Клинико-морфологическая характеристика саркомы Юинга, саркомы с альтерациями гена BCOR и CIC -перестроенной саркомы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Сидоров Илья Владимирович

• Сидоров Илья Владимирович
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Сидоров Илья Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Саркома Юинга

1.1.1. Историческая справка о саркоме Юинга

1.1.2. Эпидемиология и локализация саркомы Юинга

1.1.3. Гистологическое строение саркомы Юинга

1.1.4. Иммунофенотип саркомы Юинга

1.1.5. Молекулярно-генетические характеристики саркомы Юинга

1.1.6. Прогноз саркомы Юинга

1.2. Круглоклеточная саркома с EWSR1-non-ETS перестройками

1.2.1. Эпидемиология и локализация круглоклеточных сарком с EWSR1-non-ETS перестройками

1.2.2. Гистологическое строение круглоклеточных сарком с EWSR1-non-ETS перестройками

1.2.3. Иммунофенотип круглоклеточных сарком с EWSR1-non-ETS перестройками

1.2.4. Молекулярно-генетические характеристики круглоклеточных сарком с EWSR1-non-ETS перестройками

1.2.5. Прогноз круглоклеточных сарком с EWSR1-non-ETS перестройками

1.3. Саркомы с альтерациями гена BCOR

1.3.1. Эпидемиология и локализация сарком с альтерациями гена BCOR

1.3.2. Гистологическое строение сарком с альтерациями гена BCOR

1.3.3. Иммунофенотип сарком с альтерациями гена BCOR

1.3.4. Молекулярно-генетические характеристики сарком с альтерациями гена BCOR

1.3.5. Прогноз сарком с альтерациями гена BCOR

1.4. Саркома с перестройкой гена YWHAE

1.5. Саркомы с перестройками гена CIC

1.5.1. Историческая справка о саркомах с перестройками гена CIC

1.5.2. Эпидемиология и локализация сарком с перестройками гена CIC

1.5.3. Гистологическое строение сарком с перестройками гена CIC

1.5.4. Иммунофенотип сарком с перестройками гена CIC

1.5.5. Молекулярно-генетические характеристики сарком с перестройками гена CIC

1.5.6. Прогноз сарком с перестройками гена CIC

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1 Направление на морфологическое исследование опухолей мягких тканей

и костей

2.2.2. Доставка и фиксация материала

2.2.3. Вырезка материала

2.2.4. Оценка качества гистологических препаратов

2.2.5. Микроскопические свойства ткани

2.2.6. Иммуногистохимическое исследование

2.2.7. Флюоресцентная гибридизация in situ (FISH)

2.2.8. Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени

2.2.9. Метод секвенирования РНК

2.2.10. Метод статистической обработки полученных данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Организация работы референс-центра на базе «ФГБУ НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

3.2. Общая характеристика пациентов в группах исследования

3.3. Локализация опухоли у пациентов в группах исследования

3.4. Морфология опухоли у пациентов в группах исследования

3.5. Экспрессия антител в опухоли у пациентов в группах исследования

3.6. Выживаемость пациентов в группах исследования

3.7. Алгоритм диагностики недифференцированных круглоклеточных сарком

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологическая характеристика саркомы Юинга, саркомы с альтерациями гена BCOR и CIC -перестроенной саркомы»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Еще в 1921 г. Д. Юинг [66] описал опухоль костей, не похожую на остеогенные новообразования или лимфопролиферативные заболевания, которая морфологически характеризовалась округлыми клетками с гиперхромным ядром и светлой цитоплазмой. Опухоль, впоследствии получившую имя ученого, изначально назвали «диффузной эндотелиомой».

В течение последующих десятилетий велись споры о гистогенезе саркомы Юинга (СЮ) и критериях диагностики, включая потенциальное применение специфических окрасок [104]. Высказывались предположения о принадлежности СЮ к эндотелиомам, ретикулосаркомам, опухолям перицитарного происхождения. В 1969 г. была впервые описана внескелетная локализация СЮ [197]. К концу XX века в литературе сформировался термин «опухоль семейства саркомы Юинга», объединявший «классическую» СЮ со скелетной локализацией, примитивную нейроэктодермальную опухоль (СЮ в мягких тканях, которая определялся наличием нейроэктодермальной дифференцировки, определяемой на любом из уровней: микроскопическом, ИГХ или электронномикроскопическом) и опухоль Аскина (злокачественную опухоль торако-пульмональной зоны) [17].

В дальнейшем, когда по данным молекулярно-генетических исследований были описаны характерные для данной опухоли транслокации (образование химерных генов представителями семейств FET и ETS, чаще всего ЕЖБЯ1::ЕЫ1 [109]), было подтверждено, что СЮ является отдельной нозологической формой и в классификации опухолей костей и мягких тканей Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) было решено отказаться от использования дополнительных терминов. В настоящее время наиболее обоснованными считают гипотезы о происхождении СЮ из клеток нервного гребня, мезенхимальных стволовых клеток костного мозга, либо эпителиальных клеток [76].

В ходе дальнейшего изучения возникли сомнения в том, что все случаи, ранее отнесенные к СЮ на основании морфологических и иммуногистохимических признаков, в действительности являются представителями одной нозологической

формы. С развитием методов молекулярной генетики были выделены отдельные типы опухолей, условно объединяемых в группу «юингоподобных» сарком, которые официально представлены в разделе недифференцированных круглоклеточных сарком в классификации ВОЗ 2020 г. и характеризующихся особыми вариантами генетических перестроек: круглоклеточная саркома с EWSR1-non ETS-перестройками, С/С-перестроенная саркома, саркома с альтерациями гена BCOR [212]. Хотя по морфологическим и иммуногистохимическим характеристикам «юингоподобные саркомы» сходны друг с другом, что делает неочевидной дифференциальную диагностику, правильное определение типа опухоли является чрезвычайно значимым, так как эти опухоли отличаются друг от друга по клиническому течению и прогнозу [27, 94, 158].

Стратегия лечения «юингоподобных сарком» на сегодняшний день является идентичной (протокол EURO-EWING 2012), однако ведутся разработки отдельных алгоритмов лечения для различных недифференцированных круглоклеточных сарком [51, 78, 195, 201]. Несмотря на то, что некоторые опухоли из группы недифференцированных круглоклеточных сарком были описаны сравнительно недавно (саркома с перестройками гена С/С, по разным данным, была описана в 1996 или 2006 г. [102, 164], круглоклеточные саркомы с EWSR1 -non ETS-перестройками в 2009 г. [193], саркомы с альтерациями гена BCOR - в 2012 г. [157]), накопленных данных достаточно для того, чтобы достоверно дифференцировать их друг от друга уже на догенетическом этапе, опираясь на морфологическую картину и специфические иммуногистохимические признаки [53, 87, 173]. Тем не менее, на сегодняшний день отсутствует оптимальный алгоритм диагностики недифференцированных круглоклеточных сарком с учетом их иммуногистохимических и молекулярно-генетических признаков.

В связи с вышесказанным проведение данного исследования играет важную роль в современной медицине, в частности в усовершенствовании процесса диагностики недифференцированных круглоклеточных сарком, что имеет практическую ценность и актуальность.

Степень разработанности темы исследования. Интенсивное изучение недифференцированных круглоклеточных сарком за последние годы привело к значительному прогрессу в понимании их морфологических, иммуногистохимических и генетических особенностей. Это позволило разработать четкие критерии для их диагностики даже на догенетическом этапе. Однако, несмотря на достигнутые успехи, все еще отсутствует оптимальный алгоритм, который бы комплексно учитывал все аспекты этих новообразований. В связи с этим, данное исследование направлено на создание нового диагностического подхода, интегрирующего все известные характеристики этих опухолей. Такой алгоритм призван повысить точность и оперативность диагностики, что крайне важно для улучшения тактики лечения и прогнозирования течения заболевания у пациентов с данной патологией.

Цель исследования: усовершенствование алгоритма диагностики недифференцированных круглоклеточных сарком на основании изучения их клинических, морфологических, иммуногистохимических и молекулярно-генетических признаков.

Задачи исследования

1. Провести ретроспективный анализ морфологических и иммуногистохимических признаков опухолей из группы недифференцированных круглоклеточных сарком для разделения этой группы на отдельные нозологии (СЮ, саркома с альтерациями гена БСОЯ, С/С-перестроенная саркома).

2. Изучить клинические особенности каждого типа опухоли, включая возраст, пол пациентов и локализацию новообразований.

3. Изучить морфологические особенности разных типов недифференцированных круглоклеточных сарком.

4. Оценить диагностическую значимость различных иммуногистохимических маркеров для дифференциальной диагностики исследуемых типов сарком.

5. Провести оценку выживаемости пациентов с недифференцированными круглоклеточными саркомами в зависимости от типа опухоли.

6. Разработать алгоритм диагностики недифференцированных круглоклеточных сарком, их дифференциальной диагностики в зависимости от типа опухоли.

Научная новизна исследования

1. Впервые проведен комплексный анализ морфологических и иммуногистохимических характеристик недифференцированных круглоклеточных сарком (саркомы Юинга, саркомы с альтерациями гена БСОЯ и С/С-перестроенной саркомы) на большой группе пациентов детского возраста (405 случаев).

2. Установлены ключевые дифференциально-диагностические иммуногистохимические маркеры для каждого типа недифференцированных круглоклеточных сарком у детей.

3. Впервые у детей проведена оценка выживаемости пациентов с недифференцированными круглоклеточными саркомами в зависимости от типа опухоли.

4. Разработан и внедрен в практику алгоритм дифференциальной диагностики недифференцированных круглоклеточных сарком у детей, основанный на комплексной оценке морфологических, иммуногистохимических и молекулярно-генетических характеристик опухолей.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные в работе данные углубляют представления о морфологических и иммунофенотипических свойствах каждого типа опухоли из группы недифференцированных круглоклеточных сарком.

С использованием разработанного алгоритма повысится скорость и точность диагностики недифференцированных круглоклеточных сарком врачами-патологоанатомами на основании морфологической картины и иммуногистохимических признаков на догенетическом этапе диагностики, что значительно ускоряет процесс по сравнению с генетическими методами. Это позволяет быстрее принимать решения о выборе терапии и уже на основании морфологии и фенотипа прогнозировать течение заболевания. Разработанный

алгоритм позволит отличать опухоли из группы недифференцированных круглоклеточных сарком от других круглоклеточных опухолей с применением ограниченного набора антител, что оптимизирует диагностический процесс и ресурсозатраты.

Методология и методы диссертационного исследования

При выполнении диссертационного исследования были проанализированы 405 случаев недифференцированных круглоклеточных сарком, из которых 369 случаев СЮ, 20 случаев саркомы с альтерациями гена BCOR, 16 случаев CIC-перестроенной саркомы.

Были проанализированы клинические данные (возраст, пол, локализация поражений), морфологические характеристики, иммунофенотип, во всех случаях проведен генетический анализ (FISH-исследование, ПЦР, РНК-секвенирование), что отражает методологию диссертационной работы.

При выполнении диссертационного исследования применялись следующие методы:

1. Анализ клинической информации (возраст, пол, локализация поражений, негативное событие, летальность).

2. Гистологические исследование (гематоксилин и эозин).

3. Построение ТМА-тканевых матриц.

4. Иммуногистохимическое исследование с использованием антител против: CD99, NKX2.2, BCOR, SATB2, TLE1, WT1, ETV4, Desmin, Myogenin, MyoDl, PanCK.

5. Верификация диагноза с определением статуса генов EWSR1, BCOR, CIC одним из методов (FISH-исследование, ПЦР, РНК-секвенирование).

