Оценка роли экспрессии раково-тестикулярных антигенов в саркомах мягких тканей для прогноза течения заболевания и эффективности терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Комаров, Юрий Игоревич

• Комаров, Юрий Игоревич
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Комаров, Юрий Игоревич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.............................................................................................6

ВВЕДЕНИЕ......................................................................................................................9

1.1. Общая характеристика........................................................................................13

1.2. Стадирование сарком мягких тканей.................................................................14

1.3. Методы лечения больных саркомами мягких тканей......................................15

1.3.1. Оперативное лечение....................................................................................15

1.3.2. Лучевая терапия.............................................................................................15

1.3.3. Химиотерапия................................................................................................16

1.4. Общие подтипы мягкотканных сарком и потенциальные цели для лечения 18

1.4.1. Высоко злокачественная недифференцированная плеоморфная саркома/злокачественная фиброзная гистиоцитома (НПС/ЗФГЦ).......................20

1.4.2. Липосаркома..................................................................................................20

1.4.3. Лейомиосаркома............................................................................................21

1.4.4. Синовиальные саркомы................................................................................22

1.4.5. Ангиосаркомы................................................................................................23

1.4.6. Рабдомиосаркомы..........................................................................................23

1.5. Новые механизмы развития заболевания и потенциальные возможности лекарственной терапии.................................................................................................24

1.5.1. Ингибиторы тирозинкиназ...........................................................................24

1.5.2. Инсулин-подобный фактор роста................................................................25

1.5.3. mTOR ингибиторы........................................................................................26

1.5.4. Ингибиторы ангиогенеза..............................................................................26

1.5.5. Ингибиторы P53/HDM2................................................................................27

1.5.6. Ингибиторы MET/ALK.................................................................................28

1.5.7. Маркеры чувствительности к цитостатической и таргетной терапии для больных с саркомами мягких тканей.......................................................................28

1.6. Иммунотерапия в лечении больных саркомами мягких тканей.....................30

1.6.1. Раково-тестикулярные антигены.................................................................30

1.6.2. Роль MAGE антигена....................................................................................32

1.6.3. Роль NY-ESO антигена.................................................................................35

1.6.4. Спонтанные регрессы у больных саркомами, экспрессирующими РТА 37

1.6.5. Применение CTL-A4 ингибитора в лечении больных саркомами мягких тканей 37

1.7. Методы оценки эффективности лекарственной терапии у больных

саркомами мягких тканей.............................................................................................39

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ......................................................................40

2.1. Гистологическое и иммуногистохимическое исследование.............................40

2.1.1. Окрашивание микропрепаратов окраской гематоксилином и эозином........40

2.1.2. Иммуногистохимическое исследование...........................................................41

2.2. Молекулярно-генетическое исследование..........................................................43

2.2.1. Выделение РНК................................................................................................43

2.2.2. Определение экспрессии мРНК при помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени..........................................................43

2.2.3. Детекция транслокаций и амплификаций.....................................................46

2.2.4. Выявление мутаций во фрагментах 9 и 20 экзона гена Р1КЗСА................47

2.4. Приготовление аутологичной дендритноклеточной вакцины..........................48

2.4.1. Получение ДК...................................................................................................49

2.4.3. Криоконсервация ДК.............................:.........................................................51

2.4.5. Размораживание ДК.........................................................................................51

2.4.3. Источник антигенов для изготовления ДК вакцины....................................52

2.5. Дизайн исследования: изучение эффективности химиотерапии у больных саркомами мягких тканей в зависимости от уровня экспрессии генов...................53

2.5.1. Пациенты, включенные в исследование........................................................53

2.5.2. Оценка клинической эффективности проводимой цитотоксической терапии........................................................................................................................55

2.5.3. Статистический анализ....................................................................................56

2.6. Дизайн исследования: изучение клинического применения дендритно-клсточных вакцин у больных саркомами мягких тканей.........................................56

2.6.1. Критерии включения.......................................................................................56

2.6.2. Режим вакцинотерапии.......................................................................................58

2.6.3. Критерии оценки.................................................................................................59

2.6.4. Оценка содержания основных субпопуляций иммунокомпетентных клеток ......................................................................................................................................60

2.6.7. Статистический анализ.......................................................................................63

3. РЕЗУЛЬТАТЫ...........................................................................................................63

3.1. Оценка факторов влияющих на прогноз и течение заболевания у больных саркомами мягких тканей.............................................................................................68

3.2. Оценка эффективности 1-ой линии химиотерапии у больных саркомами мягких тканей................................................................................................................69

3.2.1. Оценка медианы времени до прогрессирования..........................................69

3.2.2. Оценка эффективности 1-ой лини лекарственного лечения.......................80

3.3. Оценка эффективности 2-ой и последующих линий химиотерапии у больных саркомами мягких тканей.............................................................................................82

3.3.1. Оценка медианы времени до прогрессирования..........................................82

3.3.2. Оценка количества объективных ответов и контроля заболевания...........85

3.4. Влияние экспрессии NY-ESO-1 и MAGE A3 на общую выживаемость и эффективность лекарственного лечения больных саркомами мягких тканей.......86

3.5. Оценка нежелательных явлений и клинической эффективности вакцинотерапии на основе аутологичных дендритных клеток, нагруженных аллогенным опухолевым лизатом, содержащим РТА...............................................92

3.6. Оценка иммунологической активности химиотерапии и ДК вакцины............95

3.7. КЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИ................................................................................101

ВЫВОДЫ.....................................................................................................................118

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.....................................................................120

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...........................................................................................121

Список сокращений

AI - Adriamycin, Ifosfamide - адриамицин, ифосфамид

AJCC - American Joint Committee on Cancer - Американский

объединенный комитет по раку ALK - Anaplastic Lymphoma Kinase - киназа анапластической лимфомы

CyVADIC - Cyclofosfamide, Vincristine, Adriamycin, dimethyltriazenoimidazole carboxamide - циклофосфамид, винкристин, адриамицин, карбоксамид диметилтриазеноимидазола ECOG - Eastern Cooperative Oncology Group - Восточная объединенная группа онкологов

ЕМЕА - European Medicines Agency - Европейское агентство

лекарственных средств EVAIA - Etoposide, Vincristine, Adriamycin, Ifosfamide, DActinomycin -

этопозид, винкристин, адриамицин, ифосфамид, дактиномицин FDA - Food and Drug Administration - управление по санитарному надзору

за качеством пищевых продуктов и медикаментов FNCLCC - Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer -

национальная федерация центров по борьбе с раком GIST - Gastrointestinal stromal tumor - желудочно-кишечная стромальная опухоль

