабельные области с высокой гомологией MMTV. Выявлены структурные изменения в области генов gag, §р52-кодирующей области гена env и Sag- кодирующей области 3'LTR, которые влияют на транскрипцию провирусной ДНК и сплайсинг мРНК, а также на инфекционные свойства ретровируса.

2. Доказана роль лимфоидных клеток в циркуляции и диссеминации MMTV-гомологичного провируса у человека. Показана значимость лимфоидной ткани кишечника и лимфатических узлов для ретровирусной инфекции и депонирования провируса.

3. Специфичные для консервативных областей генома hMTV последовательности обнаруживаются не только в опухолях и лимфоидных клетках пациенток с РМЖ, но и в отдаленных метастазах в головной мозг и печень, что подтверждает активную циркуляцию hMTV в организме.

4. Доказана возможность инфекции MMTV первичных и стабильных культур эпителиальных клеток человека in vitro с последующей трансформацией этих клеток. Предложена модель трансформированных клеток эпителия эмбриональной почки человека.

5. Показано случайное распределение сайтов интеграции провируса hMTV в хромосомы эпителиальных клеток в отличие от более специфичных и редких — в лимфоцитах периферической крови.

6. Экспрессия hMTV наблюдается в 60-80% позитивных по ПЦР опухолей МЖ и коррелирует с высоким содержанием эстрогенов/прогестерона (РМЖАБ), а также с нестабильностью генома (наличие терминальных мутаций в генах-супрессорах BRCA1/2).

7. Анализ клинико-патологических особенностей РМЖАБ и спорадического РМЖ обнаруживает тенденции к быстрой прогрессии опухолей, а также к снижению общей и безрецидивной выживаемости в группах hMTV-позитивных пациенток.

8. Предложен способ идентификации структурного белка gp52 MMTV в сыворотках крови и в ткани РМЖ, основанный на конъюгации этого белка с антителами, которые связываются с молекулами IgG, иммобилизованными на магнитных частицах.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Решение проблем этиологии, патогенеза, ранней диагностики и профилактики РМЖ тесно связано с исследованием генов предрасположенности к этому заболеванию, а также с поиском генов-модификаторов и других генетических факторов риска РМЖ Накопившиеся на сегодня собственные и литературные данные позволяет рассматривать циркулирующий в организме человека экзогенный MMTV-родственный ретровирус (hMTV) именно в качестве такого фактора РМЖ. Аналогично MMTV, провирусный геном hMTV кроме основных ретровирусных генов gag, pol и env имеет несколько вспомогательных локусов, кодирующих вирусную протеазу, РНК-транспортер (Rem) и гликопротеин со свойствами суперантигена (Sag). В области 3'LTR находится гормон-респонсивный элемент, HRE, обеспечивающий тканеспецифичную экспрессию провируса. Кроме того, ген env MMTV/hMTV кодирует аминокислотную последовательность ITAM в составе клеточных иммунорецепторов, опосредующих сигнальную трансдукцию. Гиперактивация этих сигнальных путей также вызывает трансформацию клеток.

Указанные особенности обусловливают уникальность MMTV , его способность инфицировать и активировать лимфоидные клетки мышей и человека, а также индуцировать трансформацию клеток эпителия молочной железы. Геном MMTV(hMTV) не кодирует собственного онкогена, однако множественные инсерции провируса в хромосомную ДНК, в том числе вблизи клеточных онкогенов, нарушают экспрессию клеточных генов и дестабилизируют геном. Отметим, что интегрированный в хромосому провирус имеет определенную архитектонику: 6 нуклеосом связаны с провирусом таким образом, что его промотор локализован на поверхности нуклеосомы. Транскрипция провируса происходит с участием рецепторов глюкокортикоидных гормонов и целого ряда клеточных факторов, включая белки-регуляторы транскрипции и АТФ-зависимые киназы.

Выяснить роль ЬМТУ в канцерогенезе молочных желез у человека невозможно без анализа особенностей структурной организации провируса, закономерностей его экспрессии и поиска ассоциаций с различными типами опухолей у человека. Для этого требуется исследование представительных выборок больных с полной клинической характеристикой заболевания, включая данные анамнеза, гистологию опухолей, иммуногистохимическое исследование рецепторного статуса, данные ДНК-диагностики и ряд других параметров.

Целью данной работы стало изучение особенностей структуры и экспрессии ЬМТУ в лимфоидной и опухолевой ткани больных с различными типами РМЖ и сочетанных с РМЖ неоплазий. В связи с этим были поставлены соответсвующие экспериментальные задачи.

Научная новизна

Впервые в России была проанализирована структура и экспрессия ЪМТУ в группах больных с различными клиническими характеристиками: спорадический и наследственный РМЖ, РМЖ, ассоциированный с беременностью и лактацией (РМЖАБ), листовидные опухоли молочной железы, двустороний РМЖ, РМЖ в сочетании с неоплазиями ЖКТ и гемобластозами, РМЖ и гинекомастия у мужчин. Обнаружены структурные особенности провирусного генома и высокий уровень экспрессии провируса в быстро прогрессирующих опухолях молочной железы при РМЖАБ и в рецидивирующих листовидных опухолях.

Впервые выявлены специфичные особенности структуры ЬМТУ: нуклеотидные замены в сайте рибосомного сдвига рамки считывания в зоне псевдоузелка (коаксиальой петли) на границе генов gag-pol ММТУ и делеции в Sag-кoдиpyющeй области З'ЬТЯ ММТУ , которые могут обусловить неконтагиозность вирусных частиц, обнаруживаемых в человеческом молоке за счет дефектного корового белка Gag и нарушения активации клеток-мишеней с участием вирусного суперантигена.

Впервые предложена экспериментальная модель: трансформированные MMTV клетки эпителия эмбриональной почки человека, позволяющая изучить интеграцию провируса в геном человека, его геномную структуру и экспрессию.

С помощью экспериментальной клеточной модели и гибридизации in situ, а также ПЦР-анализа опухолевой и нормальной тканей доказана экзогенность hMTV для человека и способность эпителиальных клеток человека поддерживать вирусную инфекцию с последующей трансформацией клеток.

Впервые показана активная циркуляция hMTV в организме: экспрессирующиеся провирусные последовательности обнаружены в лимфоидных клетках периферической крови, в опухолевой ткани молочной железы, в отдаленных метастазах у больных РМЖ, в гиперплазированных лимфатических узлах и в костном мозге у некоторых больных гемобластозами.

Впервые сделана попытка многофакторного анализа носительства hMTV в ассоциации с мутациями в генах-супрессорах BRCA1/2 и ТР53, экспрессией EsR, PrR, Her2/neu, VEGFR2 — KDR/Flk (по результатам иммуногистохимии).

Результаты позволяют обосновать роль экзогенного MMTV-родственного ретровируса (hMTV) в индукции и прогрессии РМЖ, и возможно, ряда других неоплазий (неходжкинские лимфомы и ювенильный острый миелобластный лейкоз).

В опухолевой ДНК и ДНК из ЛПК у значительной доли пациенток с РМЖАБ (64%) выявлены экспрессирующиеся елуММТУ-гомологичные последовательностий. Носительство провирусной ДНК в геноме опухолевых клеток и ЛПК можно рассматривать как дополнительный фактор риска агрессивного течения РМЖ, влияющий на прогноз заболевания у позитивных больных. Экспрессия функционально значимых последовательностей гена env MMTV, включая ITAM-кодирующую область, а также Sag-кодирующей область 3'LTR отмечена в 80% MMTV-позитивных опухолевых тканей. Наличие этих последовательностей коррелирует с нестабильностью генотипа: с высокой частотой мутаций в генах предрасположенности BRCA1/2 и ТР53.

При исследовании выборки пациенток, страдающих спорадическим РМЖ, выявлено 38,4% (40/104) hMTV-позитивных больных, все они (за исключением 2-х больных) находились в возрасте до наступления менопаузы. Гомология MMTV-родственных последовательностей с геном env MMTV и Sag-кодирующей областью 3'LTR составила 87-92% Большинство опухолей было диагностировано на стадии 2А-ЗА, эти опухоли чаще эстроген-положительные и отличаются быстрой прогрессией. Аналогично группе пациенток с РМЖАБ, у больных спорадическим РМЖ выявлена тенденция к худшей выживаемости пациенток-носительниц hMTV

В данной работе впервые было показано, что частота встречаемости экспрессирующихся MMTV-гомологичных последовательностей (hMTV) среди российских мужчин, больных РМЖ невелика (1/5) и сравнима с таковой у доноров (0-8%). У больных с семейным отягощением РМЖ эта частота, по-видимому, выше.

У больных гинекомастией MMTV-родственных последовательностей не выявлено. Онкологически отягощенный анамнез указывает на возможность вертикальной передачи hMTV от матери к сыну.

У 46 из 83 (55,4%) исследованных пациенток с двусторонним РМЖ (2РМЖ) с помощью специфичных ПЦР впервые были обнаружены последовательности с 95-98% гомологией gp52-кoдиpyющeй области гена env ММТУ и 93-97% гомологией Sag- и HRE-кодирующей области 3'LTR

MMTV. При этом большинство (37/46 — 80,4%) MMTV-иозитивных пациенток были из группы с BRCA1/2-па.тологическим генотипом. Это подтверждает наши данные о повышенной частоте обнаружения hMTV в опухолях с генетической нестабильностью.