6. Построение дифференицально-диагностического алгоритма.

Личный вклад соискателя

Все случаи недифференцированных круглоклеточных сарком были проанализированы лично соискателем на базе ФГБУ НМИЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева (анализ клинической информации, гистологическое исследование (гематоксилин и эозин), иммуногистохимическое исследование (CD99, NKX2.2,

BCOR, SATB2, TLE1, WT1, ETV4, Desmin, Myogenin, MyoDl, PanCK), подготовка материала для FISH-исследования, ПЦР, РНК-секвенирования, сканирование готовых микропрепаратов, обработка и анализ полученных результатов).

Положения, выносимые на защиту:

1. Разные типы недифференцированных круглоклеточных сарком (СЮ, саркома с альтерациями гена BCOR, C/C-перестроенная саркома) различаются по своим демографическим, топографическим и возрастным характеристикам.

2. Гетерогенность морфологической картины недифференцированных круглоклеточных сарком является важным дифференциально-диагностическим критерием.

3. СЮ, саркома с альтерациями гена BCOR и C/C-перестроенная саркома могут иметь иммунофенотипическое сходство.

4. СЮ, саркома с альтерациями гена BCOR и C/C-перестроенная саркома имеют статистически значимые различия в уровне пятилетней общей и бессобытийной выживаемости.

5. Разработан алгоритм дифференциальной диагностики недифференцированных круглоклеточных сарком, учитывающий как цитологические, так и иммуногистохимические и молекулярно-генетические признаки, что позволяет достичь высокой точности в диагностики и выборе оптимальной стратегии лечения.

Степень достоверности результатов

Для достижения достоверности результатов при каждом виде исследований (гистологическое исследование, иммуногистохимия, ПЦР, РНК-секвенирование и FISH) строго придерживались соответствующих протоколов и рекомендаций с использованием позитивных и негативных контролей в соответствии с протоколами контроля качества для каждого исследования. Достоверность результатов обеспечена большой выборкой и применением современных методов статистического анализа.

Апробация результатов работы

Результаты диссертационной работы доложены на международном форуме «Инновационная онкология» 6-9 сентября 2023 г.; на ежегодном форуме «Московского регионального общества онкопатологов и онкогенетиков» 20-21 октября 2023 г.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования применяются в практической работе при исследовании опухолей костей и мягких тканей у детей в патологоанатомическом отделении ФГБУ НМИЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева, в патологоанатомическом отделении Морозовской детской клинической больницы, в патологоанатомическом отделении РДКБ РНИМУ им. Н.И. Пирогова, патологоанатомическом отделении НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, а также используются в процессе обучения ординаторов и стажеров ФГБУ НМИЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева. Опубликовано учебно-методическое пособие по дифференциальной диагностике круглоклеточных недифференцированных сарком для обучающихся по программам высшего образования подготовки кадров высшей квалификации в ординатуре, подготовки научно-педагогических кадров в аспирантуре, а также для врачей-специалистов, получающих постдипломное образование по специальностям онкология, патологическая анатомия.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации было опубликовано 5 печатных работ, в том числе 4 печатные работы в изданиях, рекомендованных ВАК, опубликовано учебное пособие «Саркома Юинага и «юингоподобные саркомы. Диагностика, дифференциальная диагностика» ISBN 978-5-6048339

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, основной части и заключения.

Введение состоит из актуальности, формулировки цели и задач исследования, научной новизны и значимости работы, а также из положений выносимых на защиту, степени достоверности результатов, апробации и внедрения результатов, указанием на количество опубликованных работ (в том числе, в изданиях, рекомендованных ВАК).

Основная часть диссертации состоит из обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения.

Заключение состоит из обобщения полученных результатов (выводов и практических рекомендаций).

Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, содержит 34 рисунка и 18 таблиц. Библиографический список состоит из 221 литературных источников (из которых 17 отечественных и 204 зарубежных публикаций).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Саркома Юинга 1.1.1. Историческая справка о саркоме Юинга

В 1921 году Джеймс Юингом [66] был описан клинический случай девочки 14 лет с жалобами на носовые кровотечения, нарушение зрения, что было расценено как третичный сифилис с соответствующим проведенным лечением. У девочки наблюдалось увеличение объема предплечья и был выявлен перелом локтевой кости (Рисунок 1.1). Была заподозрена остеогенная саркома, пациент получил курс лечения «вакциной Коли» (первый в истории препарат для иммунотерапии на основе бактерий Streptococcus pyogenes группы А и Serratia marcescen), которая в то время использовалась для лечения опухолей. Препарат оказался неэффективен, была применена лучевая терапия со значимым эффектом, после чего Джеймс Юинг убедился в ее важности для лечения опухолей. Однако, пациент скончался спустя 30 месяцев с развитием местного рецидива и раковой кахексии. Затем было описано еще шесть подобных наблюдений. Интересно, что особенности течения СЮ в описанных сериях наблюдений во многом отражают современные представления о саркоме. Все семь пациентов были в возрасте от 14 до 19 лет, что является наиболее распространенным возрастным диапазоном для СЮ. Рентгенограммы как до, так и после лечения отличались от остеосаркомы: выявлено, что был поражен диафиз кости, а не метафиз, тогда как признаков остеогенеза не отмечалось. Основываясь на данных регистра опухолей костей того времени, было отмечено, что прогноз у таких пациентов был крайне неутешительный (менее 4 % выживаемости).

Б

Рисунок 1.1 - Рентгенологическая картина до (А) и после (Б) лечения СЮ

указанного пациента [66]

Д. Юингом было отмечено, что причин ампутировать конечность без выраженных симптомов в первичной локализации опухоли нет, что в будущем станет стандартом щадящей хирургии конечностей при этой патологии.

Микроскопическая картина, описанная Д. Юингом, хорошо согласуется с текущим пониманием «недифференцированной круглоклеточной саркомы». На «эндотелиальную» природу опухоли указывали участки мономорфных округлых клеток, которые формировали компактные структуры, а также синусы, заполненные кровью с выстилкой из аналогичных опухолевых клеток (Рисунок 1.2).

Рисунок 1.2 - Микроскопическая картина описанной Д. Юингом СЮ [66]

Описанные Д. Юингом особенности заложили основу для последующих наблюдений с признанием диффузной эндотелиомы отдельной опухолью, для которой было характерно ее возникновение в костных тканях у детей и подростков [132] с закономерным множественным метастатическим поражением легких и очень низкой выживаемостью [70]. Первая серия наблюдений показала достаточно многообещающие результаты лечения СЮ с применением лучевой терапии и, напротив, полную неэффективность «вакцины Коли» [91, 171]. Так, в период с 1940-х по 1960-е годы появились первые химиотерапевтические препараты. Многие из них применялись для пациентов с метастатической СЮ. Эффект наблюдался при одиночном применении винкристина, циклофосфамида, митрамицина, дактиномицина или доксорубицина. Эффективными были и комбинации указанных препаратов [88, 143, 192].

Метотрексат не использовался как в значительной степени эффективный препарат для лечения СЮ, в отличие от остеосаркомы [91]. Химиотерапия в сочетании с лучевой терапией давала более эффективные результаты. К середине 1970-х годов первыми комбинациями химиопрепаратов, увеличивающими выживаемость выше исходного уровня на 10 %, считались винкристин,

дактиномицин и циклофосфамид в комбинации с доксорубицином или без него [82, 136, 140, 166].

Фундаментальное понимание природы СЮ произошло с открытием транслокации t(11;22) в клеточных линиях и в образцах опухолей пациентов [203], поставив СЮ в один ряд генетически-детерменированных опухолей, таких как хронический миелолейкоз и лимфома Беркитта. Прошло еще десять лет, прежде чем была описана серия генетических открытий, заложившая начало дальнейших исследований, сосредоточенных на СЮ. Опухоли семейства СЮ характеризуются наличием неслучайных хромосомных транслокаций, продуцирующих гены, которые кодируют аберрантные факторы транскрипции. Наиболее частой реаранжировкой генов является t(11;22)(q24;q12). Гибридный ген EWSR1::FLI1 образуется путем слияния гена EWSR1 на 22q12 с геном FLI1 на 11q24, что происходит более чем в 80 % случаев. Полученный EWSR1::FLI1, который был впервые описан Delattre O. et al. [58], действует как аберрантный фактор транскрипции, и поэтому можно разумно предположить, что он может играть роль в патогенезе СЮ. Второй наиболее распространенной реаранжировкой является транслокация t(21;22)(q22;q12), приводящая к слиянию EWSR1 с геном ERG на 21q22, что обнаруживается примерно в 15 % случаев [182]. В литературе описываются и другие генные реаранжировки t(7;22)(p22;q12), t(17;22)(q21;q12) и (t(2;22)(q33;q12), при которых происходит слияние EWSR1 с генами ETS ETV1, E1AF и FEV [14, 107]. Однако основная этиология транслокации до сих пор точно не установлена.

Учитывая вариации, наблюдаемые в транслокациях, возникли вопросы относительно того, какое влияние конкретные подтипы транслокации оказывают на исходы. Общее мнение состояло в том, что тип химерного транскрипта не служит прогностическим фактором [108]. У пациентов с перестройками генов EWSR1 и ERG были сходные показатели общей выживаемости и выживаемости без рецидивов. Кроме того, сравнение 1 и 2 транслокации EWSR1::FLI1 также не показало влияния на исход.

Другими важными открытиями, связанными с геном EWSR1, стало выявление его перестройки в ряде других злокачественных и условно -злокачественных опухолях, таких как светлоклеточная саркома, ангиоматоидная фиброзная гистиоцитома и миоэпителиальные опухоли [18, 29, 42, 99, 128]. Стоит отметить, что некоторые генетические аномалии, связанные с потенциально высоким риском, такие как мутации TP53 или CDKN2A, были довольно нехарактерными для СЮ, но когда они присутствовали, также, по-видимому, не влияли на выживаемость согласно данным исследования Детской онкологической группы [110].

Сходство EWSR1 с другими ДНК-связывающими факторами транскрипции TAF15 и FUS, их сходная роль в развитии опухолей, привели к идее объединения их в семейство факторов транскрипции с аббревиатурой FET (FUS, EWSR1, TAF15).

1.1.2. Эпидемиология и локализация саркомы Юинга

СЮ является наиболее распространенной опухолью среди круглоклеточных сарком высокой степени злокачественности и является второй по распространенности опухолью костей после остеосаркомы. СЮ представляет собой агрессивную опухоль подростков и молодых людей, которая составляет от 10 % до 15 % всех сарком костей [3]. Пик заболеваемости приходится на возраст от 10 до 15 лет, при этом около 30 % случаев приходится на детей в возрасте до 10 лет, а еще 30 % приходится на взрослых старше 20 лет. СЮ в 1,5 раза чаще обнаруживается у пациентов мужского пола, чем у женского. Кроме того, известно, что СЮ чаще встречается у лиц европейского происхождения по сравнению с представителями других рас и этнических групп (данное явление в литературе связывают именно с влиянием генетических факторов, а не факторов окружающей среды) [21, 67, 90].

СЮ может возникать в самых разных местах с различными проявлениями. В 78 % случаев СЮ локализуется в костях [116]. Варианты скелетной локализации

могут быть расположены в порядке убывания частоты встречаемости следующим образом:

1) кости дистальных отделов конечностей;

2) кости проксимальных отделов конечностей;

3) кости туловища (грудная клетка, позвонки);

4) кости таза.

