Мультицентрический рак молочной железы: оптимизация диагностики и хирургического лечения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.17, кандидат наук Кириллова, Елена Леонидовна

• Кириллова, Елена Леонидовна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Кириллова, Елена Леонидовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. МУЛЬТИЦЕНТРИЧЕСКИЙ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ТЕРМИНОЛОГИЯ, ГИПОТЕЗЫ ПАТОГЕНЕЗА, СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ, ЛЕЧЕНИЮ И ПРОГНОЗУ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Критерии, терминология, гипотезы патогенеза мультицентрического рака молочной железы

1.2 Стадирование и диагностика мультицентрического рака молочной железы

1.3 Факторы прогноза мультицентрического рака молочной железы

1.4 Современные подходы к лечению мультицентрического рака молочной железы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Организация исследования

2.2 Методы исследования

2.3 Характеристика методов лечения

2.4 Статистическая обработка материала

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ И ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

МУЛЬТИЦЕНТРИЧЕСКОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

3.1 Клиническая характеристика больных раком

молочной железы

3.2 Сравнительная характеристика методов лучевой диагностики мультицентрического рака молочной железы

3.3 Морфологические особенности мультицентрического рака молочной железы

ГЛАВА IV. ВЫЯВЛЕНИЕ ФАКТОРОВ ПРОГНОЗА ЗАБОЛЕВАНИЯ ПРИ МУЛЬТИЦЕНТРИЧЕСКОМ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. ОЦЕНКА

РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ

4.1 Метастазирование при мультицентрическом раке

молочной железы

4.2 Оценка рецепторного статуса при мультицентрическом раке молочной железы

4.3 Исследование взаимосвязи рецепторного статуса при мультицентрическом раке молочной железы и изменений гормонального фона

4.4 Факторы прогноза и выживаемость при мультицентрическом раке молочной железы

4.5 Сравнительная оценка выживаемости больных мультицентрическим раком молочной железы в зависимости от методов лечения

ЗАКЛЮЧЕНИЕ (ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ)

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Мультицентрический рак молочной железы: оптимизация диагностики и хирургического лечения»

ВВЕДЕНИЕ

Рак молочной железы - одно из самых распространенных онкологических заболеваний: ежегодно в мире он регистрируется более чем у 1 млн. пациенток, из которых 400 тысяч умирает в первый год [77, 95, 134]. Возникновение отдаленных метастазов - основная причина смерти больных РМЖ моложе 55 лет [44, 62, 157].

Последние десятилетия характеризуются пересмотром хирургических подходов к лечению и реабилитации больных РМЖ [8, 14, 16, 31, 91, 98]. Разрабатываются альтернативные радикальным мастэктомиям методы хирургического лечения: органосохраняющие и реконструктивно-пластические операции, повышается эффективность комбинаций оперативных вмешательств с лучевой, химио- и гормональной терапией [37, 40, 108]. Отход от устоявшейся в течение десятилетий агрессивной хирургической тактики обусловлен пересмотром клинико-биологических концепций течения опухолевого процесса, увеличением доли пациенток с ранними стадиями РМЖ, а также совершенствованием применяемых методов лечения [44, 103, 105].

Известно, что РМЖ в значительном числе наблюдений (до 50 %) может проявляться мультицентрическим характером роста опухоли [40, 99]. Данные о прогностической значимости мультицентрического роста рака молочной железы противоречивы. Ряд авторов указывают на то, что истинная первичная множественность не влияет на прогноз и одинаково часто встречается у больных, как с благоприятным, так и неблагоприятным исходом заболевания, другие исследователи мультицентрический рост опухоли рассматривают как один из наиболее значимых факторов, определяющих риск развития рецидивов заболевания [45, 99, 134]. Отсутствует единая точка зрения относительно выраженности лимфогенного метастазирования при данной форме РМЖ. Существует мнение, согласно которому как при уни-, так и при мультицентрическом росте рака молочной

железы наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах наблюдается одинаково часто [7, 205]. Другие авторы считают, что вероятность развития лимфогенных метастазов, возрастает по мере увеличения количества опухолевых узлов [31, 66].

Значимость проблемы мультицентрического РМЖ во многом обусловлена особенностями клинического течения заболевания, отсутствием однозначных критериев дооперационной диагностики, недостаточностью сведений о прогностической значимости мультицентричности и необходимостью выбора оптимальных методов лечения, в частности органосохраняющих операций [22, 120, 131]. Совершенствование тактики лечения мультицентрического рака молочной железы в плане рационального выбора объема хирургического вмешательства, морфологического подтверждения истинной распространенности злокачественного процесса и определения необходимости дальнейшего лечения - все это позволит повысить эффективность терапии больных РМЖ, снизить смертность и улучшить качество жизни пациенток. Вышеизложенное определило актуальность настоящего исследования.

Цель исследования - улучшение результатов лечения больных мультицентрическим раком молочной железы.

Задачи исследования

1. Определить сравнительную частоту выявляемости мультицентрического рака молочной железы и выживаемости пациенток с данной формой рака по сравнению с уницентрическим РМЖ.

2. Выполнить сравнительную оценку эффективности различных методов диагностики при раннем выявлении мультицентрического рака молочной железы.

3. Исследовать особенности локализации и гистологического строения опухолевых узлов при мультицентрическом раке молочной железы.

4. Выявить прогностическую значимость количества опухолевых

узлов, их размеров и поражения регионарных лимфоузлов при МЦ РМЖ.

5. Изучить рецепторный статус опухолей при МЦ РМЖ, оценить его прогностическую значимость и взаимосвязь с сопутствующими эндокринными нарушениями у пациенток с изучаемым видом опухолей.

6. Выполнить анализ отдаленных результатов при различных методах хирургического лечения больных мультицентрическим раком молочной железы.

Научная новизна. В работе впервые представлены данные о распространенности мультицентрического рака молочной железы за последние десятилетия на основании данных в ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой» УДП РФ, дана сравнительная оценка клинических проявлений уни- и мультицентрического РМЖ.

Впервые проанализированы результаты комплексной диагностики данного вида опухоли, выполнена сравнительная оценка частоты выявления МЦ РМЖ при применении различных видов диагностики, показано, что основным методом диагностики МЦ РМЖ является морфологическое исследование.

Впервые выполнена оценка прогностических факторов при мультицентрическом раке молочной железы. Установлено, что количество опухолевых узлов достоверно не влияет на частоту поражения регионарных лимфоузлов, в то же время частота метастазирования зависит от размеров опухоли. Выявлено, что рецепторный статус большей опухоли не коррелирует с наличием или отсутствием регионарных метастазов. Продемонстрировано, что положительный рецепторный статус по рецепторам эстрогена является фактором благоприятного прогноза заболевания.

Впервые продемонстрировано, что уровень и частота экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону большей опухоли при МЦ РМЖ не зависят от стадии заболевания.

Впервые на большом клиническом материале проведен сравнительный анализ выживаемости больных мультицентрическим раком молочной железы в зависимости от вида хирургического лечения. Установлено, что органосохраняющеее лечение при МЦ РМЖ 1-П ст. не приводит к снижению общей и безрецидивной выживаемости больных по сравнению с результатами радикальной мастэктомии в рамках комбинированного и комплексного лечения. Достоверно доказана возможность выполнения органосохраняющих операций при мультицентрическом раке молочной железы.

Теоретическая и практическая значимость работы. Выявленные особенности клинического течения мультицентрического рака молочной железы позволили предложить алгоритм диагностики для улучшения эффективности лечения на основании выбора наиболее рационального метода лечения.

Более широкое внедрение в практику органосохраняющих операций при мультицентрическом раке молочной железы позволяет уменьшить объем и травматичность оперативного вмешательства, что способствует снижению послеоперационных осложнений, уменьшению выраженности эстетических нарушений, улучшению психологической и социальной адаптации больных.

Полученные результаты определяют степень риска развития рецидивов опухоли при мультицентрическом раке молочной железы.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. При раке молочной железы необходимо проведение дооперационной диагностики, включающий комплекс лучевых методов, морфологического исследования для выявления множественных опухолевых узлов в молочной железе.

2. Выполнение органосохраняющего хирургического лечения при мультицентрическом раке при 1-П ст. не снижает выживаемость и не повышает риск развития местного рецидива по сравнению с соответствующими показателями уницентрическом раке молочной железы.

Апробация работы и внедрение в практику. Материалы диссертации доложены II Конгрессе онкологов закавказских государств (Баку, 2001), II Российской конференции молодых ученых «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2001), научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической медицины» (Москва, 2001), XVI Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2012), конференции сотрудников ФГБУ «Государственный научный центр лазерной медицины Федерального медико-биологического агентства» и кафедры хирургии ФГБУ «УНМЦ» Управления делами Президента РФ, сотрудников ГКБ № 51 ДЗ (Москва, 2013).

Основные положения диссертации внедрены в работу ФГБУ «Центральной клинической больницы с поликлиникой» Управления делами Президента РФ.

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 3 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования РФ для публикаций основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Степень достоверности определяется адекватным количеством обследованных пациентов в выборке исследования, формированием групп сравнения и контроля, адекватными методами исследования, длительными сроками наблюдения и корректными методами статистической обработки.

Сформулированные в диссертации выводы, положения и рекомендации аргументированы и логически вытекают из системного анализа результатов выполненных исследований.

Личное участие автора в получении результатов

Автором самостоятельно разработаны дизайн и программа исследования, диссертант принимал участие в обследовании, лечении и ретроспективном анализе результатов лечения больных РМЖ, включенных в исследование. Автор выполнил статистический анализ и описание результатов основных клинических, инструментальных и лабораторных исследований, сформулировал выводы и основные положения, выносимые на защиту.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 146 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинических наблюдений и методов исследования, 4 глав, посвященных результатам собственных исследований, заключения (обсуждения полученных результатов), выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 208 источников, в том числе 58 отечественных и 150 зарубежных. Работа : иллюстрирована 15 таблицами и 42 рисунками.