Впервые были исследованы структура и экспрессия hMTV в листовидных опухолях молочной железы (ЛО МЖ) — редкой и недостаточно изученной онкопатологии, составляющей не более 2% всех злокачественных новообразований МЖ. В выборке из 8 пациенток были выявлены характерные для данной патологии мутации и полиморфизмы генов-супрессоров BRCA1/2 и ТР53, а у 4/8 пациенток — экспрессирующиеся MMTV-гомологичные последовательности со специфичными структурными особенностями: делецией 15 п.н. в Sag-кодирующей области U3LTR MMTV (у двух пациенток) и инсерцией в области гена env MMTV (1 пациентка), кодирующей аминокислотный мотив иммунорецептора (ITAM). Полученные данные говорят о возможном участии MMTV-родственного ретровируса в прогрессии J10 от доброкачественной к злокачественной форме. Молекулярно-генетический анализ репрезентативной группы пациенток с ЛО МЖ позволил бы более точно оценить вклад обнаруженных перестроек и модификаций генов, а также ретровирусных последовательностей и кодируемых ими продуктов в прогрессию данного типа опухолей МЖ человека

У 4 hMTV-позитивных больных из 8 исследованных пациенток с РМЖ и лимфомами обнаружены MMTV-гомологичные последовательности, различающиеся по структуре: с мутациями типа делеций и однонуклеотидных замен и без мутаций. Возможно, такая картина — это следствие множественной инфекции человека разными штаммами MMTV. Кроме того, не исключена дивергенция этих последовательностей в процессе множества циклов ререпликации латентного провируса в составе клеточного генома эпителия МЖ и лимфоидной ткани с онкопатологией. Не исключено также, что неходжкинские лимфомы хотя бы у части исследованных пациенток были индуцированы в процессе химиотерапии или лучевой терапии РМЖ, а их прогрессия связана с пролиферацией клеток с нестабильным геномом. Это обеспечивает благоприятные условия для аккумуляции провируса, т.к. нами была показана ассоциация носительства hMTV с наличием терминальных мутаций генов-супрессоров BRCAM2.

MMTV-гомологичные последовательности были впервые выявлены нами у 4 из 11 детей с диагнозом острый миелобластный лейкоз (OMJI), наблюдавшихся в НИИ детской онкологии РОНЦ. Полученные результаты свидетельствуют о вовлеченности MMTV-родственного ретровируса не только в лимфомагенез, но, возможно, и другие гемобластозы, включая ювенильный OMJI. По-видимому, главную роль в диссеминации MMTV у таких больных играет инфекция дендритных и/или полипотентных гемопоэтических стволовых клеток миелоидной линии с последующей амплификацией провируса в активно пролиферирующих клетках костного мозга. С другой стороны, у 6 детей, больных острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) выявить MMTV-гомологичные последовательности нам не удалось. Это указывает, что инфекция ретровирусом клеток-предшественников В- и Т-лимфоцитов, дающих начало лимфобластам, маловероятна или происходит с меньшей частотой, чем инфекция клеток миелоидной линии. Обнаружение MMTV-гомологичных последовательностей в клетках костного мозга у сына MMTV-позитивной пациентки, болевшей РМЖ, позволяет предположить вертикальную передачу провируса от матери к детям и возможную роль лимфоидных клеток в его диссеминации.

Последовательности, на 89-94% гомологичные геному MMTV были обнаружены нами в образцах ДНК из лимфоцитов периферической крови (ЛПК) и лимфоидной ткани кишечника пациентки, страдавшей РМЖ в сочетании с раком толстого кишечника. В ткани, не инфильтрованной капиллярами, а также в опухолевой ткани кишечника у пациенток, не болевших РМЖ, этих последовательностей не выявлено.

Полученные результаты подтверждают экзогенное происхождение hMTV, а также возможность горизонтальной передачи MMTV-родственного ретровируса человеку через ЖКТ. Лимфоидная ткань кишечника служит воротами инфекции. Кроме того, эти результаты подтверждают ключевую роль лимфоидных клеток в циркуляции и депонировании провируса hMTV в организме.

Последовательности с высокой гомологией гену env MMTV (96-98%, в зависимости от штамма) и Sag-кодирующей области 3'LTR MMTV (92-95%) были обнаружены нами в метастазах РМЖ в головной мозг у пациентки с метастазирующим РМЖ 4-й степени. Это подтверждает ведущую роль лимфоидных клеток в циркуляции повируса и свидетельствует об активной его диссеминации во время метастазирования. Возможно, экспрессия провирусных последовательностей вносит вклад в быструю прогрессию MMTV-позитивных опухолей и сравнительно низкую выживаемость пациенток-носительниц hMTV.

Обнаруженная нами и другими исследователями вариабельность некоторых областей генома MMTV/hMTV, а также их гомология с эндогенными ретровирусами (семейства Mtv и HERV-K) затрудняют ПЦР-анализ экзогенных MMTV-гомологичных последовательностей в геномной ДНК, выделенной из лимфоидной и опухолевой тканей. Поэтому требуются дополнительные методы детекции провирусной кДНК: блот-гибридизация, секвенирование, клонирование ПЦР-продуктов. Ранее была показана корреляция между наличием транскриптов гена env MMTV и экспрессией в сыворотках крови больных РМЖ антигена, иммунологически родственного gp52. Нами предложен простой метод детекции в сыворотке или в лизате опухолевой ткани продукта гена env MMTV с помощью моноклональных мышиных антител mabP2 anti-gp52 IgG, связанных с магнитными частицами, на которых иммобилизованы молекулы IgG.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Лушникова, Анна Александровна, 2010 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Крюкова, И.Н. О возможном участии ретровирусов в индукции рака молочных желез человека / И.Н.Крюкова // Канцерогенез. — М, 2004. —С. 351-361.

2. Керимов, P.A. Двусторонний рак молочных желез: особенности течения и результаты терапии / Р.А.Керимов // Маммология. — 2005. — №1. — С. 36-41.

3. Крюкова, И.Н. Влияние 5-азацитидина на экспрессию последовательностей ДНК, гомологичных гену env вируса опухолей молочных желез мышей в лимфоцитах доноров / И.Н.Крюкова, А.А.Лушникова, П.Б.Махов // Мол. Ген. Микробиол. Вирусол. — 2002. — Т.2. — С. 36-39.

4. Крюкова, И.Н. О возможном участии ретровирусов в индукции рака молочной железы человека (Обзор). / И.Н. Крюкова, А.А.Лушникова, Т.Ф.Маливанова // Вопр. Вирусол. — 2002. -

' Т.4. — С.4.

5. Крюкова, И.Н. Возможность заражения человека некоторыми онкогенными вирусами млекопитающих /И.Н.Крюкова// Усп.Совр.Биол. — 2005. — Т. 125, № 4. — С.373-378.

6. Крюкова, И.Н. MMTV-гомологичные последовательности и их

экспрессия у больных раком молочной железы в сочетании с лимфомами / И.Н. Крюкова, А.А.Лушникова, Л.Н. Любченко, A.A. Пароконная // Молекулярн. Медицина. — 2009. — № 2. — С.8-15.

7. Крюкова, И.Н. MMTV-гомологичные последовательности и их экспрессия у больных раком молочной железы в сочетании с лимфомами / И.Н. Крюкова, А.А.Лушникова, Л.Н. Любченко, A.A. Пароконная // Молекулярн. Медицина. — 2009. — № 2. — С.8-15.

8. Логинова, А.Н. Спектр мутаций в гене BRCA1 при наследственной предрасположенности к раку молочной железы и яичников в российских семьях / А.Н.Логинова, Н.И. Поспехова, Л.Н. Любченко и др. // Бюлл. эксп. биол. мед. — 2003. — Т. 136, №9 — С. 315-318

9. Лушникова, A.A. Корреляция между экспрессией антигена, иммунологически родственного gp52 и транскрипцией гомологичных env MMTV последовательностей ДНК в лимфоцитах периферической крови больных раком молочной железы /А.А.Лушникова, И.Н.Крюкова, Т.Ф.Маливанова, П.Б.Махов, Е.Б.Полевая // Мол.генет.Микробиол. Вирусол. — 1998. — №3, — С.33-37.

10. Лушникова, A.A. Экспрессия env MMTV-гомологичных последовательностей в лимфоцитах периферической крови больных раком молочной железы / A.A. Лушникова, Т.Ф.Маливанова, П.Б. Махов и др. // Мол.генет.Микробиол. Вирусол. — 2001. — №2. — С.57-62.

11. Лушникова, A.A. Обнаружение последовательностей, гомологичных гену env MMTV, в лимфоидной ткани кишечника больной раком молочной железы / А.А.Лушникова, И.Н. Крюкова, Д.Л. Ротин, Л.Н. Любченко // Докл.Акад.Наук. — 2004. —Т. 399.—№1. —С. 118-121.

12. Лушникова, A.A. Обнаружение env MMTV-гомологичных последовательностей у беременных и кормящих женщин с опухолями молочных желез / Лушникова A.A., Крюкова И.Н, Пароконная A.A., Полевая Е.Б./ Молекулярн. Медицина. — 2006. — №1. — С. 48-52.

13. Лушникова, A.A. MMTV-томологичные последовательности у ужчин с раком молочной железы и гинекомастией / А.А.Лушникова, И.Н.Крюкова, Е.Б.Полевая, Л.Н.Любченко // Молекулярн. Медицина. — 2006. — № 4. — С. 53-56.