Обычно СЮ встречается в диафизах длинных костей. Поражения костей или метастатические поражения в длинных костях могут проявляться как патологические переломы. Тазовая локализация СЮ может проявляться болью в спине. Наличие системных симптомов, включая лихорадку и потерю веса, часто указывает на метастатическое заболевание. Около 20 % пациентов имеют метастатическое заболевание на момент постановки диагноза, и среди этих случаев более 20 % имеют поражение легких или плевры. Также СЮ может локализоваться в мягких тканях различных областей тела (преимущественно встречается локализация в глубоких мягких тканях), что более характерно для пациентов старше 30 лет [21]. Возможна локализация СЮ в паренхиматозных органах (почке [93], поджелудочной железе [106]), мозговых оболочках [57], коже [80]. Клиническая картина СЮ различается в разных возрастных группах в зависимости от различных факторов, включая пол, стадию и размер опухоли.

1.1.3. Гистологическое строение саркомы Юинга

В большинстве случаев СЮ представлена пластами плотно расположенных клеток круглой или полигональной формы с мономорфными округлыми гиперхромными ядрами без видимых ядрышек, со скудной цитоплазмой, что часто обнаруживается при окрашивании по Шиффу [9]. Матрикс в опухоли отсутствует. Часто встречаются некрозы и кровоизлияния. С помощью ПАС приблизительно в 50 % случаев могут быть выявлены обильные отложения гликогена [115, 212].

Отдельную категорию представляют собой атипичные формы СЮ, то есть опухоли, гистологическое строение которых не укладывается в парадигму СЮ, как круглоклеточной, мономорфно-клеточной, мелкоклеточной опухоли со скудной стромой. В таких случаях спектр дифференциального диагноза может значительно расшириться в том числе за счет включения в него других ЕЖ£Л1-перестроенных опухолей, что, несомненно, еще больше усложнит диагностику. В мировой литературе существует относительно малое количество публикацией о морфологической вариабельности СЮ, что резко контрастирует с обилием исследований о иммуногистохимических и молекулярно-генетических признаках СЮ [49, 170, 199]. Вероятнее всего это связано с редкостью атипичных вариантов СЮ и трудностью их правильной диагностики.

Часто в СЮ можно наблюдать формирование, так называемых, псведорозеток. Данный гистологический вариант в более ранних классификациях выделялся как отдельная нозология и носил название примитивной нейроэктодермальной опухоли (ПНЭО) [115]. В таких случаях опухоль характеризовалась солидными полями мономорфных округлых клеток с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением с округлыми ядрами с мелкодисперсным хроматином с очаговым или диффузно-очаговым формированием палисадообразных структур (псевдорозеток), где в центре прослеживалась волокнистая соединительная ткань (Рисунок 1.3).

Рисунок 1.3 - Гистологическое строение СЮ, которая состоит из мономорфных округлых клеток, которые формируют розеткоподобные структуры, гематоксилин

и эозин, х200

Если опухоль располагается, например, в паравертебральных мягких тканях, то особенной трудностью представляется дифференциальный диагноз с нейробластомой [75]. Ситуация осложняется тем, что для ПНЭО характерна вариабельная экспрессия нейроэндокринных маркеров (Synaptophysin, ChromograninA), это специфично для нейробластомы [34]. В таких случаях только молекулярно-генетическое исследование позволяет поставить правильный диагноз.

Наиболее сложным для диагностики атипичных вариантов СЮ является крупноклеточная форма, представленная клетками с более крупными ядрами с нерегулярными контурами и видимыми ядрышками [121, 138] (Рисунок 1.4).

Рисунок 1.4 - Гистологическое строение атипичной формы СЮ. Клетки опухоли крупные с признаками полиморфизма с вариабельной формой и объемом ядер,

гематоксилин и эозин, х200

Хотя крупноклеточные варианты СЮ кратко упоминались в более ранних статьях [55], этот вариант был впервые полностью описан в публикациях Llombart-БобсИ А. е1 а1. [114] и Бои1е Е.Н. е1 а1. [183]. Самая большая серия крупноклеточных СЮ была описана Nascimento, было выявлено 20 (6 %) таких случаев из 347

диагностированных СЮ [138]. Однако в этом контексте стоит упомянуть, что в данных исследованиях не изучался генетический статус крупноклеточных вариантов СЮ, что было бы невозможно на сегодняшний день, когда диагноз СЮ должен обязательно учитывать статус гена EWSR1. При этом в исследовании Folpe упоминается о трех случаях крупноклеточной СЮ с перестройкой EWSR1: :Fli1 [67].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сидоров Илья Владимирович, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Васильев, Н.В. Лимфогенное метастазирование сарком кости. Архив патологии. 2016; 78(4): 58-64.

2. Васильев, Н. В. Саркома Юинга: особенности лимфогенного метастазирования и факторы прогноза / Н. В. Васильев, С. В. Полетаева, С. А. Табакаев [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2019. - Т. 18, № 5. -С. 29-37. - Э01 10.21294/1814-4861-2019-18-5-29-37. - БЭК К^КАР/.

3. Винников, И. С. Механизмы роста и метастазирования опухолей семейства саркомы Юинга / И. С. Винников // Forcipe. - 2022. - Т. 5, №2 S3. - С. 192.

- БЭК КБА1У1.

4. Гаффарова, А. С. Современные патоморфологические методы исследования в дифференциальной диагностике опухолей семейства саркомы Юинга / А. С. Гаффарова, Ю. А. Ермола // Научно-методический электронный журнал "Концепт". - 2017. - № Т42. - С. 128-132. - БЭК УТТОРК

5. Детская онкология. Национальное руководство. М.Д. Алиев, В.Г. Поляков, Г.Л. Менткевич, С.А. Маякова, ред. М.: Издательская группа РОНЦ, Практическая медицина, 2012: 509-511. ББМ ОМСККХ.

6. Киселев, Л. П. TFPI2, УEGFА165 и VEGFА189 как независимые факторы прогноза локализованных форм саркомы Юинга / Л. П. Киселев, Т. В. Савицкая, Н. В. Липай, О. В. Алейникова // Онкологический журнал. - 2016. - Т. 10, №2 1(37).

- С. 93-100. - БЭК ШШ7К.

7. Киселев, Л. П. Саркома Юинга: перспективные биомаркеры и современные возможности персонализации терапии / Л. П. Киселев // Евразийский онкологический журнал. - 2016. - Т. 4, № 3. - С. 652-664. - БЭК 1№АОХМВ.

8. Крылов А.С., Рыжков А.Д., Каспшик С.М., Крылова М.А., Станякина Е.Е., Долгуйшин М.Б. Сцинтиграфия костей в обследовании нелеченных детей с лангергансоклеточным гистиоцитозом. Журнал онкологии: диагностическая радиология и лучевая терапия. 2020;3(1):21-37. (На рус. языке) https://doi.org/10.37174/2587-7593-2020-3-1-21-37.

9. Некоторые особенности молекулярно-генетического патогенеза Саркомы Юинга / Д. Ю. Юрченко, Д. В. Бурцев, С. А. Кузнецов [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2019. - № 3. - С. 192. - БЭК БТММР.

10. Нисиченко, О. А. Лечение опухолей семейства саркомы Юинга / О. А. Нисиченко, М. С. Кубиров, С. Н. Михайлова // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. - 2015. - № 3. - С. 40-48. - БЭК У^тМ

11. Очкуренко, А. А. Современные возможности и трудности диагностики костных сарком у детей / А. А. Очкуренко, А. В. Петриченко, П. А. Романов [и др.] // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2020. - Т. 99, № 4. - С. 56-62. - БС1 10.24110/0031-403Х-2020-99-4-56-62. - БЭК ХКУБОБ.

12. Самбурова Н. В., Пименов, И. А., Жевак, Т. Н., &: Литвицкий, П. Ф. (2019). Саркома Юинга: молекулярногенетические механизмы патогенеза. Вопросы современной педиатрии, 18(4). БОМ 1УТСХМ

13. Саркома Юинга: особенности лимфогенного метастазирования и факторы прогноза / Н. В. Васильев, С. В. Полетаева, С. А. Табакаев [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2019. - Т. 18, № 5. - С. 29-37.

14. Синиченкова, К. Ю. Молекулярно-биологические и диагностические особенности саркомы Юинга и группы недифференцированных мелко-круглоклеточных опухолей костей и мягких тканей / К. Ю. Синиченкова, В. Ю. Рощин, А. Е. Друй // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. -2021. - Т. 13, № 1. - С. 24-31. - ЭС1 10.17650/2070-9781-2021-13-1-24-31. - БЭК 1УБУЛУ.

15. Соловьев, Ю. Н. Новый взгляд на природу опухоли Юинга // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. - 1995. - Т. 6, №1. - С.3-6.

16. Филянина, А. В. Современные аспекты диагностики и лечения саркомы Юинга / А. В. Филянина // Студенческий вестник. - 2021. - № 15-3(160). - С. 4445. - БЭК 71БЛУК.

17. Юрченко Д. Ю., Бурцев Д. В., Кузнецов С. А. е1 а1. Некоторые особенности молекулярно-генетического патогенеза саркомы Юинга // Современные проблемы науки и образования. - 2019. - №3. - С.192-192.

18. Agaram NP, Chen HW, Zhang L, Sung YS, Panicek D, Healey JH, Nielsen GP, Fletcher CD, Antonescu CR. EWSR1-PBX3: a novel gene fusion in myoepithelial tumors. Genes Chromosomes Cancer. 2015 Feb;54(2):63-71. doi: 10.1002/gcc.22216. Epub 2014 Sep 18. PMID: 25231231; PMCID: PMC4268355.

19. Ahmed SK, Randall RL, DuBois SG, et al.: Identification of Patients With Localized Ewing Sarcoma at Higher Risk for Local Failure: A Report From the Children's Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 99 (5): 1286-1294, 2017.

20. Alaggio R., Ninfo V., Rosolen A., Coffin C. Primitive myxoid mesenchymal tumor of infancy: a clinicopathologic report of 6 cases // The American journal of surgical pathology. - 2006. - Vol. 30, N 3. - P.388-394.

21. Alava E. de Ewing Sarcoma, an Update on Molecular Pathology with Therapeutic Implications // Surgical Pathology Clinics. - 2017. - Vol. 10, N 3. - P.575-585.

22. Albergo J. I., Gaston C. L., Laitinen M. et al. Ewing's sarcoma // https://doi.org/10.1302/0301-620X.98B8.37346. - 2016. - Vol. 9, N 3.

23. Ambros I. M., Ambros P. F., Strehl S. et al. MIC2 is a specific marker for ewing's sarcoma and peripheral primitive neuroectodermal tumors. Evidence for a common histogenesis of ewing's sarcoma and peripheral primitive neuroectodermal tumors from MIC2 expression and specific chromosome aberration // Cancer. - 1991. -Vol. 67, N 7.

24. Anderson ND, de Borja R, Young MD, Rearrangement bursts generate canonical gene fusions in bone and soft tissue tumors. Science. 2018 Aug 31;361(6405):eaam8419. doi: 10.1126/science.aam8419. PMID: 30166462; PMCID: PMC6176908.

25. Antonescu C. Round cell sarcomas beyond Ewing: emerging entities // Histopathology. - 2014. - Vol. 64, N 1. - P.26-37.

26. Antonescu C., Kao Y., Xu B. et al. Undifferentiated round cell sarcoma with BCOR internal tandem duplications (ITD) or YWHAE fusions: a clinicopathologic and molecular study // Modern pathology: an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc. - 2020. - Vol. 33, N 9. - P.1669-1677.

27. Antonescu C., Owosho A., Zhang L. et al. Sarcomas With CIC-rearrangements Are a Distinct Pathologic Entity With Aggressive Outcome: A Clinicopathologic and Molecular Study of 115 Cases // The American journal of surgical pathology. - 2017. - Vol. 41, N 7. - P.941-949.