Автор выражает глубокую благодарность за помощь в работе по сбору и обработке материала заведующей канцер-регистром ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой» УДП РФ д.м.н. H.H. Виноградовой и сотруднику отделения патанатомии ОНЦ им. Н.Н.Блохина к.м.н. Я.В. Вишневской за помощь в проведении иммуногистохимических исследований.

ГЛАВА I. МУЛЬТИЦЕНТРИЧЕСКИЙ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ТЕРМИНОЛОГИЯ, ГИПОТЕЗЫ ПАТОГЕНЕЗА, СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ, ЛЕЧЕНИЮ И ПРОГНОЗУ

1.1 Критерии, терминология, гипотезы патогенеза мультицентрического рака молочной железы

Успехи диагностики в сочетании с прогрессивным ростом заболеваемости РМЖ способствовали повышению частоты выявления первично-множественных форм данной патологии (ПМ РМЖ). К ним относятся двусторонний РМЖ, синхронный и метахронный, мультицентрический рак молочной железы (МЦ РМЖ). В последнем случае в одной железе выявляются два и более опухолевых узлов, а также отечно-инфильтративная форма, при которой имеет место тотальное поражение молочной железы без четкого опухолевого узла. Некоторые авторы считают двусторонний синхронный РМЖ проявлением мультицентричности в парном органе [77, 100]. Из всех перечисленных форм ПМ РМЖ наиболее часто встречаются метахронные раки (-70%) [185].

Первично-множественные опухоли (ПМО) - одна из наименее изученных проблем современной онкологии. В настоящее время отсутствуют не только четкие критерии для определения первичной множественности опухолевых поражений, но и нет четкого определения понятия первично-множественной опухоли (WHO, 1990). Международным агентством по изучению рака (МАИР) предложен ряд рекомендаций по определению множественных злокачественных новообразований:

признание существования двух или более первичных злокачественных новообразований не зависит от времени их выявления;

- первичной злокачественной опухолью является та, которая возникает первично в данном органе или ткани и не является результатом распространения (прорастания), рецидива или метастаза;

- при отсутствии различий в гистологическом строении следует считать, что только одна опухоль возникла в органе или паре органов, или в ткани (WHO, 1990).

Однако, в этих рекомендациях не учитывается время возникновения опухолей (нет понятия метахронные и синхронные опухоли), отсутствует расшифровка возможностей дифференциальной диагностики способов опухолевой прогрессии (прорастание, рецидив, метастаз), не сформулированы критерии дифференциальной диагностики между мультицентрическим ростом и множественными узлами метастазов [79, 94, 95, 128].

До эпохи широкого внедрения органосохраняющих операций мультицентрический рост опухоли представлял интерес преимущественно для морфологов, однако, сейчас он приобретает все большее значение для клиницистов. По мнению Cabioglu N. et al. (2009), с практической точки зрения различия между мультифокальностью и мультицентричностью основаны на топографической анатомии [88]. Мультифокальность определяется наличием множественных очагов в одном и том же квадранте одной МЖ, а мультицентричность предполагает появление отдельных опухолей на расстоянии не менее 5 см в разных квадрантах [147].

Впервые МЦ РМЖ был описан Hunter J. в 1837 г. В современной литературе термины «мультицентрический» рак и «мультиочаговый» (мультифокальный) рак могут использоваться как синонимы, однако ряд авторов рассматривает их в качестве самостоятельных форм РМЖ. При этом «мультицентрический» рак - это термин для описания множественных независимо возникших первичных опухолей в одной молочной железе, а «мультифокальный» рак - термин для описания опухолевых узлов в одной молочной железе, развившихся из одной первичной опухоли, являющихся ее отсевами и расположенных в непосредственной близости к ней [78, 134].

Данные разных авторов существенно различаются: частота мультицентрического рака молочной железы составляет от 2 до 62 % [28, 31,

99, 101, 115, 197], однако к определению распространенности этого заболевания применяются различные подходы.

По данным Керимова P.A. (2006), частота мультицентрического рака молочной железы составляет 1,86 % [31]. За период с 1971 по 1987 гг. на базе РОНЦ им. H.H. Блохина из 3807 больных раком молочной железы, которым выполнялось радикальное хирургическое лечение, у 217 (5,7%) больных был выявлен мультицентрический РМЖ [28]. Это исследование было ретроспективным, множественность опухолевых зачатков подтверждена морфологически. В 190 (87,6%) случаях каждая опухоль имела инфильтрирующий характер роста, в 27 (12,4%) случаях было обнаружено сочетание солитарного инфильтративного рака с множественными очагами неинвазивной карциномы in situ. В то же время Fisher В. et al. (1985), исследовав 426 препаратов после мастэктомии в 46 (10,8 %) наблюдениях, выявили очаги мультицентрического роста, 70 % случаев это были очаги неинвазивной карциномы in situ [115]. Ретроспективный анализ данных обследования женщин с инвазивным раком молочной железы в Австралии выявил гистологически подтвержденное наличие мультицентричности в 11,1 % [158].

При детальном гистологическом исследовании серийных срезов удаленных молочных желез по поводу уницентрического рака молочной железы были выявлены отдельные дополнительные опухоли приблизительно в 30% случаев [147]. По данным Павловой Е.А. и др. (1984), мультицентрический характер роста рака молочной железы с помощью маммографии удалось уточнить в 62% случаев (36 из 58) [38].

Одним из первых инициаторов детального гистологического изучения препаратов молочных желез после мастэктомии является Egan R.L., предложенный им метод включал предварительное рентгенологическое исследование секций ткани пораженной молочной железы толщиной в 5 мм, а затем тщательное микроскопическое исследование всех обнаруженных подозрительных участков. Изучив таким образом 118 препаратов молочных

желез, автор установил мультицентрический характер роста в 72-х наблюдениях (61%). По мнению исследователя, высокая частота мультицентрических форм рака наводит на мысль о всеобщем мультицентрическом происхождении рака этого органа [107].

Основными причинами большого разброса между результатами количественного определения частоты мультицентрического рака молочной железы, по мнению исследователей, являются:

1. Различные методы изучения образцов удаленного органа;

2. Оценка мультицентричности только при инфильтративных формах рака или одновременно вместе с очагами неинвазивной карциномы in situ;

3. Трудности дифференциальной диагностики между неинвазивной карциномой in situ и атипичным эпителиозом [147, 181].

Мультицентрический характер роста авторы определили в 28 % случаев. Исследователи сделали вывод о более высокой частоте выявления множественных очагов неинвазивной карциномы in situ на раннем этапе развития злокачественного процесса, поскольку при дальнейшем росте опухолевых узлов постепенно происходит их переход в инвазивную форму с последующим слиянием между собой. Авторы отметили и более высокую частоту двухстороннего поражения в случаях мультицентрического рака по сравнению с солитарным.

В работе специалистов МНИОИ им. П.А. Герцена были обобщены 35-летние результаты наблюдения за 959 больных ПМ РМЖ, которые были разделены на четыре группы:

1. Первично-множественный рак в одной молочной железе.

2. Двусторонний рак молочной железы.

3. РМЖ в сочетании со злокачественной опухолью функционально-зависимых органов.

4. РМЖ в сочетании со злокачественной опухолью функционально не связанных с молочной железой органов [2].

Авторы выделили основные критерии мультицентрического рака:

- наличие в одной молочной железе нескольких узлов рака, расположенных на расстоянии 2-3 см друг от друга;

- наличие в зоне опухолей пролиферативной мастопатии;

- отсутствие регионарных и отдаленных метастазов;

- отсутствие диссеминации рака в ткани молочной железы между узлами опухоли;

- различная морфологическая структура узлов опухоли [2].

Исследователи предположили, что наличие множественных узлов

опухоли в одной молочной железе не ухудшает прогноз по сравнению с солитарной опухолью и предложили стадировать эту форму опухолевого роста по узлу, имеющему наибольшую категорию «Т», с обозначением количества пораженных опухолевых узлов. Так из 309 обследованных женщин с МЦ РМЖ I стадия (TiN0M0) была установлена у 112 человек, Па-Ilb (T2N0.iMo) - у 181 женщины и Illa была констатирована у 16 больных.

В целом эти исследователи впервые предложили стадирование МЦ РМЖ в зависимости от размеров наибольшего опухолевого узла по международной классификации, имеющей высшую категорию Т, а количество опухолей в молочной железе ими было предложено обозначать в скобках с указанием строчной буквы (м). Исследователи выявили МЦ РМЖ у 309 (32,1%) женщин, при этом множественные опухолевые узлы до операции были обнаружены у 43% больных, у остальных - при изучении удаленной молочной железы. Диаметры опухолевых узлов составили от 0,5 до 3 см, располагаясь на расстоянии от 5 до 14 см друг от друга.

Однако несмотря на новаторский для того времени характер отмеченных работ, в них был ряд противоречий. Так, критерий, определяющий расстояние между опухолевыми узлами, не является бесспорным: если расстояние 2-3 см в железе любого объема не выходит за пределы одного квадранта, то расстояние в 5 см при малом объеме молочной железы может дать локализацию в разных квадрантах. При этом необходимо учитывать расположение опухолей на границах квадрантов и в центральной

зоне, что является одним из неблагоприятных прогностических признаков при РМЖ. Неоднозначным является и критерий отсутствия метастазов в регионарные лимфатические узлы, поскольку при наличии нескольких опухолевых узлов вероятность эмболизации лимфатических сосудов раковыми клетками возрастает в два и более раза [83, 107, 113,137, 140, 189, 199].