14. Лушникова, A.A. MMTV и канцерогенез молочных желез у человека. / А.А.Лушникова // Молекулярн. Медицина. — 2007.

— №4. —С. 19-26.

15. Лушникова, A.A. Инфицирование клеток эмбриональных почек человека вирусом рака молочных желез мышей (MMTV) / А.А.Лушникова, И.Н.Крюкова, Л.Н.Любченко, A.A. Пароконная // Доклады Академии Наук. -2009. — Т.424, №1.

— С.130-134.

16. Лушникова, А.А Обнаружение env MMTV-гомологичных последовательностей у беременных и кормящих женщин с раком молочной железы/А.А. Лушникова, И.Н. Крюкова, A.A. Пароконная, Е.Б. Полевая // Молекулярн.Мед. — 2006. — №1.

— С.13-19.

17. Лушникова, A.A. Обнаружение env MMTV-гомологичных последовательностей в лимфоидной ткани кишечника больной раком молочной железы / A.A. Лушникова, И.Н. Крюкова, Д.Л.Ротин, Л.Н. Любченко // ДАН. — 2004. — Т. 399. — С.423-426.

18. Любченко, Л.Н. Клинико-генетическнй скрининг при опухолях женской репродуктивной системы /Л.Н. Любченко, Н.И.Поспехова, A.A. Лушникова и др.//. Вопросы Онкологии . — 2008. — Т.54. — С. 17-18.

19. Любченко, Л.Н. Наследственный рак молочной железы и/или яичников: ДНК-диагностика, индивидуальный прогноз, лечение и профилактика: Дис. докт.мед.наук: 03.00.15; 14.00.14/Л.Н.Любченко. — Москва, 2009. — 295 с.

20. Любченко, Л.Н. Клинико-молекулярные аспекты наследственного рака молочной железы / Л.Н. Любченко, С.М. Портной, В.В. Брюзгин, H.H. Поспехова, A.A. Лушникова и др.// Молекулярн. Медицина. — 2007. — № 1. — С. 8-15.

21. Маливанова, Т.Ф. Гуморальные антитела к структурным белкам вируса рака молочных желез мышей (MMTV) как возможный иммунологический маркер рака молочных желез человека / Т.Ф. Маливанова, И.Н. Крюкова, C.B. Литвинов// Вопр. Онкол. — 1995. — Т.41, № 1. — С.43-46.

22. Онкология для практикующих врачей /Ред.С.С.Чистяков. — Москва: Авторская Академия, 2009. — 632 с.

23. Пароконная, A.A. Прогноз и течение рака молочной железы на фоне беременности и лактации: вирусно-генетические особенности / A.A. Пароконная, A.A. Лушникова, Л.Н. Любченко и др. // Сибирский Онкол. Журн. — 2008. — №2 . — С.15-20.

24. Пароконная, А.А. Неэпителиальная опухоль молочной железы на фоне существующей беременности. Клинико-генетические особенности / А.А.Пароконная, М.И.Нечушкин, И.К.Воротников и др. // Вестник РОНЦю — 2008. — Т.19,№1. — С.71-75.

25. Поспехова, Н.И. Двусторонний рак молочной железы в российской популяции: семейная отягощенность, молекулярно-генетические и клинические характеристики / Н.И. Поспехова, А.А. Лушникова, Л.Н. Любченко, А.В. Карпухин // Молекулярн. Медицина. — 2010. — №3. — С. 1827.

26. Семиглазов, В.В. Рак молочной железы / В.В.Семиглазов, Э.Э.Топузов // Москва: Медпрессинформ. — 2009- 700 С.

27. Amarante, М.К. The possible involvement of virus in breast cancer /М.К. Amarante, M.A. Watanabe // J.Cancer Res. Clin.Oncol. — 2009. — Vol.35, N 3. — P.329-337.

28. Acha-Orbea, H, Finke D, Attinger A, et al. Interplays between mouse mammary tumor virus and the cellular and humoral immune response / H.Acha-Orbea, D.Finke, A.Attinger et al. // Immunol Rev. — 1999. — Vol.168. — P.287-303.

29. Alvarez, E. HIV protease cleaves poly(A)-binding protein / E.Alvarez, A.Castello, Menendez-Arias L, Carrasco L.// Biochem. J. — 2006. — Vol.396, N 2. — P.219-226.

30. Bar-Sinai, A. Mouse mammary tumor virus env-derived peptide associates with nucleolar targets in lymphoma, mammary carcinoma, and human breast cancer / A. Bar-Sinai, N. Rassa, M. Fischette et al.// Cancer Res. — 2005. — Vol.65, N 16. — P.7223-7230.

31. Bartsch, J. Moderate increase in histone acetylation activates the mouse mammary tumor virus promoter and remodels its nucleosome structure / J.Bartsch, M. Truss, J.Bode, M. Beato // Proc.Natl. Acad.Sci.U. S. A. — 1996. — Vol.93. — P. 10741 -10746.

32. Belikov, S. Nuclear factor 1 and octamer transcription factor 1 binding preset the chromatin structure of the mouse mammary tumor virus promoter for hormone induction / S. Belikov, P.H. Holmqvist, G. Astrand, O. Wrange // J.Biol.Chem. — 2004. — Vol.279, N 26. — P.49857-49867.

33. Belikov, S. FoxAl binding directs chromatin structure and the functional response of a glucocorticoid receptor — regulated promoter / S.Belikov, C.Astrand, O.Wrange// Mol.Cell Biol. — 2009. — Vol.29, N 20. — P.5413-5425.

34. Benhaj, K. // Rebundant expression of canonical Wnt ligands in human breast cancer cell lines / K. Benhaj, K.C. Akcail, M. Oztruk // Oncol.ReP.— 2006. — Vol.15, N 3. — P.701-707.

35. Begg, C. Variation of Breast Cancer Risk Among BRCA1/2 Carriers / C. Begg, R.W.Haile, A.Borg et al // JAMA. — 2008. — Vol.299. —P. 194-201.

36. Birch, J.M. Relative frequency and morphology of cancers in carriers of germline TP53 mutation / J.M. Birch, R.D. Alston, R.J. McNally et al. // Oncogene. — 2001. — Vol.20. — P.4621-4628.

37. Bittner, J.J. Some possible effects of nursing on the mammary gland tumor incidence in mice /J.J. Bittner // Science. — 1936. — Vol.84. —P.—162.

38. Bhandra, S. Conversion of mammary tumor virus to a lymphomagenic virus / S. Bhandra, M.M. Lozano, J.B. Dudely // J. Virol. — 2005. — Vol.79, N. 19. — P.12592-12596.

39. Bruggenmier, U. Ubiquitous transcription factor Oct-1 mediates induction of the MMTV promoter through synergistic interaction with hormone receptors / U.Bgenmier, M. Kalff, S. Franke et al.// Cell. -1991. — Vol.64, N 3. — P.565-572.

40. Burmeister, T. Insertional polymorphisms of endogenous HERV-K113 and HERV-K115retroviruses in breast cancer patients and age matched controls / T. Burmeister, A.D. Ebert, W. Pritze et al.// AIDS Res. Hum.Retroviruses. — 2004. — Vol.20, N 11. — P.1223-1226.

41. Bolander, F.F. Tissue distribution of the cellular binding protein for the mouse mammary tumour virus /F.F. Bolander , M.E. Blackstone // J Mol Endocrinol. — 1991. — Vol.7. — P. 169.

42. Brakeleer, S. Loss of nuclear BRCA1 protein staining in normal tissue cells derived from BRCA1 and BRCA2 mutation carriers / S. Brakeleer, M.Bogdani, J. De Greve et al. // Mutat. Res. — 2007. — Vol.619. —P.104-112.

43. Britt, K. Pregnancy and the risk of breast cancer /Britt K, Ashworth A, Smalley M.// Endocr. Relat.Cancer. — 2007. — Vol.12, N 4. — P.907-933.

44. Callahan, R. Common integration sites for MMTV in viral induced mouse mammary tumors / R.Callahan, G.H. Smith // J.Mammary Gland Biol.Neoplasia. — 2008. — Vol.13, N 3. — P.309-315.

45. Callahan, R. MMTV-induced mammary tumorogenesis: gene discovery, progression to malignancy and cellular pathways / R.Callahan, G. Smith// Oncogene. — 2000. — Vol.19. — P.992-1001.

46. Case, L.K. Molecular and cellular basis of the retrovirus resistance in I/LnJ mice / L.K. Case, A. Purdy , T.V. Golovkina // J.Immunol.

— 2005. — Vol.175, N11. — P.7543-7549.

47. Chen, X. Structural and functional studies of retroviral RNA pseudoknots involved in ribosomal frameshifting: nucleotides at the junction of the two stems are important for efficient ribosomal frameshifting / X.Chen, M.Chamorro, S.I.Lee et al.// EMBO J. — Vol.14, N 4. — P.842-852.

48. Choi, Y.L. Detection of human papillomavirus DNA by DNA chip in breast carcinomas of Korean women / Y.L.Choi, E.Y.Kim, S.J.Nam et al.//Tumor Biol. — 2007. — Vol.28, N 6. — P.327-332.

49. Chow, Y.H. Transformation of rodent fibroblasts by jaagsiekte sheep retrovirus envelope is receptor independent and does not require the surface domain / Y.H. Chow, A. Alberti, M. Mura // J.Virol. — 2003. — Vol.77, N11. — P.6341-6350.