28. Applebaum MA, Goldsby R, Neuhaus J, et al.: Clinical features and outcomes in patients with secondary Ewing sarcoma. Pediatr Blood Cancer 60 (4): 611-5, 2013.

29. Argani P, Harvey I, Nielsen GP, Takano A, Suurmeijer AJH, Voltaggio L, Zhang L, Sung YS, Stenzinger A, Mechtersheimer G, Dickson BC, Antonescu CR. EWSR1/FUS-CREB fusions define a distinctive malignant epithelioid neoplasm with predilection for mesothelial-lined cavities. Mod Pathol. 2020 Nov;33(11):2233-2243. doi: 10.1038/s41379-020-0646-5. Epub 2020 Aug 7. PMID: 32770123; PMCID: PMC7584759.

30. Argani P., Kao Y., Zhang L. et al. Primary Renal Sarcomas With BCOR::CCNB3 Gene Fusion: A Report of 2 Cases Showing Histologic Overlap With Clear Cell Sarcoma of Kidney, Suggesting Further Link Between BCOR-related Sarcomas of the Kidney and Soft Tissues // The American journal of surgical pathology. - 2017. - Vol. 41, N 12. - P.1702-1712.

31. Balamuth N. J., Womer R. B. Ewing's sarcoma. // The Lancet. Oncology. -2010. - Vol. 11, N 2. - P.184-192.

32. Baldauf M. C., Orth M. F., Dallmayer M. et al. Robust diagnosis of Ewing sarcoma by immunohistochemical detection of super-enhancer-driven EWSR1-ETS targets // Oncotarget. - 2018. - Vol. 9, N 2. - P.1587.

33. Barets D., Appay R., Heinisch M. et al. Specific and Sensitive Diagnosis of BCOR::ITD in Various Cancers by Digital PCR // Frontiers in Oncology. - 2021. - Vol. 11, . - P.349.

34. Bielle F, Freneaux P, Jeanne-Pasquier C, Maran-Gonzalez A, Rousseau A, Lamant L, Paris R, Pierron G, Nicolas AV, Sastre-Garau X, Delattre O, Bourdeaut F, Peuchmaur M. PHOX2B immunolabeling: a novel tool for the diagnosis of undifferentiated neuroblastomas among childhood small round blue-cell tumors. Am J

Surg Pathol. 2012 Aug;36(8):1141-9. doi: 10.1097/PAS.0b013e31825a6895. PMID: 22790854.

35. Bishop J. A., Alaggio R., Zhang L. et al. Adamantinoma-like Ewing family tumors of the head and neck: a pitfall in the differential diagnosis of basaloid and myoepithelial carcinomas. // The American Journal of Surgical Pathology. - 2015. - Vol. 39, N 9. - P.1267-1274. doi: 10.1097/PAS.0000000000000460. PMID: 26034869; PMCID: PMC4537687.

36. Bode-Lesniewska B, Fritz C, Exner GU, Wagner U, Fuchs B. EWSR1 : :NFATC2 and FUS::NFATC2 Gene Fusion-Associated Mesenchymal Tumors: Clinicopathologic Correlation and Literature Review. Sarcoma. 2019 Mar 26;2019:9386390. doi: 10.1155/2019/9386390.

37. Brasme JF, Chalumeau M, Oberlin O, et al.: Time to diagnosis of Ewing tumors in children and adolescents is not associated with metastasis or survival: a prospective multicenter study of 436 patients. J Clin Oncol 32 (18): 1935-40, 2014.

38. Bremmer, F., Fichtner, A., Triefenbach, R. et al. CIC fusion-positive sarcoma of the spermatic cord. Virchows Arch 474, 253-257 (2019). https://doi.org/10.1007/s00428-018-2471-5.

39. Bridge J. A., Sumegi J., Druta M. et al. Clinical, pathological, and genomic features of EWSR1::PATZ1 fusion sarcoma // Modern Pathology 2019 32:11. - 2019. -Vol. 32, N 11. - P.1593-1604.

40. Brohl A. S., Patidar R., Turner C. E. et al. Frequent inactivating germline mutations in DNA repair genes in patients with Ewing sarcoma // Genetics in Medicine 2017 19:8. - 2017. - Vol. 19, N 8. - P.955-958.

41. Brohl A. S., Solomon D. A., Chang W. et al. The Genomic Landscape of the Ewing Sarcoma Family of Tumors Reveals Recurrent STAG2 Mutation // PLOS Genetics. - 2014. - Vol. 10, N 7. - P.e1004475.

42. Butterfield LH, Ribas A, Dissette VB, Lee Y, Yang JQ, De la Rocha P, Duran SD, Hernandez J, Seja E, Potter DM, McBride WH, Finn R, Glaspy JA, Economou JS. A phase I/II trial testing immunization of hepatocellular carcinoma patients with dendritic

cells pulsed with four alpha-fetoprotein peptides. Clin Cancer Res. 2006 May 1;12(9):2817-25. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-05-2856. PMID: 16675576.

43. Cai Z., Duncan D., Li R. et al. BCOR::CCNB3 Sarcoma with Prominent Rhabdoid Cells Mimicking Rhabdomyoblasts: Expanding the Morphologic spectrum of BCOR::CCNB3 Sarcoma // International Journal of Surgical Pathology. - 2021. - Vol. 29, N 8. - P.915-919.

44. Campbell KM, Shulman DS, Grier HE, et al.: Role of bone marrow biopsy for staging new patients with Ewing sarcoma: A systematic review. Pediatr Blood Cancer 68 (2): e28807, 2021.

45. Cash T., Mcllvaine E., Krailo M. D. et al. Comparison of clinical features and outcomes in patients with extraskeletal versus skeletal localized Ewing sarcoma: A report from the Children's Oncology Group // Pediatric Blood & Cancer. - 2016. - Vol. 63, N 10. - P.1771-1779.

46. Charville G. W., Wang W.-L., Ingram D. R. et al. EWSR1 fusion proteins mediate PAX7 expression in Ewing sarcoma // Modern Pathology 2017 30:9. - 2017. -Vol. 30, N 9. - P.1312-1320.

47. Chen S, Rudzinski ER, Arnold MA. Challenges in the Diagnosis of Pediatric Spindle Cell/Sclerosing Rhabdomyosarcoma. Surg Pathol Clin. 2020 Dec;13(4):729-738. doi: 10.1016/j.path.2020.08.010. Epub 2020 Oct 9. PMID: 33183730.

48. Chougule A., Taylor M., Nardi V. et al. Spindle and round cell sarcoma with EWSR1::PATZ1 gene fusion: A sarcoma with polyphenotypic differentiation // The American journal of surgical pathology. - 2019. - Vol. 43, N 2. - P.220.

49. Cohen JN, Sabnis AJ, Krings G, Cho SJ, Horvai AE, Davis JL. EWSR1-NFATC2 gene fusion in a soft tissue tumor with epithelioid round cell mor- phology and abundant stroma: a case report and review of the literature. HUM PATHOL 2018 N0V;81:281-90.

50. Cohen-Gogo S., Cellier C., Coindre J. et al. Ewing-like sarcomas with BCOR::CCNB3 fusion transcript: a clinical, radiological and pathological retrospective study from the Société Française des Cancers de L'Enfant // Pediatric blood & cancer. -2014. - Vol. 61, N 12. - P.2191-2198.

51. Connolly, EA, Bhadri, VA, Wake, J. Systemic treatments and outcomes in CIC-rearranged Sarcoma: A national multi-centre clinicopathological series and literature review. Cancer Med. 2022; 11: 1805-16.

52. Costoya JA. Functional analysis of the role of POK transcriptional repressors. Brief Funct Genomic Proteomic. 2007 Mar;6(1):8-18. doi: 10.1093/bfgp/elm002. Epub 2007 Mar 24. PMID: 17384421.

53. Creytens D. SATB2 and TLE1 Expression in BCOR::CCNB3 (Ewing-like) Sarcoma, Mimicking Small Cell Osteosarcoma and Poorly Differentiated Synovial Sarcoma. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2020;28(1):e10-e12.

54. Crompton B. D., Stewart C., Taylor-Weiner A. et al. The Genomic Landscape of Pediatric Ewing Sarcoma // Cancer Discovery. - 2014. - Vol. 4, N 11. - P.1326-1341.

55. Dahlin DC. Bone Tumors: General Aspects and Data on 6,221 Cases, 3rd ed. Springfield, IL.: Thomas, 1978, Pritchard DJ, Dahlin DC, Dauphine RT, et al. Ewing's sarcoma: a clinicopathological and statistical analysis of patients surviving five years or longer. J Bone Joint Surg Am. 1975;57:10-16.

56. De Ioris MA, Prete A, Cozza R, et al.: Ewing sarcoma of the bone in children under 6 years of age. PLoS One 8 (1): e53223, 2013.

57. Dedeurwaerdere F., Giannini C., Sciot R. et al. Primary Peripheral PNET/Ewing's Sarcoma of the Dura: a Clinicopathologic Entity Distinct from Central PNET // Modern Pathology 2002 15:6. - 2002. - Vol. 15, N 6. - P.673-678.

58. Delattre O, Zucman J, Plougastel B, Desmaze C, Melot T, Peter M, Kovar H, Joubert I, de Jong P, Rouleau G, et al. Gene fusion with an ETS DNA-binding domain caused by chromosome translocation in human tumours. Nature. 1992 Sep 10;359(6391):162-5. doi: 10.1038/359162a0. PMID: 1522903.

59. Deley M. Le, Delattre O., Schaefer K. et al. Impact of EWS-ETS fusion type on disease progression in Ewing's sarcoma/peripheral primitive neuroectodermal tumor: prospective results from the cooperative Euro-E.W.I.N.G. 99 trial // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2010. - Vol. 28, N 12. - P.1982-1988.

60. Diaz-Perez JA, Nielsen GP, Antonescu C, Taylor MS, Lozano-Calderon SA, Rosenberg AE. EWSR1/FUS::NFATC2 rearranged round cell sarcoma: clinicopathological series of 4 cases and literature review. Hum Pathol. 2019 Aug;90:45-53. doi: 10.1016/j.humpath.2019.05.001. Epub 2019 May 9. PMID: 31078563; PMCID: PMC6714048.

61. Doorninck J. van, Ji L., Schaub B. et al. Current treatment protocols have eliminated the prognostic advantage of type 1 fusions in Ewing sarcoma: a report from the Children's Oncology Group // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2010. - Vol. 28, N 12. - P.1989-1994.

62. Dos Santos AM, Carneiro FP, Queiroz AJ, Damasceno EA, de Castro TM, de Amorim RF, Takano GH, Junqueira MI, de Magalhaes AV. Expression of laminin-5 y2 chain in cutaneous pseudocarcinomatous hyperplasia. J Cutan Pathol. 2011 Nov;38(11):871-5. doi: 10.1111/j.1600-0560.2011.01780.x. PMID: 21955313.

63. Dru A. E., Shaur G. A., Popov A.M. et al. Determination of the expression of NKX2-2 genes, Step 1 and ICND1 for the assessment of bone marrow lesions in patients with tumors of the Ewing sarcoma family // Sarcomas of bones, soft tissues and skin tumors. - 2012. - Vol. 4, - pp. 41-48.

64. Esiashvili N, Goodman M, Marcus RB: Changes in incidence and survival of Ewing sarcoma patients over the past 3 decades: Surveillance Epidemiology and End Results data. J Pediatr Hematol Oncol 30 (6): 425-30, 2008.