Berg W.A., Gilbreath P.L. (2000) в понятие «мультицентрический» рак вкладывают расположение опухолевых узлов в различных квадрантах или на расстоянии более 5 см друг от друга, в понятие «мультиочаговый» рак - в пределах той же системы протоков и/ или квадранта или в пределах 5 см друг от друга [80].

Павлова Е.А. и др. (1984) считают истинным критерием мультицентричности РМЖ отсутствие соединяющей дорожки между узлами и разное рентгенологическое отображение теней очагов на маммограммах [38]. Egan R. (1982), анализируя проблему истинного МЦ РМЖ и поражение одной молочной железы вторичными метастазами, показал, что наличие в области звездчатых теней опухолевых узлов и скоплений микрокальцинатов является достоверным признаком первичного МЦ рака [107]. При внутриорганном метастазировании РМЖ микрокальцинаты отсутствуют.

Однозначного мнения о патогенезе МЦ РМЖ до настоящего времени не сформировано в связи с отсутствием четких критериев дифференциальной диагностики мультицентрического и метастатического РМЖ. В пользу метастатической теории происхождения этого вида РМЖ свидетельствует наличие хорошо развитой сети внутриорганных лимфатических сосудов и перекрестных лимфатических путей, что обеспечивает появление внутриорганных и перекрестных метастазов [94, 129, 203]. Возможность метастатического происхождения опухолевых очагов в одной молочной железе подтверждают данные Noguchi S. et al. (1994), выполнивших анализ клонов множественных опухолевых узлов в одной молочной железе у 30 больных [160]. Авторы показали изначально моноклональный характер

каждого узла, причем в каждом из узлов был инактивирован только один из аллелей гена РвК. Более того, у каждого больного во всех опухолевых узлах также обнаружен только один из аллелей гена РОК. Вероятность того, что в независимо сформировавшихся опухолевых узлах окажется один и тот же аллель, крайне низка, что позволило авторам и другим исследователям сделать вывод о том, что множественные карциномы молочных желез имеют метастатическое, а не мультицентрическое происхождение [59, 106]. В то же время имеются данные, свидетельствующие в пользу теории одновременного возникновения нескольких опухолевых очагов, о чем сообщали еще в 1950 г. Шабад Л.М. и Гольберт З.В. [55].

В свете рассматриваемой проблемы представляет интерес учение об «опухолевом поле», которое рассматривалось исследователями как опухолевый рост за счет латеральной малигнизации или «аппозиционного роста». При этом, по мнению исследователей, опухолевая трансформация сочетается с опухолевой пролиферацией и продолжается до тех пор, пока резервы опухолевого поля не будут исчерпаны. Только после этого опухоль начинает расти «сама из себя» путем опухолевой пролиферации [22, 66].

Эти гипотезы объединяет точка зрения БЬагре С.Я. (1998), о том, что мутации могут закладываться на уровне стволовых эпителиальных клеток молочной железы и долгое время никак не проявляться в процессе развития популяции дочерних клеток, которые, тем не менее, приобретают свойство злокачественной предрасположенности [181]. В процессе дальнейшей жизнедеятельности таких клеток возможный контакт с мутагеном легко вызывает вторичные генетические изменения, что в результате и приводит к моно- либо поликлоновой опухолевой трансформации [102, 125, 190].

1.2 Стадирование и диагностика мультицентрического рака молочной железы

Есть мнение о том, что стадирование МЦ РМЖ по системе Т1ЧМ в

соответствии с размерами большего из опухолевых узлов не является до конца объективным при оценке распространенности опухолевого процесса. Так, Fish E.B. et al. (1998) сравнивали четыре способа размеров опухолевого поражения молочной железы:

- по системе TNM (стандартный);

- по сумме диаметров всех опухолевых узлов;

- по площади поверхности;

- по объему [113].

Методом пошаговой линейной регрессии (модель Кокса) авторы показали, что только два последних способа определения размеров опухолевого поражения (стадия) достоверно ассоциированы со смертностью от МЦ РМЖ (р=0,03 и р=0,01 соответственно).

Andea A.A. et al. (2002) сравнивали стадирование МЦ РМЖ по системе TNM и по сумме диаметров всех опухолевых узлов, при этом в качестве контрольной использовали группу больных с единичной опухолью [66]. Методами одно- и многофакторой логистической регрессии было выявлено, что при стадировании МЦ РМЖ по системе TNM наличие множественных опухолевых узлов в одной железе достоверно (р<0,0001) сочетается с высокой частотой поражения лимфатических узлов по сравнению с группой больных с единичным раком. При определении стадии по суммарному диаметру всех опухолевых узлов частота метастазирования в лимфоузлы у больных МЦ РМЖ достоверно не отличается от таковой в контрольной группе (р=0,13).

В связи с противоречивостью данных литературы была предпринята попытка объективизации критериев стадийности при МЦ РМЖ на основе разработки математической модели распространения рака в молочной железе - индекса «К», который отражает соотношение общего объема опухолевых узлов к объему молочной железы [32]. Исходя из того, что молочная железа и узлы рака (в подавляющем большинстве) имеют полусферическое строение, автор предложил индекс «К» определять по формуле:

2 X (с!!3 + а23 + ...+ с1п3)

К=--х 100%, (1)

Б3

где сЦ, ¿2, с!п - диаметры опухолевых узлов в молочной железе,

Б - диаметр основания молочной железы.

В цитируемой работе за условно средний диаметр молочной железы был принят размер 15-20 см, размеры отдельных опухолевых узлов - до 2 см, от 2 до 5 см, от 5 до 10 см и более 10 см. По данным автора, при МЦ РМЖ на процесс регионарного метастазирования оказывают влияние количество опухолей в молочной железе и распространенность опухоли, определенная по индексу «К»: частота метастазов в лимфатических узлах при наличии 2 опухолей составила 59,1%, при 3 и более опухолях - 76,5%, а при К<0,1% частота метастазов составила 0, при К>10 % - 100 % [32].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кириллова, Елена Леонидовна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Артамонова, Е.В. Роль иммунофенотипирования опухолевых клеток в диагностике и прогнозе рака молочной железы: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук /Е.В. Артамонова. - М., 2003. - 22 с.

2. Баженова, А.П. Первично-множественный рак молочных желез: Метод. Рек. / А.П. Баженова, С.Д. Плетнев, JI.B. Ягунова. - М., 1984.

3. Берштейн, J1.M. Возраст, факторы внешней среды и гормональный канцерогенез / JI.M. Берштейн // Вопросы онкологии. - 2001. -Т. 47, №2.-С. 148-155.

4. Ветшев, П.С. Ультразвуковая диагностика узловых образований молочной железы / П.С. Ветшев, О.С. Шкроб, Н.С. Кузнецов и др. // Хирургия. - 1995. - № 1. - С.8-11.

5. Волченко, H.H. Первичная множественность поражения при раке молочной железы / Н.Н.Волченко // 1 Съезд онкологов стран СНГ: Мат. Съезда. 4.2. -М„ 1996. - С.486.

6. Волченко, H.H. Первично-множественный рак молочной железы / H.H. Волченко // Российский онкологический журнал . - 1999. - № 2. - С. 9-11.

7. Волченко, H.H. Морфологические факторы прогноза при раке молочной железы / H.H. Волченко // Российский онкологический журнал. -2000. - № 3. - С.49-53.

8. Волченко, H.H. Иммуноцитохимическое исследование при раке молочной железы / H.H. Волченко, М.В. Савостикова // Маммология. - 2006. - № 4.

9. Вторушин, C.B. Особенности экспрессии рецепторов половых . гормонов при инфильтрирующем протоковом раке молочной железы: Автореф. дисс.... канд. мед. наук / C.B. Вторушин. - Томск., 2006. - 20 с.

10. Вторушин, C.B. Особенности течения скрытого мультицентрического рака молочной железы / C.B. Вторушин, В.М.

Перельмутер, М.В. Завьялова // Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы: Мат. IV конф. - СПб., 2007. - С. 59.

11. Вторушин, C.B. Клинико-морфологическая характеристика мультицентрического рака молочной железы и особенности экспрессии рецепторов половых гормонов / C.B. Вторушин, М.В. Завьялова, С.А. Глущенко // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии: мат. 3 региональной конф. молодых ученых им. акад. РАМН Н.В. Васильева. - Томск, 2006. - С. 26.

12. Вторушин, C.B. Зависимость гематогенного метастазирования с поражением легких от выраженности воспалительной инфильтрации в строме первичного опухолевого узла у больных с разным состоянием менструальной функции / C.B. Вторушин, М.В. Завьялова // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - Прил. 1. - С. 30-31.

13. Вторушин, C.B. Сочетание различных форм опухолевой прогрессии при уницентрическом и мультицентрическом/мультифокусном раке молочной железы /C.B. Вторушин, В.М. Перельмутер, М.В. Завьялова и др. // Материалы VII международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». Белые ночи Санкт-Петербурга. - СПб., 2010. - С. 55.

14. Вторушин, C.B. Особенности морфологического строения первичной опухоли при мультицентрическом/мультифокусном росте рака молочной железы / C.B. Вторушин // Сибирский медицинский журнал (г. Томск). -2011.-№ 1. -С. 92-97.

15. Вторушин, C.B. Синхронное и метахронное развитие локальных рецидивов и отдаленных метастазов у больных раком молочной железы / C.B. Вторушин, В.М. Перельмутер, М.В. Завьялова, Е.М. Слонимская // Сибирский онкологический журнал. - 2011. - №2 (44) - С. 27-31.

