Клинико-морфологические особенности и оптимизация хирургического лечения операбельных больных с мультицентричным/мультифокальным раком молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.17, кандидат наук Аршба Эсма Алексеевна

• Аршба Эсма Алексеевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Аршба Эсма Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 МУЛЬТИЦЕНТРИЧНЫЙ/МУЛЬТИФОКАЛЬНЫЙ РАК

МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: БИОЛОГИЯ, ЛЕЧЕНИЕ (обзор литературы)

Глава 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Протокол маммографии

Протокол ультразвукового исследования

Протокол магнитно-резонансной томографии

Протокол патоморфологического исследования

Протокол иммуногистохимического исследования

Статистический анализ

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ОПЕРАБЕЛЬНЫХ БОЛЬНЫХ С МУЛЬИЦЕНТРИЧНЫМ/МУЛЬТИФОКАЛЬНЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

3.1 Общая характеристика изучаемой когорты пациентов с раком молочной железы

3.2 Сравнительная оценка подгрупп пациентов с мультицентричной/ мультифокальной и уницентричной формой рака молочной железы

3.3 Особенности выявления мультицентричного/мультифокального рака молочной железы

3.4 Оценка отдаленных результатов лечения пациентов с мультицентричным/мультифокальным и уницентричным раком молочной железы

3.4.1 Влияние вида оперативного вмешательства и формы рака молочной железы на риск местного рецидивирования

3.4.2 Влияние вида оперативного вмешательства и формы рака молочной железы на прогноз заболевания

3.4.2.1 Оценка общей и безрецидивной выживаемости

3.4.2.2 Оценка отдаленного метастазирования

3.4.2.3 Оценка смертности от рака молочной железы

3.4.2.4 Оценка общей смертности

3.4.3 Многомерный анализ факторов, влияющих на прогноз рака молочной железы

3.4.3.1 Анализ факторов риска отдаленного метастазирования рака молочной железы

3.4.3.2 Анализ факторов риска смертности от рака молочной железы

3.4.3.3 Анализ факторов риска общей смертности

3.4.4 Оценка прогностической значимости характеристик, специфичных для мультицентричного/мультифокального рака молочной железы

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологические особенности и оптимизация хирургического лечения операбельных больных с мультицентричным/мультифокальным раком молочной железы»

Актуальность темы исследования

Рак молочной железы (РМЖ) - самое частое заболевание у женщин, занимающее первое место среди онкологических заболеваний. Ежегодно в мире выявляется более 1,7 миллиона заболевших (Woolston C., 2015). В целом по России в 2018 г. зарегистрировано 70 376 больных. С 2008 по 2018 г. индекс накопления РМЖ вырос с 9,3% до 10,7% среди женщин. Доля всех больных с I-II стадией от числа больных с впервые в жизни установленным диагнозом РМЖ составил 71,2% на 2018 г. Ежегодно от РМЖ в России умирает более 22 тысяч женщин (Каприн А.Д., 2018).

Возможности новых методов в диагностике приводят к более частому выявлению мультицентричного/мультифокального (МЦ/МФ) РМЖ. Актуальность проблемы связана с отсутствием единого мнения о прогностической значимости и выборе оптимальных методов лечения данного заболевания. До настоящего времени мультицентричность /мультифокальность при РМЖ являлась абсолютным противопоказанием к органосохранящей операции. Однако современные тенденции в лечении РМЖ заключаются в уменьшении объема хирургического вмешательства (Кириллов Е.Л., 2013).

Мультифокальность (МФ) и мультицентричность (МЦ) характеризуются наличием более чем 1 очага поражения в одной молочной железе: внутри одного квадранта (МФ) или разных квадрантов (МЦ). Число новых случаев МФ/МЦ рака молочной железы варьируется от 4% до 50% (Fowble B. et al., 1988; Eles R. еt al, 2011). Влияние МФ и МЦ на выживаемость недостаточно описано. В некоторых исследованиях мультифокальность сама по себе не способствует более неблагоприятному исходу заболевания. Согласно методическим рекомендациям Американского объединенного комитета по изучению рака (AJCC) (Stephen B. et al., 2010) для определения стадии заболевания при МФ/МЦ опухолях должен учитываться размер самого большого поражения, а наличие множественных опухолей отмечается с

помощью суффикса «т» (например, Т2т), что не сказывается на определении стадии заболевания. Однако, самая большая одномерная величина может быть недостаточной при определении общей опухолевой массы у пациентов с МФ/МЦ заболеванием. В этом исследовании мы изучили и сравнили прогностическую ценность определения Т-стадии согласно сумме диаметров опухолей и размеру самой большой опухоли у пациентов с МФ/МЦ раком молочной железы, биологические особенности МЦ/МФ РМЖ, проанализировали ближайшие и отдаленные результаты хирургического лечения больных мультицентричным/мультифокальным раком молочной железы в зависимости от объема оперативного вмешательства, сравнили эффективность различных методов диагностики для раннего выявления мультицентрического/ мультифокального рака молочной железы.

Степень разработанности темы исследования

Изучение медикаментозных возможностей лечения рака молочной железы, новые оперативные способы лечения вместе с высокой вероятностью образования дополнительных очагов за пределами основного узла привели к вопросу о вероятности местного рецидива. Необходимо акцентировать внимание на оценке объема и топографического расположения очагов вокруг основного опухолевого узла. По мере развития методов предоперационной визуальной диагностики, количество распознаваемых мультифокальных и мультицентричных опухолей возрастает, что требует усовершенствования методических рекомендаций для их лечения. В частности, вопрос об оптимальности оперативного лечения при мультифокальном и мультицентричном опухолях все еще остается открытым.

Так же мультицентричный/мультифокальный рак молочной железы может иметь иные клинические и биологические характеристики по сравнению с уницентричным заболеванием, что в некоторых случаях может иметь практическое значение при планировании лечения.

Данные вопросы, стали поводом для проведения научной работы.

Цель исследования

Оптимизация хирургического этапа лечения мультицентричного/ мультифокального рака молочной железы с учетом клинико-морфологических особенностей, для улучшения ближайших и отдаленных результатов лечения.

Задачи

1. Оценить хирургические аспекты локализации опухолевых узлов и их количество, размеров и статус регионарных лимфатических узлов при мультицентричном/мультифокальном раке молочной железы.

2. Проанализировать ближайшие и отдаленные результаты хирургического лечения больных мультицентричным/мультифокальным раком молочной железы в зависимости от объема оперативного вмешательства.

3. Определить биологические особенности рака молочной железы клинически проявляющегося мультицентричным/мультифокальным характером роста.

4. Выполнить сравнительную оценку эффективности различных методов диагностики для раннего выявления мультицентричного/ мультифокального рака молочной железы.

Научная новизна

Впервые на большом клиническом материале дана клинико-морфологическая оценка мультицентричного/мультифокального рака молочной железы и определены показания к объёму хирургического вмешательства.

Теоретическая и практическая значимость исследования

При мультицентричном/мультифокальном формах рака молочной железы локализация узлов имеет особое значение при определении способа

резекции, обеспечивая как должный косметический результат, так и гистологически «чистые» края резекции. Способы резекций определяются в соответствии с локализацией опухолей, размером молочной железы, степенью птоза, размера ареолы. За последнее десятилетие с введением в практику онкопластических техник хирургический подход при МЦ/МФ опухолях претерпел изменения. Онкопластическая хирургия является особенно целесообразной в данном случае, обеспечивая гистологически «чистые» края резекции и должный косметический результат по сравнению с традиционным органосохраняющим лечением.

При мультицентричном/мультифокальном раке молочной железы необходимо выполнять предоперационную диагностику, включающую лучевые методы, патоморфологическое и иммуногистохимическое исследования для выявления многоузлового роста и гетерогенности рака молочной железы.

На основании оценки результатов проведенных клинических исследований даны рекомендации по практическому применению хирургического пособия.