GM-CSF - Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor - гранулоцитарно-

макрофатальный колониестимулирующий фактор CVD - Cisplatin, Vinblastine, Dacarbazine - цисплатин, винбластин, дакарбазин

IE - Ifosfamide, Etoposide - ифосфамид, этопозид

IL - Interleukin - интерлейкин

MAGE - Melanoma-associated AntiGEn - меланомо-ассоциированный антиген

MAID - Mesna, Adriamycin, Ifosfamide, Dacarbazine - месна, адриамицин,

ифосфамид, дакарбазин МНС - major histocompatibility complex - главный комплекс

гистосовместимости MSKCC - Memorial Sloan-Kettering Cancer Center

Онкологический центр имени Слоуна-Кеттеринга NCCN - National Comprehensive Cancer Network - Национальная

онкологическая сеть NCI - National Cancer Institute - национальный раковый институт

NK - Natural killer - естественные киллеры

PALETTE - PAzopanib ExpLorEd in sofT-Tissue sarcoma - группа изучения

пазопаниба при саркомах мягких тканей PD - Progressive disease - прогрессировала заболевания

PFS - Progression-free survival - время до прогрессировать

RECIST - Response Evaluation. Criteria In Solid Tumors - критерии оценки

ответа на лечение при солидных опухолях SARC - Sarcoma - группа по изучению сарком SD - Stable disease - стабилизация заболевания

TOR - Target of rapamycin - мишень действия рапамицина

TBS - Tris-Buffered Saline - трис-буфер солевой

TNF - Tumor necrosis factors - фактор некроза опухоли

TTP - Time to progression - время до прогрессирования

t(12;16) . Translocation (12; 16) - транслокация хромосом 12 и 16 VAC Vincristine, Actinomycin-D, Cyclophosphamide - винкристин,

актиномицин-D, циклофосфамид

VEGF - Vascular endothelial growth factor - фактор роста эндотелия сосудов

АДКВ - аутологичная дендритно-клеточная вакцина

ДИ - доверительный интервал

ДМСО - диметилсульфоксид

ДНК . дезоксирибонуклеиновая кислота

ЗФГЦ - злокачественная фиброзная гистиоцитома

ИЛ - интерлейкин

кДНК - комплементарная дезоксирибонуклеиновая кислота

ЛТ - лучевая терапия

МПК - мононуклеары периферической крови

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

НПС - недифференцированная плеоморфная саркома

ОАА - опухольассоциированные антигены

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РТА - раково-тестикулярные антигены

СИК - субпопуляция иммунокомпетентных кеток

ХЛ - хирургическое лечение

ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка роли экспрессии раково-тестикулярных антигенов в саркомах мягких тканей для прогноза течения заболевания и эффективности терапии»

Введение Актуальность проблемы

Саркомы мягких тканей - гетерогенная группа злокачественных новообразований, возникающих из внескелетных мягких и соединительных тканей. Заболеваемость саркомами мягких тканей составляет 4-6 человек на 10000 населения (Алиев М. Д. и соавт., 2013). Эти опухоли характеризуются быстрым прогрессированием и ранним метастазированием, что в сочетании с частым возникновением рецидивов после оперативного лечения требует разработки эффективных методов и схем системной терапии. Несмотря на большое количество исследований, направленных на оптимизацию режимов системной терапии сарком мяпсих тканей, например, применение адыовантной химиотерапии с включением доксорубицина и ифосфамида (Frustaci S. et al., 2006; Pervaiz N. et al., 2008; Woll P.J. et al., 2012), эффективность терапии этих злокачественных новообразований остается низкой. Накопленные данные свидетельствуют о необходимости изучения факторов, влияющих на прогноз заболевания, результатов химиотерапии, а также поиска альтернативных методов лечения сарком мягких тканей.

Иммунотерапия злокачественных опухолей сегодня считается одним из наиболее многообещающих направлений в онкологии (Балдуева И.А. и соавт., 2013; Демидов JI.B. и соавт., 2012). В течение многих лет иммунотерапия обсуждается в качестве перспективного метода лечения сарком (Maki R.G., 2007; Pollack S.M. et al., 2011). Благодаря более глубокому пониманию механизмов взаимодействия опухоли с иммунной системой пациента и роли дендритных клеток (ДК), а также развитою биотехнологии стала возможной вакцинотерапия опухолей, в том числе создание противоопухолевых вакцин на основе дендритных клеток (ДК-вакцин) (Барышников А.Ю. и соавт., 2009; Кадагидзе З.Г. и соавт., 2011).

Одними из перспективных мишеней для вакцинотерапии являются раково-тестикулярные антигены (РТА) (Михайлова И.Н. и соавт., 2010). Эти иммуногенные белки в норме экспрессируются в ткани яичка у мужчин и в плаценте. После обнаружения РТА, распознаваемых цитотоксическими Т-лимфоцитами, в ткани меланомы (van der Brüggen P. et al., 1991), экспрессию этих

9

антигенов стали определять и в других злокачественных опухолях (De Plaen Е. et al., 1994; Patard J.J. et al., 1995; Dalerba P. et al., 2001; Haier J. et al., 2006). В настоящее время известно более 100 семейств генов, кодирующих раково-тестикулярные антигены, многие из которых изучаются в качестве мишеней для вакцинотерапии и адоптивной клеточной терапии (Caballero O.L. et al., 2009).

К наиболее перспективным антигенам в отношении иммунотерапии опухолей, в частности, сарком мягких тканей, относятся MAGE-A3 и NY-ESO-1. Антиген MAGE-A3 был впервые исследован в клетках меланомы (van der Bruggen P. et al., 1991). На сегодняшний день выявлено, что этот РТА обнаруживается в новообразованиях различного происхождения (Михайлова И.Н. и соавт., 2010). Было показано, что экспрессия MAGE-A3 может иметь прогностическое значение при ряде злокачественных опухолей (Duan Z. et al., 2003; Suzuki T. et al., 2007; Hussein Y.M. et al., 2011; Hussein Y.M. et al., 2012). Иммунотерапевтические агенты, созданные на основе данного РТА, применяются в комплексном лечении меланомы (Marchand M et. al., 1999). Экспрессия NY-ESO-1 также обнаруживается в различных злокачественных опухолях, в том числе в саркомах мягких тканей (Nicholaou T. et al., 2006). Описано прогностическое значение данного РТА для разных новообразований (Grah J. et al., 2008; Kim S.H. et al., 2009; Bujas T. et al., 2011; Fujiwara S. et al., 2013). P.F. Robbins были получены обнадеживающие результаты клинического исследования с использованием NY-ESO-1 специфических Т-лимфоцитов в терапии синовиальной саркомы и меланомы (Robbins P.F. et al., 2011).