16. Высоцкая, И.В. Лечение ранних форм рака молочной железы: Дисс.... д-ра мед. наук / И.В. Высоцкая. - М., 1999.

17. Вышинская, Г.В. Рецепторы стероидных гормонов и пролиферативная активность клеток после кратковременного применения тамоксифена и хлортрианезена при раке молочной железы / Г.В. Вышинская, Н.И. Муравьева, З.Ф. Шелапутииа // Экспер. Онкол. - 1985. - № 5. - С.66-68.

18. Герсамия, Г.К. Морфология раннего рака молочной железы / Г.К. Герсамия, J1.B. Дундуа, Л.Б. Цивцивадзе // Съезд онкологов стран СНГ: Мат. Съезда. - Ч. 1. - М., 1996. - С.115-116.

19. Глущенко, С. А. Морфо-клинические особенности мультицентрического /мультифокусного рака молочной железы: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / С.А. Глущенко. - Томск, 2009. - 28 с.

20. Дегтярь, В.Г. Количественное определение белков в цитозольных фракциях тканей-мишеней половых стероидов человека и крысы после осаждения протамин-сульфатом / В.Г. Дегтярь, Ю.В. Милосердов, Н.Е. Кушлинский // Вопр. мед. химии. - 1984. - № 1. - С. 122-126.

21. Добренький, М.Н. Прогностические факторы при выборе комбинированных и комплексных подходов в лечении рака молочной железы ранних стадий после выполнения органосохраняющих операций / М.Н. Добренький, Е.М. Добренькая // Паллиативная медицина и реабилитация. -2004. - № 2. - С.59-60.

22. Добренький, М.Н. Возможные подходы и их результаты при лечении местнораспространенных форм рака молочной железы / М.Н. Добренький // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2005. - № 2. - С. 48-49.

23. Енгай, Д.А. Особенности иммунофенотипа клеток рака молочной железы IIb стадии / Д.А. Енгай, И.В. Поддубная, H.H. Тупицын // Сибирский онкологический журнал. - 2007. - № 4 (24). - С. 66-69.

24. Ермилова, В.Д. Роль современной патоморфологии в характеристике рака молочной железы / В.Д. Ермилова // Практ. онкология. -2002.- Т.З, № 1.- С. 15-20.

25. Завьялова, M.B. Зависимость метастазирования инфильтрирующего протокового рака молочной железы от состояния стромы первичной опухоли / М.В. Завьялова, C.B. Вторушин, A.B. Дорошенко // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии: матер. 3 региональной конф. молодых ученых им. Акад. РАМН Н.В. Васильева. -Томск, 2007. - С. 42.

26. Завьялова, М.В. Зависимость лимфогенного метастазирования морфологического строения первичного опухолевого узла при уницентрическом инфильтрирующем протоковом раке молочной железы у больных с разным состоянием менструальной функции / М.В. Завьялова, В.М. Перельмутер, Е.М. Слонимская, C.B. Вторушин // Сибирский онкологический журнал. - 2008 - № 3. - С.5-9.

27. Заридзе, Д.Г. Некоторые показатели гормонального статуса и риск рака молочной железы / Д.Г. Заридзе, Н.Е. Кушлинский, Е.Э. Лифанова // Вопросы онкологии. - 1990. -Т . 36, № 7. - С. 817-821.

28. Зауташвили, З.О. Мультицентрический рак молочной железы: Автореф. дисс.... канд. мед. наук / З.О. Зауташвили. - М., 1989. - 22 с.

29. Керимов, P.A. Двусторонний рак молочных желез: особенности течения и результаты терапии / P.A. Керимов // Маммология. - 2005. - № 1. - С.36-41.

30. Керимов, P.A. Возможности диагностики мультицентрического рака молочной железы / P.A. Керимов // Маммология. - 2006. - № 4 - С. 2425.

31. Керимов, P.A. Мультицентрический рак молочной железы: особенности течения, результаты терапии, прогноз / P.A. Керимов // Маммология. - 2006. - № 2. - С. 32-36.

32. Керимов, P.A. Первично-множественный рак молочной железы (клиника, диагностика, лечение, прогноз): Автореф. дис. ... д-ра мед. наук / P.A. Керимов. - М., 2001. - 46 с.

33. Кушлинский, Н.Е. Влияние уровня рецепторов эстрогенов (РЭ), рецепторов прогестерона (РП) на результаты лечения больных раком молочной железы / Н.Е. Кушлинский, С.М. Портной, Д.В. Репетюк и др. // 1 Съезд онкологов стран СНГ: Мат. Съезда. 4.2. - М., 1996. - С.499-500.

34. Летягин, В.П. О мультицентрическом раке молочных желез / В.П. Летягин, С.О. Подвязников // Вопросы онкологии. - 1987. - Т. 33, № 8. - С. 55-58.

35. Морозова, Т.М. Молекулярные механизмы регуляции роста опухолей молочной железы эстрогенами / Т.М. Морозова, Р.П. Меркулова, Р.И. Салганик // Экспериментальная онкология. - 1982. - Т. 4, № 5. - С.33-37.

36. Огнерубов, H.A. Выживаемость больных местнораспространенным раком молочной железы в зависимости от объема хирургического вмешательства / H.A. Огнерубов, А .Я. Бялик, А.И. Соловьев и др. // 1 Съезд онкологов стран СНГ: Материалы Съезда. Ч. 2. - М., 1996. -С.506.

37. Орлов, O.A. Органосохраняющие операции при различных локализациях рака молочной железы / O.A. Орлов // Хирургия. - 2001. - № 2. - С.4-7.

38. Павлова, Е.А. Клинико-рентгено-морфологические аспекты мультицентрического рака молочной железы / Е.А. Павлова, И.М. Островская, Г.А. Франк // Советская медицина. - 1984. - № 2. - С.46-49.

39. Перельмутер, В.М. Связь морфологической гетерогенности инфильтрирующего протокового рака молочной железы с различными формами опухолевой прогрессии / В.М. Перельмутер, М.В. Завьялова, C.B. Вторушин, Е.М. Слонимская // Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы: матер. IV конф. - СПб., 2007. - С. 59.

40. Перельмутер, В.М. Зависимость вероятности мультицентрического рака молочной железы от морфологического строения опухолевого узла у больных с разным состоянием менструальной функции /

В.М. Перельмутер, M.B. Завьялова, C.B. Вторушин и др. // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - Прил. 2. - С. 66-67.

41. Портной, С.М. Лечение местно-распространенного рака молочной железы / С.М. Портной // Сибирский онкологический журнал. -2008. -Прил.2.- С. 14-22.

42. Семиглазов, В.Ф. Значение прогностических и предсказывающих факторов при выборе лечения у больных метастатическим раком молочной железы / В.Ф. Семиглазов // Практ. онкология. - 2000. - № 2. - С.26-30.

43. Семиглазов, В.В. Клиническая характеристика и лечение неинвазивных и минимальных инвазивных форм рака молочной железы / В.В. Семиглазов. - СПб.: Эскулап, 2004.

44. Семиглазов, В.Ф. Рак молочной железы. Химиотерапия и таргетная терапия / В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов, А.Г. Манихас. - М.: МЕДпресс-информ, 2012. - 360 с.

45. Семиглазов, В.Ф. Неоадъювантная терапия рака молочной железы с повышенной экспрессией HER-2 / В.Ф. Семиглазов, А.Г. Манихас, A.A. Божок и др. // Фарматека. - 2010. - № 14 (208). - С. 12-17.

46. Семиглазов, В.Ф. Адъювантная эндокринотерапия гормон-рецептор-положительного РМЖ / В.Ф. Семиглазов, А.Г. Манихас, В.В. Семиглазов и др. // VIII международная ежегодная конференция «Проблемы диагностики и лечения молочной железы». Мат. конф. - М., 2011. - С. 117133.

47. Степанова, Е.В. Молекулярно-биологические маркеры как факторы прогноза при раке молочной железы I-IIA стадии / Е.В. Степанова, Е.И. Загрекова, В.Д. Ермилова и др. // Арх. патолог. - 2003. - № 3. - С. 1418.

48. Телегина, Н.С. Пролиферативная активность в первичной опухоли при инвазивном протоковом раке молочной железы в случаях развития изолированных или сочетанных форм прогрессии / Н.С. Телегина,

C.B. Вторушин, M.B. Завьялова и др. // Сибирский онкологический журнал. -2011. - Прил. №1 - С. 115.

49. Франк, Г.А. Прогностическое значение гистологических форм рака молочной железы / Г.А. Франк, В.П. Демидов, В.В. Старинский, H.H. Волченко // Факторы прогноза в онкологии: Сб. науч. тр. - М., 1994. - С. 105108.

50. Фролов, И.М. Клинико-рентгенологическая диагностика первично-множественного рака молочных желез / И.М. Фролов, Е.А. Павлова // Вестник рентгенологии и радиологии. - 1990. - № 5-6. - С. 85.

51. Хайленко, В. А. Сцинтиграфия с 99м-Тс технетрилом в диагностике рака молочной железы / В.А. Хайленко, A.A. Оджарова, Д.В. Комов и др. // Маммология. - 1997. - № 4. - С.44-48.

52. Харченко, В.П. Значение комплексного подхода для диагностики первично-множественного рака молочных желез / В.П. Харченко, Н.И. Рожкова, Г.А. Галил-Оглы и др. //Маммология. - 1992. - № 1. - С. 14-19.

53. Холин, A.B. Диагностика рака молочной железы: перспективы / A.B. Холин // Маммология. - 1996. - № 4. - С.33-35.