При операбельных формах мультифокального рака молочной железы органосохраняющее оперативное лечение не ухудшает результаты безрецидивной выживаемости, но повышает риск местного рецидива по сравнению с уницентричным раком молочной железы.

Методология и методы исследования

Работа основывается на анализе данных 383 больных с операбельными мультицентричным/мультифокальным и уницентричным формами рака молочной железы, которым проводилось хирургическое лечение. При проведении работы применялась статистическая обработка и экспертный анализ клинических, инструментальных методов исследования (физикальное обследование, маммография, УЗИ молочных желез и регионарных лимфатических узлов, УЗИ молочных желез с эластографией, МРТ молочных желез с

контрастным усилением, гистологическое и иммуногистохимическое исследование операционного материала.

Статистический анализ проводился с использованием методов базисной и многомерной статистики с помощью статистического пакета программ SPSS, версия 17.0 (SPSS Inc., USA).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Биологический подтип рака молочной железы при мультицентричном/мультифокальном росте имеет прогностическое значение.

2. Определена прогностическая значимость определения Tsum -стадии.

3. Для выполнения органосохраняющих операций и снижения риска местного рецидива при мультицентричном/мультифокальном раке молочной железы необходимо достижение «чистых» краев резекции.

4. Для выявления мультицентричного и мультифокального рака молочной железы необходима комплексная диагностика, включающая маммографическое исследование в комбинации с ультразвуковым исследованием с эластографией.

Степень достоверности и апробации результатов

Степень достоверности результатов исследования определена достаточным и репрезентативным объемом выборки и наличием групп сравнения и подтверждена современными методами статистической обработки данных. Основные положения исследования и результаты доложены и обсуждены на заседании кафедры госпитальной хирургии им. В. А. Оппеля ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, заседании научной проблемной комиссии ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно выполнен анализ отечественной и зарубежной литературы, составлена база данных и проведена статистическая обработка клинического материала, сформулированы выводы и практические рекомендации.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, ФГБУ НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздрава России, СПб ГБУЗ «Городской онкологический диспансер.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 3 статьи в научных журналах, рецензируемых Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 114 страницах машинописного текста, включает 30 таблиц и 27 рисунков. Список литературы включает 115 источников, из них 13 отечественных и 102 иностранных.

10

Глава 1

МУЛЬТИЦЕНТРИЧНЫЙ/МУЛЬТИФОКАЛЬНЫЙ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: БИОЛОГИЯ, ЛЕЧЕНИЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Рак молочной железы в течение многих лет остается одним из частых онкологических заболеваний у женщин во многих странах мира, в том числе и в РФ. Мультифокальный (МФ) и мультицентричный (МЦ) рак молочной железы относительно распространены в клинической практике, частота встречаемости согласно литературе составляет от 6% до 60% (Egan R.L., 1982; Edge S.B. et al., 2009; Yerushalmi R. et al., 2009), что связано со значительной вариабельностью используемых определений. По мере развития методов предоперационной визуальной диагностики, количество распознаваемых МФ и МЦ опухолей возрастает, что требует усовершенствования методических рекомендаций для их лечения. В частности, вопрос об оптимальности оперативного лечения при МФ и МЦ опухолях все еще остается открытым (Egan R.L., 1982; Clark R.M. et al., 1982; Clark R.M. et al.,1992; Cho L.C. et al., 2002; Chung A.P. et al., 2012).

Наличие множественных очагов в молочной железе при раке отмечали многие исследования на протяжении 20 века (Joergensen L.E. et al., 2008; Fisher B., 2011; Kadioglu H. et al., 2011). Последние 30 лет активно обсуждалась значимость данного типа заболевания, что сопровождалось непрерывными исследованиями биологической и клинической роли мультицентричного характера заболевания. В какой-то степени формулировка понятия мультицентричных опухолей сопровождалась сменой парадигмы в лечении рака молочной железы.

Результаты более ранних исследований Р. Холанд (Holland) и соавт. (Holland R. еt al., 1985) о превалировании МФ рака и распределении множественных опухолей по принципу так называемого топографического градиента вокруг самого большого очага поражения были подтверждены в

последующих исследованиях. Например, по данным Дж.С. Вейди (Vaidya) и соавт. (Vaidya J.S. et al., 1996), 63% пациентов в выборке имели множественные очаги помимо основной опухоли и только у 53% пациентов очаги распределялись на расстоянии 2 см, в то время как 80% опухолей - на расстоянии 4 см и у 90 % - на 5 см от края основной опухоли.

Понимание подобного распространения опухолевых узлов в молочной железе приобрела особую значимость после введения в стандартную практику органосохраняющего лечения. После введения в практику онкопластических резекций, значение подобного распределения опухолей приобрело еще большую актуальность (Danoff B.F. et al., 1985; Connolly J.L. et al., 1995; Clough K.B. et al., 2010; Clough K.B. et al., 2012; Clough K.B. et al., 2015).

Однако существуют противоречивые данные о значимости МФ рака молочной железы, а также влияния мультифокальности на общую выживаемость, в частности вследствие методологических ограничений и отсутствия общепринятой международной терминологии (Tousimis E. еt al., 2003; Tot T., 2007).

Для обозначения МФ рака молочной железы в научной литературе приняты несколько определений. Некоторые исследователи определяют МФ при отдалении опухолей друг от друга на произвольно обозначенном расстоянии или при расположении в разных квадрантах молочной железы. Другие исследования включали карциному in situ в определение МФ или использовали термин «мультицентричность» (Luttges J. et al., 1987). Например, А. Катц (Katz) и соавт. (Katz A. еt al., 2001) определили «мультицентрич-ность» как наличие более двух участков карциномы в разных квадрантах молочной железы, находящихся на расстоянии минимум в 4 см, в то время как «мультифокальность» определяется как наличие двух или более узлов, отделенных друг от друга, в одном квадранте молочной железы и/или находящихся на расстоянии меньше 4 см. Мультицентричность часто подразумевает наличие более чем одной первичной опухоли, в то время как

при мультифокальности наблюдаются множественные очаги в одной опухоли. При этом согласно некоторым исследованиям, минимальное расстояние между очагами должно составлять 2 см, а по информации других должно быть любое минимальное расстояние между очагами при условии наличия здоровой ткани молочной железы между опухолями (Pedersen L. et al., 2004; Peters N.H. et al., 2011).

С другой стороны, некоторые исследования отмечают произвольный характер дихотомической классификации МФ и МЦ заболеваний, которая демонстрирует лишь различные степени пространственного разделения, нежели чем другие биологические различия между данными категориями. Квадранты молочной железы обычно определяются путем разметки перпендикулярными линиями через соски, однако при этом эти линии могут менять свою позицию в зависимости от укладки пациента и метода обследования (клинический или рентгенологический). Таким образом, опухоли в разных квадрантах в действительности могут иметь меньшую дистанцию между собой, чем опухоли, располагающиеся на отдаленном расстоянии в пределах одного квадранта (Patani N., Carpenter R., 2008; Patani N., Carpenter R., 2010).

Несмотря на широкое распространение в клинической практике, ранжирование МФ только на основе метрических параметров может не иметь должной эффективности. Также согласно некоторым исследованиям, определение мультифокальности на основе расстояния между отдельными очагами может затруднить получение значимых и сопоставимых результатов в первую очередь из-за сложности определения биологической значимости расстояния между опухолями; а также невозможности достигнуть всеобщего согласия относительно размера дистанции (Tot T., 2007).