Имеющиеся данные создают платформу для разработки ДК-вакцин на основе раково-тестикулярных антигенов с целью лечения метастатических форм мягкотканных сарком, устойчивых к стандартным методам терапии. Однако для повышения эффективности использования вакцин и более полного понимания связанных с ней процессов необходима комплексная оценка состояния иммунной системы пациента на фоне химиотерапии и введения РТА+ ДК-вакцины.

Таким образом, в настоящее время актуальным является выявление

факторов, влияющих на прогрессирование злокачественного процесса и

эффективность химиотерапии сарком мягких тканей, а также разработка и

ю

обоснование режимов активной специфической иммунотерапии больных с этими опухолями.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения больных метастатическими формами сарком мягких тканей на основе анализа экспрессии РТА в опухоли и проведения иммунотерапии аутологичными РТА+ дендритными клетками.

Задачи

1. Изучить эффективность различных режимов системной терапии у пациентов с саркомами мягких тканей.

2. Изучить прогностическое и предиктивное значение экспрессии раково-тестикулярных антигенов (МАвЕ-АЗ, 1ЧУ-Е80-1) при проведении системной противоопухолевой терапии больных саркомами мягких тканей.

3. Изучить влияние современных схем химиотерапии у больных саркомами мягких тканей на содержание основных субпопуляций лимфоцитов.

4. Оценить безопасность и эффективность РТА+ДК-вакцинотерапии у больных саркомами мягких тканей в рамках 1-П фазы клинических исследований.

Научная новизна работы

Выполненная работа стала первым комплексным исследованием, показавшим влияние экспрессии РТА на прогноз заболевания и эффективность лекарственной терапии больных с саркомами мягких тканей. На большом проспективном материале была показана прогностическая значимость 1ЧУ-Е80-1 антигена и выявлены предиктивные факторы в отношении различных схем лечения в этой группе больных.

В работе были обобщены результаты применения инновационных иммунотерапевтических методов и клеточных технологий в прогностически неблагоприятной группе больных с распространенными саркомами мягких тканей. Разработана оригинальная методика активной специфической иммунотерапии больных саркомами мягких тканей на основе РТА и аутологичных ДК в качестве 2-ой и последующих линий лекарственного лечения.

Практическая значимость

В результате работы показана возможность применения активной специфической иммунотерапии для лечения больных саркомами мягких тканей на основании благоприятного профиля безопасности и значимой клинической эффективности данного метода лечения.

Кроме того, результатом исследования стало определение прогностического значения гистологического типа саркомы и экспрессии РТА в ходе применения стандартной противоопухолевой терапии. Всем пациентам с распространенными саркомами мягких тканей показано определение статуса экспрессии РТА с целью оптимизации дальнейшего лечения. Данное тестирование внедрено в клиническую практику ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Морфологический подтип опухоли может быть одним из предиктивных факторов при выборе 1-й и последующих линий химиотерапии у больных метастатическими формами сарком мягких тканей.

2. Экспрессия NY-ESO-1 является неблагоприятным прогностическим фактором у больных саркомами мягких тканей.

3. Применение РТА+ДК-вакцины в лечении больных метастатическими формами сарком мягких тканей характеризуется активацией клеточного иммунитета и увеличением времени до прогрессирования заболевания.

4. Применение РТА+ДК-вакцины у больных саркомами мягких тканей во 2-ой и последующих линях терапии является клинически обоснованным.

Глава 1. Обзор литературы

Саркомы мягких тканей - гетерогенная группа заболеваний, включающая в себя более 50 гистологических подтипов (Феденко А.А. и соавт., 2011). Однако, несмотря на такое разнообразие гистологических типов, эти опухоли относятся к редким. Их суммарная доля среди всех злокачественных заболеваний составляет не более 1% (Тлегпеу Ц7. е1 а1., 1997). Учитывая разнообразный характер гистологических типов сарком мягких тканей, диагностика и лечение этих заболеваний - довольно сложная задача. Точный гистологический диагноз имеет важное значение в тактике лечения пациента. Например, до изобретения иммуногистохимического исследования, термин фибросаркома был общим для большинства мягкотканных сарком. С расширением перспектив иммуногистохимии (Реп^г N. а1., 2008) и разработкой молекулярно-генетических методов (\Voll Р.1. е! а1., 2012) появилась возможность точнее охарактеризовать тип опухоли, основываясь на генетических альтерациях и связанных с этим кариотипических изменений (Рп^аЫ Б. е! а1., 2006).

Несмотря на все достижения в диагностике данной группы заболеваний и установки точного морфологического типа опухоли, не удается добиться повышения эффективности лекарственного лечения. В настоящее время ведется активный поиск новых молекул и мишеней, в том числе и воздействующих на иммунную систему человека.

1.1. Общая характеристика

Саркомы мягких тканей в основном дианостируются в детском возрасте. У взрослых существует два пика заболеваемости: с 15 до 24 лет и у людей старше 65 лет (АтапкшаИ Е.К. а1., 2013).

В гистологической структуре сарком мягких тканей преобладают лейомиосаркомы (20%), неклассифицируемые саркомы (18%), липосаркомы (10%) и злокачественные фиброзные гистиоцитомы (8%). Среди липосарком определяются хорошо дифференцированные (22%) и недифференцированные

(22%), а так же миксоидные и круглоклеточные (9%) липосаркомы (Amankwah Е.К. et al., 2013).

Локализация сарком мягких тканей различна для каждого морфологического варианта, именно с ней связано течение заболевания, прогноз и выбор тактики лечения. Так, лейомиосаркомы часто диагностируются в матке (56%) и других висцеральных органах (46%), брюшине (28%), структурах головы и шеи (20%). Липосаркомы часто локализуются на конечностях (23%) и туловище (23%) (Алиев М.Д. и соавт., 2013). Общая 5- и 7-летняя выживаемость составляет 56,8% и 46,7% соответственно. Цифра общей 5-летней выживаемости больных в зависимости от локализации заболевания распределяются следующим образом: 14,3% для опухолей средостения, 67,1% - для новообразований периферической и вегетативной нервной системы, 46,1% - для неоплазий забрюшинного пространства и 67,4% - для опухолей соединительной ткани и других локализаций сарком мягких тканей (Grimer R. et al., 2010).

1.2. Стадирование сарком мягких тканей

Для определения тактики лечения необходимо провести правильное стадирование заболевания (Кочнев В.А. и соавт., 2004).