54. Чешук, В.Е. Разработка подходов к выбору гормонотерапии при раке молочной железы / В.Е. Чешук, А.Я. Яремчук, Е.В. Ковальчук и др. // Онкология. - 2002. - Т. 4, № 2. - С. 99-102.

55. Шабад, JI.M. О множественности зачатков рака молочной железы / JI.M. Шабад, З.В. Гольберт // Вопр. Онкол. Тр. Всесоюзная онкол. конф. -М.: Изд. АМН СССР, 1950. -С.130-139.

56. Шведова, М.В. Особенности строения первичного опухолевого узла при синхронном и метахронном билатеральном инвазивном протоковом раке молочных желез / М.В. Шведова, М.В. Завьялова // Сибирский онкологический журнал. - 2010. - Прил. 1. - С. 115.

57. Эллиниди, В.Н. Иммуногистохимическое исследование рецепторов эстрогенов и прогестерона в раке молочной железы / В.Н.

Эллиниди, Н.В. Аникеева, О.А. Гончарова и др. // Вопр. онкологии. - 2004. -Т. 50, №2. - С.234-236.

58. Юрин, А.Г. Сочетание четырех синхронных злокачественных и доброкачественных опухолей с локализацией в разных органах / А.Г. Юрин // Вопр. Онкологии. - 1999. - Т. 45, № 5. - С.569-571.

59. Abdel-Fatah, Т.М. Morphologic and molecular evolutionary pathways of low nuclear grade invasive breast cancers and their putative precursor lesions: further evidence to support the concept of low nuclear grade breast neoplasia family / T.M. Abdel-Fatah, D.G. Powe, Z. Hodi et al. // Am. J. Surg. Pathol. - 2008. - Vol.32 (4). - P.513-523.

60. Akli, S. Tumor-specific low molecular weight forms of cyclin E induce genomic instability and resistance to p21, p27, and antiestrogens in breast cancer / S. Akli, P. Zheng, A. Multani et al. // Cancer Res. - 2004. - Vol.64. -P.3198-3208.

61. Aleodor, A. Correlation of Tumor Volume and Surface Area with Lymph Node Status in Patients with Multifocal/Multicentric Breast Carcinoma / A. Aleodor, D. Bouwman, T. Tracie Wallis et al. // Cancer. - 2004. - Vol.100. - P. 20-27.

62. Aleskandarany, M.A PIK3CA expression in invasive breast cancer: a biomarker of poor prognosis / M.A. Aleskandarany, E.A. Rakha, M.A. Ahmed et al. // Breast Cancer Res Treat. - 2009. - Aug 22.

63. Al-Hallaq, H.A. Magnetic resonance imaging identifies multifocal and multicentric disease in breast cancer patients who are eligible for partial breast irradiation / H.A. Al-Hallaq, L.K. Mell, J.A. Bradley et al. // Cancer. - 2008. - Vol. 113 (9). - P.2408-2414.

64. Alkarain, A. Slingerland J. p27 deregulation in breast cancer: prognostic significance and implications for therapy / A. Alkarain, R. Jordan, J. Slingerland // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. - 2004. - Vol.9. - P.67-80.

65. Amadori, D. Disease-free survival advantage of adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in patients with node-negative,

rapidly proliferating breast cancer: a randomized multicenter study /D. Amadori, O. Nanni, M. Marangolo et al. // J. Clin. Oncol. - 2000. - Vol.18. - P.3125-3134.

66. Andea, A.A. Pathologic analysis of tumor size and lymph node status in multifocal/ multicentric breast carcinoma / A.A. Andea, T. Wallis, L.A. Newman et al. // Cancer. - 2002. - Vol.94, № 5. - P. 1384-1390.

67. Arisio, R. What modifies the relation between tumor size and lymph node metastases in T1 breast carcinomas / R. Arisio, A. Sapino, P. Cassoni et al. // J. Clin. Pathol. - 2000. - Vol.53. - P.846-850.

68. Arriola, E. Topoisomerase II alpha amplification may predict benefit from adjuvant anthracyclines in HER2 positive early breast cancer / E. Arriola, S.M. Rodriguez-Pinilla, M.B. Lambros et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 2007. -Vol.106 (2). - P.181-189.

69. Arteaga, C.L. Challenges in the development of anti-epidermal growth factor receptor therapies in breast cancer / C.L. Arteaga, C.I. Truica // Semin Oncol. - 2004. - Vol.31 (Suppl. 3). - P.3-8.

70. Attene, F. In situ carcinomas of the breast: clinical features and therapeutic strategies / F. Attene, F. Scognamillo, E. Trignano et al. // Ann. Ital. Chir. - 2006. - Vol.77 (1). - P.3-10.

71. Baak, J.P. Regional differences in breast cancer survival are correlated with differences in differentiation and rate of proliferation / J.P. Baak, E.C. Wisse-Brekelmans, P.H. Kurver // Hum. Pathol. - 1992. - Vol. 23 (9) - P. 989-992.

72. Bane, A.L. Expression profiling of familial breast cancers demonstrates higher expression of FGFR2 in BRCA2-associated tumors / A.L. Bane, D. Pinnaduwage, S. Colby et al. // Breast Cancer Res Treat. - 2009. -Vol.117 (1).- P.183-191.

73. Bankfalvi, A. HER-2 diagnostics / A. Bankfalvi // Mag. Onkol. -2002.- Vol.46, №1.- P.ll-15.

74. Bao, T. Gene expression profiling of breast cancer / T. Bao, N.E. Davidson // Adv. Surg. - 2008. - Vol.42. - P.249-260.

75. Bardou, V.J. Progesterone Receptor Status Significantly Improves Outcome Prediction Over Estrogen Receptor Status Alone for Adjuvant Endocrine Therapy in Two Large / V.J. Bardou, G. Arpino, R. Elledge // J. Clin. Oncol. -2003. - Vol. 21. -P. 1973-1979.

76. Barnes, D.M. Increased use of immunohistochemistry for estrogen receptor measurement in mammary carcinoma: The need for quality assurance / D.M. Barnes, R.. Millis // Eur. J. Cancer. - 1998. - Vol. 34. - P. 1677-1682.

77. Bauman, L. Breast conservation in women with multifocal-multicentric breast cancer: is it feasible? / L. Bauman, R.L. Barth, K.M. Rosenkranz // Ann. Surg. Oncol. - 2010. - Vol.17. Suppl. 3. - P.325-329.

78. Ben Hassouna, J. Breast carcinoma arising within fibroadenomas. Report of four observations / J. Ben Hassouna, T. Damak, A. Ben Slama et al. // Tunis Med. - 2007. - Vol.85 (10). - P.891-895.

79. Bendifallah, S. Multiple synchronous (multifocal and multicentric) breast cancer: clinical implications / S. Bendifallah, G. Werkoff, C. Borie-Moutafoff et al. // Surg. Oncol. - 2010. - Vol. 19 (4). - P. 115-123.

80. Berg, W.A. Multicentric and multifocal cancer: whole-breast US in preoperative evaluation / W. A. Berg, P.L. Gilbreath // Radiology. - 2000. - Vol. 214. - P.59-66.

81. Bianchi, S. Microinvasive carcinoma of the breast / S.Bianchi, V. Vezzosi // Pathol. Oncol. Res. - 2008. - Vol.14 (2). - P.105-111.

82. Bocker, W. et al. Immunohistochemistry in breast pathology: differential diagnosis of epithelial breast lesions / W. Bocker, D. Hungermann, S. Weigel et al. // Pathologe. - 2009. - Vol.30 (1). - P. 13-19.

83. Bonnier, P.P. Clinical and biologic prognostic factors in diagnosed during postmenopausal hormone replacement therapy / P.P. Bonnier, S.P. Romain, P.L. Giacalone // Obstetrics and Gynecology. - 1995. - Vol. 85. - P. 7-11.

84. Bozzini, A. Sensitivity of imaging for multifocal-multicentric breast carcinoma / A. Bozzini, G. Renne, L. Meneghetti et al // BMC Cancer. - 2008. - Vol.30 (8). - P.275.

85. Brouwer, O.R. Lymphoscintigraphy and SPECT/CT in multicentric and multifocal breast cancer: does each tumour have a separate drainage pattern?: Results of a Dutch multicentre study (MULTISENT) / O.R. Brouwer, L. Vermeeren, I.M. Van der Ploeg et al. // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2012. -Apr 24. [Epub ahead of print]

86. Buchholtz, T.A. Chemotherapy-induced apoptosis and Bcl-2 levels correlate with breast cancer response to chemotherapy / T.A. Buchholtz, D.W. Davis, D J. McConcey et al. // Cancer. - 2003. - Vol.9. - P. 33-41.

87. Buggi, F. Multicentric/multifocal breast cancer with a single histotype: is the biological characterization of all individual foci justified? / F. Buggi, S. Folli, A. Curcio et al. // Ann. Oncol. - 2012. - Jan 4. [Epub ahead of print]

88. Cabioglu, N. Increased lymph node positivity in multifocal and multicentric breast cancer / N. Cabioglu, V. Ozmen, H. Kaya et al. // J. Am. Coll. Surg. - 2009. - Vol. 208 (1). - P.67-74.

89. Chisamore, M.J. Characterization of a novel small molecule subtype specific estrogen-related receptor alpha antagonist in MCF-7 breast cancer cells / M.J. Chisamore, M.E. Cunningham, O. Flores et al. // PLoS One. - 2009. -Vol.20.-P.5624.

90. Chiti, A. Breast cancer staging using technetium-99m sestamibi and indium-Ill pentetreotide singl-photon emission tomography / A. Chiti, R.H. Agresti, L.S. Maffioli et al. // Eur. J. Nucl. Med. - 1997. - Vol. 24, № 2. - P. 192196.