В одном из рассматриваемых исследований, посвященных цитогенети-ческим изменениям, макроскопически выраженные опухоли в 9 из 12 образцов, полученные после проведения мастэктомии были моноклональны-ми, что предполагает их общее происхождение (Luttges J. et al., 1987). В данных моноклональных опухолях множественные очаги располагались в

непосредственной близости друг от друга. Схожие результаты были продемонстрированы исследованием, в котором использовалась панель иммуногистохимических маркеров (Dawson P.J. et al., 1995). Несмотря на необходимость подтверждения полученных данных с помощью современных методик профилирования, результаты показывают, что при условии близкого расположения опухолей (мультифокальность), они чаще имеют схожие биологические характеристики, чем при расположении на отдаленном расстоянии друг от друга (мультицентричность) (Khan S.A., 2010; Desmedt C. et al., 2017). Тем не менее, с практической точки зрения, даже при условии проведения молекулярных исследований, представляется затруднительным дифференцировать мультифокальные опухоли, трактовка которых основывается на наличии множественных очагов в одной опухоли, а также мультицен-тричные карциномы, трактующиеся как первично-множественные карциномы в одной молочной железе (Andea A.A. et al., 2004). Таким образом, многие современные исследования не предпринимали попыток разграничить эти два понятия.

Ф. Багги (Buggi) и соавт. (Buggi F. et al., 2013), было высказано предположение, что классификация на основе местоположения опухолей в квадрантах и расстояния от соска требует переосмысления, т.к. квадранты молочной железы имеют некоторый анатомический и биологический смысл (Khan S.A., 2010). Подобная тенденция была отражена в переиздании 6 руководства по стадированию Американского объединенного центра по изучению рака (AJCC Cancer Staging Manual, 2010), где было отмечено, что нет необходимости, чтобы опухоли располагались в разных квадрантах, которые должны быть классифицированы как множественные синхронные ипсилатеральные карциномы, при условии, что они визуализируются макроскопически с использованием доступных клинических и патоморфологических методов (Stephen B. et al., 2010).

В период с 1890 по 1970 года радикальная мастэктомия, представленная Уильямом Холстедом, была повсеместно одобрена в качестве

стандартного лечения рака молочной железы. Многие исследования данного периода проводились исключительно с целью понимания происхождения мультицентричности заболевания. Вследствие ограниченных возможностей альтернативного лечения, значимость мультифокальности с точки зрения лечения была переоценена позже. В середине 1970-х годов Е.Р. Фишер и соавт. успешно обобщили результаты последних исследований о мультицентричности рака молочной железы, констатировав, что «выявление мульти-центричных опухолей в квадрантах молочной железы иных от квадрантов расположения основной опухоли в образцах, полученных после проведения мастэктомии, свидетельствуют о погрешности, поскольку вероятность

обнаружения подобных опухолей возрастает с увеличением количества исследуемых образцов ткани пациента» (Fisher E.R. et al., 1975; Fowble B. et al., 1988; Fourquet A. еt al., 1989). Действительно, частота встречаемости мультицентричных опухолей в молочной железе варьируется от 18%, при исследовании 1-2 образцов каждого квадранта, до 69%, при исследовании 5-ти миллиметрового среза всей молочной железы (Egan R.L., 1982).

В некоторых исследованиях, посвященным множественному раку молочной железы (Gallager H.S., 1969; Bartelink H. et al., 2001; Bartelink H. et al., 2007), применялась лучевая терапия, однако только Р.Л. Эган (Egan) (Egan R.L., 1982) стандартизировал коррелированный морфологический и радиологический метод диагностики всего органа, обеспечивающий оптимальный процесс исследования ткани молочной железы путем взятия пробы. Во многих исследованиях, проведенных на основе техники Р.Л. Эгана, частота встречаемости множественных опухолевых узлов варьировала от 56% (Lagios M.D., 1977) до 69% (Egan R.L., 1982).

В 1970-х годах основным вопросом в лечении рака молочной железы была безопасность перехода от радикальной мастэктомии к модифицированной радикальной мастэктомии. В связи с этой проблемой Национальная программа по адъювантной терапии рака молочной железы и толстой кишки (NSABP) в испытании B04 оценивали показатели выживаемости при условии

удаления подмышечных лимфатических узлов при отсутствии их поражения. Результаты испытания привели к ослаблению концепции У. Холстеда о биологии рака молочной железы, что привело к возникновению исследований об эффективности минимального оперативного лечения рака молочной железы (Fisher E.R. et al., 1975).

По мере изучения медикаментозных возможностей лечения рака молочной железы, новые оперативные способы лечения вместе с высокой вероятностью образования дополнительных очагов за пределами основного узла привели к вопросу о вероятности местного рецидива. Необходимо акцентировать внимание на оценке объема и топографического расположения очагов вокруг основного опухолевого узла.

В ключевой работе, посвященной мультифокальности, Р. Холанд (Holland R. et al., 1985; Jacobson J.A. et al., 1995) и соавт. посредством методики Р.Л. Эгана (Egan) провели исследование серий рака молочной железы, клинически и рентгенологически определенного как унифокальный. Было проведено исследование о наличии в образцах, полученных в ходе проведения мастэктомии, дополнительных необнаруженных очагов за пределами индексного поражения для определения частотности, при которой опухоль остается в молочной железе после проведения органосохраняющего лечения.

Согласно результатам исследования, только у небольшого количества опухолей клинически подтвердилась их унифокальность, а мультицентрич-ность наблюдалась в 63%. Кроме того, авторы также рассматривали проблему пространственного распространения клинически нераспознанных очагов с точки зрения дистанции их расположения от основной опухоли. Полученные данные подтвердили, что вероятность обнаружения дополнительных опухолей в тканях молочной железы сокращается по мере увеличения дистанции от основного узла вне зависимости от его размера. Другими словами, учитывая дистанцию от дополнительных очагов до основного как суррогатной точки для определения хирургического края при проведении

органосохраняющей операции при инфильтрирующей карциноме, процентная доля пациентов, у которых обнаруживаются очаги опухоли после операции будет выше с размером хирургического края в 2 см, нежели чем в 4 (42% и 10% соответственно, согласно Р. Холанд (Holland) и соавт. (Holland R. et al., 1985; Houssami N. et al., 2008; Houssami N. et al., 2013). Следовательно, при стандартной квадрантэктомии на молочной железе среднего размера удаление всех очагов поражения маловероятно. Ранние предположения о том, что «при местном удалении возможно игнорирование остаточных опухолей, особенно тех, которые могут классифицироваться как клинически и патологически нераспознанные и вновь развившиеся на местах, отдаленных от доминирующей массы» все еще являлись препятствием для введения в практику органосохраняющей хирургии (Fhisher E.R. et al., 1975; Fowble B. et al., 1993).

Также требовалась информация об особенностях распространения мультицентричных очагов. В 1969 году Комитетом исследователей по оценке методов диагностики и лечения рака молочной железы Всемирной Организации Здравоохранения (WHO) было одобрено рандомизированное клиническое исследование для сравнения радикальной мастэктомии и органосохраняющей операции, получившей название «квадрантэктомия». После стандартизации новой процедуры, в 1973 году Институт онкологии в Милане открыл набор пациентов для исследования. Согласно их данным, уровни выживаемости после проведения радикального и органосохраняюще-го лечения были одинаковыми (Veronesi U. et al., 2002; Goyal A. et al., 2004). Было проведено еще одно рандомизированное клиническое исследование (NSABP-06) (Fisher B. et al., 1989; Fisher B. et al., 1994; Fisher B et al., 1995; Fisher B. et al., 2002), целью которого было определить эффективность орга-носохраняющего лечения, а также биологическую значимость мультицен-тричности. После 20-ти лет последующего наблюдения были подтверждены сведения об отсутствии значительной разницы в уровне общей выживаемости после проведения мастэктомии или органосохраняющего лечения. Кроме

того, не было отмечено разницы между показателями частоты рецидива ипсилатеральной опухоли в двух исследуемых группах (Kaplan J. et al., 2003; Ho A., Morrow M., 2011; Kapoor N.S. et al., 2012). По прошествие времени, сочетание органосохраняющего лечения и лучевой терапии доказало свою эффективность, достигнув таких же показателей выживаемости, как и при мастэктомии, что было доказано шестью проспективными рандомизированными исследованиями с продолжительным последующим наблюдением, в некоторых случаях превышавшим 20 лет (Haffty B.G. et al., 1989; Haffty B.G. et al., 1989; Haffty B.G. et al., 1991; Ho A., Morrow M., 2011).