50. Cordingley, M.G. Steroid-dependent interaction of transcriptional factors with the inducible promoter of mouse mammary tumor virus in vivo / M.G.Cordingley, A.T.Riegel, G.L.Hager// Cell. — 1987.

— Vol.48. —P.261-270.

51. Corey, J.L. The order of processing events in mouse mammary tumor virus envelope protein maturation: implications for the location of the glucocorticoid-regulated step / J.L.Corey, M.R. Stallcup//Cell Regul. — 1990. — Vol. 1. — P.531 -541.371.

52. Cotterchio, M. Human breast cancer and lymphomas may share a common etiology involving mammary tumor virus (MMTV)/ M.Cotterchio, V. Nadalin, M. Sauer // Med. Hypothesis. — 2002.

— Vol.59, N. 4. — P.492-494.

53. Cox, B. Breast cancer, cytomegalovirus and Epstein-Barr virus: a nested case-control study /B.Cox, A.Richardson, P.Graham et al.// Br.J.Cancer. — 2010. — Vol.102, N 11. — P. 1665-1669.

54. Courreges, M.C. Critical role of dendritic cells in mouse mammary tumor virus in vivo infection / M.C. Courreges, D.Burzyn, I.Nepomnaschy et al.//J.Virol. — 2007. — Vol.81, N 8. — P.3769

— 3777.

55. Dangerfield, J.A. HIV-1 Rev can specifically interact with MMTV RNA and upregulate gene expression / J.A. Dangerfield, C. Hohenade, M. Egerbacher et al.// Gene. — 2005. — Vol.358. — P.17-30.

56. Day, N.K. Antibodies reactive with murine mammary tumor virus in sera of patients with breast cancer: geographic and family studies / N.K. Day, S.S. Witkin, N.H. Sarkar et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. — 1981. — Vol.78. — P.2483-2487

57. Dudely, J. Molecular cloning and characterization of mouse mammary tumor proviruses from T-cell lymphoma / J. Dudely, A. Arfsten, C-H Hsu et al.// J.Virol. — 1986. — Vol.57. — P.385-388.

58. Dupon, W. Long-terminal risk of breast cancer in women with fibroadenoma / W. Dupon, D. Page, F.F. Pari // N.Engl.J.Med. — 1994, — Vol.31, N 1. —P.10-15.

59. Dutta, P.Microchimerism is strongly correlated with tolerance to noninherited maternal antigegens in mice / P.Dutta, M.Molitor-Dart, J.L.Bobadilla // Blood. — 2009. — Vol.114, N 17. — P.3578-3587.

60. Dzuris, J.L. Both T and B cells shed infectious mouse mammary tumor virus / J.L. Dzuris, T.V. Golovkina , S.R. Ross // J Virol. — 1997. — Vol.71. — P.6044-6048.

61. Dzuris, J.L. Expression of mouse mammary tumor virus envelope protein does not prevent superinfection in vivo or in vitro / J.L. Dzuris , W. Zhu , D. Kapkov et al.// Virology. — 1999. — Vol.263, N2. — P.418-426.

62. Einav, U. Gene expression analysis reveals a strong signature of an interferon-induced pathway in childhood lymphoblastic leukemia as well in breast and ovarian cancer / U. Einav, Y. Tabach, G. Getz et al.// Oncogene. — 2005. — Vol.24,N 42. — P.6367-6375.

63. Etkind, P.R. Clonal isolation of different strains of mouse mammary tumor virus-like DNA sequences from both the breast tumor and non-Hodgkin's lymphomas of individual patients diagnosed with patients malignancies / P.R. Etkind, A.F. Stewart, T. Dorai et al.// Clin Cancer Res. — 2004. — Vol.10, N 17. — P.5656-5664.

64. Etkind, P.R. Mouse mammary tumow virus-like ENV gene sequence in human breast tumors and in lymphoma of a breast cancer patient /P.Etkind, J.Du, A,Khan, J.Pillitteri, P.H.Wernik// Clin. Cancer Res. — 2000. — Vol .6. — P. 1273-1278.

65. Faedo, M. Mouse mammary tumor-like virus is associated with p53 nucleus accumulation and progesterone receptor positivity but not estrogen positivity in human female breast cancer / M. Faedo, C.E. Ford, R.Mekta R. et al.//Clin.Cancer Res. — 2004. — Vol.10, N13. — P.4417-4419.

66. Faschinger, A. Mouse mammary tumor virus integration site selection in human and mouse genomes / A. Faschinger, F.Roualt, J.Sollner et al.// J.Virol. — 2008. — Vol.82, N 3. — P.1360-1367.

67. Fee, B.E. Initiation site binding protein and initiator-like promoter element of mouse mammary tumor virus / B.E. Fee, J.W. Steinke, J. Pience, D.O. Peterson// Virology-2002. — Vol.302. — P. 185-194.

68. Feldman, S.P.Further evidence for oncornaviruses in human milk: the production of cores / S.P.Feldman, J. Schlom , S. Spiegelman // Proc Natl Acad Sci U S A. — 1973. — Vol.— 70. P. 1976-1980.

69. Fernandez-Cobo, M. Expression of Wnt5A and WntlOB in non-immortalized breast cancer cells / M. Fernandez-Cobo, F.Zammarchi, J.Mandeil // Oncol.ReP.— 2007. — Vol.17, N.4. — P.903-907.

70. Fernandez-Cobo, M. Transcriptional profile of human breast cancer cell line expressing MMTV-like sequences / M. Fernandez-Cobo, S.M. Melana, J.F.Holland, B.G.Pogo // Infect.Agent. Cancer. — 2006. —N 12. —P.l-7.

71. Fernandez-Cobo, M. Transcription profile of non-immortalized breast cancer cell lines / M. Fernandez-Cobo, J.F.Holland, B.G. Pogo// BMC Cancer. — 2006. — Vol.6. — P.99.

72. Ford, C.E. Mouse mammary tumor virus-like gene sequences in breast tumors of Australian and Vietnamese women / Ford CE, Tran D, Deng Y et al.// Clin Cancer Res. — 2003. — Vol.9. — P.l 118-1120.

73. Ford, C.E. Mouse mammary tumor virus-like RNA transcripts and DNA found in affected cells of human breast cancer /C.E. Ford, M. Faedo, W.D.Rawlinson// Clin.Cancer.Res. — 2004. — Vol.10, N21. —P.7284-728

74. Ford, C.E. Progression from normal breast pathology to breast cancer is assotiated with increasing prevalence of mouse mammary tumor virus-like sequences in men and women / C.E.Ford, M. Faedo, R. Crouch R. et al.// Cancer Res. — 2004. — Vol.64, N 14.

— P.4755-4759.

75. Frank, O. Variable transcriptional activity of endogenous retroviruses in human breast cancer / O.Frank , C.Verbeke, N. Schwarz // J.Virol. — 2008. — Vol.82, N 4. — P. 1808-1818.

76. Fukuoka, H. No association of mammary tumor virus -related retrovirus with Japanese cases of breast cancer / H.Fukuoka, M.Moriuchi, H.Yano et al.// J.Med.Virol. — 2008. — Vol.80, N 8.

— P.1447-1451.

77. Gayama, S. Induction of endogenous mammary tumor virus in lymphocytes infected with murine acquired immunodeficiency syndrome virus / S. Gayama, L.Doyon, B.Vaupel et al. // Cell Immunol. — 1998. — Vol.187. — P.124-130.

78. Golovkina, T.V. Coexpression of exogenous and endogenous mouse mammary tumor virus RNA in vivo results in viral recombination and broadens the virus host range / T.V. Golovkina, A.B. Jaffe, S.R. Ross// J.Virol. — 1994. — Vol.68, N8. — P.5019-5026.

79. Golovkina, T.V. The mouse mammary tumor virus envelope gene product is required for superantigen presentation to T cells / T.V.Golovkina, A. Chervonsky, J.A.Prescott et al.// J.Exp.Med. — 1994. — Vol.179, N 2. — P.439-446.

80. Golovkina, T.V. B and T cells are required for mouse mammary tumor virus spread within the mammary gland /T.V.Golovkina, J.Dudely, S.R.Ross // J.Immunol. — 1998. — Vol.161. — N 5. — P.2375-2378.

81. Golovkina, T.V. A novel mechanism of resistance to mouse mammary virus infection /T.V.Golovkina// J.Virol. — 2000. — Vol.74, N 6. — P.2752-2759.

82. Golovkina, T.V. A novel membrane protein is a mouse mammary tumor virus receptor / T.V. Golovkina, J. Dzuris J, B. van den Hoogen et al. // J. Virol. — 1998. — Vol.72. — P.3066-3071.

83. Gogas, J. Bilateral Breast Cancer / J.Gogas, C.H.Markopoulos, P.Skandalakis // Am. Surg. — 1993. — V. 59. — P.733-735.

84. Gorski, B. Founder mutations in the BRCA1 gene in Polish families with breast-ovarian cancer / B.Gorski, T.Byrski , T. Huzarski T. et al. // Am. J. Hum. Genet. — 2000. — V.66. — P. 1963-1968.

85. Groner, B. Characterization of endogenous and exogenous mouse mammary tumor virus proviral DNA with site-specific molecular clones / B. Groner, E. Buetti, H. Diggelmann, N.E. Hynes // J Virol.

— 1980. — Vol.36. — P.734-745.

86. Goodman, L.J. Glucocorticoid-regulated stability of a constitutively expressed mouse mammary tumor virus glycoprotein /L.J.Goodman, G.L.Firestone// Mol.Endocrinol. — 1993. — Vol.7.