91. Cho, L.C. Conservative surgery and radiation therapy for macroscopically multiple ipsilateral invasive breast cancers / L.C. Cho, N. Senzer, G.N. Peters // Am. J. Surg. - 2002. - Vol. 183. - P.650-654

92. Choi, Y. The hormone receptor, human epidermal growth factor receptor 2, and molecular subtype status of individual tumor foci in multifocal/multicentric invasive ductal carcinoma of breast / Y. Choi, E.J. Kim, H. Seol et al. // Hum. Pathol. - 2012. - Vol. 43 (1). - P.48-55.

93. Cipolla, C. The accuracy of sentinel lymph node biopsy in the treatment of multicentric invasive breast cancer using a subareolar injection of tracer / C. Cipolla, S. Vieni, S. Fricano et al. // World J. Surg. - 2008. - Vol.32 (11). - P.2483-2487.

94. Cody, H.S. 3rd. SLN biopsy for large and/or multicentric breast cancers: should we worry? / H.S. Cody // Eur. J. Surg. Oncol. - 2011. - Vol. 37 (5). - P.386-387.

95. Contreras, A. Lobular neoplasia of the breast: an update / A. Contreras, H. Sattar // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2009. - Vol.133 (7). - P.1116-1120.

96. Coombs, N.J. Multifocal and multicentric breast cancer: does each focus matter? / NJ. Coombs, J. Boyages // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol.23. -P.7497-7502.

97. Cwikla, J.B. Can scintimammography with (99m) Tc-MIBI identify multifocal and multicentric primary breast cancer? / J.B. Cwikla, J.B. Buscombe, B. Holloway et al. // Nucl. Med. Commun. - 2001. - Vol.22, № 12. - P. 12871293.

98. Dawson, P.J. Bilateral and multifocal breast cancer / P.J. Dawson // Cancer Control. J. - 2003. - Vol. 3, № 3. - P. 1-9.

99. Dawson, P.J. Mecanisms of multifocal breast cancer: an immunocytochemical study / P.J. Dawson, P.A. Baekey, R.A. Clark // Hum. Pathol. - 1995. - Vol.26, № 9. - P. 965-969.

100. Derebek, E. Detection of bilateral multifocal breast cancer using Tc-99 sestamibi imaging. The role of delayed imaging / E. Derebek, P. Balci, H. Alanyali et al. // Clin. Nucl. Med. - 1999. - Vol.24, № 8. - P. 590-593.

101. D'Eredita, G. Subareolar injection for sentinel lymph node biopsy in multiple breast cancer /G. D'Eredita, V.L. Troilo, C. Giardina et al. // Giornale Di Chirurgia. - 2006. - Vol. 27 (11- 12). - P. 436-441.

102. Desmedt, C. Gene expression predictors in breast cancer: current status, limitations and perspectives / C. Desmedt, E. Ruiz-Garcia, F. André // Eur. J. Cancer. - 2008. - Vol.44 (18). - P.2714-2120.

103. Dowsett, M. Emerging biomarkers and new understanding of traditional markers in personalized therapy for breast cancer /M. Dowsett, A.K. Dunbier // Clin Cancer Res. - 2008. - Vol.15 (24) - P.8019-8026.

104. Drew, P.J. Dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging of the breast is superior to triple assessment for the pre-operative detection of multifocal breast cancer / P.J. Drew, S. Chatterjee, L.W. Turnbull et al. // Ann. Surg. Oncol. - 1999. - Vol.6, № 6. - P. 599-603.

105. Dunn, L. Genomic predictors of outcome and treatment response in breast cancer /L. Dunn, A. Demichele // Mol. Diagn. Ther. - 2009. - Vol.l3(2). -P.73-90.

106. Eeles, R. Multicentric breast cancer: clonality and prognostic studies / R. Eeles, G. Knee, S. Jhavar et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 2011. - Vol. 129 (3). - P.703-716.

107. Egan, R.L. Multicentric breast carcinomas: clinical-radiographic-pathologic whole organ studies and 10-years survival /R.L. Egan // Cancer. -1982.- Vol.49. -P.l 123-1130.

108. Eryilmaz M.A. Breast conserving surgery in patients with multifocal/multicentric breast cancer / M.A. Eryilmaz, M. Muslumanoglu, V. Ozmen et al. // J. BUON. - 2011. - Vol.16 (3). - P.450-453.

109. Esslimani-Sahla, M. Increased estrogen receptor betaCX expression during mammary carcinogenesis / M.A. Eryilmaz, M. Muslumanoglu, V. Ozmen et al. // Clin. Cancer. Res. - 2005. - Vol.11, № 9. - P.3170-3174.

110. Esteva, F.G. Prognostic markers in early breast cancer / F.G. Esteva, G.N. Hortobagyi // Breast Cancer Res. - 2004. - Vol.6, № 3. - P.109-118.

111. Fearmonti, R.M. False negative rate of sentinel lymph node biopsy in multicentric and multifocal breast cancers may be higher in cases with large

additive tumor burden / R.M. Fearmonti, L.I. Batista, F. Meric-Bernstam et al. // Breast J. - 2009. - Vol.15 (6). - P.645-648.

112. Fenlon, H.M. Scintimammography and MR mammography as screen-film mammography in the evaluation of benign and malignant breast desease / H.M. Fenlon, N. Phelan, M.P. Sallivan et al. // Radiology. - 1996. - Suppl. - P. 176.

113. Fish, E.B. Assessment of tumor size for multifocal primary breast cancer / E.B. Fish, J.A. Chapman, M.A. Link // Ann. Surg. Oncol. - 1998. - Vol.5. _ p.442- 446.

114. Fisher, B. Twenty year follow up of a randomised study comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer / B.Fisher, S. Anderson, J. Bryant et al. // N. Engl. J. Med. -2002. - Vol.347.-P.1233-1241.

115. Fischer, U. The influence of preoperative MRI of the breasts on recurrence rate in patients with breast cancer / U. Fischer, O. Zachariae, F. Baum et al. // Eur. Radiol. - 2004. - Vol. 14. - P.1725-1731.

116. Fisher, E.R. Solving the dilemma of the immunohistochemical and other methods used for scoring estrogen receptor and progesterone receptor in patients with invasive breast carcinoma / E.R. Fisher, S. Anderson, S. Dean et al. // Cancer. - 2005. - Vol.103 (1). - P.164-173.

117. Fitzgibbons, M.D. Prognostic Factors in Breast Cancer / M.D. Fitzgibbons // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2000. - Vol.124. - P.966-978.

118. Gasparini, G. Therapy of breast cancer with molecular targeting agents / G. Gasparini, R. Longo, F. Torino, A. Morabito // Ann. Oncol. - 2005. -Vol.16 (Suppl. 4). - P.28-36.

119. Gentilini, O. Sentinel lymph node biopsy in multicentric breast cancer. The experience of the European Institute of Oncology / O. Gentilini, G. Trifiro, J. Soteldo et al. // Eur. J. Surg. Oncol. - 2006. - Vol.32. - P.507-510.

120. Gentilini, O. Conservative surgery in patients with multifocal/multicentric breast cancer /0. Gentilini, E. Botteri, N. Rotmensz et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 2009. - Vol.113 (3). - P.577-583.

121. Gentilini, O. Sentinel lymph node biopsy in multicentric breast cancer: five-year results in a large series from a single institution / O. Gentilini, P. Veronesi, E. Botteri et al. // Ann. Surg. Oncol. - 2011. - Vol. 18 (10). - P.2879-2884.

122. Goradini, D. Biomolecular prognostic factors in breast cancer / D. Goradini, M.G. Diadone // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 2004. - Vol.16, № 1. -P.49-55.

123. Giiemes, A. Minimally invasive breast surgery. Breast reconstruction using pure muscular latissimus dorsi flap / A. Giiemes, R. Sousa, R. Cachon et al. // Cir. Esp. - 2008. - Vol.83 (2). - P.85-88.

124. Habel, L.A. Risk of contralateral breast cancer among women with carcinoma in situ of the breast / L.A. Habel, R.E. Moe, J.R. Daling et al. // Ann. Surg. - 1997. - Vol.225. - P.69-75.

125. Habermann, J.K. The gene expression signature of genomic instability in breast cancer is an independent predictor of clinical outcome / J.K. Habermann, J. Doering, S. Hautaniemi et al. // Int. J. Cancer. - 2009. - Vol.124 (7). - P.1552-1564.

126. Haga, S. Histopathological of local residual carcinoma after simulated lumpectomy /S. Haga, M. Makita, T. Shimizu et al. // Surg. Today. - 1995. -Vol.25 (4).-P.329-333.

127. Han, J.S. Multicentric adenomyoepithelioma of the breast with atypia and associated ductal carcinoma in situ / J.S. Han, Y. Peng // Breast J. - 2010. -Vol. 16 (5). - P.547-549.

128. Henry, L.R. The influence of a gene expression profile on breast cancer decisions / Henry L.R., A. Stojadinovic, S.M. Swain et al. // J. Surg. Oncol. - 2009. - Vol.99(6). - P.319-323.

129. Holwitt, D.M. Sentinel lymph node biopsy in patients with multicentric/multifocal breast cancer: low false-negative rate and lack of axillary recurrence / D.M. Holwitt, W.E. Gillanders, R.L. Aft et al. // Am. J. Surg.

- 2008. - Vol.196 (4). - P.562-565.

130. Horiguchi, J. Comparison of breast-conserving therapy with mastectomy for treatment of early breast cancer /J. Horiguchi, Y. Lino, H. Takei et al. // Anticancer Res. - 1997. - Vol.17 (5B). - P.3849-3855.