65. Evangelou Z., Zhang L., Tafe L. J. et al. Primary cutaneous Ewing sarcoma with diffuse S100/S0X10 positivity and pseudoalveolar pattern: An extraordinarily rare case highlighting a potential pitfall with significant repercussions // Journal of Cutaneous Pathology. - 2021. - Vol. 48, N 2. - P.302-308.

66. Ewing J. Diffuse endothelioma of bone. Proc NY Pathol Soc. 1921;21 (New Series): 17-24. Clin Orthop Relat Res. 2006;450:25-7.

67. Folpe A. L., Goldblum J. R., Rubin B. P. et al. Morphologic and immunophenotypic diversity in Ewing family tumors: A study of 66 genetically confirmed cases // American Journal of Surgical Pathology. - 2005. - Vol. 29, N 8. -P.1025-1033.

68. Forés M, Simón-Carrasco L, Ajuria L, Samper N, González-Crespo S, Drosten M, Barbacid M, Jiménez G. A new mode of DNA binding distinguishes Capicúa from other HMG-box factors and explains its mutation patterns in cancer. PLoS Genet. 2017 Mar 9;13(3):e1006622. doi: 10.1371/journal.pgen.1006622. PMID: 28278156; PMCID: PMC5344332.

69. Froeb D, Ranft A, Boelling T, et al.: Ewing sarcoma of the hand or foot. Klin Padiatr 224 (6): 348-52, 2012.

70. Fulton JS. Radiation therapy in Tumours of bone: (section of radiol- ogy). Proc R Soc Med. 1939;32(5):473-486, 10.1056/NEJM195304022481401.

71. Gambarotti M, Benini S, Gamberi G, Cocchi S, Palmerini E, Sbaraglia M, Donati D, Picci P, Vanel D, Ferrari S, Righi A, Dei Tos AP. CIC-DUX4 fusion-positive round-cell sarcomas of soft tissue and bone: a single-institution morphological and molecular analysis of seven cases. Histopathology. 2016 Oct;69(4):624-34. doi: 10.1111/his. 12985.

72. Gambarotti M., Benini S., Gamberi G. et al. CIC::DUX4 fusion-positive round-cell sarcomas of soft tissue and bone: a single-institution morphological and molecular analysis of seven cases // Histopathology. - 2016. - Vol. 69, N 4. - P.624-634.

73. Gamberi G., Cocchi S., Benini S. et al. Molecular diagnosis in Ewing family tumors: the Rizzoli experience--222 consecutive cases in four years. // The Journal of Molecular Diagnostics : JMD. - 2011. - Vol. 13, N 3. - P.313-324.

74. Gaspar N., Dirksen U., Lewis I. et al. Ewing Sarcoma: Current Management and Future Approaches Through Collaboration Sarcomas View project Ewing Sarcoma View project Ewing Sarcoma: Current Management and Future Approaches Through Collaboration // Article in Journal of Clinical Oncology. - 2015. - Vol. 33.

75. Gopalakrishnan CV, Shrivastava A, Easwer HV, Nair S. Primary Ewing's sarcoma of the spine presenting as acute paraplegia. J Pediatr Neurosci. 2012 Jan;7(1):64-6. doi: 10.4103/1817-1745.97630. PMID: 22837785; PMCID: PMC3401661.

76. Grünewald T. G. P., Cidre-Aranaz F., Surdez D. et al. Ewing sarcoma // Nature Reviews Disease Primers 2018 4:1. - 2018. - Vol. 4, N 1. - P.1-22.

77. Guellec S. Le, Velasco V., Perot G. et al. ETV4 is a useful marker for the diagnosis of CIC-rearranged undifferentiated round-cell sarcomas: a study of 127 cases including mimicking lesions // Modern pathology: an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc. - 2016. - Vol. 29, N 12. - P.1523-1531.

78. Guenther LM, Dharia NV, Ross L, et al. A Combination CDK4/6 and IGF1R Inhibitor Strategy for Ewing Sarcoma. Clin CancerRes. 2019;25(4):1343-1357.

79. Guizard M., Karanian M., Dijoud F. et al. Neonatal Soft Tissue Sarcoma with YWHAE: :NUTM2B Fusion // Case Reports in Oncology. - 2019. - Vol. 12, N 2. -P.631-638.

80. Hasegawa S., Davison J., Rutten A. et al. Primary cutaneous Ewing's sarcoma: immunophenotypic and molecular cytogenetic evaluation of five cases // The American journal of surgical pathology. - 1998. - Vol. 22, N 3. - P.310-318.

81. Hauben E., Broek L. C. J. M. Van Den, Marck E. Van, Hogendoorn P. C. W. Adamantinoma-like Ewing's sarcoma and Ewing's-like adamantinoma. The t(11; 22), t(21; 22) status // The Journal of Pathology. - 2001. - Vol. 195, N 2. - P.218-221.

82. Hoover HC Jr, Ketcham AS. Techniques for inhibiting tumor metastases. Cancer. 1975 Jan;35(1):5-14. doi: 10.1002/1097-0142(197501)35:1<5::aid-cncr2820350103>3.0.co;2-1. PMID: 1089039.

83. Hornick J. Novel uses of immunohistochemistry in the diagnosis and classification of soft tissue tumors // Modern pathology: an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc. - 2014. - Vol. 27.

84. Huang S., Zhang L., Sung Y. et al. Recurrent CIC Gene Abnormalities in Angiosarcomas: A Molecular Study of 120 Cases With Concurrent Investigation of PLCG1, KDR, MYC, and FLT4 Gene Alterations // The American journal of surgical pathology. - 2016. - Vol. 40, N 5. - P.645-655.

85. Huh WW, Daw NC, Herzog CE, et al.: Ewing sarcoma family of tumors in children younger than 10 years of age. Pediatr Blood Cancer 64 (4): , 2017.

86. Hung Y., Fletcher C., Hornick J. Evaluation of NKX2-2 expression in round cell sarcomas and other tumors with EWSR1 rearrangement: imperfect specificity for

Ewing sarcoma // Modern pathology: an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc. - 2016. - Vol. 29, N 4. - P.370-380.

87. Hung YP, Fletcher CD, Hornick JL. Evaluation of ETV4 and WT1 expression in CIC-rearranged sarcomas and histologic mimics. Mod Pathol. 2016;29(11): 1324-34.

88. Hutter Rv, Francis Kc, Foote Fw Jr. Ewing's Sarcoma In Siblings: Report Of The Second Known Occurrence. Am J Surg. 1964 Apr;107:598-603. doi: 10.1016/0002-9610(64)90328-9. PMID: 14136345.

89. Italiano A., Sung Y., Zhang L. et al. High prevalence of CIC fusion with double-homeobox (DUX4) transcription factors in EWSR1-negative undifferentiated small blue round cell sarcomas // Genes, chromosomes & cancer. - 2012. - Vol. 51, N 3.

- P.207-218.

90. Jawad MU, Cheung MC, Min ES, Schneiderbauer MM, Koniaris LG, Scully SP. Ewing sarcoma demonstrates racial disparities in incidence-related and sex-related differences in outcome: an analysis of 1631 cases from the SEER database, 1973-2005. Cancer. 2009 Aug 1;115(15):3526-36. doi: 10.1002/cncr.24388. PMID: 19548262.

91. Jenkin RD. Ewing's sarcoma a study of treatment methods. Clin Radiol. 1966 Apr;17(2):97-106. doi: 10.1016/s0009-9260(66)80064-8. PMID: 5931313.

92. Jeon I., Davis J., Braun B. et al. A variant Ewing's sarcoma translocation (7;22) fuses the EWS gene to the ETS gene ETV1. // Oncogene. - 1995. - Vol. 10, N 6.

- P.1229-1234.

93. Jimenez R., Folpe A., Lapham R. et al. Primary Ewing's sarcoma/primitive neuroectodermal tumor of the kidney: a clinicopathologic and immunohistochemical analysis of 11 cases // The American journal of surgical pathology. - 2002. - Vol. 26, N 3. - P.320-327.

94. Kao Y., Owosho A., Sung Y. et al. BCOR::CCNB3 Fusion Positive Sarcomas: A Clinicopathologic and Molecular Analysis of 36 Cases With Comparison to Morphologic Spectrum and Clinical Behavior of Other Round Cell Sarcomas // The American journal of surgical pathology. - 2018. - Vol. 42, N 5. - P.604-615.

95. Kao Y., Sung Y., Argani P. et al. NTRK3 overexpression in undifferentiated sarcomas with YWHAE and BCOR genetic alterations // Modern pathology: an official

journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc. - 2020. - Vol. 33, N 7. - P.1341-1349.

96. Kao Y., Sung Y., Chen C. et al. ETV transcriptional upregulation is more reliable than RNA sequencing algorithms and FISH in diagnosing round cell sarcomas with CIC gene rearrangements // Genes, chromosomes & cancer. - 2017. - Vol. 56, N 6. - P.501-510.

97. Kao Y., Sung Y., Zhang L. et al. Recurrent BCOR Internal Tandem Duplication and YWHAE: :NUTM2B Fusions in Soft Tissue Undifferentiated Round Cell Sarcoma of Infancy: Overlapping Genetic Features With Clear Cell Sarcoma of Kidney // The American journal of surgical pathology. - 2016. - Vol. 40, N 8. - P.1009-1020.

98. Kao Y-C, Owosho AA, Sung Y-S et al. BCOR::CCNB3 fusion positive sarcomas: a clinicopathologic and molecular analysis of 36 cases with comparison to morphologic spectrum and clinical behavior of other round cell sarcomas. Am. J. Surg. Pathol. 2018; 42; 604-615.

99. Kao YC, Sung YS, Zhang L, Chen CL, Vaiyapuri S, Rosenblum MK, Antonescu CR. EWSR1 Fusions With CREB Family Transcription Factors Define a Novel Myxoid Mesenchymal Tumor With Predilection for Intracranial Location. Am J Surg Pathol. 2017 Apr;41(4):482-490. doi: 10.1097/PAS.0000000000000788. PMID: 28009602; PMCID: PMC5350023.

100. Karakurt, A. Prognostic value of anatomical SYNTAX score in patients with acute ST elevation myocardial infarction undergoing percutaneous coronary intervention for unprotected left main coronary artery. International Journal of the Cardiovascular Academy 2 (2016) 98-102. dx.doi.org/10.1016/j.ijcac.2016.05.002.

101. Karski EE, McIlvaine E, Segal MR, et al.: Identification of Discrete Prognostic Groups in Ewing Sarcoma. Pediatr Blood Cancer 63 (1): 47-53, 2016.

102. Kawamura-Saito M, Yamazaki Y, Kaneko K, et al. Fusion between CIC and DUX4 up- regulates PEA3 family genes in Ewing-like sarcomas with t(4;19)(q35;q13) translocation. Hum Mol Genet. 2006;15(13):2125-37.

103. Keskin N, Deniz E, Eryilmaz J, Un M, Batur T, Ersahin T, Cetin Atalay R, Sakaguchi S, Ellmeier W, Erman B. PATZ1 Is a DNA Damage-Responsive Transcription

Factor That Inhibits p53 Function. Mol Cell Biol. 2015 May;35(10):1741-53. doi: 10.1128/MCB.01475-14. Epub 2015 Mar 9. PMID: 25755280; PMCID: PMC4405645.

104. Kilpatrick SE, Reith JD, Rubin B. Ewing Sarcoma and the History of Similar and Possibly Related Small Round Cell Tumors: From Whence Have We Come and Where are We Going? Adv Anat Pathol. 2018;25(5):314-326.

105. Kim SY, Tsokos M, Helman LJ: Dilemmas associated with congenital ewing sarcoma family tumors. J Pediatr Hematol Oncol 30 (1): 4-7, 2008.