— P.94— 103.

87. Grimm S.L. Mouse mammary tumor virus sequences responsible for activating cellular oncogenes / S.L.Grimm, S.V. Nordeen S.V.// J.Virol. — 1998. — Vol.72, N 12. — P.9428-9435.

88. Giinzburg, W.H. Endogenous superantigen expression controlled by a novel promoter in MMTV long terminal repeat/W.H.Gtinzburg, F.Heinemann, S.Wintersperger et al. //Nature. — 1993. — Vol.364.

— P.154-158.

89. Gunzburg, W.H. Retroviral gene therapy: where now? / W.H. Giinzburg // Trends Mol. Med. — 2003. — Vol.9. — P.277-278.

90. Haragushi, S. Human prolactin regulates transfected MMTV LTR-directed gene expression in a human breast carcinoma cell line through synergetic interaction with steroid hormones / S.Haragushi, R.A.Good, R.W.Engelman,N.K.Day // Int.J.Cancer.

— 1992. — Vol.52. — N 6. — P.928-933.

91. Hartman, M. Genetic implication of bilateral breast cancer: a population based cohort study / M.Hartman, K. Czene, M. Reilly et al. // Lancet Oncol. — 2005. — Vol.6. — P.377-382.

92. Higashikawa, F. Kinetic analyses of stability of simple and complex retroviral vectors / Higashikawa F, Chang L. // Virology. — 2001.

— Vol.280. —P. 124-128.

93. Hilkens, J. Identification of a cellular receptor for mouse mammary tumor virus and mapping of its gene to chromosome 16 / Hilkens J, van der Zeijst B, Buijs F et al. // J Virol. — 1983. — Vol.45. — P.140-147.

94. Ho, L. An embryonic stem cell chromatin remodeling complex, esBAF, is essential for embryonic stem cell selfrenewal and pluripotency /L.Ho, J.L.Ronan, J. Wu et al.// Proc.Natl.Acad.Sci. USA. — 2009. — Vol. 106, N 13. — P.5181 -5186.

95. Hoh-Marchaim, H. The leader peptide of MMTV Env precursor localizes to the nucleoli in MMTV-derived T cell lymphomas and interacts with nucleolar protein B23 / H.Hoh-Marchaim, A.M. Weiss, A. Bar-Sinai et al. // Virology. — 2003. — Vol.313, N. 1. — P.22-32.

96. Holder, W.D. Antibody reacting with the murine mammary tumor virus in the serum of patients with breast carcinoma: a possible serological detection method for breast carcinoma / W.D. Holder, S.A. Wells // Cancer Res. — 1983. — Vol.43. — P.239-244.

97. Holland, J.F. Possibilities viral etiology for human breast cancer. Review. / J.F.Holland, B.G.Pogo // Biol.Trace Elem. Res. — 1997.

— Vol.56, N 1.-P.131-142.

98. Holland, J.F. Mouse mammary tumor virus-like infection and human breast cancer / J.F. Holland, B.G. Pogo // Clin Cancer Res.

— 2004. — Vol.10. — N 17. — P.5647 — 5649.

99. Holland, J.F. Transcriptional profile of human breast cancer cell line expressing MMTV — like sequences /J.F. Holland, S.Melana, B.G. Pogo // Infect. Agent Cancer. — 2006. — N. 1. — P.7.

100. Holmqvist, H. Fox A1 binding to the MMTV LTR modulates chromatin structure and transcription / H.Holmqvist, S. Belikov, K.S.Zaret, O.Wrange// Exp.Cell Res. — 2005. — Vol.304, N2. — P.593-603.

101. Howard, D.K. Isolation of a series of novel variants of murine mammary tumor viruses with broadened host ranges /D.K. Howard, J. Schlom //. Int. J. Cancer. — 1980. — Vol.25. — P.647-654.

102. Hsu, W.L. Mouse mammary tumor virus -like nucleotide sequences in canine and feline mammary tumors / W.L. Hsu, H.Y.Lin, S.S. Chiou et al. // J.Clin.Microbiol. — 2010. — N. 9. — P.55-57.

103. Indik S. Mouse mammary tumor virus infects human cells /S. Indik, W.H. Gunzburg, B.Salmons et al.//Cancer Res. — 2005. — Vol.65. — N 15. —P.6651 — 6654.

104. Indik S.// A novel mouse tumor virus encoded protein with Rev-like properties /S.Indik, W.H. Gunzburg, B. Salmons, F.Ronault // Virology. — 2005. — Vol.23. — P.l — 6.

105. Indik S. Rapid spread of mammary tumor vorus in cultured human breast cells / S/Indik, W.H.Giinzburg, P.Kulich et al.// Retrovirology. — 2007. — Vol.11, N 4. — P.73.

106. Johal, H. DNA of mouse mammary tumor virus-like virus is present in human tumors influenced by hormones / H.Johal, M.Faedo, L.Faltas et al. // Br.J.Cancer. — 2010. — Vol.102. — N 11. — P.1665 -1669.

107. Joshi, D. Association of Epstein Barr virus infection (EBV) with breast cancer in rural Indian women /D.Joshi, M.Quadri, N.Gangane et al. // PLoS One. — 2009. — Vol 4. — N 12. — P.81.

108. Katiyar, P.Mechanism of BRCA 1-mediated inhibition of progesterone receptor transcriptional activity / P.Katiyar, Y.Ma, A.Riegel et al.// Mol.Endocrinol. -2009. — Vol.23. — N8. — P.1135 -1146.

109. Katz, E. MMTV Env encodes an ITAM responsible for transformation of mammary epithelial cells in three-dimensional culture / E.Katz, M.H. Lareef, J.C.Rassa et al.// J.Exp.Med. — 2005. — Vol.201. — N3. — P.431-439.

110. Keydar, I. Retroviruses in breast cancer / I.Keydar// Women's Cancer. — 1999.—Vol.1. —P. 1-7.

111. King, T.A. Increased progesterone receptor expression in benign epithelium of BRCA1-related breast cancers/T.A.King, M.L.Gemignani, W.Li et al.//Cancer Res. — 2004. — Vol 64. — P.5051-5053.

112. King, T.A. BRCA1 in hormonal carcinogenesis: basic and clinical research /T.A.King, M.L.Gemignani, W.Li et al.// Endocrin.Relat.Cancer. — 2005. — Vol.12, N 3. — P.533 — 548.

113. Kinyamu, H.K. Modifying chromatin to permit steroid hormone receptor-dependent transcription / H.K.Kinyamu, T.K.Archer // Biochim.Biophys.Acta. — 2004. — Vol.15. — P.30-45.

114. Khan, N.A. Human papillomavirus detected in female breast cancer in Japan / N.A. Khan, A. Castillo, C.Koriyama et al.//Br.J. Cancer. — 2008. — Vol.99.—N 3. — P.408-414.

115. Kordon, E.C. MMTV-induced pregnancy-dependent mammary tumors: early history and new perspectives / E.C.Kordon// J.Mammary Gland Biol.and Neoplasia. — 2008. — Vol.13. — N.3.

— P.289-97.

116. Komarova, E.A. P53 is a suppressor of inflammatory response in mice / E.A. Komarova, V.Krivokrysenko, K.Wang et al.// FASEB J. — 2005. — Vol.19. — N 8. — P.1030-1032.

117. Kirova, Y.M. Risk of breast cancer recurrence and contralateral breast cancer in relation to BRCA1 and BRCA2 mutation status following breast-conserving surgery and radiotherapy / Y.M.Kirova, D.Stoppa-Lyonnet, A.Savignoni et al. // Eur. J. Cancer. — 2005. — Vol.41. — P.2304-2311.

118. Kusk, P.Role of the TATA box in transcription of the mouse mammary tumor virus long terminal repeat / P.Kusk, K. E. Carlson, B. S. Warren, and G. L. Hager // Mol. Endocrinol. — 1995. — Vol.9. —P.l 180-1192.

119. Laberecque, N. Human T cells respond to mouse mammary tumor virus-encoded superantigen: Vb restriction and conserved evolutionary features /N.Laberecque, H.McGrath, M.Subramanyam et al. // J.Exp.Med. — 1993. — Vol.177. — P. 1735-4173.

120. Lasfargues, E.Y. Experimental infection of a cat kidney cell line with the mouse mammary tumor virus / E.Y. Lasfargues, J.C.Lasfargues, A.S. Dion et al.// Cancer Res. — 1976. — Vol.36.

— P.67-72.

121. Lasfargues, E.Y. In vitro susceptibility of mink lung cells to the mouse mammary tumor virus / E.Y. Lasfargues, A.B. Vaidya, J.C. Lasfargues , D.H. Moore // J. Natl. Cancer Inst. — 1976. — Vol.57. _ p.447-449.

122. Laufs, S. Retroviral vector integration occurs in preferred genomic targets of human bone marrow-repopulating cells / Laufs S, Gentner B, Nagy KZ, et al // Blood . — 2003. — Vol.101. — P.2191-2198.

123. Lawson, J.S. Viruses and human breast cancer / J.S.Lawson, W.H.Giinzburg, N.J.Whitaker // Future Microbiol. — 2006. — Vol.1. —P.33-35.

124. Lawson, J.S. Elevated expression of the tumor suppressing protein p53 is associated with presence of mouse mammary tumor-like env gene sequences (MMTV-like) in human breast cancer /J.S. Lawson, D.D. Tran, C. Ford, W.D. Rawlinson// Breast Cancer Res. — 2004.