131. Houssami, N. Accuracy and surgical impact of magnetic resonance imaging in breast cancer staging: systematic review and meta-analysis in detection of multifocal and multicentric cancer / N. Houssami, S. Ciatto, P. Macaskill et al. // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol.26 (19). - P.3248-3258.

132. Huang, H.J. Association between tumor characteristics and HER-2/neu by immunohistochemistry in 1362 women with primary operable breast cancer / H.J. Huang // Clin. Pathol. - 2005. - Vol.58, № 6. - P.611-616.

133. Huber, K.E. Breast cancer molecular subtypes in patients with locally advanced disease: impact on prognosis, patterns of recurrence, and response to therapy / K.E. Huber, L.A. Carey, D.E. Wazer // Semin Radiat Oncol. - 2009. -Vol. 19(4). - P.204-210.

134. Husemann, Y. Systemic spread is an early step in breast cancer / Y. Husemann, J.B. Geigl, F. Schubert et al. // Cancer Cell. - 2008. - Vol.13 (1). -P.58-68.

135. Ikeda, K. Estrogen receptors and their downstream targets in cancer / K. Ikeda, S. Inoue // Arch. Histol. Cytol. - 2004. - Vol.67, № 5. - P.435-442.

136. Kaplan, J. Breast conservation in patients with multiple ipsilateral synchronous cancers / J. Kaplan, G. Giron, P.I. Tartter et al. // J. Am. Coll. Surg.

- 2003. - Vol.197. - P.726-729.

137. Kashiwagi, S. A case of multicentric breast cancer in which an effect of neoadjuvant chemotherapy had a disparity / S. Kashiwagi, H. Kawajiri, S. Noda et al. // Gan. To Kagaku Ryoho. - 2010. - Vol. 37 (12). - P.2775-2777.

138. Khan, S.A. The many questions that surround multicentric and multifocal breast cancer / S.A. Khan // Breast J. - 2010 - Vol.16 (3). - P.219-221.

139. Kim, HJ. Sentinel node biopsy in patients with multiple breast cancer / H.J. Kim, J.S. Lee, E.H. Park et al.// Breast Cancer Res. Treat. - 2008. - Vol.109 (3). - P.503-506.

140. Klauber-Demore, N. Tumor Biology of Breast Cancer in Young Women / N. Klauber-Demore // Breast Dis. - 2009. - Vol.23. - P.9-15.

141. Knauer, M. Multicentric breast cancer: a new indication for sentinel node biopsy a multi-institutional validation study /M. Knauer, P. Konstantiniuk, A. Haid // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol.20. - P. 3374-3380.

142. Koyama, S. Breast ultrasonography: computer-aided diagnosis using fuzzy inference / S. Koyama, Y. Obata, K. Shimamoto et al. // J. Ultrasound Med. - 1997. - Vol. 16, № io. - P. 665-672.

143. Kuhl, C. Pre-operative staging of breast cancer with breast MRI: One step forward, two steps back? / C. Kuhl, W. Kuhn, M. Braun, H. Schild // Breast (Edinburgh, Scotland). - 2007. - Vol. 16, Suppl. 2. - P.34-44.

144. Kuhl, C.K Magnetic resonance imaging in preoperative staging for breast cancer: pros and contras / C.K. Kuhl, M. Braun // Radiologe. - 2008. -Vol.48 (4).-P.358-366.

145. Kurtz, J.M. Breast conserving therapy for macroscopically multiple cancer / J.M. Kurtz, J. Jacquemier, R. Amatric et al. // Ann. Surg. - 1990. -Vol.212.-P.38-44.

146. Kurtz, J.M. How to predict the risk of local relapse in the preserved breast / J.M. Kurtz // Recent Results Cancer Res. - 1996. - Vol.140. - P.263-272.

147. Lagios, M.D. Multicentricity of breast carcinoma demonstrated by routine correlated serial subgross and radiographic examination / M.D. Lagios // Cancer. - 1977. - Vol.40. - P. 1726-1734.

148. Li, L.F. Integrated gene expression profile predicts prognosis of breast cancer patients / L.F. Li, X J. Xu, Y. Zhao et al. // Breast Cancer Res Treat. -2009. - Vol.113(2). -P.231-237.

149. Lieberman, S., Sella T., Maly B. et al. Breast magnetic resonance imaging characteristics in women with occult primary breast carcinoma / S.Lieberman, T. Sella, B. Maly et al. // Isr. Med. Assoc. J. - 2008. - Vol. 10 (6). _ p.448-452.

150. Liu, Y. Does neoadjuvant chemotherapy for breast cancer increase complications during immediate breast reconstruction? / Y. Liu, H. Mori, Y. Hata // J. Med. Dent Sci. - 2009. - Vol.56(l). - P.55-60.

151. Lo, Y.F. Feasibility of sentinel lymph node biopsy in multifocal/multicentric breast cancer / Y.F. Lo, Y.C. Cheung, S. Hsueh, K.C. Ho // Chang Gung Med. J. - 2009. - Vol. 32 (1). - P.51-58.

152. Londero, V. Locally advanced breast cancer: comparison of mammography, sonography and MR imaging in evaluation of residual disease in women receiving neoadjuvant chemotherapy / V. Londero, M. Bazzocchi, C. Del Frate et al. // Eur. Radiol. - 2004. - Vol.14. - P.1371-1379.

153. Maehle, B.O. Estrogen receptor beta - an independent prognostic marker in estrogen receptor alpha and progesterone receptor-positive breast cancer? / B.O. Maehle, K. Collett, S. Tretli et al. // APMIS. - 2009. - Vol.117(9).

- P.644-650.

154. Mesurolle, B. Mammographically non-calcificied ductal carcinoma in situ: songraphic features with pathological correlation in 35 patients / B. Mesurolle, M. El-Khoury, K. Khetani et al. // Clin. Radiol. - 2009. - Vol.64 (6).

- P.628-636.

155. Moon, W.K. Multifocal, multicentric, and contralateral breast cancers: bilateral whole-breast US in the preoperative evaluation of patients / W.K. Moon, D.Y. Noh, J.C. Im // Radiology. - 2002. - Vol. 224, № 2. - P.569-576.

156. Morris, S.R. Molecular profiling in breast cancer / S.R. Morris, L.A. Carey // Rev. Endocr. Metab. Disord. - 2007. - Vol.8 (3). - P.185-198.

157. Moutafoff, C. Prognostic and predictive factors in multifocal breast carcinoma / C. Moutafoff, C. Coutant, C. Buzu et al. // Gynecol. Obstet. Fertil. - 2011. -Vol. 39 (7-8). - P.425-432.

158. Nathan, J. Multifocal and Multicentric Breast Cancer: Does Each Focus Matter? / J. Nathan, J. Boyages // J. Clin. Oncology. - 2005. - Vol. 23, № 30. - P.7497-7502.

159. Ninkovic, S. Multifocal and multicentric breast cancer: is breast conserving surgery acceptable? / S. Ninkovic, V. Ninkovic, A. Cvetkovic et al. // J. BUON. - 2012. -Vol.17 (1). - P.38-45.

160. Noguchi, S. Discrimination between multicentric and multifocal carcinomas of the breast through clonal analysis / S. Noguchi, T. Aihara, H. Koyama et al. // Cancer. - 1994. - Vol. 74, № 3. - P.872-877.

161. Nos, C. Conservative treatment of multifocal breast cancer: a comparative study / C. Nos // Bull Cancer (Paris). - 1999. - Vol.86, № 2. - P. 184188.

162. Oakman, C. Recent advances in systemic therapy: new diagnostics and biological predictors of outcome in early breast cancer / C. Oakman, S. Bessi, E. Zafarana et al. // Breast Cancer Res. - 2009. - Vol.11(2). - P.205.

163. O'Daly, B.J. The accuracy of combined versus largest diameter in staging multifocal breast cancer / B.J. O'Daly, K.J. Sweeney, P.F. Ridgway et al. // J. Am. Coll. Surg. - 2007. - Vol.204.- P.282-285.

164. Oh, J.L. Locoregional control of clinically diagnosed multifocal or multicentric breast cancer after neoadjuvant chemotherapy and locoregional therapy / J.L. Oh, M,J. Dryden, W.A. Woodward et al. // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24(31). - P. 4971-4975.

165. Okumura, S. Feasibility of breast-conserving therapy for macroscopically multiple ipsilateral breast cancer / S. Okumura, M. Mitsomuri, C. Yamauchi et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2004. - Vol.59. - P.146-151.

166. Olivas-Maguregui, S. Importance of the preoperative evaluation of multifocal and multicentric breast cancer with magnetic resonance imaging in

women with dense parenchyma / S. Olivas-Maguregui, Y. Villaseior-Navarro, T. Ferrari-Carballo et al. // Rev. Invest. Clin. - 2008. - Vol. 60 (5). - P.382-389.

167. Osako, T. Diagnostic ultrasonography and mammography for invasive and noninvasive breast cancer in women aged 30 to 39 years IT. Osako, K. Takahashi, T. Iwase et al. I I Breast Cancer. - 2007. - Vol.14 (2). - P.229-233.

168. Patani, N. Oncological and aesthetic considerations of conservational surgery for multifocal/multicentricbreast cancer / N. Patani, R. Carpenter // Breast J. - 2010. - Vol.16 (3). - P.222-232.

169. Pedersen, L. The prognostic influence of multifocality in breast cancer patients / L. Pedersen, K.A. Gunnarsdottir, B.B. Rasmussen et al. //Breast. -2004.-Vol. 13. - P.188-193.

170. Piccart-Gebhart, M.J. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy for HER2- positive breast cancer / M.J. Piccart-Gebhart, M. Procter, B. Leyland-Jones et al // N Engl. J. Med. - 2005. - Vol.353. - P.1679-1672.