106. Komforti M. K., Sokolovskaya E., D'Agostino C. A. et al. Extra-osseous Ewing sarcoma of the pancreas: case report with radiologic, pathologic, and molecular correlation, and brief review of the literature // Virchows Archiv 2018 473:3. - 2018. -Vol. 473, N 3. - P.361-369.

107. Ladanyi M, Gerald W. Fusion of the EWS and WT1 genes in the desmoplastic small round cell tumor. Cancer Res. 1994;54(11):2837- 2840.

108. Le Deley MC, Delattre O, Schaefer KL, Burchill SA, Koehler G, Hogendoorn PC, Lion T, Poremba C, Marandet J, Ballet S, Pierron G, Brownhill SC, Nesslböck M, Ranft A, Dirksen U, Oberlin O, Lewis IJ, Craft AW, Jürgens H, Kovar H. Impact of EWS-ETS fusion type on disease progression in Ewing's sarcoma/peripheral primitive neuroectodermal tumor: prospective results from the cooperative Euro-E.W.I.N.G. 99 trial. J Clin Oncol. 2010 Apr 20;28(12):1982-8. doi: 10.1200/JCO.2009.23.3585. Epub 2010 Mar 22. PMID: 20308673.

109. Le Loarer F, Baud J, Azmani R, Michot A, Karanian M, Pissaloux D. Advances in the classification of round cell sarcomas. Histopathology. 2022;80(1):33-53.

110. Lerman DM, Monument MJ, McIlvaine E, Liu XQ, Huang D, Monovich L, Beeler N, Gorlick RG, Marina NM, Womer RB, Bridge JA, Krailo MD, Randall RL, Lessnick SL; Children's Oncology Group Ewing Sarcoma Biology Committee. Tumoral TP53 and/or CDKN2A alterations are not reliable prognostic biomarkers in patients with localized Ewing sarcoma: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer. 2015 May;62(5):759-65. doi: 10.1002/pbc.25340. Epub 2014 Dec 2. PMID: 25464386; PMCID: PMC4376595.

111. Li C, Zheng Z, Zhang X, Asatrian G, Chen E, Song R, Culiat C, Ting K, Soo C. Nfatc1 Is a Functional Transcriptional Factor Mediating Nell-1- Induced Runx3 Upregulation in Chondrocytes. Int J Mol Sci. 2018 Jan 6; 19(1). pii: E168.

112. Li P, Busam K. Compound clear cell sarcoma with EWSR1 ::CREM fusion. J Cutan Pathol. 2023 Jan 14. doi: 10.1111/cup.14390. Epub ahead of print. PMID: 36640048.

113. Li W., Liao I., Wen M. et al. BCOR::CCNB3-positive soft tissue sarcoma with round-cell and spindle-cell histology: a series of four cases highlighting the pitfall of mimicking poorly differentiated synovial sarcoma // Histopathology. - 2016. - Vol. 69, N 5. - P.792-801.

114. Llombart-Bosch A, Blache R, Peydro-Olaya A. Ultrastructural study of 28 cases of Ewing's sarcoma: typical and atypical forms. Cancer. 1978; 41:1362-1373.

115. Llombart-Bosch A., Machado I., Navarro S. et al. Histological heterogeneity of Ewing's sarcoma/PNET: an immunohistochemical analysis of 415 genetically confirmed cases with clinical support // Virchows Archiv 2009 455:5. - 2009. - Vol. 455, N 5. - P.397-411.

116. Loarer F. Le, Baud J., Azmani R. et al. Advances in the classification of round cell sarcomas. // Histopathology. - 2022. - Vol. 80, N 1. - P.33-53.

117. Loarer F. Le, Pissaloux D., Coindre J. M. et al. Update on Families of Round Cell Sarcomas Other than Classical Ewing Sarcomas // Surgical Pathology Clinics. -2017. - Vol. 10, N 3. - P.587-620.

118. Loarer F. Le, Pissaloux D., Watson S. et al. Clinicopathologic Features of CIC-NUTM1 Sarcomas, a New Molecular Variant of the Family of CIC-Fused Sarcomas // The American journal of surgical pathology. - 2019. - Vol. 43, N 2. - P.268-276.

119. Ludwig K., Alaggio R., Zin A. et al. BCOR::CCNB3 Undifferentiated Sarcoma-Does Immunohistochemistry Help in the Identification? // Pediatric and developmental pathology: the official journal of the Society for Pediatric Pathology and the Paediatric Pathology Society. - 2017. - Vol. 20, N 4. - P.321-329.

120. Machado I, Santonja C, Huerta V, Cruz J, Requena C, Requena L, Llombart-Bosch A. Unusual Neuroendocrine Differentiation in a Small Round Cell Angiosarcoma:

A Potential Histologic Mimicker of Superficial Ewing Sarcoma. Am J Dermatopathol. 2018 Sep;40(9):671-675. doi: 10.1097/DAD.0000000000001130. PMID: 29533277.

121. Machado I., Noguera R., Mateos E. A. et al. The many faces of atypical Ewing's sarcoma. A true entity mimicking sarcomas, carcinomas and lymphomas // Virchows Archiv 2010 458:3. - 2010. - Vol. 458, N 3. - P.281-290.

122. Machado I., Yoshida A., Lopez-Guerrero J. et al. Immunohistochemical analysis of NKX2.2, ETV4, and BCOR in a large series of genetically confirmed Ewing sarcoma family of tumors // Pathology, research and practice. - 2017. - Vol. 213, N 9. -P.1048-1053.

123. Machado I., Yoshida A., Morales M. et al. Review with novel markers facilitates precise categorization of 41 cases of diagnostically challenging, «undifferentiated small round cell tumors». A clinicopathologic, immunophenotypic and molecular analysis // Annals of diagnostic pathology. - 2018. - Vol. 34, . - P.1-12.

124. Magro G., Brancato F., Musumeci G. et al. Cyclin D1 is a useful marker for soft tissue Ewing's sarcoma/peripheral Primitive Neuroectodermal Tumor in children and adolescents: A comparative immunohistochemical study with rhabdomyosarcoma // Acta Histochemica. - 2015. - Vol. 117, N 4-5. - P.460-467.

125. Makise N, Yoshida KI, Iijima T, Yoshida A, Ushiku T, Ishida T. Skeletal EWSR1::NFATC2 sarcoma previously diagnosed as Ewing-like adamantinoma: A case report and literature review emphasizing its unique radiological features. Pathol Int. 2021 Sep;71(9):614-620. doi: 10.1111/pin.13135. Epub 2021 Jun 30. PMID: 34192825.

126. Maloney N., Smith S. M., Peters S. B. et al. Expanding the differential of superficial tumors with round-cell morphology: Report of three cases of CIC-rearranged sarcoma, a potentially under-recognized entity // Journal of Cutaneous Pathology. - 2020. - Vol. 47, N 6. - P.535-540.

127. Mangray S., Kelly D. R., Leguellec S. et al. Clinicopathologic Features of a Series of Primary Renal CIC-rearranged Sarcomas With Comprehensive Molecular Analysis. // The American Journal of Surgical Pathology. - 2018. - Vol. 42, N 10. -P.1360-1369.

128. Massoth LR, Desai N, Szabolcs A, Harris CK, Neyaz A, Crotty R, Chebib I, Rivera MN, Sholl LM, Stone JR, Ting DT, Deshpande V. Comparison of RNA In Situ Hybridization and Immunohistochemistry Techniques for the Detection and Localization of SARS-CoV-2 in Human Tissues. Am J Surg Pathol. 2021 Jan;45(1):14-24. doi: 10.1097/PAS.0000000000001563. PMID: 32826529.

129. Mastrangelo T, Modena P, Tornielli S, Bullrich F, Testi MA, Mezzelani A, Radice P, Azzarelli A, Pilotti S, Croce CM, Pierotti MA, Sozzi G. A novel zinc finger gene is fused to EWS in small round cell tumor. Oncogene. 2000 Aug 3;19(33):3799-804. doi: 10.1038/sj.onc.1203762. PMID: 10949935.

130. Masui F, Matsuno Y, Yokoyama R, Nakanishi Y, Hasegawa T, Kanai Y, Beppu Y, Hirohashi S, Fujii K, Shimoda T. Synovial sarcoma, histologically mimicking primitive neuroectodermal tumor/Ewing's sarcoma at distant sites. Jpn J Clin Oncol. 1999 Sep;29(9):438-41. doi: 10.1093/jjco/29.9.438. PMID: 10563198.

131. Matsuyama A., Shiba E., Umekita Y. et al. Clinicopathologic Diversity of Undifferentiated Sarcoma With BCOR::CCNB3 Fusion: Analysis of 11 Cases With a Reappraisal of the Utility of Immunohistochemistry for BCOR and CCNB3 // The American journal of surgical pathology. - 2017. - Vol. 41, N 12. - P.1713-1721.

132. McCarthy EF. The Registry of Bone Sarcoma. A history. Iowa Orthop J. 1995;15:74-8. PMID: 7634048; PMCID: PMC2329052.

133. Mello CA, Campos FAB, Santos TG, Silva MLG, Torrezan GT, Costa FD, Formiga MN, Nicolau U, Nascimento AG, Silva C, Curado MP, Nakagawa SA, Lopes A, Aguiar S Jr. Desmoplastic Small Round Cell Tumor: A Review of Main Molecular Abnormalities and Emerging Therapy. Cancers (Basel). 2021 Jan 28;13(3):498. doi: 10.3390/cancers13030498. PMID: 33525546; PMCID: PMC7865637.

134. Melnikov IY, Tyganov SA, Sharlo KA, Ulanova AD, Vikhlyantsev IM, Mirzoev TM, Shenkman BS. Calpain-dependent degradation of cytoskeletal proteins as a key mechanism for a reduction in intrinsic passive stiffness of unloaded rat postural muscle. Pflugers Arch. 2022 Nov;474(11):1171-1183. doi: 10.1007/s00424-022-02740-5. Epub 2022 Aug 6. PMID: 35931829.

135. Michal M, Rubin BP, Agaimy A, Kosemehmetoglu K, Rudzinski ER, Linos K, John I, Gatalica Z, Davis JL, Liu YJ, McKenney JK, Billings SD, Svajdler M, Koshyk O, Kinkor Z, Michalova K, Kalmykova AV, Yusifli Z, Ptakova N, Hajkova V, Grossman P, Steiner P, Michal M. EWSR1::PATZ1-rearranged sarcoma: a report of nine cases of spindle and round cell neoplasms with predilection for thoracoabdominal soft tissues and frequent expression of neural and skeletal muscle markers. Mod Pathol. 2021 Apr;34(4):770-785. doi: 10.1038/s41379-020-00684-8.

136. Moertel CG, Hanley JA. The effect of measuring error on the results of therapeutic trials in advanced cancer. Cancer. 1976 Jul;38(1):388-94. doi: 10.1002/1097-0142(197607)38:1<388::aid-cncr2820380156>3.0.co;2-a. PMID: 947531.

137. Naeem N, Mushtaq S, Akhter N, Hussain M, Hassan U. Effectiveness of Vascular Markers (Immunohistochemical Stains) in Soft Tissue Sarcomas. J Coll Physicians Surg Pak. 2018 May;28(5):352-356. doi: 10.29271/jcpsp.2018.05.352. PMID: 29690962.

138. Nascimento A., Unii K., Pritchard D. et al. A clinicopathologic study of 20 cases of large-cell (atypical) Ewing's sarcoma of bone. // The American Journal of Surgical Pathology. - 1980. - Vol. 4, N 1. - P.29-36.