Кроме того, с успехом широко применялись и модифицировались адъювантные методы лечения: в рамках 5 клинических исследований NSABP из 3799 женщин с диагностированным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов, кумулятивная частота возникновения рецидива в течение 12 лет составлял всего 6,6% при условии прохождения адъювантной терапии (Anderson S.J. et al., 2009).

Несмотря на то, что было доподлинно известно о сохранении очагов после органосохраняющего лечения, результаты научных наблюдений, свидетельствуют об увеличении уровня выживаемости и одномоментном сокращении частоты рецидива в связи с усовершенствованием адъювантных методов лечения и обновлением диагностических средств привели к смещению акцентов со значимости остаточных клеток в сторону изучения их биологических особенностей.

Важность биологических особенностей и таргетной терапии была подтверждена научной литературой о влиянии подтипов опухоли на возникновение местного рецидива после органосохраняющего лечения или мастэктомии (Huang E.H. et al., 2005; Millar E.K. et al., 2009; Toole M.J. et al., 2014). В исследованиях Е.К. Миллар (Millar) и соавт. (Millar E.K. et al., 2009), и П.Л. Нгуен (Nguyen) и соавт. (Nguyen P.L. et al., 2008) было доказано варьирование уровня местного рецидива после органосохраняющего лечения в зависимости от подтипа рака молочной железы определенного экспрессией

рецепторов эстрогенов и прогестерона, а также рецептора эпидермального фактора рост.

При рассмотрении исхода при многоузловых опухолях, необходим анализ общей выживаемости и других прогностических факторов, которые в свою очередь могут косвенно влиять на общую выживаемость.

Необходимость подобного разделения была раскрыта в исследовании Л. Педерсен (Pedersen) и др., демонстрирующее несоответствия показателей конечных результатов в связи с различиями в понятийной и методологической базе. Л. Педерсен (Pedersen) и соавт. (Pedersen L. et al., 2004) отметили, что в исследовании Р.Л. Эгана (Egan) (Egan R.L., 1982) 1982 года мультифокальность влечет за собой более неблагоприятный прогноз, в то время как в своем исследовании они не обнаружили ее независимое влияние на общую выживаемость при рассмотрении известных прогностических факторов. Данные, опубликованные Л. Педерсен (Pedersen), согласовывались с данными Е. Раковски (Rakowsky) и соавт. (Rakowsky E. et al., 1992), согласно которым мультифокальность также не оказывала влияния на уровень безрецидивной выживаемости. Г. Властос (Vlastos) и соавт. (Vlastos G. et al., 2000) также доказали на примере групп пациентов с ранней стадией рака и с уницентричными опухолями, что уровень безрецидивной выживаемости составлял 10 лет у 84%, а у пациентов с мультицентричными опухолями -83%. Разница в показателях у Р.Л. Эган (Egan) и Л. Педерсен (Pedersen) может быть объяснена различными критериями, используемыми для определения мультифокальности (Эган использовал более широкую трактовку мультифокальности, включая в него карциному in situ). Также в связи с тем, что Pedersen не прибегал к использованию мультивариативного анализа для обнаружения прогностического влияния мультифокальности в мультивариантном анализе Кокса помимо других прогностических факторов, мультифокальность утратила свою независимую прогностическую ценность. У пациентов с мультифокальным заболеванием чаще наблюдались поражения лимфатических узлов, а также большие размеры опухоли, чем у

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Аршба Эсма Алексеевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бююль, А. SPSS: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей / А. Бююль, П. Цефель. - СПб: ООО «ДиаСофтЮП», 2005. - 608 с.

2. Гржибовский, А. М. Сравнение количественных данных двух независимых выборок с использованием программного обеспечения Statistica и SPSS: параметрические и непараметрические критерии / А. М. Гржибовский, С. В. Иванов, М. А. Горбатова // Наука и здравоохранение. -2016. - № 2. - С. 5-28.

3. Гржибовский, А.М. Анализ номинальных и ранговых переменных данных с использованием программного обеспечения Statistica и SPSS / А.М. Гржибовский, С.В. Иванов, М.А. Горбатова // Наука и здравоохранение. - 2016. - № 6. - С. 5-39.

4. Гржибовский, А.М. Описательная статистика с использованием пакетов статистических программ Statistica и SPSS / А. М. Гржибовский, С. В. Иванов, М. А. Горбатова // Наука и здравоохранение. - 2016. - № 1. - С. 7-23.

5. Каприн, А. Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А. Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2019. - 236 с.

6. Керимов, Р.А. Возможности диагностики мультицентрического рака молочной железы / Р.А. Керимов // Маммология. - М: ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2006. - № 4 - С.22-25.

7. Кириллов, Е.Л. Хирургия мультицентрического рака молочной железы / Под ред. Е.Л. Кириллова, С.В. Одинцов, Е.И. Брехов // Журнал им. Н.И. Пирогова, Хирургия. - М: Центральная клиническая больница с поликлиникой Управления делами Президента РФ, 2013. - № 9. - С.14-17.

S. Классификация злокачественных опухолей TNM / под. ред. Дж.Д. Брай-ерли [и др.]; пер. с англ. и науч. ред. Дубовой E.A., Павлова KA. 2-е изд. на русском языке. - M: Логосфера, 2018. - 344с. [Brierley, J.D.TNM Classification of Malignant Tumours Sth ed. 201S. - 344p.].

9. Криворотько, П.В. Биопсия сигнальных лимфатических узлов при раке молочной железы / П.В. Криворотько, r.A. Дашян, РМ. Палтуев, К.Ю. Зернов, A.A. Бессонов [и др.] // Злокачественные опухоли. - 2015. С.14-16.

10. Семиглазов, В. Ф. Общие рекомендации по лечению раннего рака молочной железы St. Gallen - 2015, адаптированные экспертами Российского общества онкомаммологов / В.Ф. Семиглазов, РМ. Палтуев, В.

B. Семиглазов, r.A. Дашян, Т.Ю. Семиглазова, П.В. Криворотько, К.С. Николаев // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2015. - Том 11. - № 3. - С. 43-60.

11. Хоружик, СА. Использование системы BI-RADS для интерпретации данных магнитно-резонансной маммографии при раке молочной железы / СА. Хоружик, С.В. Шиманец, A3. Карман, Е.В. Шаповал // Вестник рентгенологии и радиологии. - 2014. - № 4. - С. 56.

12. Шарашова, Е.Е. Применение анализа выживаемости в здравоохранении с использованием пакета статистических программ SPSS / Шарашова Е.Е., К.К. Холматова, M.A. Горбатова, A.M. Гржибовский // Наука и здравоохранение. - 2017. - № 5. - С. 5-2S.

13. Шарашова, Е.Е. Применение множественного логистического регрессионного анализа в здравоохранении c использованием пакета статистических программ SPSS / Е.Е. Шарашова, К.К. Холматова, M.A. Горбатова, A.M. Гржибовский // Наука и здравоохранение. - 2017. - № 4. -

C. 5-26.

14. Шарашова, Е.Е. Применение регрессии Кокса в здравоохранении с использованием пакета статистических программ SPSS / Е.Е. Шарашова,

К.К. Холматова, М.А. Горбатова, А.М. Гржибовский // Наука и здравоохранение. - 2017. - № 6. - С. 5-27.

15. Altman, D.G. What do we mean by validating a prognostic model? / D.G. Altman, P. Royston // Stat Med. - 2000. - Vol. 19, № 4. - Р. 53-73.