— Vol.87.—N 1. —P.13-17.

125. Lawson, J.S. Mouse mammary tumor virus-like sequences in human breast cancer / J.S. Lawson, W.K.Glenn, B.Ye.Salmons et al.// Cancer Res. — 2010. — Vol.70, N 9. — P.3576-3585.

126. Lawson, J.S. Presence of mammary tumor-like virus gene sequences may be associated with morphology of specific human breast cancer /J.S.Lawson, D.D. Tran, E.Carpenter // J.Clin.Pathol.

— 2006. — Vol.59, N 12. — P. 1287 — 1292.

127. Lee, J. W. 1991. Multipartite structure of a negative regulatory element associated with a steroid hormone-inducible promoter / J.W. Lee, P.G. Moffitt, K. L. Morley, D. O. Peterson // J. Biol. Chem. Vol.266. — P.24101-24108.

128. Lefebvre, P.Two regions of the mouse mammary tumor virus long terminal repeat regulate the activity of its promoter in mammary cell lines / P.Lefebvre, D. S. Berard, M. G. Cordingley, G. L. Hager// Mol. Cell. Biol. — 1991. — Vol.11 — P.2529 — 2537.

129. Levine, P.H. Increasing evidence for human breast carcinoma virus with geographic differences / P.H. Levine, B.G. Pogo, A. Klouj et al.// Cancer . — 2004. — Vol.101. — N 4. — P.721 — 726.

130. Liu, B. Identification of a proviral structure in human breast cancer / Liu B, Wang Y, Melana S.M. et al. // Cancer Res. — 2001. — Vol.61, N 4. — P.1754 — 1759

131. Levine, P.H. Increasing evidence for a human breast carcinoma virus with geographic differences / P.H. Levine, B.G.Pogo, A.Klouj et al.// Cancer. — 2004. — Vol.101. — N4. — P.721 — 726.

132. Lindeman, G.J. Insights into the cell of origin in breast cancer and breast cancer stem cells / G.J.Lindeman, J.E.Visvader // Asia Pac. J. Clin.Oncol. — 2010. — Vol.6, N 2. — P.89 — 97.

133. Lushnikova, A. MMTV-homologous sequences revealed in feline breast cancer tumors /A.A. Lushnikova, A.A.Preobrazenskaya, V.A. Pavlov, S.V.Zontov // Cancer Research. — Suppl. 32 SABCS Abs.Book. — 2009. — Vol. 1. — P.234.

134. Lushnikova, A.A. Mouse mammary tumor virus (MMTV)-related sequences in the patients with juvenile acute myeloid leukemia (AML) / A.Lushnikova, E.Smirnova, A.Parokonnaya et al. // Mat. of the EACR-20, Lyon, France, July 5-8. 2008. P.258.

135. MacDaniel, S.M. Remodeling of the mammary microenvironment promotes breast tumor metastasis / MacDaniel S.M., Rumer K.K., Biroc S.L. et al.// Am J.Pathol. — 2006. — Vol.168, N 2. — P.608-620.

136. Maeda, T. TEF-1-transcription factors regulate activity of the mouse mammary tumor virus LTR/ T. Maeda, M.Maeda, A.F.Stewart // Biochem. Biophys. Res.Commun. — 2002 — Vol.296. — N5. — P. 1279-1285.

137. Majors, J. A small region of the mouse mammary tumor virus long terminal repeat confers glucocorticoid hormone regulation on a linked heterologous gene / J. Majors, H.E.Varmus // Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. — 1983. — Vol.80. — P.5866-5870.

138. Malone, K.E. BRCA1 mutations and breast cancer in general population; analyses in women before age 35 years and in women before age 45 years with first-degree family history / K.E. Malone, J.R.Daling, J.D. Thompson et al. // JAMA. — 1998. — Vol.279. — P.922-929.

139. Mant, C. Mouse mammary tumor virus and human breast cancer / C. Mant, J. Cason // Cancer Res. — 2005. — Vol.65. — N 3. — P.1112—1114.

140. Mant, C. Human murine mammary tumour virus-like agents are genetically distinct from endogenous retroviruses and are not detectable in breast cancer cell lines or biopsies / C. Mant, C. Gillett, C. DArrigo, J. Cason // Virology 2004. — Vol.318. — P.393^104.

141. Matsuzawa, A. Characterization of mouse mammary tumor virus-induced migration of lymphoid cells into lymph nodes /A. Matsuzawa, T.Yasida, S.Sakamoto et al. // Scand.J.Immunol. — 2001. — Vol.53. — N 6. — P.553 — 562

142. McDermott, S.P.Breast tumors: of mice and women / S.P.McDermott, M.S.Wicha // Breast Cancer Res. — 2010. — Vol.12, N 3. — P.108.

143. Mertz, J.A. Mouse mammary tumor virus encodes a self-regulating RNA export protein and is a complex retrovirus /J.A.Mertz, M.S. Simper, M.M.Lozano et al.// J.Virol. — 2005. — Vol.79. — N23.

— P. 14737—14747.

144. Metzner, C. MMTV accessory factor Naf affects cellular gene expression / C. Metzner, B. Salmons, W.H. Gunzburg // Virol. — 2005. — Vol.23. — P.34 — 39.

145. Melana, S.M. Detection of murine mammary tumor virus (MMTV) env gene-like sequences in breast cancer from Argentine patients / S.M.Melana, M.A.Piccoli, C.Rossi et al. // Medicina. — 2002. -Vol.62, N 4. —P.323-327.

146. Melana, S. M. Search for mouse mammary tumor virus-like env sequences in cancer and normal breast from the same individuals / S.M. Melana, J.P.Holland, B.G.Pogo // Clin Cancer Res. — 2001.

— Vol.7. —P.283-284.

147. Melana, S.M. Detection of human mammary tumor virus proteins in human breast cancer cells / S.M.Melana, I.Nepomnaschy, J.Hasa et al. // J.Virol.Methods. — 2010. — Vol.163. — N 1. — P. 157 — 161.

148. Melana, S.M. Characterization of viral particles isolated from primary cultures of human breast cancer cells / S.M. Melana, Nepomnaschy I., SakalianM. et al. // Cancer Res. — 2007. — Vol.67., N. 18. —P.8960-8965.

149. Metcalfe, K. Contralateral Breast Cancer in BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers / K.Metcalfe, H.T.Lynch, P.Ghadirian et al. // J. Clin. Oncol. — 2004. — Vol.22. — P.2328-2335.

150. Mesa-Tejada, R. Detection in human breast carcinomas of an antigen immunologically related to a group-specific antigen of mouse mammary tumor virus / R. Mesa-Tejada, I. Keydar, M. Ramanarayanan et al. // Proc Natl Acad Sci USA. — 1978. — Vol.75. —P.1529- 1533.

151. Michalides, R. Rearrangements in the long terminal repeat of extra mouse mammary tumor proviruses in T-cell leukemias of mouse strain GR result in a novel enhancer-like structure / R. Michalides, E. Wagenaar, P.Weijers // Mol. Cell. Biol. — 1985. — Vol 5. — P.823-83052.

152. Michalides, R. Biochemical characterization of putative subviral particulates from human malignant breast tumors / Michalides R, Spiegelman S, Schlom J.// Cancer Res. — 1975. — Vol.35. — P.1003-1008.

153. Mok, M.T. Mouse mammary tumor virus-like sequences in human breast cancer / M.T.Mok, J.S. Lawson, B.J. Iacopetta, N.J. Whitaker // Int.J.Cancer. 2008. — Vol.122. — N 12. — P.2864-2870.

154. Monroe, J.G. Ligand-independent tonic signaling in B cell receptor function / J.G.Monroe // Curr.Opin.Immunol. — 2004. — Vol.16. — P.288-295.

155. Mustafa, F. // C3H mouse mammary tumor virus superantigen function requires a splice donor site in the envelope gene / F. Mustafa, M. Lozano, J.P.Dudely // J.Virol. — 2000. — Vol.74. — N20. —P.9431-9440.

156. Mustafa, F. The type B leukemogenic virus truncated superantigen is dispensable for T-cell lymphomagenesis / F.Mustafa, S. Bhandra, D. Johnston et al. // J.Virol. — 2003. — Vol.77. — N 6. — P.3866-3870.

157. Nagasaki, E. Simultaneous detection of both non-Hodgkin's lymphoma cells and breast cancer cells in pleural effusion — a case report / E. Nagasaki, N. Furuta, E. Shinozaki // Gan To Kagaku Ryoho. — 2003. — Vol.30. — N 10. — P. 1523-1527.

158. Neckers, L.M. The role of the transferrin receptor in human B lymphocyte activation / L.M. Neckers, G. Yenokida, S.P.James // J. Immunol. — 1984. — Vol.133. — P.2437-2441.

159. Nusse, R. Analysis of secondary modifications of mouse mammary tumor virus proteins by two-dimensional gel electrophoresis / R. Nusse, H. Janssen, L. de Vries , R.J. Michalides // J. Virol . — 1980. — Vol.35. — P.340-348.

160. Offit, K. BRCA mutation frequency and penetrance: new date, old debate / K.Offit // J. Natl. Cancer Inst. — 2006. — Vol.98. — P.1675 -1677.