139. National Cancer Institute: NCCR*Explorer: An interactive website for NCCR cancer statistics. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Available online. Last accessed May 19, 2023.

140. Nesbit ME. Ewing's sarcoma. CA Cancer J Clin. 1976 May-Jun;26(3):174-80. doi: 10.3322/canjclin.26.3.174. PMID: 819115.

141. Ng T. L., O'Sullivan M. J., Pallen C. J. et al. Ewing Sarcoma with Novel Translocation t(2;16) Producing an In-Frame Fusion of FUS and FEV // The Journal of Molecular Diagnostics. - 2007. - Vol. 9, N 4. - P.459-463.

142. Nucci MR. Practical issues related to uterine pathology: endometrial stromal tumors. Mod Pathol. 2016 Jan;29 Suppl 1:S92-103. doi: 10.1038/modpathol.2015.140. PMID: 26715176.

143. Oldham RK, Pomeroy TC. Treatment of Ewing's sarcoma with adriamycin (NSC-123127). Cancer Chemother Rep. 1972;56(5): 635-639.

144. Oliveira Filho J. de, Tebet A. C. F., Oliveira A. R. F. M. de et al. Primary cutaneous Ewing sarcoma - Case report // An. bras. dermatol. - 2014. - Vol. 89, N 3. -P.501-503.

145. Orth M. F., Hölting T. L. B., Dallmayer M. et al. High Specificity of BCL11B and GLG1 for EWSR1::FLI1 and EWSR1::ERG Positive Ewing Sarcoma // Cancers 2020, Vol. 12, Page 644. - 2020. - Vol. 12, N 3. - P.644.

146. Ou W. Bin, Lundberg M. Z., Zhu S. et al. YWHAE-NUTM2 oncoprotein regulates proliferation and cyclin D1 via RAF/MAPK and Hippo pathways // Oncogenesis 2021 10:5. - 2021. - Vol. 10, N 5. - P.1-9.

147. Ou WB, Lundberg MZ, Zhu S, Bahri N, Kyriazoglou A, Xu L, Chen T, Marino-Enriquez A, Fletcher JA. YWHAE-NUTM2 oncoprotein regulates proliferation and cyclin D1 via RAF/MAPK and Hippo pathways. Oncogenesis. 2021 May 4;10(5):37. doi: 10.1038/s41389-021-00327-w. PMID: 33947829; PMCID: PMC8097009.

148. Ow JR, Ma H, Jean A, Goh Z, Lee YH, Chong YM, Soong R, Fu XY, Yang H, Wu Q. Patz1 regulates embryonic stem cell identity. Stem Cells Dev. 2014 May 15;23(10):1062-73. doi: 10.1089/scd.2013.0430. Epub 2014 Mar 25. PMID: 24380431.

149. Palmerini E, Righi A, Staals EL. Rare Primary Malignant Bone Sarcomas. Cancers (Basel). 2020 Oct 23;12(11):3092. doi: 10.3390/cancers12113092.

150. Panza E, Ozenberger BB, Straessler KM, Barrott JJ, Li L, Wang Y, Xie M, Boulet A, Titen SW, Mason CC, Lazar AJ, Ding L, Capecchi MR, Jones KB. The clear cell sarcoma functional genomic landscape. J Clin Invest. 2021 Aug 2;131(15):e146301. doi: 10.1172/JCI146301. PMID: 34156976; PMCID: PMC8321568.

151. Passariello A, Errico ME, Donofrio V, Maestrini M, Zerbato A, Cerchia L, Capasso M, Capasso M, Fedele M. PATZ1 Is Overexpressed in Pediatric Glial Tumors and Correlates with Worse Event-Free Survival in High-grade Gliomas. Cancers (Basel). 2019 Oct 11;11(10): 1537. doi: 10.3390/cancers11101537. PMID: 31614588; PMCID: PMC6826955.

152. Paulussen M, Craft AW, Lewis I, et al.: Results of the EICESS-92 Study: two randomized trials of Ewing's sarcoma treatment--cyclophosphamide compared with

ifosfamide in standard-risk patients and assessment of benefit of etoposide added to standard treatment in high-risk patients. J Clin Oncol 26 (27): 4385-93, 2008.

153. Perotti V, Baldassari P, Molla A, Nicolini G, Bersani I, Grazia G, Benigni F, Maurichi A, Santinami M, Anichini A, Mortarini R. An actionable axis linking NFATc2 to EZH2 controls the EMT-like program of melanoma cells. Oncogene. 2019 May;38(22):4384-4396. doi: 10.1038/s41388-019-0729-2. Epub 2019 Feb 1. PMID: 30710146; PMCID: PMC6756060.

154. Perret R., Escuriol J., Velasco V. et al. NFATc2-rearranged sarcomas: clinicopathologic, molecular, and cytogenetic study of 7 cases with evidence of AGGRECAN as a novel diagnostic marker. // Modern Pathology : an Official Journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc. - 2020. - Vol. 33, N 10. -P.1930-1944.

155. Peter M, Couturier J, Pacquement H, Michon J, Thomas G, Magdelenat H, Delattre O. A new member of the ETS family fused to EWS in Ewing tumors. Oncogene. 1997 Mar 13;14(10): 1159-64. doi: 10.1038/sj.onc.1200933. PMID: 9121764.

156. Peters T., Kumar V., Polikepahad S. et al. BCOR::CCNB3 fusions are frequent in undifferentiated sarcomas of male children // Modern pathology: an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc. - 2015. - Vol. 28, N 4. - P.575-586.

157. Pierron G., Tirode F., Lucchesi C. et al. A new subtype of bone sarcoma defined by BCOR::CCNB3 gene fusion // Nature genetics. - 2012. - Vol. 44, N 4. -P.461-466.

158. Puls F., Niblett A., Marland G. et al. BCOR::CCNB3 (Ewing-like) sarcoma: a clinicopathologic analysis of 10 cases, in comparison with conventional Ewing sarcoma // The American journal of surgical pathology. - 2014. - Vol. 38, N 10. - P.1307-1318.

159. Raney RB, Asmar L, Newton WA, et al.: Ewing's sarcoma of soft tissues in childhood: a report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study, 1972 to 1991. J Clin Oncol 15 (2): 574-82, 1997.

160. Ranger AM, Gerstenfeld LC, Wang J, et al. Thenuclearfactorofactivated T cells (NFAT) transcription factor NFATp (NFATc2) is a repressor of chondrogenesis. J Exp Med 2000 Jan 3;191(1):9-22.

161. Rekhi B., Kembhavi P., Mishra S. et al. Clinicopathologic features of undifferentiated round cell sarcomas of bone & soft tissues: An attempt to unravel the BCOR::CCNB3- & CIC::DUX4-positive sarcomas // The Indian journal of medical research. - 2019. - Vol. 150, N 6. - P.557-574.

162. Rekhi B., Shetty O., Vora T. et al. Clinicopathologic, immunohistochemical, molecular cytogenetic profile with treatment and outcomes of 34 cases of Ewing sarcoma with epithelial differentiation, including 6 cases with «Adamantinoma-like» features, diagnosed at a single institution, India. // Annals of Diagnostic Pathology. - 2020. - Vol. 49, . - P.151625-151625.

163. Renzi S., Anderson N., Light N., Gupta A. Ewing-like sarcoma: An emerging family of round cell sarcomas // Journal of cellular physiology. - 2019. - Vol. 234, N 6. - P.7999-8007.

164. Richkind KE, Romansky SG, Finklestein JZ. t(4;19)(q35;q13.1): a recurrent change in primitive mesenchymal tumors?. Cancer Genet Cytogenet. 1996;87(1):71-4.

165. Rooper LM, Bishop JA. Soft Tissue Special Issue: Adamantinoma-Like Ewing Sarcoma of the Head and Neck: A Practical Review of a Challenging Emerging Entity. Head Neck Pathol. 2020 Mar;14(1):59-69. doi: 10.1007/s12105-019-01098-y. Epub 2020 Jan 16. PMID: 31950471; PMCID: PMC7021882.

166. Rosen G, Wollner N, Tan C, Wu SJ, Hajdu SI, Cham W, D'Angio GJ, Murphy ML. Proceedings: Disease-free survival in children with Ewing's sarcoma treated with radiation therapy and adjuvant four-drug sequential chemotherapy. Cancer. 1974 Feb;33(2):384-93. doi: 10.1002/1097-0142(197402)33:2<384::aid-cncr2820330213>3.0.co;2-t. PMID: 4812758.

167. Rowe RG, Thomas DG, Schuetze SM, et al.: Ewing sarcoma of the kidney: case series and literature review of an often overlooked entity in the diagnosis of primary renal tumors. Urology 81 (2): 347-53, 2013.

168. Sahin K., Bayram S., Salduz A. Calcaneal Ewing's Sarcoma With Skip Metastases to Tarsals and Lymph Node Involvement: A Case Report. J Foot Ankle Surg. 2018 Jan Feb; 57(1): 162-166. doi: 10.1053/j. jfas.2017.07.002.

169. Saifuddin A, Michelagnoli M, Pressney I: Skip metastases in appendicular Ewing sarcoma: relationship to distant metastases at diagnosis, chemotherapy response and overall survival. Skeletal Radiol 52 (3): 585-591, 2023.

170. Sbaraglia M., Righi A., Gambarotti M., Dei Tos A. Ewing sarcoma and Ewing-like tumors // Virchows Archiv : an international journal of pathology. - 2020. -Vol. 476, N 1. - P.109-119.

171. Scanlon PW. Radiotherapy of Ewing's sarcoma. Am J Roentgenol Radium Therapy, Nucl Med. 1962;87:504-510., 10.1016/0002-9610(67)90232-2.

172. Schlegel M, Zeumer M, Prodinger PM, et al.: Impact of Pathological Fractures on the Prognosis of Primary Malignant Bone Sarcoma in Children and Adults: A SingleCenter Retrospective Study of 205 Patients. Oncology 94 (6): 354-362, 2018.

173. Shibuya R, Matsuyama A, Nakamoto M, Shiba E, Kasai T, Hisaoka M. The combination of CD99 and NKX2.2, a transcriptional target of EWSR1::FLI1, is highly specific for the diagnosis of Ewing sarcoma. VirchowsArch. 2014;465(5):599-605.

174. Shingde M. V., Buckland M., Busam K. J. et al. Primary cutaneous Ewing sarcoma/primitive neuroectodermal tumour: a clinicopathological analysis of seven cases highlighting diagnostic pitfalls and the role of FISH testing in diagnosis. // Journal of Clinical Pathology. - 2009. - Vol. 62, N 10. - P.915-919.

175. Sidorov I.V., Fedorova A.S., Konopleva E.I., Sharlai A.S., Konovalov D.M. Sarcoma of the right femur with heterogeneous morphology similar to myoepithelial carcinoma and amplification of the EWSR1 gene in a 14-year-old boy. Clinical observation and literature review. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology. 2022;9(4):102-6.

176. Siegele B., Roberts J., Black J. et al. DUX4 Immunohistochemistry Is a Highly Sensitive and Specific Marker for CIC: :DUX4 Fusion-positive Round Cell Tumor // The American journal of surgical pathology. - 2017. - Vol. 41, N 3. - P.423-429.

177. Sirisena U., Rajakulasingam R., Saifuddin A. Imaging of bone and soft tissue BCOR-rearranged sarcoma // Skeletal radiology. - 2021. - Vol. 50, N 7. - P.1291-1301.

178. Smith MA, Altekruse SF, Adamson PC, et al.: Declining childhood and adolescent cancer mortality. Cancer 120 (16): 2497-506, 2014.