В настоящее время используются такие системы стадирования, как двухуровневая система MSKCC, трехуровневая система NCI, основанные на гистологическом заключении, локализации и количестве некрозов в опухоли, система FNCLCC (Karavasilis V. et al., 2008; Verweij J. et al., 2000), основным моментом которой является учет количества некрозов в опухоли, митотического индекса и степени дифференцировки. Новая система AJCC (Salah S. et al., 2013) за основу приняла французскую систему, дополненную известными такими прогностическими факторами, характерными для сарком мягких тканей, как глубина опухолевого роста, размер очага, наличие или отсутствие поражения лимфатических узлов, отдаленные метастазы.

1.3. Методы лечения больных саркомами мягких тканей

Основным методом лечения больных с саркомами мягких тканей является оперативное лечение. При распространенных формах заболевания больным может проводиться лучевая терапия, а так же полихимиотерапия.

1.3.1. Оперативное лечение

Оперативное лечение - стандарт для всех больных с саркомами мягких тканей, имеющих локальное распространение заболевания, а так же для пациентов с местным рецидивом. В исследовании JJ. Lewis и соавт. (2000), включившем сведения о 1092 больных с наличием первичного очага на конечности, подвергшимся оперативному лечению, 5-летняя безрецидивная выживаемость составила около 70%, у больных, имевших локальный рецидив, по поводу которого выполнялись повторные циторедуктивные операции, 5-летняя безрецидивная выживаемость была 88 % (Lewis J.J. et al., 2000). Однако для оперативного лечения важным прогностическим фактором остается полная циторедукция с негативными краями резекции при морфологическом исследовании. В работе A. Stojadinovic и соавт. (2002) проводилось сравнение циторедуктивного оперативного лечения с микроскопической оценкой краев резекции у 1624 пациентов. Было показано, что у больных с отсутствием опухолевых клеток в краях резекции в два раза снижен риск развития локальных рецидивов по сравнению с больными, у которых в краях резекции обнаруживались опухолевые клетки. Пятилетняя безрецидивная выживаемость у пациентов с негативными краями резекции была выше (83%), чем у больных с позитивными краями резекции (75%) (Stojadinovic A. et al., 2002). Несмотря на все возможности современной хирургии, учитывая высокий риск развития локальных рецидивов и развития метастазов, в ряде случаев больным проводится лучевая терапия на область первчиного очага либо системное лекарственное лечение.

1.3.2. Лучевая терапия

В качестве дополнительной опции у больных саркомами мягких тканей в ряде случаев возможно применение лучевой терапии в нео- или адъювантном режимах. Суммарная очаговая доза облучения составляет более 50 Гр, которая подводится в течение 5 недель. С помощью лучевой терапии возможен локальный контроль очага для определенных гистологических типов сарком мягких тканей после циторедуктивной операции, однако, она не снижает риск развития отдаленных метастазов (Hajdu S.I. et al., 1985).

Так, в исследовании J.C. Yang и соавт. (1998) лучевая терапия совместно с органосохраняющим оперативным лечением позволила уменьшить риск развития локального рецидива (наблюдение в течение 10 лет) на 22%, применение же только лучевой терапии не приводило к увеличению общей выживаемости данной группы больных (Yang J.C. et al., 1998). Несмотря на очевидные преимущества использования облучения, не все пациенты нуждаются в дополнительной адъювантной или неоадыовантной терапии. Среди отдаленных постлучевых последствий наиболее часто встречаются эпидермальные ожоги и фиброзы мягких тканей (Канаев C.B. и соавт., 2004). Так как облучение опухолей до 1 см не является традиционным, частота локальных рецидивов у таких пациентов выше, чем у больных с большими опухолями. Показаниями для обязательного использования данного метода являются определенные локализации, например, мягкие ткани головы и шеи, в которых развитие локального рецидива чревато серьезными осложнениями.

1.3.3. Химиотерапия

Учитывая высокую потенциальную летальность от рецидива саркомы

мягких тканей, нередко назначается адъювантная химиотерапия, хотя ее общая

полезность остается спорной. Данные мета-анализа из 14 исследования,

опубликованного в 1997 году, показали, что адъювантная химиотерапия с

включением в схемы доксорубицина увеличивает безрецидивную выживаемость

и время до прогрессирования у больных саркомами мягких тканей. В то время

наблюдалась тенденция к улучшению общей выживаемости с отношением рисков

16

0,89, в переводе на абсолютную выживаемость до 4% на 10 лет, однако, оно не достигло статистической значимости (Т1егпеу Ц7. е1 а1., 1997). Тем не менее, анализ подгрупп показал улучшение выживаемости у больных с первичной саркомой, локализованной на конечностях.

Проведенное в дальнейшем исследование сведений о 1953 пациентах показало увеличение общей и безрецидивной выживаемости после проведения комплексной терапии с добавлением режимов лекарственного лечения. Были показаны статистически значимые различия при использовании программ полихимиотерапии с доксорубицином и ифосфамидом и схем только с доксорубицином (Регуа1г N. е1. а1, 2008). Дальнейшими исследованиями эта статистическая достоверность была подтверждена. Например, большое рандомизированное исследование (ЕСЖТС 62931), сравнивающее когорты пациентов без и с адъювантной химиотерапией «доксорубицин + ифосфамид», не выявило разницы в показателях выживаемости. Так 5-летняя общая выживаемость у больных, получавших адъювантную химиотерапию составила 66,5%, а в группе контроля 67,8% (^о11 РЛ. е1. а1, 2012). Наоборот, итальянское исследование преимуществ адъювантной химиотерапии с включением в схемы доксорубицина и ифосфамида, проведенное с участием 104 больных, показало увеличение общей выживаемости у пациентов с первичными опухолями, локализованными на конечностях и в области таза, с увеличением абсолютной пользы от химиотерапии, достигающей 12% в течение 2 лет и 19% в течении 5 лет (Би^ас! Б. е! а1., 2006). Анализ 5-летней выживаемости по-прежнему был в пользу проведения химиотерапии (66% против 46% в контрольной группе), и медиана наблюдения составила 89,6 месяцев. Основная цель лекарственной терапии была в снижении риска развития метастазов. Учитывая представленные данные о роли адъювантной химиотерапии у пациентов с саркомами мягких тканей, подбор режимов и целесообразность ее проведения должны основываться, на индивидуальном подходе.