16. Stephen, B. American Joint Committee on Cancer: Seventh Edition of the AJCC Cancer Staging Manual / B. Stephen, D.R. Byrd, C.C. Compton, A. G. Fritz, E. Greene, L. Frederick, Trotti A. // Ann. Surg. Oncol. - 2010. -Vol. 17, № 6. - Р. 1471-4.

17. Andea, A.A. Correlation of tumor volume and surface area with lymph node status in patients with multifocal/multicentric breast carcinoma / A.A. Andea, D. Bouwman, T. Wallis, D.W. Visscher // Cancer. - 2004. - Vol. 100, № 20. - Р. 7.

18. Andea, A.A. Pathologic analysis of tumor size and lymph node status in multifocal/multicentric breast carcinoma / A.A. Andea, T. Wallis, L.A. Newman, D. Bouwman, J. Dey, D.W. Visscher // Cancer. - 2002. - Vol. 94, № 5. - Р.1383-90.

19. Anderson, S.J. Prognosis after ipsilateral breast tumor recurrence and lo-coregional recurrences in patients treated by breast-conserving therapy in fi ve national surgical adjuvant breast and bowel Project protocols of node-negative breast cancer / S.J. Anderson, I. Wapnir, J.J. Dignam [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27, № 24. - Р. 66-73.

20. Bartelink, H. Recurrence rates after treatment of breast cancer with standard radiotherapy with or without additional radiation / H. Bartelink, J.C. Horiot, Р. Poortmans, H. Struikmans, W. Van den Bogaert, I. Barillot, A. Fourquet, J. Borger, J. Jager, W. Hoogenraad, L. Collette, M.N Pierart // Engl. J. Med. -2001. - Vol. 345, № 19. - Р. 1378-87.

21. Bartelink, H. Impact of a higher radiation dose on local control and survival in breast-conserving therapy of early breast cancer: 10-year results of the randomized boost versus no boost EORTC 22881-10882 trial / H. Bartelink J.C. Horiot, P.M. Poortmans, H. Struikmans, W. Van den Bogaert, A. Four-

quet, J.J. Jager, W.J. Hoogenraad, S.B. Oei, C.C. Warlam-Rodenhuis, M. Pierart, L. Collette // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25, № 22. - P. 3259-65.

22. Bauman, L. Breast conservation in women with multifocal-multicentric breast cancer: is it feasible? / L. Bauman, R.J. Barth, K.M. Rosenkranz // Ann. Surg. Oncol. - 2010. - Vol. 17, Suppl. 3. - P. 325-9.

23. Bergkvist, L. Multicentre study of detection and false-negative rates in sentinel node biopsy for breast cancer / L.Bergkvist, J. Frisell, G. Liljegren, F. Celebioglu, S. Damm, M. Thorn // Br. J. Surg. - 2001. - Vol. 88, № 12. - P. 1644-8.

24. Boros, M. Which is the best method to measure the size in multiple breast carcinoma in correlation with impact on prognosis? A retrospective study of 418 cases / M. Boros, C. Moldovan, C.M. Varlam, C. Podoleanu, R. Georgescu, S. Stolnicu // Int. J. Clin. Exp. Med. - 2016. - Vol. 9, № 3. - P. 489-96.

25. Buggi, F. Multicentric/multifocal breast cancer with a single histotype: is the biological characterization of all individual foci justifi ed? / F. Buggi, S. Fol-li, A. Curcio, D. Casadei-Giunchi, A. Rocca, E. Pietri, L. Medri, L. Serra // Ann. Oncol. - 2012. - Vol. 23, № 20. - P. 42-46.

26. Cabioglu, N. Increased lymph node positivity in multifocal and multicentric breast cancer / N. Cabioglu, V. Ozmen, H. Kaya, S. Tuzlali, A. Igci, M. Mus-lumanoglu, M. Kecer, T. Dagoglu // J. Am. Coll. Surg. - 2009. - Vol. 208, № 1. - P. 67-4.

27. Cho, L.C. Conservative surgery and radiation therapy for macroscopically multiple ipsilateral invasive breast cancers / L.C. Cho, N. Senzer, G.N. Peters // Am. J. Surg. - 2002. - Vol. 183, № 6. - P. 650-4.

28. Chung, A.P. Comparison of outcomes of breast conserving therapy in multifocal and unifocal invasive breast cancer / A.P. Chung, K. Huynh, T. Kidner, P. Mirzadehgan, M.S. Sim, A.E. Giuliano // J. Am. Coll. Surg. - 2012. -Vol. 215, № 1. - P. 37-46. - Discussion. P. 146-7.

29. Clark, R.M. Randomized clinical trial to assess the effectiveness of breast irradiation following lumpectomy and axillary dissection for nodenegative breast cancer / R.M. Clark, P.B. McCulloch, M.N. Levine, M. Lipa, R.H. Wilkinson, L.J. Mahoney, V.R. Basrur, B.D. Nair, R.S. McDermot, C.S. Wong // J. Natl. Cancer Inst. - 1992. - Vol. 84, № 6. - P. 83-9.

30. Clark, R.M. Breast cancer: a 21 year experience with conservative surgery and radiation / R.M. Clark, R.H. Wilkinson, L.J. Mahoney, J.G. Reid, W.D. MacDonald // Int. J. Radiat Oncol. Biol. Phys. - 1982. - Vol. 8, № 6. - P. 6779.

31. Clough, K.B. Positive Margins After Oncoplastic Surgery for Breast Cancer / K.B. Clough, P.F. Gouveia, D. Benyahi, E.J. Massey, E. Russ, I. Sarfati, C. Nos // Ann. Surg. Oncol. - 2015. - Vol. 22, № 13. - P. 4247-53.

32. Clough, K.B. Oncoplastic surgery for breast cancer based on tumour location and a quadrant-per-quadrant atlas / K.B. Clough, T. Ihrai, S. Oden, G. Kaufman, E. Massey, C. Nos // Br. J. Surg. - 2012. - Vol. 99, № 10. - P. 1389-95.

33. Clough, K.B. Improving breast cancer surgery: a classification and quadrant per quadrant atlas for oncoplastic surgery / K.B. Clough, G.J. Kaufman, C. Nos, I. Buccimazza, I.M. Sarfati // Ann. Surg. Oncol. - 2010. - Vol. 17, № 5.

- P. 1375-91.

34. Connolly, J.L. Understanding the distribution of cancer within the breast is important for optimizing breast-conserving treatment [editorial] / J.L. Connolly, J.R. Harris, S.J. Schnitt // Cancer. - 1995. - Vol. 76, № 1. - P. 1-3.

35. Coombs, N.J. Multifocal and multicentric breast cancer: does each focus matter? / N.J. Coombs, J.Boyages // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23, № 30.

- P. 7497-502.

36. Danoff, B.F. Conservative surgery and irradiation in the treatment of early breast cancer / B.F. Danoff, D.G. Haller, J.H. Glick, R.L. Goodman // Ann . Intern. Med. - 1985. - Vol. 102, № 5. - P. 634-42.

37. Dawson, P.J. Mechanisms of multifocal breast cancer: an immunocytochem-ical study / P.J Dawson, P.A. Baekey, R.A. Clark // Hum. Pathol. - 1995. -Vol. 26, № 9. - P. 965-9.

38. Desmedt, C. Uncovering the genomic heterogeneity of multifocal breast cancer / C. Desmedt, D. Fumagalli, E. Pietri [et al.] // J. Pathol. - 2015. - Vol. 236, № 4. - P. 457-66.

39. Donker, M. Comparison of the sentinel node procedure between patients with multifocal and unifocal breast cancer in the EORTC 10981-22023 AMAROS Trial: identification rate and nodal outcome / M. Donker, M.E. Straver, G. van Tienhoven, C.J. van de Velde, R.E. Mansel, S. Litière, G. Werutsky, N.J. Duez, L. Orzalesi, W.H. Bouma, H. van der Mijle, G.A. Nieuwenhuijzen, S.C. Veltkamp, A.H. Westenberg, E.J. Rutgers // Eur. J. Cancer. - 2013. - Vol. 49, № 9. - P. 2093-100.