179. Smith S., Buehler D., Choi E. et al. CIC-DUX sarcomas demonstrate frequent MYC amplification and ETS-family transcription factor expression // Modern pathology : an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc. - 2015. - Vol. 28, N 1. - P.57-68.

180. Sole A, Grossetête S, Heintzé M, Babin L, Zaïdi S, Revy P, Renouf B, De Cian A, Giovannangeli C, Pierre-Eugène C, Janoueix-Lerosey I, Couronné L, Kaltenbach S, Tomishima M, Jasin M, Grünewald TGP, Delattre O, Surdez D, Brunet E. Unraveling Ewing Sarcoma Tumorigenesis Originating from Patient-Derived Mesenchymal Stem Cells. Cancer Res. 2021 Oct 1;81(19):4994-5006. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-3837. Epub 2021 Aug 2. PMID: 34341072; PMCID: PMC8487988.

181. Solomon D. A., Kim T., Diaz-Martinez L. A. et al. Mutational Inactivation of STAG2 Causes Aneuploidy in Human Cancer // Science. - 2011. - Vol. 333, N 6045. -P.1039-1043.

182. Sorensen P. H. B., Lessnick S. L., Lopez-Terrada D. et al. A second Ewing's sarcoma translocation, t(21;22), fuses the EWS gene to another ETS-family transcription factor, ERG // Nature Genetics 1994 6:2. - 1994. - Vol. 6, N 2. - P.146-151.

183. Soule EH, Newton W Jr, Moon TE, et al. Extraskeletal Ewing's sarcoma: a preliminary review of 26 cases encountered in the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study. Cancer. 1978;42:259-264.

184. Specht K., Sung Y., Zhang L. et al. Distinct transcriptional signature and immunoprofile of CIC::DUX4 fusion-positive round cell tumors compared to EWSR1-rearranged Ewing sarcomas: further evidence toward distinct pathologic entities // Genes, chromosomes & cancer. - 2014. - Vol. 53, N 7. - P.622-633.

185. Specht K., Zhang L., Sung Y. et al. Novel BCOR::MAML3 and ZC3H7B-BCOR Gene Fusions in Undifferentiated Small Blue Round Cell Sarcomas // The American journal of surgical pathology. - 2016. - Vol. 40, N 4. - P.433-442.

186. Sturm D., Orr B., Toprak U. et al. New Brain Tumor Entities Emerge from Molecular Classification of CNS-PNETs // Cell. - 2016. - Vol. 164, N 5. - P.1060-1072.

187. Sugita S., Arai Y., Aoyama T. et al. NUTM2A-CIC fusion small round cell sarcoma: a genetically distinct variant of CIC-rearranged sarcoma // Human pathology. -2017. - Vol. 65, . - P.225-230.

188. Sugita S., Arai Y., Tonooka A. et al. A novel CIC-FOXO4 gene fusion in undifferentiated small round cell sarcoma: a genetically distinct variant of Ewing-like sarcoma // The American journal of surgical pathology. - 2014. - Vol. 38, N 11. -P.1571-1576.

189. Sumegi J., Nishio J., Nelson M. et al. A novel t(4;22)(q31;q12) produces an EWSR1-SMARCA5 fusion in extraskeletal Ewing sarcoma/primitive neuroectodermal tumor // Modern Pathology 2011 24:3. - 2010. - Vol. 24, N 3. - P.333-342.

190. Suppl, N SUPPL., Wang W., Patel N., Caragea M. et al. Expression of ERG, an Ets family transcription factor, identifies ERG-rearranged Ewing sarcoma // Modern pathology: an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc. - 2012. - Vol. 25, N 10. - P.1378-1383.

191. Surveillance Research Program, National Cancer Institute: SEER*Explorer: An interactive website for SEER cancer statistics. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Available online. Last accessed February 13, 2023.

192. Sutow WW, Sullivan MP. Cyclophosphamide therapy in children with Ewing's sarcoma. Cancer Chemother Rep. 1962;23:55-60.

193. Szuhai K, Ijszenga M, de Jong D, Karseladze A, Tanke HJ, Hogendoorn PC. The NFATc2 gene is involved in a novel cloned translocation in a Ewing sarcoma variant that couples its function in immunology to oncol- ogy. Clin Cancer Res 2009 Apr 1;15(7):2259-68.

194. Tao X, Zhang G, Liu J, Ji B, Xu H, Chen Z. PATZ1 Induces Apoptosis through PUMA in Glioblastoma. J Oncol. 2022 Apr 25;2022:4953107. doi: 10.1155/2022/4953107. PMID: 35509848; PMCID: PMC9061038.

195. Tap WD, Demetri G, Barnette P, et al. Phase II study of ganitumab, a fully human anti- type-1 insulin-like growth factor receptor antibody, in patients with

metastatic Ewing family tumors or desmoplastic small round cell tumors. J ClinOncol. 2012;30(15): 1849- 1856.

196. Tavakkoli, Montreh & Mueller, Lisa. (2018). Cutaneous Ewing Sarcoma and Ewing Sarcoma of the Bone: Distinct Diseases. Case Reports in Oncology. 11. 729-734. 10.1159/000492667.

197. Tefft M, Vawter GF, Mitus A. Paravertebral &quot;round cell&quot; tumors in children. Radiology. 1969;92(7):1501-9.

198. Thway K, Fisher C. Angiomatoid fibrous histiocytoma: the current status of pathology and genetics. Arch Pathol Lab Med. 2015 May;139(5):674-82. doi: 10.5858/arpa.2014-0234-RA. PMID: 25927151.

199. Tirode F., Surdez D., Ma X. et al. Genomic Landscape of Ewing Sarcoma Defines an Aggressive Subtype with Co-Association of STAG2 and TP53 Mutations // Cancer Discovery. - 2014. - Vol. 4, N 11. - P.1342-1353.

200. Toki S, Wakai S, Sekimizu M, Mori T, Ichikawa H, Kawai A, Yoshida A. PAX7 immunohistochemical evaluation of Ewing sarcoma and other small round cell tumours. Histopathology. 2018 Oct;73(4):645-652. doi: 10.1111/his.13689. Epub 2018 Aug 2. PMID: 29920735.

201. Tramontana TF, Marshall MS, Helvie AE, et al. Sustained Complete Response to Palbociclib in a Refractory Pediatric Sarcoma With BCOR::CCNB3 Fusion and Germline CDKN2B Variant. JCO Precis Oncol. 2020;4:PO.19.00258.

202. Tsuda Y., Dickson B. C., Swanson D. et al. Ewing sarcoma with FEV gene rearrangements is a rare subset with predilection for extraskeletal locations and aggressive behavior // Genes, Chromosomes and Cancer. - 2020. - Vol. 59, N 5. - P.286-294.

203. Turc-Carel C, Philip I, Berger MP, Philip T, Lenoir G. Chromosomal translocation (11; 22) in cell lines of Ewing's sarcoma. C R Seances Acad Sci III. 1983;296(23): 1101-1103.

204. Urano F., Umezawa A., Yabe H. et al. Molecular Analysis of Ewing's Sarcoma: Another Fusion Gene, EWS-E1AF, Available for Diagnosis // Japanese Journal of Cancer Research. - 1998. - Vol. 89, N 7. - P.703-711.

205. van den Berg H, Dirksen U, Ranft A, et al.: Ewing tumors in infants. Pediatr Blood Cancer 50 (4): 761-4, 2008.

206. Wang G. Y., Thomas D. G., Davis J. L. et al. EWSR1::NFATC2 Translocation-Associated Sarcoma Clinicopathologic Findings in a Rare Aggressive Primary Bone or Soft Tissue Tumor // American Journal of Surgical Pathology. - 2019. - Vol. 43, N 8. - P.1112-1122.

207. Wang L., Bhargava R., Zheng T. et al. Undifferentiated Small Round Cell Sarcomas with Rare EWS Gene Fusions: Identification of a Novel EWS-SP3 Fusion and of Additional Cases with the EWS-ETV1 and EWS-FEV Fusions // The Journal of Molecular Diagnostics. - 2007. - Vol. 9, N 4. - P.498-509.

208. Wang NP, Marx J, McNutt MA, Rutledge JC, Gown AM. Expression of myogenic regulatory proteins (myogenin and MyoD1) in small blue round cell tumors of childhood. Am J Pathol. 1995 Dec;147(6):1799-810. PMID: 7495304; PMCID: PMC1869956.

209. Wang WL, Patel NR, Caragea M, et al. Expression of ERG, an Ets family transcription factor, identifies ERG-rearranged Ewing sarcoma. Mod Pathol 2012 Oct;25(10): 1378-83.

210. Watson S, Perrin V, Guillemot D, Reynaud S, Coindre JM, Karanian M, Guinebretiere JM, Freneaux P, Le Loarer F, Bouvet M, Galmiche-Rolland L, Larousserie F, Longchampt E, Ranchere-Vince D, Pierron G, Delattre O, Tirode F. Transcriptomic definition of molecular subgroups of small round cell sarcomas. J Pathol. 2018 May;245(1):29-40. doi: 10.1002/path.5053. Epub 2018 Mar 30. PMID: 29431183.

211. Watson S., Perrin V., Guillemot D. et al. Transcriptomic definition of molecular subgroups of small round cell sarcomas // The Journal of Pathology. - 2018. -Vol. 245, N 1. - P.29-40.

212. WHO Classification of Tumours Editional Board. Soft tissue and bone tumours. - Lyon (France): International Agency for Research on Cancer, 2020. - 617 c.

213. Womer RB, West DC, Krailo MD, et al.: Randomized controlled trial of interval-compressed chemotherapy for the treatment of localized Ewing sarcoma: a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 30 (33): 4148-54, 2012.

214. Wong T, Goldsby RE, Wustrack R, et al.: Clinical features and outcomes of infants with Ewing sarcoma under 12 months of age. Pediatr Blood Cancer 62 (11): 194751, 2015.

215. Worch J, Ranft A, DuBois SG, et al.: Age dependency of primary tumor sites and metastases in patients with Ewing sarcoma. Pediatr Blood Cancer 65 (9): e27251, 2018.

216. Yamada Y., Kuda M., Kohashi K. et al. Histological and immunohistochemical characteristics of undifferentiated small round cell sarcomas associated with CIC::DUX4 and BCOR::CCNB3 fusion genes // Virchows Archiv: an international journal of pathology. - 2017. - Vol. 470, N 4. - P.373-380.

217. Yang, J. Y., & Kim, J. M. Small cell extraskeletal osteosarcoma. Orthopedics, (2009). 32(3), 217.

218. Yau D. T. W., Chan J. K. C., Bao S. et al. Bone Sarcoma With EWSR1::NFATC2 Fusion: Sarcoma With Varied Morphology and Amplification of Fusion Gene Distinct From Ewing Sarcoma: // https://doi.org/10.1177/1066896919827093. - 2019. - Vol. 27, N 5. - P.561-567.

219. Yoshida A., Arai Y., Kobayashi E. et al. CIC break-apart fluorescence in-situ hybridization misses a subset of CIC::DUX4 sarcomas: a clinicopathological and molecular study // Histopathology. - 2017. - Vol. 71, N 3. - P.461-469.

220. Yoshida A., Goto K., Kodaira M. et al. CIC-rearranged Sarcomas: A Study of 20 Cases and Comparisons With Ewing Sarcomas // The American journal of surgical pathology. - 2016. - Vol. 40, N 3. - P.313-323.

221. Yoshida K. I., Machado I., Motoi T. et al. NKX3-1 Is a Useful Immunohistochemical Marker of EWSR1::NFATC2 Sarcoma and Mesenchymal Chondrosarcoma // American Journal of Surgical Pathology. - 2020.