Актуальным в лечении сарком мягких тканей является лечебная

химиотерапия. В основном отдаленные метастазы возникают в висцеральных

17

органах: легких (18-39%), лимфатических узлах (30-49%), костях (27-33%) (Amankwah Е.К. et al., 2013). Это усложняет выполнение циторедуктивных оперативных вмешательств. По чувствительности к химиотерапии саркомы мягких тканей были разделены на 6 групп: опухоли с обязательным применением химиотерапии (альвеолярные и эмбриональные рабдомиосаркомы), химиочувствительные (синовиальные саркомы, лейомиосаркомы матки, миксоидные/круглоклеточные саркомы), умеренно чувствительные (плеоморфные липо саркомы, миксоидные фибросаркомы, эпителиоидные саркомы, плеоморфные рабдомиосаркомы, лейомиосаркомы, злокачественные шванномы, ангиосаркомы), умеренно не чувствительные (недифференцированные липосаркомы, светлоклеточные саркомы, эндометриальные стромальные саркомы) и химиорезистентные (альвеолярные саркомы мягких тканей, внескелетные миксоидные хондросаркомы) (Grimer R. et al., 2010).

1.4. Общие подтипы мягкотканных сарком и потенциальные

цели для лечения

Наиболее распространёнными подтипами сарком мягких тканей являются GIST, лейомиосаркома, высоко- и недифференцированная плеоморфная саркома, липосаркома и синовиальная саркома. Каждая гистологическая группа составляет 15 до 20% от всех сарком мягких тканей.

Первой линией стандартной химиотерапии для лечения диссеминированных форм сарком мягких тканей является монотерапия доксорубицином, клиническая эффективность которой по данным разных авторов составляет от 20% до 45% (Bramwell V.H. et al., 2003;. Karavasilis V. et al., 2008). Проведенные сравнительные исследования по изучению активности цитостатиков в качестве первой линии химиотерапии не показали достоверных различий. В рандомизированном исследовании II фазы J. Verweij и соавт. (2000) показано, что при сравнении доксорубицина и доцетаксела частота ответов на доксорубицин составляла 30%, в то время, как количество ответов на доцетаксел не достигло статистической

значимости, и исследование было прекращено (Verweij J. et. al., 2000).

18

Во вторую линию химиотерапии для больных с метастатическими саркомами мягких тканей включен ифосфамид, который также может использоваться в качестве дополнительного агента совместно с доксорубицином в первой линии лекарственного лечения. Ифосфамид является препаратом выбора в качестве первой линии химиотерапии в случаях, когда использования антрациклиновых антибиотиков противопоказано. Например, у больных с заболеванием сердечнососудистой системы или у пациентов, уже получавших антрациклиновые антибиотики в высоких дозах в качестве нео- или адъювантного лечения. Клинические исследования показывают дозозависимый эффект от лечения ифосфамидом. У больных метастатической формой синовиальной саркомы было показано, что химиотерапия с включением ифосфамида увеличивало время до прогрессирования по сравнению с режимами без ифосфамида в качестве первой линии химиотерапии (медиана PFS 8,5 мес и 2,5 мес соответственно, р=0,002) (Salah S. et al., 2013). Рекомендуемая доза ифосфамида на цикл лечения составляет от 9-10 т/и2 (van Oosterom А.Т. et al., 2002).

В качестве второй линии лекарственного лечения также используются режимы химиотерапии с включением гемцитабина и доцетаксела. Однако контроль заболевания (количество полных и частичных регрессов, и стабилизация заболевания) при такой терапии составил 53%, медиана времени до прогрессирования - 4,8 месяцев, а медиана общей выживаемости не превышала 18 месяцев (Кауа А.О. et al., 2012).

Схемы химиотерапии с включением двух агентов (доксорубицин и ифосфамид) в качестве первой линии продемонстрировали увеличение времени до прогрессирования, не повысив при этом показатель общей выживаемости. Также эти режимы были более токсичными по сравнению с монотерапией. В связи с этими сведениями сделан вывод о том, что данные режимы полихимиотерапии могут быть использованы у больных с удовлетворительным общим статусом и у пациентов с перспективой положительного ответа (Bramwell V.H. et al., 2003).

1.4.1. Высоко злокачественная недифференцированная плеоморфная саркома/злокачественная фиброзная гмстиоцнтома

(НПС/ЗФГЦ)

Термин «высоко злокачественная недифференцированная плеоморфная саркома» эволюционировал в последние десятилетия. НПС впервые была описана как отдельная группа в 1970-х и считалась наиболее распространенной среди мягкотканных сарком (Hajdu S.I. et al., 1985). Позднее был выделен подтип GIST, который вытеснил все другие подтипы как наиболее распространенный гистологический вариант. Некоторые фенотипические черты НПС/ЗФГЦ были характерны и для плеоморфных, гигантоклеточных, воспалительных, ангиоматоидных и миксоидных сарком. Выявленные в последние годы типы НПС/ЗФГЦ теперь классифицированы как отдельный подтип миксофибросаркомы с более высоким риском рецидива (Mutter R.W. et al., 2012). НПС - анеуплоидные опухоли. Для НПС было установлено, что применение не только ифосфамида и доксорубицина, но и гемцитабина и доцетаксела показывает хорошую эффективность (25% ответа на доцетаксел и 36% в комбинации его с гемцитабином) (Maki R.G., 2007). В рандомизированном исследовании II фазы по изучению комбинации гемцитабина и доцетаксела или только гемцитабина, выполненной SARC, уровень объективных ответов достигал 8% для гемцитабина в монорежиме и 16% для комбинации гемцитабина и доцетаксела, однако, количество больных, включенных в данное исследование с гистологическим типом НПС/ЗФГЦ, было не достаточно, чтобы говорить о значимой разнице данных цифр (Maki R.G. et al., 2007).

1.4.2. Л ипо саркома

Хотя этиология липосарком недостаточно известна, существуют три

основных генетических подтипа, в том числе хорошо дифференцированных и

недифференцированных липосарком, которые составляют более половины всех

опухолей. Миксоидные и круглоклеточные липосаркомы обычно характеризуются

t(12;16) транслокацией, кодирующей транскрипцию FUS-CHOP гена,

20

представленную в 40% липосарком, и плеоморфных липосарком, являющихся анеуплоидные и имеющими много общего с НПС. Транскрипция гена FUS-CHOP обнаружена в миксоидной и круглоклеточной липосаркомах, взаимодействие этих белков является онкогенными в силу изменений в характере экспрессии генов. CHOP является негативным фактором транскрипции и регулятором СААТ-связывающего белка, отвечающим за адипогенез (Aragon-Ching J.B. et al., 2012).