40. Edge, S.B. AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. / S.B. Edge, D.R. Byrd, C.C. Compton [et al. eds.]. - New York, 2009. - P. 718.

41. Eeles, R. Multicentric breast cancer: clonality and prognostic studies / R. Eeles, G. Knee, S. Jhavar, Mangion J., S. Ebbs, G. Gui, S. Thomas, M. Cop-pen, R. A'hern, S. Gray, C. Cooper, J. Bartek, J. Yarnold // Breast Cancer Res Treat. - 2011. - Vol. 129, № 3. - P. 703-16.

42. Egan, R.L. Multicentric breast carcinomas: Clinical-radiographic-pathologic whole organ studies and 10-year survival / R.L. Egan // Cancer. - 1982. -Vol. 49, № 6. - P.1123-30.

43. Buggi, F. Multicentric/Multifocal Breast Cancer: Overview, Biology, and Therapy / F. Buggi, A. Curcio, F. Falcini, S. Folli, H. Shatten // Cell and Molecular Biology of Brest Cancer. - 2013. - T. VIII. - Vol. 383. P. 29-42.

44. Fisher, B. Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer / B. Fisher, S. Anderson, J. Bryant [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 347, № 16. - P. 1233-41.

45. Fisher, B. Reanalysis and results after 12 years of followup in a randomized clinical trial comparing total mastectomy with lumpectomy with or without irradiation in the treatment of breast cancer / B. Fisher, S. Anderson, C.K. Redmond, N. Wolmark, D.L. Wickerham, W.M. Cronin // N. Engl. J. Med. -1995. - Vol. 333, № 22. - P. 1456-61.

46. Fisher, B. Conservative surgery for the management of invasive and noninvasive carcinoma of the breast: NSABP trials. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project / B. Fisher, S. Anderson // World J. Surg. - 1994. -Vol.18, № 1. - P. 63-69.

47. Fisher, B. Eight-year results of a randomized clinical trial comparing total mastectomy and lumpectomy with or without irradiation in the treatment of breast cancer / B. Fisher, C. Redmond, R. Poisson, R. Margolese, N. Wol-mark, L. Wickerham, E. Fisher, M. Deutsch, R. Caplan, Y. Pilch // N. Engl. J. Med. - 1989. - Vol. 320, № 13. - P. 822-828.

48. Fisher, B. Role of science in the treatment of breast cancer when tumor multicentricity is present / B. Fisher // J. Natl. Cancer Inst. - 2011. - Vol. 103, № 17. - P. 1292-8.

49. Fisher, E.R. Pathologic fi ndings from the National Surgical Adjuvant Breast Project (Protocol No. 4). Observations concerning the multicentricity of mammary cancer / E.R. Fisher, R. Gregorio, C. Redmond [et al.] // Cancer. -1975. - Vol. 35, № 1. - P. 247-54.

50. Fourquet, A. Prognostic factors of breast recurrence in the conservative management of early breast cancer: a 25-year followup / A. Fourquet, F. Campana, B. Zafrani, V. Mosseri, P. Vielh, J.C. Durand, J.R. Vilcoq // Int. J. Radiat Oncol. Biol. Phys. - 1989. - Vol. 17, № 7. - P. 719-725.

51. Fowble, B. Identification ofa subgroup of patientswith breast cancerand histologically positive axillary nodes receiving adjuvant chemotherapy who may benefit from postoperative radiotherapy / B. Fowble, R. Gray, K. Gilchrist [et al.] // J. Clin. Oncol. - 1988. - Vol. 6, № 11. - P. 1107-1117.

52. Fowble, B. The role of mastectomy in patients with stage I-II breast cancer presenting with gross multifocal or multicentric disease or diffuse microcalcifications / B. Fowble, I.T. Yeh, D.J. Schultz, L.J. Solin, E.F. Rosato, L. Jardines, J. Hoffman, B. Eisenberg, M.C. Weiss, G. Hanks // Int. J. Radiat Oncol. Biol. Phys. - 1993. - Vol. 27, № 5. - P. 567-573.

53. Gallager, H.S. The study of mammary carcinoma by mammography and whole organ sectioning. Early observations / H.S. Gallager, J.E. Martin // Cancer. - 1969. - Vol. 23, № 8. - P. 855-873.

54. Garimella, V. Oestrogen and progesterone receptor status of individual foci in multifocal invasive ductal breast cancer / V. Garimella, E.D. Long, S.L. O'Kane, P.J. Drew, L.Cawkwell // Acta Oncol. - 2007. - Vol. 46, № 2. - P. 204-7.

55. Gentilini, O. Conservative surgery in patients with multifocal/ multicentric breast cancer / O. Gentilini, E. Botteri, N. Rotmensz, L. Da Lima, M. Calis-kan, C.A. Garcia-Etienne, I. Sosnovskikh, M. Intra, G. Mazzarol, S. Musme-ci, P. Veronesi, V. Galimberti, A. Luini, G. Viale, A. Goldhirsch, U. Verone-si // Breast Cancer Res Treat. - 2009. - Vol. 113, № 5. - P. 577-583.

56. Goldhirsch, A. Thresholds for therapies: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer 2009 / A. Goldhirsch, J.N. Ingle, R.D. Gelber [et al.] // Ann. Oncol. - 2009. - Vol. 20, № 8. - P. 1319-29.

57. Goldhirsch, A. Strategies for subtypes—dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011 / A. Goldhirsch, W.C. Wood, A.S. Coates, R.D. Gelber, B. Thurlimann, H.J. [Senn Panel members] // Ann. Oncol. - 2011. - Vol. 22, № 17. - P. 1736-47.

58. Goyal, A. Sentinel lymph node biopsy in patients with multifocal breast cancer / A. Goyal, R.G. Newcombe, R.E. Mansel, U. Chetty, P. Ell, L. Fallow-field, M. Kissin, M. Sibbering // Eur. J. Surg. Oncol. - 2004. - Vol. 30, № 4. - P. 475-479.

59. Haffty, B.G. Prognostic factors for local recurrence in the conservatively treated breast cancer patient: a cautious interpretation of the data / B.G. Haffty, J. Clin, D. Fischer, M. Rose, M. Beinfield, C. McKhann // Oncol. -1991. - Vol. 9. - P. 997-1003.

60. Haffty, B.G. Conservative surgery and radiation therapy in breast carcinoma: local recurrence and prognostic implications / B.G. Haffty, N.B. Goldberg, D. Fischer, C. McKhann, M. Beinfield, J.B. Weissberg, D. Carter, W. Gerald // Int. J. Radiat Oncol. Biol. Phys. - 1989. - Vol. 17, № 4. - P. 727732.

61. Haffty, B.G. Conservative surgery with radiation therapy in clinical stage I and II breast cancer. Results of a 20-year experience / B.G. Haffty, N.B. Goldberg, M. Rose, B. Heil, D. Fischer, M. Beinfield, C. McKhann, J.B. Weissberg // Arch. Surg. - 1989. - Vol. 124, № 11. - P. 1266-1270.

62. Zonderland, H. Bi-RADS for Mammography and Ultrasound Updated version / H. Zonderland, Smithuis R., 2013. - Available at: https://radiologyassistant.nl/breast/bi-rads/bi-rads-for-mammography-and-ultrasound-2013.

63. Harrell, F.E. Tutorial in biostatistics multivariable prognostic models: issues in developing models, evaluating assumptions and adequacy, and measuring and reducing errors / F.E. Harrell, K.L. Lee, D.B. Mark // Stat. Med. - 1996. - Vol. 15., № 4. - P. 361-87.

64. Harris, J.R. Time course and prognosis of local recurrence following primary radiation therapy for early breast cancer / J.R. Harris, A. Recht, R. Amal-ric, R. Calle, R.M. Clark, J.G. Reid, J.M. Spitalier, J.R. Vilcoq, S. Hellman // J. Clin. Oncol. - 1984. - Vol. 2, № 1. - P. 37-41.