161. Ohno, T. Human breast carcinoma antigen is immunologically related to the polypeptide of the group-specific glycoprotein of mouse mammary tumor virus / T. Ohno, R. Mesa-Tejada, I. Keydar I et al. // Proc Natl Acad Sci USA. — 1979. Vol 76. — P.2460-2464.

162. Pobezinskaya, Ye. Initial stages of mouse mammary tumor virus infection are superantigen independent / Ye.Pobezinskaya, A.V. Chervonsky, T.V.Golovkina // ¿Immunol. — 2004. — Vol.172. — N 9. — P.5582-5587.

163. Pogo, B.G. Searching for retroviral sequences related to human breast cancer / B.G.Pogo, J.F.Holland, Y.Wang et al.// Medicina. — 1997. — Vol.57, Suppl. 2. — P.75-80.

164. Pogo, B.G. Presence of MMTV-like env gene sequences in human breast cancer / B.G.Pogo, S.M.Melana, H.Moran, Holland J.F.// Breast Cancer Res. Treat. — 2010. — SeP.26.

165. Pogo, B.G. Human mammary tumor virus in inflammatory breast cancer / B.G. Pogo, J.F.Holland, P.H.Levine // Cancer. — 2010. — Vol.116. —11 Suppl. —P.2741-2744.

166. Pogo, B.G. Sequences homologous to the mouse mammary tumor virus env gene in human breast carcinoma correlate with overexpression of laminin receptor /B.G.Pogo, S.M.Melana, J.F.Holland// Clin.Cancer Res. — 1999. — Vol.5, N 8. — P.2108-2111.

167. Ponder, B.A. Polygenic inherited predisposition to breast cancer / B.A. Ponder, A. Antoniou, A. Dunning et al. // 2005. — Vol.70. — P.35-41.

168. Pohlreich, P.High proportion of recurrent germline mutations in the BRCA1 gene in breast and ovarian cancer patients from the Prague area / P.Pohlreich, M. Zikan, J. Stribrna et al. // Breast Cancer Res. — 2005. — Vol.7. — P.728-736.

169. Ponta, H. The long terminal repeat region of the mouse mammary tumour virus contains multiple regulatory elements / H. Ponta, A. Cato // Nucleic Acids Res. — 1990. — Vol.18. — P.2017-2024.

170. Racevskis, J. Altered mouse virus synthesis in T-cell lymphoma cells / J. Racevskis // J.Virol . — 1990. — Vol.64. — N 9. — P.4043-4050.

171. Rassa, J.C. Murine retroviruses activate B cells via interaction with toll-like receptor 4 / J.C. Rassa, J.L. Meyers, Y. Zhang Y et al.//Proc/Natl.Acad.Sci.U.S.A. — 2002. — Vol.99. — N 4. — P.2281-2286.

172. Redmond, S.M. Sequence and expression of the mouse mammary tumor virus env gene /S.M. Redmond, C. Dickson // EMBO J. — 1983. — Vol.2. —N 1. —P.125-131.

173. Reuss, F.U. Mouse mammary tumor virus superantigen expression in lymphocytes is regulates by a central enchancer within the pol gene / F. Reuss, J.M. Coffin // J.Virol. — 1998. — Vol.72. — N 7. — P.6073-6082.

174. Reuss, F. U. 2000. The mouse mammary tumor virus transcription enhancers for hematopoietic progenitor and mammary gland cells share functional elements /F.U. Reuss, J. M. Coffin// J. Virol. — 2000. — Vol.74. — P.8183-8187.

175. Ringold, G.M. Glucocorticoid-stimulated accumulation of mouse mammary tumor virus RNA: increased rate of synthesis of viral RNA / G.M. Ringold, K.R. Yamamoto, J.M. Bishop, H.E.Varmus // Proc Natl Acad Sci U S A . — 1977. Vol.74. — P.2879-2883.

176. Ringold, GM, Cardiff RD, Varmus HE, Yamamoto KR. Infection of cultured rat hepatoma cells by mouse mammary tumor virus / G.M. Ringold, R.D. Cardiff, H.E.Varmus, K.R. Yamamoto // Cell . — 1977. — Vol.10. — P.ll-18.

177. Roualt, F. Promoter complex in the central part of the mouse mammary tumor virus long terminal repeat /F. Roualt, S.B. Nejad Asl, S.Rungaldier et al.// J.Virol. — 2007. — Vol.81, N 22. — P.12572-12581.

178. Ross, S.R. Mouse transferrin receptor 1 is the cell entry receptor for mouse mammary tumor virus /S.R. Ross, J.J. Schofield, C.J. Farr, M. Bucan//Proc Natl Acad Sci USA. — 2002. — Vol.99. — P.12386-12390.

179. Ross, S.R. MMTV infectious cycle and the contribution of virus-encoded proteins to transformation of mammary tissue /S.R. Ross // J.Mammary Gland Biol.Neoplasia — 2008. — Vol.13, N 3. — P.299-307.

180. Ross, S.R. Mouse mammary tumor virus (MMTV) , a retrovirus that exploits the immune system / S.R. Ross, J.L.Dzuris, T.V.Golovkina et al.// Genetics of susceptibility to MMTV infection. — Medicina (B.Aires). — 1997. — Vol.57 ( Suppl.2). — P.34-42.

181. Rungaldier, S. Abundant authentic MMTV-env production from recombinant pro virus lacking the major LTR promoter / S. Rungaldier, S.B.N. Asl, W.H.Gunzburg et al.//Virology -2005. — Vol.23. — N 3. — P.3345-3355.

182. Salmons, B. Production of mouse mammary tumor virus upon transfection of recombinant pro viral DNA into cultured cells / B. Salmons, B. Groner, C.M.Calberg-Bacq, H. Ponta H./ Virology. 19X5. Vol.12. \ 1. P. 101-114.

183. Salmons, B. The endogenous mouse mammary tumour virus locus Mtv-8 contains a defective envelope gene /B. Salmons, G. Knedlitschek, N. Kennedy, B.Groner, H. Ponta// Virus Res. — Vol.1986. N 4. — P.377-389.

184. Salmons, B. Superantigen expression is driven by both MMTV LTR promoters in transgenic mice / B. Salmons, T. Miethke, S. Wintersperger, M. Miiller, G. Brem, W. H. Giinzburg // J. Virol. — 2000 — Vol.74. — P.2900 — 2902.

185. Sarkar, N.M. RJII/Sa mice with high incidence of mammary tumors express two exogenous starins and one potential endogenous strain of mouse mammary tumor virus / N.H. Sarkar, T.V.Golovkina, T.Uz-Zaman// J.Virol. — 2004. — Vol.78, N 2. — P.1055-1062.

186. Shin, S.R. 7,12-dimethylbenz(a)anthracene treatment of c-rel mouse mammary tumor cell line induces epithelial to mesenchymal transition via activation of nuclear factor-kappaB / S.R.Shin, N.Sanches-Velar, D.H. Sherr, G.E.Sonenshein // Cancer Res. — 2006. — V0I.66-N 5. — P.2570-2575.

187. Sherer, N.M. Retroviruses can establish filopodial bridges for efficient cell-to-cell transmission / N.M. Sherer, M.J. Lehmann, L.F. Jimenes-Soto et all/ Nat.Cell Biol. — 2007. — Vol.9, N 3. — P.310-305.

188. Schmidt, E.V. Genes involved in breast cancer progression. Analysis of global changes in gene expression or retroviral tagging?/ E.V.Schmidt// Am.J.Pathol. — 2002. — Vol.161. — N 6.

— P.1973-1976.

189. Seifarth, W. Comprehensive analysis of human endogenous retrovirus transcriptional activity in human tissues with a retrovirus-specific microarray/ W Seifarth, O.Frank, U.Zeilfelder et al.//J. Virol. — 2005. — Vol.79, N 1. — P.341-352.

190. Stavreva, D.A. Role of HI phosphorylation in rapid GR exchange and function at the MMTV promoter / D.A. Stavreva, J.G. McNally// Histochem. Cell Biol. 2006. — Vol.125. — N 1-2. — P.83-89.

191. Stewart, T.H. Breast cancer incidence highest in the range of one species of house mouse, Mus domesticus / T.H.Stewart, R.D. Sage, A.F.Stewart, D.W. Cameron // Br J Cancer. — 2000. — Vol.82. — P.446-451.

192. Stewart, A. MMTV-related env sequences in human breast tumor / A. Stewart // Int.J.Cancer. — 2003. — Vol.106. — N 1. — P.138-139

193. Strohsnitter, W.C. Correlation of umbilical cord blood haematopoetic stem and progenitor cell levels with birth weight implications fpr a prenatal influence on cancer risk /W.C. Strohsnitter, N.V.Savarese, H.P.Low et al, // Br.J.Cancer - 2008.

— Vol.98, N3.-P.660-663.

194. Swanson, I. Sequences within gag gene of mouse mammary tumor virus needed for mammary gland cell transformation / I.Swanson, B.A. Jude, A.R. Zhang // J.Virol. — 2006. — Vol.80. — N 7. — P.3215-3224.

195. Szabo, S. Human, rhesus macaque, and feline sequences highly similar to mouse mammary tumor virus sequences / S. Szabo., A.M. Haislip, V.Traina-Dorge et al.// Microsc.Res.Tech. — 2005.

— Vol.68. — N 3-4. — P.209-221.

196. Szabo, S. Of mice, cats and men: is human cancer a zoonosis? / S. Szabo, A.M. Haislip, R.F. Garry// Microsc.Res.Tech. — 2005. — Vol.68. — N 3-4. — P. 197-208.