Представляет интерес использование в лечение миксоидных и круглоклеточных липосарком препарата трабектидина (Ионделис) (Forni С. et al., 2009; Blay J.Y. et al., 2008), приводящего к нарушению образования FS-CHOP промоутеров за счет частичной инактивации FUS-CHOP онкогена. Наоборот, хорошо дифференцированные липосаркомы имеют относительно простой кариотип, включающий в основном диплоидный набор, за исключением хромосом содержащих амплификацию 12q. Увеличение дедифференцировки также вызывает изменения в генотипе и в большей степени усиление 12q локусов, в том числе HDM2, CDK4 и других генов. HDM2, локализованный в 12ql5, и CDK4, локализованный в 12ql4.1, играют важную роль в онкогенезе, препятствуя супрессии опухолевых генов (Italiano A. et al., 2007).

1.4.3. Лейомиосаркома

Лейомиосаркома часто характеризуется анеуплоидией. Использование

комбинированных методов оценки экспрессии генов позволило выделить

определенные молекулярные подтипы лейомиосарком, были выявлены

пецифические прогностические значения на основе 5 различных маркеров

(ACTG2, CASQ2, SLMAP, CFL2, MYLK). Традиционные режимы химиотерапии с

включением антрациклиновых антибиотиков и ифосфамида могут быть

использованы при метастатических заболеваниях. Кроме того, при данном

гистотипе опухолей показывает свою эффективность и дакарбазин. При

лейомиосаркомах оказались действенными и режимы химиотерапии с

гемцитабином и доцетакселом (O'Cearbhaill R. et al., 2010). Во II фазе

клинических исследований эффективность гемцитабина и комбинации

21

гемцитабин + доцетаксел у больных с лейомиосаркомой матки составила 19% и 24% соответственно, у больных же с лейомиосаркомой других локализаций она была 14% и 5% соответственно (Pautier P. et al., 2012). Использование комбинации гемцитабина и доцетаксел а также статистически увеличило время до прогрессирования и показатель общей выживаемости в одном из рандомизированных исследований, хотя данные Французских ученых не показало значимых различий применения данного режима в сравнении с гемцитабином в монорежиме (Maki R.G., 2007).

1.4.4. Синовиальные саркомы

Синовиальные саркомы - веретеноклеточные саркомы, имеющие

определенную транслокацию t(X;18)(pll;qll), возникающую более чем в 90%

случаев с перегруппировкой в двух генах SS18 и в одном из трех тесно связанных

с ним генов (SSX1, SSX2, SSX4), расположенных на X хромосоме. Такие

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Комаров, Юрий Игоревич, 2014 год

Список литературы

1. Алиев М.Д., Мень Т.Х. Заболеваемость саркомами мягких тканей в России. // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. — 2013. — Т. 3. — С. 3-9.

2. Балдуева И.А., Нехаева Т.Л., Новик A.B., Данилова А.Б., Комаров Ю.И., Данилов А.О., Воробейников Е.В., Вааль А.И. Клиническая и иммунологическая эффективность вакцинотерапии на основе незрелых костномозговых дендритных клеток (ДК) в сочетании с фотодинамической терапией (ФДТ) и циклофосфамидом (ЦФ). // Российский иммунологический журнал. — 2013. — Т. 7 (16). — С. 342.

3. Барышников А.Ю., Никитин К.Д., Никифорова А.Н., Рубцова М.В. Сравнительное исследование иммуногенности противоопухолевых вакцин на основе дендритных клеток и дендритом in vitro. // Аллергология и иммунология. —2009 . — Т. 10 (3). — С. 361-363.

4. Демидов JI.B., Киселевский М.В, Михайлова И.Н., Огородникова Е.В., Тазаев В.Н., Чикилева И.О., Шубина И.Ж. Активированные натуральные киллеры в клеточной иммунотерапии. // Российский иммунологический журнал. — 2012. — Т. 6 (15) — С. 71-79.

5. Кадагидзе 3. Г., Черткова А.И., Славина Е.Г. NKT-клетки и противоопухолевый иммунитет. // Российский биотерапевтический журнал. —2011.—Т. 10(3).—С. 9-15.

6. Канаев C.B. Возможности лучевой терапии сарком мягких тканей. // Практическая онкология. —2004. —Т. 5 (4). —С. 256-263.

7. Коржевский Д. Э. Применение гематоксилина в гистологической технике. // Морфология. — 2007. — Т. 132 (6). — С. 77-82

8. Кочнев В.А. Клиника, дифференциальная диагностика и стадирование сарком мягких тканей. // Практическая онкология. — 2004. — Т. 5 (4).

— С. 237-242.

9. Михайлова И.Н., Ковалевский Д.А., Бибилашвили Р.Ш. Раково-тестикулярные антигены как потенциальные мишени для вакцинотерапии опухолей. // Российский биотерапевтический журнал.

— 2010. —Т. 9 (10). —С. 17-26.

10. Саркисов Д.С., Перов Д.С. Микроскопическая техника. // М.: Медицина, 1996.

11. Феденко А.А., Горбунова В.А. Саркомы мягких тканей. // Саркомы костей, мягких ткнаей и опухоли кожи. — 2011. —№4. —С. 3-11.

12. Adjuvant chemotherapy for localised resectable soft tissue sarcoma in adults. Sarcoma Meta-analysis Collaboration. // Lancet. — 1997. —Vol. 350 (9092).—P. 1647-1654.

13. Agulnik M., Yarber J.L., Okuno S.H. et al. An open-label, multicenter, phase II study of bevacizumab for the treatment of angiosarcoma and epithelioid hemangioendotheliomas. // Annals of Oncology. — 2013. — Vol. 24(1).—P.257-263.

14. Amankwah E.K., Conley A.P., Reed D.R. Epidemiology and therapies for metastatic sarcoma. // Clinical Epidemiology. — 2013. — Vol. 5. — P. 147-162.

15. Aragon-Ching J.B., Maki R.G. Treatment of Adult Soft Tissue Sarcoma: Old Concepts, New Insights,and Potential for Drug Discovery. // Cancer Investigation. —2012. — Vol. 30.-300-308.

16. Ayalon D., Glaser Т., Werner H. Transcriptional regulation of IGF-I receptor gene expression by the PAX3-FKHR oncoprotein. // Growth Hormone & IGF Research. —2001. — Vol. 11(5). — P. 289-297.

17. Ayyoub M., Taub R.N., Keohan M.L. et al. The frequent expression of cancer/testis antigens provides opportunities for immunotherapeutic targeting of sarcoma. // Cancer Immunity. — 2004. — Vol. 4. — P. 7.

18. Barker P.A., Salehi A. The MAGE Proteins: Emerging Roles in Cell Cycle Progression, Apoptosis, and Neurogenetic Disease. // Journal of Neuroscience Research. — 2002. — Vol. 67 (6) — P. 705-712.