65. Harris, J.R. Current status of conservative surgery and radiotherapy as primary local treatment for early carcinoma of the breast / J.R. Harris, A. Recht, S. Schnitt, J. Connolly, B. Silver, S. Come, I.C. Henderson // Breast Cancer Res Treat. - 1985. - Vol. 5, № 2. - P. 245-255.

66. Hartsell, W.F. Should multicentric disease be an absolute contraindication to the use of breast-conserving therapy? / W.F. Hartsell, D.C. Recine, K.L. Griem, M.A. Cobleigh, T.R. Witt, A.K. Murthy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1994. - Vol. 30. - P. 49-53.

67. Hilton, J.F. Do alternative methods of measuring tumor size, including consideration of multicentric/multifocal disease, enhance prognostic information beyond TNM staging in women with early stage breast cancer: an analysis of the NCIC CTG MA.5 and MA.12 clinical trials / J.F. Hilton, N. Bouganim, B. Dong, J.W. Chapman, A. Arnaout, F. O' Malley, K.A. Gelmon, R. Yerushalmi, M.N. Levine, V.H. Bramwell, T.J. Whelan, K.I . Pritchard, L.E. Shepherd, M. Clemons // Breast Cancer Res Treat. - 2013. - Vol. 142, № 1. -P. 143-151.

68. Ho, A. The evolution of the locoregional therapy of breast cancer / A. Ho, M. Morrow // Oncologist. - 2011. - Vol. 16, № 10. - P. 1367-79.

69. Holland, R. Histologic multifocality of Tis, T1-2 breast carcinomas / R. Holland [et al.] // Cancer. - 1985. - Vol. 56, № 5. - P. 979-90.

70. Holland, R. Histologic multifocality of Tis, T1-2 breast carcinomas. Implications for clinical trials of breast-conserving surgery / R. Holland, S.H. Veling, M. Mravunac, J.H. Hendriks // Cancer. - 1985. - Vol. 56, № 5. - P. 979-990.

71. Houssami, N. Accuracy and surgical impact of magnetic resonance imaging in breast cancer staging: systematic review and metaanalysis in detection of multifocal and multicentric cancer / N. Houssami, S. Ciatto, P. Macaskill, S.J. Lord, R.M. Warren, J.M. Dixon, L. Irwig // J. Clin. Oncol. - 2008. -Vol. 26, № 19. - P. 3248-3258.

72. Houssami, N. Preoperative magnetic resonance imaging in breast cancer: meta-analysis of surgical outcomes / N. Houssami, R. Turner, M. Morrow // Ann. Surg. - 2013. - Vol. 257, № 2. - P. 249-255.

73. Huang, E.H. Predictors of locoregional recurrence in patients with locally advanced breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy, mastectomy,

and radiotherapy / E.H. Huang, S.L. Tucker, E.A. Strom [et al.] // Int. J. Radiat. Onco.l Biol. Phys. - 2005. - Vol. 62, № 2. - P. 351-357.

74. Jacobson, J.A. Ten-year results of a comparison of conservation with mastectomy in the treatment of stage I and II breast cancer / J.A. Jacobson, D.N. Danforth, K.H. Cowan, T. d'Angelo, S.M. Steinberg, L. Pierce, M.E. Lipp-man, A.S. Lichter, E. Glatstein, P. Okunieff // N. Engl. J. Med. - 1995. -Vol. 332, № 14. - P. 907-911.

75. Joergensen, L.E. Multifocality as a prognostic factor in breast cancer patients registered in Danish Breast Cancer Cooperative Group (DBCG) 19962001 / L.E. Joergensen, K.A. Gunnarsdottir, C. Lanng, S. Moeller, B.B. Rasmussen // Breast. - 2008. - Vol. 17, № 6. - P. 587-591.

76. Kadioglu, H. Feasibility of breast conserving surgery in multifocal breast cancers / H. Kadioglu, S. Yucel, S. Yildiz, S. Bozkurt, Y.E. Ersoy, E. Saglam, M. Muslumanoglu // Am. J. Surg. - 2014. - Vol. 208, № 3 . - P. 457464.

77. Kaplan, J. Breast conservation in patients with multiple ipsilateral synchronous cancers / J. Kaplan, G. Giron, P.I. Tartter, I.J. Bleiweiss, A. Estabrook, S.R. Smith // J. Am. Coll. Surg. - 2003. - Vol. 197, № 5. - P. 726-729.

78. Kapoor, N.S. Preliminary results: double lumpectomies for multicentric breast carcinoma / N.S. Kapoor, A. Chung, K. Huynh, A.E. Giuliano // Am. Surg. - 2012. - Vol. 78, № 12. - P. 1345-1348.

79. Katz, A. The influence of pathologic tumor characteristics on locoregional recurrence rates following mastectomy / A. Katz, E.A. Strom, T.A. Buchholz, R. Theriault, S.E. Singletary, M.D. McNeese // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2001. - Vol. 50, № 3. - P. 735-742.

80. Khan, S.A. The many questions that surround multicentric and multifocal breast cancer / S.A. Khan // Breast J. - 2010. - Vol. 16, № 3. - P. 219-221.

81. Kuhl, C.K. Current status of breast MR imaging. Part 2. Clinical applications / C.K. Kuhl // Radiology. - 2007. - Vol. 244, №3 . - P. 672-691.

82. Kumar, R. Abdel-Dayem HM. Retrospective analysis of sentinel node localization in multifocal, multicentric, palpable, or nonpalpable breast cancer / R. Kumar, S. Jana, S.I. Heiba, M. Dakhel, D. Axelrod, B. Siegel, S. Bernik, C. Mills, M. Wallack // J. Nucl. Med. - 2003. - Vol. 44, № 1. - P. 7-10.

83. Lagios, M.D. Multicentricity of breast carcinoma demonstrated by routine correlated serial subgross and radiographic examination / M.D. Lagios // Cancer. - 1977. - Vol. 40, № 4. - P. 726-34.

84. Lester, S.C. Protocol for the examination of specimens from patients with invasive carcinoma of the breast / S.C. Lester, S. Shikha Bose, Y.Y. Chen [et al.] // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2009. - Vol. 133, № 10. - P.1515-38.

85. Litton, J.K. Multifocal breast cancer in women <35 years old / J.K. Litton, Y. Eralp, A.M. Gonzalez-Angulo, K. Broglio, A. Uyei, G.N. Hortobagyi, B. Banu Arun // Cancer. - 2007. - Vol. 110, № 7. - P. 1445-50.

86. Luttges, J. Nipple involvement and multicentricity in breast cancer / J. Luttges, H. Kalbfleisch, P. Prinz // J. Cancer Res Clin. Oncol. - 1987. - Vol. 113, № 5. - P. 481-7.

87. Lynch, S.P. Breast cancer multifocality and multicentricity and locoregional recurrence / S.P. Lynch, X. Lei, L. Hsu, F. Meric-Bernstam, T.A. Buchholz, H. Zhang, G.N. Hortobagyi, A.M. Gonzalez-Angulo, V. Valero // Oncologist. - 2013. - Vol. 18, № 11. - P. 1167-1173.

88. Millar, E.K. Prediction of local recurrence, distant metastases, and death after breast-conserving therapy in early-stage invasive breast cancer using a fi vebiomarker panel / E.K. Millar, P.H. Graham, S.A. O'Toole [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27, № 28. - P. 4701-8.

89. Nguyen, P.L. Breast cancer subtype approximated by estrogen receptor, progesterone receptor, and HER-2 is associated with local and distant recurrence after breast-conserving therapy / P.L. Nguyen, A.G. Taghian, M.S. Katz [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26, № 14. - P. 2373-8.