197. Tanaka, H. Identification and characterization of a cis-acting element that interferes with glucocorticoid-inducible activation of the mouse mammary tumor virus promoter / H/Tanaka, Y/Dong, Q.Li et al.//Proc.Natl.Acad. Sci.USA. — 1991. — Vol.88, N 12. — P.5393 —5397.

198. Taneja, P.MMTV mouse models and the diagnostic values of MMTV-like sequences in human breast cancer / P.Taneja, D.P.Frazier, R.D.Kendig et al.// Expert Rev.Mol.Diagn. — 2009. — Vol.9, N 5. — P.423-440.

199. Tovar Sepulveda, V.A. Mouse mammary tumor virus superantigen expression is reduces by glucocorticoid treatment / V.A.Tovar Sepulveda, B.Berdel, J.M.Coffin, F.U.Reuss// Virology. — 2000.

— Vol.275. —Nl. — P.98-106

200. Vaidya, A.B. Murine mammary tumor virus: characterization of infection of nonmurine cells / A.B. Vaidya, E.Y. Lasfargues, G.Heubel et al. // J. Virol. — 1976. — Vol.18. — P.911-917.

201. Vicent, G.P.Two chromatin remodeling activities cooperate during activation of hormone responsive promoters / G.P. Vicent, R.Zaurin, A.S.Nacht et al.//PloS Genet. — 2009. — Vol.5., N 7. — P.567-572.

202. Vicent, G.P.Minireview: Role of kinases and chromatin remodeling in progesterone signaling to chromatin / G.P.Vicent, A.S.Nacht, R.Zaurin, et al.// Mol.Endocrinol. — 2010. — Vol.5. — P. 124-129.

203. Ureta-Vidal, A. Mother-to-child transmission of human T-cell-leukemia/lymphoma virus type I: implication pro viral load in carrier mothers / A. Ureta-Vidal, C. Angelin-Duclos, P.Tortevoye et al. // Int.J.Cancer. — 1999. — Vol.82, N 6. — P.832-836.

204. Wang, Y. Detection of mammary tumor virus env gene-like sequences in human breast cancer / Y. Wang, J. Holland, I.J. Bleiweiss et al. // Cancer Res. — 1995. — Vol.55. P.-5173-5179.

205. Wang, Y. Expression of mouse mammary tumor virus-like env gene sequences in human breast cancer /Y.Wang, V.Go, J.F.Holland et al.// Clin.Cancer Res. — 1998. — Vol.4, N 3. — P.693-696.

206. Wang, Y. MMTV-like env gene sequences in human breast cancer / Y. Wang, I. Pelisson, S.M. Melana et al.// Arch.Virol. — 2001. — Vol.146, N. 1.-P.170-180.

207. Wang, Y. A mouse mammary tumor virus-like long terminal repeat superantigen in human breast cancer / Y. Wang , J.D. Jiang , D. Xu et al. // Cancer Res/ — 2004. — Vol.64. — P.4105-4111.

208. Wang, Y. High prevalence of MMTV-like env gene sequences in gestational breast cancer / Y.Wang , S.M.Melana, B. Baker B. et al.// Med.Oncol. — 2003. — Vol.20. — N 3. — P.233-236.

209. Wang, E. Identification of the segments of the mouse transferring receptor 1 required for mouse mammary tumor virus infection /E. Wang, L. Albritton, S.R. Ross S.R.// J.Biol.Chem.. — 2006. — Vol.15. —P.10243-10249.

210. Weitzel, J. N. A comparison of bilateral breast cancers in BRCA carriers / J.N. Weitzel, M. Robson, B.Pasini et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. — 2005. — V.14. — P.1534-1538.

211. Wiernik, P.H. Non-Hodgkin as lymphoma in women with breast cancer / P.H. Wiernik, X. Hu, H. Ratech et al. // Cancer J. — 2000. — Vol.6. — N 5. — P.326-342.

212. Wiernik, P.H. The association between breast cancer and lymphoma /M.T. Mok, J.S. Lawson, B.J. Iacopetta, N.J. Whitaker// Clin. Adv.Hematol.Oncol. — 2005. — Vol.3. — N 9. — P. 695696.

213. Wiernik, P.H. Is mammary tumor virus an etiologic agent of human breast cancer and lymphoma? / P.H.Wiernik, P.R. Etkind// South Med.J. — 2006. — Vol.99. — N 2. — P. 108-110.

214. Willems, L. The YXXL signaling motifs of the bovine leukemia virus transmembrane protein are required for in vivo infection and maintenance of high viral loads / L. Willems, J.Gatot, M. Mammerick et al.// J.Virol. — 1995. — Vol.69. — N5. — P.4137-4141.

215. Wintersperger, S. 1995. Negative acting factor and superantigen are separable activities encoded by the mouse mammary tumor virus long terminal repeat / S. Wintersperger, B. Salmons, T. Miethke et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1995. — Vol.92. — P.2745-2749.

216. Wirth, S. Regions of mouse mammary tumor virus superantigen involved oin interaction with the major histocompatibility complex class III-A molecule / S. Wirth, A.Vessaz, C.Krummenacher et al. // J.Virol.2002.vol.76.N21 .p. 11172-5.

217. Witkin, S.S. An enzyme-linked immunoassay for the detection of antibodies to the mouse mammary tumor virus: application to human breast cancer / S/S/Witkin, N.H.Sarkar, R.A.Good, N.K.Day //Immunol.Methods. — 1980. — Vol.32, N 1. — P.85-91.

218. Witkin, S.S. Antigens and antibodies cross-reactive to the murine mammary tumor virus in human breast cyst fluids / Witkin S.S, Sarkar NH, Kinne DW et al.// J Clin Invest1981. — Vol 67. — P.216-222.

219. Xian, Ma Y. The breast cancer susceptibility gene BRCA1 regulates progesterone receptor signaling in mammary epithelial cells /Ma Y. Xian, P.Katiyar, L.P.Jones // Mol.Endocrinol. — 2005. — Vol.10. —P.23-27.

220. Xu, L. Cloning the human betaretrovirus proviral genome from patients with primary biliary cirrhosis / L. Xu, M.Sakalian, Z. Shen et al.// Hepatology. — 2004. — Vol.39. — N 1. — P. 151-156..

221. Xu, L. Cloning of an infectious milk-born mouse mammary tumor virus (MMTV) DNA from a mammary tumotr that developed in an endogenous-free wild mouse / L.Xu, C.H.Tay, B.T.Huber, N.H. Sarkar // Virology. — 2000. — Vol.273, N 2. — P.325-332.

222. Yanagawa, S. 1990. Extra mouse mammary tumor proviruses in DBA/2 mouse lymphomas acquire a selective advantage in lymphocytes by alteration in the U3 region of the long terminal repeat / S. Yanagawa, A. Murakami, H. Tanaka // J. Virol. — 1990. — Vol.64. — P.2474-2483.

223. Yanagawa, S. Molecular mechanisms of MMTV-induced tumor development / S.Yanagawa// Tanpakushitsu Kukusan Koso. — 1990. — Vol.35, N 1. — P.35-46.

224. Yanagawa, S. Mouse mammary tumor virus with rearranged long terminal repeats causes murine lymphomas / S. Yanagawa, K. Kakimi, H. Tanaka et al. // J. Virol. — 1993. — Vol.67. — P. 112118.

225. Yanagawa, S. Identification of Notch 1 as a frequent target for provirus insertional mutagenesis in T-cell lymphoma mutants of mouse mammary tumor virus / S/Yanagawa, J.S.Lee, K.Kakimi et al.// J.Virol. — 2000. — Vol.74, N 20. — P.9786-9791.

226. You, L. Wnt-1 signal as a potential cancer therapeuric target / L.You, J.Kim, B. He et al. // Drug news respect . — 2006. — Vol.19. — N 1. —P.27-31

227. Zhang, Y. Identification of the receptor binding domain of the mouse mammary tumor virus envelope protein / Y. Zhang, J.C. Rassa, M.E.deObaldia et al.// J Virol. — 2003. — Vol.77. — P. 10468-10478.

228. Zangen, R. Mouse mammary tumor-like env gene as a molecular marker for breast cancer? / R. Zangen, S. Harden, D. Cohen D et al // Int.J.Cancer. — 2002. — Vol.102. — N 3. — P.304-307.

229. Zotter, S. Mouse mammary tumor virus-related antigens in corelike density fractions from large samples of women's milk / S.Zotter, C.Kemmer, A.Lossnitzer et al.//Eur.J.Cancer. — 1980. — Vol.16. — N 4. — P.455-467.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ММТУ -

М1;уг/тт1:у

ЪМТУ —

^ —

НЕЯУ —

РМЖ —

РМЖАБ —

2РМЖ —

РЯ —

РЖ —

РТК —

РП —

РПЖ —

РШМ —

ОМЛ —

ОЛЛ —

- экзогенный вирус опухолей молочных желез мышеи, передающийся потомству с молоком

- эндогенный вирус опухолей молочных желез мышей

- ММТУ-родственный ретровирус

вирусный гликопротеин со свойствами суаперантигена для лимфоцитов

семейство эндогенных ретровирусов человека рак молочной железы

рак молочной железы, ассоциированный с беременностью

двусторонний (контралатеральный) рак молочной железы

рак яичников

рак желудка

рак толстой кишки

рак простаты

рак поджелудочной железы рак шейки матки острый миелобластный лейкоз острый лимфобластный лейкоз