19. Blay J.Y., Blomqvist C., Bonvalot S. et al. Soft tissue and visceral sarcomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. // Ann. Oncology. — 2012. — Vol. 23. — P.92-99.

20. Blay J.Y., von Mehren M., Samuels B.L. et al. A Phase I Combination Study of Trabectedin and Doxorubicin in Patients With Soft Tissue Sarcoma. // Clinical Cancer Research. —2008. — Vol. 14 (20) — P. 6656-6662.

21. Bolli M., Schultz-Thater E., Zajac P. et al.. NY-ESO-l/LAGE-1 coexpression with MAGE-A cancer/testis antigens: A tissue microarray study // Int. J. Cancer. — 2005. — Vol. 115. — P. 960- 966.

22. Borden E.C., Baker L.H., Bell R. et al. Soft tissue sarcomas of adults: state of the translational science. // Clinical cancer research. —2003. —Vol. 9(6) — P. 1941-1956.

23. Brahmer J.R., Tykodi S.S., Chow L.Q. et al. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. // The New England Journal of Medicine. —2012. —Vol. 366 (26). — P. 2455-2655.

24. Bramwell V.H. Management of advanced adult soft tissue sarcoma. // Sarcoma. — 2003. —Vol. 7. — P. 43-55.

25. Bramwell V.H., Anderson D., Charette M. L. Doxorubicin-based chemotherapy for the palliative treatment of adult patients with locally

advanced or metastatic soft tissue sarcoma. // Cochrane Database Syst Rev. — 2003. —Vol. 3. — CD003293.

26. Bujas T., Marusic Z., Peric Balja M. et al. MAGE-A3/4 and NY-ESO-1 antigens expression in metastatic esophageal squamous cell carcinoma. // European Journal of Histochemistry. — 2011. — Vol. 55(1). — e7.

27. Butrynski J.E., D'Adamo D.R., Hornick J.L. et al. Crizotinib in ALK rearranged inflammatory myofibroblastic tumor. // The New England Journal of Medicine. — 2010. — Vol. 363. — P. 1727-1733.

28. Caballero O.L., Chen Y.T. Cancer/testis (CT) antigens: Potential targets for immunotherapy. // Cancer Science. — 2009. —Vol. 100(11). — P. 2014-2021.

29. Chawla S.P., Blay J., Ray-Coquard I L. et al. Results of the phase III, placebo-controlled trial (SUCCEED) evaluating the mTOR inhibitor ridaforolimus (R) as maintenance therapy in advanced sarcoma patients (pts) following clinical benefit from prior standard cytotoxic chemotherapy (CT). //Journal of Clinical Oncology. —2011. — Vol. 29(15). — abstr. 10005.

30. Chawla S.P., Tolcher A.W, Staddon A.P et al. Survival results with AP23573, a novel mTOR inhibitor, in patients with advanced soft tissue or bone sarcomas: Update of phase II trial. // Journal of Clinical Oncology. — 2007.—Vol. 25.

31. Chen Y.T. Detection of cancer/testis antigens as a diagnostic tool in routine pathology practice // Oncoimmunology. — 2014. —Vol.3. — e28132.

32. Chen Y.T., Boyer A.D., Viars C.S et al. Genomic cloning and localization of CTAG, a gene encoding an autoimmunogenic cancer-testis antigen NY-ESO-1, to human chromosome Xq28. // Cytogenet Cell Genet. — 1997. — Vol. 79(3-4).—237-240.

33. Cheng Y.H., Wong E.W., Cheng C.Y. Cancer/testis (CT) antigens, carcinogenesis and spermatogenesis. // Spermatogenesis. — 2011. — Vol. 13. —P. 209-220.

34. Chomez P., De Backer O., Bertrand M. et al. An overview of the MAGE gene family with the identification of all human members of the family. // Cancer Research. — 2001. —Vol. 61. —P. 5544-5551.

35. Coffin C.M., Fletcher C.D.M. Inflammatory myofibroblastic tumour. // In Patology and genetics of tumours of soft tissue and bone / Edited by Fletcher C.D.M., Unni K.K., Mertens F. — Lion: IARC Press. — 2002. — P. 125-126.

36. Coutts J., Plumb J.A., Brown R., Keith W.N. Expression of Topoisomerase-II-Alpha and Topoisomerase II-Beta in an Adenocarcinoma Cell-Line Carrying Amplified Topoisomerase-Ii-Alpha and Retinoic Acid Receptor-Alpha Genes. // British Journal of Cancer. — 1993. — Vol. 68. — P. 793-800.

37. Creelan B.C. Update on immune checkpoint inhibitors in lung cancer. // Cancer Control. —2014. — Vol. 21 (1). — P. 80-89.

38. Crist W., Gehan E.A, Ragab A.H. The Tird Intergroup Rhabdomyosarcoma Study. //Journal of Clinical Oncology. — 1995. — Vol. 13 (3). — P. 610-630.

39. Cronwright G., Le Blanc K., Gotherstrom C., Darcy P., Ehnman M., Brodin B. Cancer/testis antigen expression in human mesenchymal stem cells: downregulation of SSX impairs cell migration and matrix metalloproteinase 2 expression. // Cancer Research. —2005. — Vol. 65 (6). —P. 2207-2215.

40. Dabbs D.J. Diagnostic immunohistochemistry. / New York: Churchill Livingstone, 2002.

41. Dalerba P., Frascella E., Macino B. et al. MAGE, BAGE and GAGE gene expression in human rhabdomyosarcomas. // International Journal of Cancer. — 2001. —Vol. 93 (1). —P. 85-90.

42. Dematteo R.P., Ballman K.V, Antonescu C.R et al. Adjuvant imatinib mesylate afer resection of localised, primary gastrointestinal stromal tumour: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. // The Lancet. — 2009. — Vol. 373.—P. 1097-1104.

43. Demetri G.D., von Mehren M., Blanke C.D. et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. // The New England Journal of Medicine. — 2002. — Vol. 347 (7). — P. 472-480.

44. De Plaen E., Arden K., Traversari C. et al. Structure, chromosomal localization and expression of twelve genes of the MAGE family. // Immunogenetics. —1994. — Vol. 40. — P. 360-369.

45. Dilman R, Barth N., Selvan S. et al. Phase II/III trial autologous tumor cell line-derived vaccines for recurrent or metastatic sarcoma. // Cancer biother. radiopharmaceuticals. —2004. — Vol. 19. —P.581-588.

46. Duan Z., Duan Y., Lamendola D.E. et al. Overexpression of MAGE/GAGE genes in paclitaxel/doxorubicin-resistant human cancer cell lines. // Clinical Cancer Research. — Vol. 9(7). —2003. — P. 2778-2785.