90. O'Daly, B.J. The accuracy of combined versus largest diameter in staging multifocal breast cancer / B.J. O'Daly, K.J. Sweeney, P.F. Ridgway [et al.] // J. Am. Coll. Surg. - 2007. - Vol. 204, № 2. - P. 282-5.

91. Panahy, C. Oestrogen and progesterone receptor distribution in the cancerous breast / C. Panahy, J.R. Puddefoot, E. Anderson, G.P. Vinson, C.L. Berry, M.J. Turner, C.L. Brown, A.W. Goode // Br. J. Cancer. - 1987. - Vol. 55, № 4. - P. 459-62.

92. Patani, N. Oncological and aesthetic considerations of conservational surgery for multifocal/multicentric breast cancer / N. Patani, R. Carpenter // Breast J. - 2010. - Vol. 16, № 3. - P. 222-32.

93. Patani, N. Oncological and aesthetic considerations of conservational surgery for multifocal/multicentric breast cancer / N. Patani, R. Carpenter // Breast J. - 2008. - Vol. 16, № 3. - P. 222-232.

94. Pedersen, L. The prognostic influence of multifocality in breast cancer patients / L. Pedersen, K.A. Gunnarsdottir, B.B. Rasmussen, S. Moeller, C. Lanng // Breast. - 2004. - Vol. 13, № 3. - P. 188-193.

95. Pekar, G. Multifocal breast cancer documented in large-format histology sections: long-term followup results by molecular phenotypes / G. Pekar, S. Hofmeyer, L. Tabár, M. Tarján, T.H. Chen, A.M. Yen, S.Y. Chiu, D. Hellberg, M. Gere, T. Tot // Cancer. - 2013. - Vol. 119, № 6. - P. 1132-1139.

96. Peters, N.H. Preoperative MRI and surgical management in patients with nonpalpable breast cancer: the MONET - randomised controlled trial / N.H. Peters, S. van Esser, M.A. van den Bosch, R.K. Storm, P.W. Plaisier, T. van Dalen, S.C. Diepstraten, T. Weits, P.J. Westenend, G. Stapper, M.A. Fernandez-Gallardo, I.H. Borel Rinkes, R. van Hillegersberg, W.P. Mali, P.H. Peeters // Eur. J. Cancer. - 2011. - Vol. 47. - P. 879-886.

97. Poulsen, H.S. Human breast cancer: heterogeneity of estrogen binding sites / H.S. Poulsen, J. Jensen, C. Hermansen // Cancer. - 1981. - Vol. 48, № 8. - P. 1791-3.

98. Rakowsky, E. Prognostic factors in node-positive breast cancer patients receiving adjuvant chemotherapy / E. Rakowsky, E. Klein, E. Kahan, E. De-razne, H. Lurie // Breast Cancer Res Treat. - 1992. - Vol. 21, № 2. - P. 12131.

99. Salgado, R. Evolving paradigms in multifocal breast cancer / R. Salgado, P. Aftimos, C. Sotiriou, C. Desmedt // Semin Cancer Biol. - 2015. - T. 31. - P. 111-118.

100. Sillar, R. The initial Australian experience of technetium-99m sesta-mibi scintimam mography: a complementary test in the management of breast cancer / R. Sillar, D. Howarth, D. Clark // Austr. N. Z. J. Sur. - 1997. -Vol. 67, № 7. - P. 433-7.

101. Smeds, J. Ductal carcinoma in situ of the breast with different histo-pathological grades and corresponding new breast tumour events: analysis of loss of heterozygosity / J. Smeds, F. Warngerg, T. Norberg, H. Nordgren, L. Holmberg, J. Bergh // Acta Oncol. - 2005. - Vol. 44, № 1 - P. 41-9.

102. Sobin, L.H. TNM: classifi cation of malignant tumours 7th ed. / L.H. Sobin, M.K. Gospodarowitz, C.H. Wittekind, editors // Union for International Cancer Control. - New York, NY, USA: Wiley-Blackwell, 2009. - P. 310.

103. Teixeira, M.R. Discrimination between multicentric and multifocal breast carcinoma by cytogenetic investigation of macroscopically distinct ip-silateral lesions / M.R. Teixeira, N. Pandis, G. Bardi [et al.] // Genes Chromosomes Cancer. - 1997. - Vol. 18, № 3. - P. 170-174.

104. Toole, M.J. Oncotype dx results in multiple primary breast cancers / M.J. Toole, K.M. Kidwell, C. Van Poznak // Breast Cancer. - 2014. - Vol. 8. - P. 1-6.

105. Tot, T. Breast cancer multifocality, disease extent, and survival / T. Tot, M. Gere, G. Pekar, M. Tarjan, S. Hofmeyer, D. Hellberg, D. Lindquist, T.H. Chen, A.M. Yen, S.Y. Chiu, L. Tabar // Hum. Pathol. - 2011. - Vol. 42, №. 11. - P. 1761-1769.

106. Tot, T. Multifocality in "basal-like" breast carcinomas and its influence on lymph node status / T. Tot, G. Pekar // Ann. Surg. Oncol. - 2011. -Vol. 18, № 6. - P. 1671-1677.

107. Tot, T. Clinical relevance of the distribution of the lesions in 500 consecutive breast cancer cases documented in large-format histologic sections / T. Tot // Cancer. - 2007. - Vol. 110, № 11. - P. 2551-60.

108. Tousimis, E. The accuracy of sentinel lymph node biopsy in multicentric and multifocal invasive breast cancers / E. Tousimis, K.J. Van Zee, J.V. Fey, L.W. Hoque, L.K. Tan, H.S. Cody, P.I. Borgen, L.L. Montgomery // J. Am. Coll. Surg. - 2003. - Vol. 197, № 4. - P. 529-535.

109. Tse, G.M. Clonal analysis of bilateral mammary carcinomas by clinical evaluation and partial allelotyping / G.M. Tse, F.Y. Kung, A.B. Chan, B.K. Law, A.R. Chang, K.W. Lo // Am. J. Clin. Pathol. - 2003. - Vol. 120, № 2. - P. 168-74.

110. Vaidya, J.S. Multicentricity of breast cancer: whole-organ analysis and clinical implications / J.S. Vaidya, J.J. Vyas, R.F. Chinoy, N. Merchant, O.P. Sharma, I. Mittra // Br. J. Cancer. - 1996. - Vol. 74, № 5. - P. 820-4.

111. Veronesi, U. Twenty-year follow-up of a randomized study comparing breast-conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer / U.Veronesi, N. Cascinelli, L. Mariani [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2002. -Vol. 347, № 16. - P. 1227-32.

112. Vlastos, G. Impact of multicentricity on clinical outcome in patients with T1-2, N0-1, M0 breast cancer / G. Vlastos, I.T. Rubio, N.Q. Mirza, L.A. Newman, R. Aurora, J. Alderfer, A.U. Buzdar, S.E. Singletary // Ann. Surg . Oncol. - 2000. - Vol. 7, № 8. - P. 581-587.

113. Weissenbacher, T.M. Multicentric and multifocal versus unifocal breast cancer: is the tumornode- metastasis classifi cation justifi ed? / T.M. Weissenbacher, M. Zschage, W. Janni, U. Jeschke, T. Dimpfl, D. Mayr, B. Rack, C. Schindlbeck, K. Friese, D. Dia // Breast Cancer Res Treat. - 2010. -Vol. 122, № 1. - P. 27-34.

114. Woolston, C. Brest cancer / C. Woolston // Nature. - 2015. - Vol. 527, № 7578. - S101.

115. Yerushalmi, R. Does multicentric/multifocal breast cancer differ from unifocal breast cancer? An analysis of survival and contralateral breast cancer incidence / R. Yerushalmi, H. Kennecke, R. Woods, I.A. Olivotto, C. Speers, KA. Gelmon // Breast Cancer Res Treat. - 2009. - Vol. 117, № 3. -P. 65-70.