171. Qualheim, R.E. Breast carcinoma with multiple sites of origin /R.E. Qualheim, E.A. Gall // Cancer. - 1957. - Vol. 10, № 3. - P.460-468.

172. Raskin, G.A. The new hypothesis about the role of c-erbB2 in breast cancer pathogenesis / G.A. Raskin, S.V. Petrov // Ann. Oncology. - 2005. -Vol.16.-P. 273.

173. Raskin, G.A. Some particularities of breast cancer with overexpression of HER2 without gene's amplification / G.A. Raskin, R.S. Khasanov, D.E. Tsyplakov // Education/Abstract Book of UICC World Cancer Congress. - Washington, 2006. - P. 224.

174. Recommendations from the EGAPP Working Group: can tumor gene expression profiling improve outcomes in patients with breast cancer? Evaluation of Genomic Applications in Practice and Prevention (EGAPP) Working Group // Genet Med. - 2009. - Vol.l 1(1). - P.66-73.

175. Ribeiro-Silva, A. Osteopontin expression according to molecular profile of invasive breast cancer: a clinicopathological and immunohistochemical

study / A. Ribeiro-Silva, J.P. Oliveira da Costa // Int. J. Biol. Markers. - 2008. -Vol.23(3). - P.154-160.

176. Rieber, A. MRI of histological confirmed mammary carcinoma: clinical relevance of diagnostic procedures for detection of multifocal or contralateral secondary carcinoma / A. Rieber, E. Merkle, W. Bohm et al. // J. Comput. Assist. Tomogr. - 1997. - Vol.21, № 5.- P.'773-779.

177. Romond, E.H. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer / J.S. Ross, C. Hatzis, W.F. Symmans et al. // N Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 353. - P. 1673-1684.

178. Ross, J.S. Commercialized multigene predictors of clinical outcome for breast cancer / J.S. Ross, C. Hatzis, W.F. Symmans et al. // Oncologist. -2008.- Vol.l3(5). - P.477-493.

179. Sardanelli, F. Sensitivity of MRI versus mammography for detecting foci of multifocal, multicentric breast cancer in Fatty and dense breasts using the whole-breast pathologic examination as a gold standard / F. Sardanelli, G.M. Giuseppetti, P. Panizza et al. // AJR Am. J. Roentgenol. - 2004. - Vol.183 (4). - P. 1149-1157.

180. Schaefer, F.K. Factors associated with one step surgery in case of nonpalpable breast cancer / F.K. Schaefer, I. Eden, P. Schaefer et al. // Eur. J. Radiol. - 2007. - Vol.64 (3). - P.426-431.

181. Sharpe, C.R. A developmental hypothesis to explain the multicentricity of breast cancer / C.R. Sharpe // CMAJ. - 1998. - Vol. 158. - P. 55-59.

182. Silverstein, M.J. Predicting axillary nodal positivity in 2282 patients with breast carcinoma / M.J. Silverstein, K.A. Skinner, T.J. Lornis // World J. Surg. - 2001.-Vol.25.-P.767-772.

183. Spanu, A. Scintimammography with high resolution dedicated breast camera and mammography in multifocal, multicentric and bilateral breast cancer detection: a comparative study / A. Spanu, F. Chessa, G.

Battista Meloni et al. // Q J Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2009. - Vol.53(2). -P.133-143.

184. Spillane, A.J. Accuracy of sentinel lymph node biopsy in large and multifocal/multicentric breast carcinoma - a systematic review / A.J. Spillane, M.E. Brennan // Eur. J. Surg. Oncol. - 2011. - Vol. 37 (5). - P.371-385.

185. Sobin, L.H. Multifocal/multicentric breast carcinoma / L.H. Sobin, F.L. Greene // Cancer. - 2004. - Vol. 100. - P.2488-2489.

186. Sobin, L.H. Pathologic analysis of tumor size and lymph node status in multifocal/multicentric breast carcinoma / L.H. Sobin, F.L. Greene // Cancer. -2003.-Vol.97.-P. 1364.

187. Strunz, K. Predicting response to therapy in breast cancer / K. Strunz, H. Deissler, R. Kreienberg, G. Sauer // Gynakol. Geburtshilfliche Rundsch. -2008. - Vol.48(3). - P. 113-117.

188. Teixeira, M.R. Discrimination between multicentric and multifocal breast carcinoma by cytogenic investigation of macroscopically distinct ipsilateral lesions / M.R. Teixeira, N. Pandis, G. Bardi et al. // Genes Chromosomes Cancer. -1997. - Vol.18, № 3. - P. 170-174.

189. Tresserra, F. Tumor size and lymph node status in multifocal breast cancer / F. Tresserra, I. Rodriguez, M. Garcia-Yuste et al. // Breast J. - 2007. -Vol.13.-P.68-71.

190. Tsuda, H. Identification of multiple breast cancers of multicentric origin by histological observations and distribution of allele loss on chromosome 16q / H. Tsuda, S. Hirohashi // Cancer Res. - 1995.- Vol. 55, № 15. - P.3395-3398.

191. Turashvili, G. Are columnar cell lesions the earliest histologically detectable non-obligate precursor of breast cancer? / G. Turashvili, M. Hayes, B. Gilks et al. // Virchows Arch. - 2008. - Vol.452 (6). - P.589-598.

192. Uematsu, T. False-positive helical CT findings of multifocal and multicentric breast cancer: is attenuation of tumor useful for diagnosing enhanced

lesions? / T. Uematsu, M. Sano, K. Homma // Breast Cancer (Tokyo, Japan). -2002. - Vol. 9 (1). - P. 62-68.

193. Ustaalioglu, B.O. The Importance of Multifocal/Multicentric Tumor on the Disease-Free Survival of Breast CancerPatients: Single Center Experience / B.O. Ustaalioglu, A. Bilici, U. Kefeli et al. // Am. J. Clin. Oncol. - 2011. - Sep 16. [Epub ahead of print].

194. Van Diest, P.J. Prognostic value of proliferation in invasive breast cancer: a review /P. J. Van Diest, E. Van der Wall, J.P. Baak // J. Clin. Pathol. -2004. - Vol.57. - P.675-681.

195. Van Goethem, M. MR mammography in the pre-operative staging of breast cancer in patients with dense breast tissue: comparison with mammography and ultrasound / M. Van Goethem, K. Schelfout, L. Dijckmans et al. // Eur. Radiol. - 2004. - Vol.14. - P.809-816.

196. Veronesi, U. Twenty years follow up of randomized study comparing breast conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer / U. Veronesi, N. Cascinelli, L. Mariani et al // N Engl. J. Med. - 2003. - Vol.347. -P. 1227-1232.

197. Vlastos, G. Impact of multicentricity on clinical outcome in patients with Tl-2, N0-1, M0 breast cancer / G. Vlastos, I.T. Rubio, N.Q. Mirza et al. // Ann. Surg. Oncol. - 2000. - Vol.7. - P.581-587.

198. Volpi, A. Prognostic significance of biologic markers in node-negative breast cancer patients: a prospective study / A. Volpi, F. De Paola, O. Nanni et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 2000. - Vol.63. - P. 181-192.

199. Weissenbacher, T.M. Multicentric and multifocal versus unifocal breast cancer: is the tumor-node-metastasis classification justified? / T.M. Weissenbacher, M. Zschage, W. Janni et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 2010. -Vol. 122 (1). - P.27-34.

200. Wilkinson, L.S. Increasing the diagnosis of multifocal primary breast cancer by the use of bilateral whole-breast ultrasound / L.S. Wilkinson, R. Given-Wilson, T. Hall et al. // Clin. Radiol. - 2005. - Vol.60. - P.573-578.

201. Wilson, L.D. Conservative surgery and radiation in treatment of synchronous ipsilateral breast cancers / L.D. Wilson, M. Beinfield, C.F. McKhan et al. // Cancer. - 1993. - Vol.72. - P.137-142.

202. Winchester, D.P. Standards for diagnosis and management of invasive breast carcinoma /D.P. Winchester, J.D. Cox // CA Cancer J. Clin. - 1998. -Vol.48.-P. 83-107.

203. Wu, M. Molecular Biology of Inflammatory Breast Cancer: Applications to Diagnosis, Prognosis, and Therapy / M. Wu, S.D. Merajver // Breast Dis. - 2009. - Vol.22. - P.25-34.

204. Yerushalmi, R. Is breast-conserving therapy a safe option for patients with tumor multicentricity and multifocality? / R. Yerushalmi, S. Tyldesley, R. Woods et al. // Ann. Oncol. - 2012. - Vol.23 (4). - P.876-881.

205. Yerushalmi, R. Does multicentric/multifocal breast cancer differ from unifocal breast cancer? An analysis of survival and contralateral breast cancer incidence / R. Yerushalmi, H. Kennecke, R. Woods et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 2009. - Vol.117 (2). - P.365-370.

206. Yi, M. Predictors of contralateral breast cancer in patients with unilateral breast cancer undergoing contralateral prophylactic mastectomy / M. Yi, F. Meric-Bernstam, L.P. Middleton et al. // Cancer. - 2009. - Vol. 115 (5). -P.962-971.

207. Zavagno, G. Clinical impact of false-negative sentinel lymph nodes in breast cancer / G. Zavagno, P. Del Bianco, H. Koussis et al. // Eur. J. Surg. Oncol. - 2008. - Vol.34 (6). - P.620-625.

208. Zhang, Z.D. Whole organ giant section histopathologic studies on breast cancer I. Multi-centric lesions / Z.D. Zhang // Chung Hua Chung Liu Tsa Chin. - 1991. - Vol. 13, № 5. - P.356-358.