47. Ducimetiere F., Lurkin A., Ranchere-Vince D. et al. Incidence of sarcoma histotypes and molecular subtypes in prospective epidemiological study with central pathology review and molecular testing. // PloS One. — 2011. — Vol. 6. —e20294.

48. Eisenhauera E.A., Therasseb P., Bogaertsc J. et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). // European Journal of Cancer. — 2009. —Vol. 45. — P. 228-247.

49. Emile J.F. Gastrointestinal stromal tumors (GIST): at the forefront of targeted therapies. //Med Sci (Paris). — 2013. — Vol. 29(6-7). — P. 630-636.

50. Engelhardt J.J., Sullivan T.J., Allison J.P. CTLA-4 overexpression inhibits T cell responses through a CD28-B7-dependent mechanism. // Journal of Immunology.—2006, —T. 177(2).—P. 1052-1061.

51. Ferrandina G., Mariani M., Andreoli M. et al. Novel drugs targeting microtubules: the role of epothilones. // Current Pharmaceutical Design. — 2012. —Vol. 18(19) —P. 2793-2803.

52. Fletcher C.D.M., Bridge, J.A. Hogendoorn P., Mertens, F. WHO Classification of Tumours of Soft Tissue and Bone. // Fourth Edition. — Geneva: IARC. — 2013.

53. Forghanifard M.M., Gholamin M., Farshchian M. et al. Cancer-testis gene expression profiling in esophageal squamous cell carcinoma: identification of specific tumor marker and potential targets for immunotherapy. // Cancer Biology & Therapy. — 2011.— Vol. 12(3).—P. 191-197.

54. Forni C, Minuzzo M, Virdis E et al. Trabectedin (ET-743) promotes differentiation in myxoid liposarcoma tumors. // Molecular Cancer Therapeutics. —2009. — Vol. 82. — P. 449-457.

55. Frustaci S, Berretta M, Comandone A et al. Adjuvant treatment of high-risk adult soft tissue sarcomas: a survey by the Italian Sarcoma Group. // Tumori.

— 2006. — Vol. 92 (2). — P. 92-97.

56. Fujiwara S., Wada H., Kawada J. et al.NY-ESO-1 antibody as a novel tumour marker of gastric cancer. // British Journal of Cancer. — 2013. — Vol. 108. —P. 1119-1125.

57. Geiger J.D., Hutchinson R.J., Hohenkirk L.F. et al. Vaccination of pediatric solid tumor patients with tumor lysate-pulsed dendritic cells can expand specific T cells and mediate tumor regression. // Cancer Research. — 2001.

— Vol. 61.—P. 8513-8519.

58. Gounder M.M, Maki R.G. Molecular basis for primary and secondary tyrosine kinase inhibitor resistance in gastrointestinal stromal tumor. // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. —2010. —Vol. 67. —P. 25-43.

59. Grah J., Samija M., Juretic A. et al. Immunohystochemical expression of cancer/testis antigens (MAGE-A3/4, NY-ESO-1) in non-small cell lung cancer: the relationship with clinical-pathological features. // Collegium Antropologicum. — 2008. — Vol. 32 (3). — P. 731-736.

60. Grimer R., Judson I., Peake D., Seddon B. Guidelines for the Management of Soft Tissue Sarcomas, s.l. : Hindawi Publishing Corporation. // Sarcoma. — 2010. —art. 506182

61. Haier J., Owzcareck M., Guller U.et al. Expression of MAGE-A Cancer/Testis Antigens in Esophageal Squamous Cell Carcinomas. // Anticancer Research. — 2006. — Vol. 26. — P. 2281-2288.

62. Hajdu S.I. Soft Tissue Sarcomas: Classification and Natural History. // CA: A Cancer Journal for Clinicians. — 1985 — Vol. 31. — 271 -280.

63. Heinrich M.C., Blanke C.D., Druker B.J., Corless C.L. Inhibition of KIT tyrosine kinase activity: a novel molecular approach to the treatment of KITpositive malignancies. // Journal of clinical oncology. — 2002. Vol. 20(6) — P. 1692-1703.

64. Hemminger J.A., Toland A.E., Scharschmidt T.J. et al. The cancer-testis antigen NY-ESO-1 is highly expressed in mixoid and roud cell subset of liposarcomas. // Modern Pathology. —2013. — Vol. 26. —P. 282-288.

65. Hoon D.S., Yuzuki D., Hayashida M. et al. Melanoma patients immunized with melanoma cell vaccine induce antibody responses to recombinant MAGE-1 antigen 2. // The Journal of Immunology. — 1995. — Vol. 154. — P. 730-737.

66. Hoos A., Ibrahim R., Korman A.et al. Development of ipilimumab: contribution to a new paradigm for cancer immunotherapy. // Seminars in Oncology. —2010. — Vol. 375. — P. 533-546.

67. Hussein Y.M., Gharib A.F., Etewa R.L. et al. The melanoma-associated antigen-A3, -A4 genes: relation to the risk and clinicopathological parameters in breast cancer patients. // Molecular and Cellular Biochemistry.

— 2011. — Vol. 351(1-2). —P. 261-268.

68. Hussein Y.M., Gharib A.F., Mohamed R.H. et al. MAGE-3 and MAGE-4 genes as possible markers for early detection of metastases in hepatitis C virus Egyptian patients complicated by hepatocellular carcinoma. // Medical Oncology. —2012. —Vol. 29 (2). —P. 994-999.

69. Imyanitov E.N., Suspitsin E.N., Buslov K.G. et al. Isolation of nucleic acids from paraffin-embedded archival tissues and other difficult sources. // The DNA Book: Protocols and Procedures for the Modern Molecular Biology Laboratory. / Edited by Kieleczawa J. — Sudbury, MA: Jones and Bartlett Publishers, 2006. — P. 85-97.

70. Italiano A., Cardot N, Dupre F et al. Gains and complex rearrangements of the 12ql3-15 chromosomal region in ordinary lipomas: the "missing link" between lipomas and liposarcomas? // International Journal of Cancer. — 2007. — Vol. 121(2). —P. 308-315.

71. Italiano A., Cesne A.L., Bonvalot S. et al. Trends in survival for patients with metastatic soft-tissue sarcoma // Cancer. — 2011. — Vol. 117. — P. 1049-1054.

72. Italiano A., Mir O., Cioffi A. et al. Advanced chondrosarcomas: role of chemotherapy and survival. // Annals of Oncology. —2013. —Vol. 24(11)

— P. 2916-2922.

73. Jaeckle K.A., Eyre H.J/, Townsend J.J. et al. Correlation of tumor 06 methylguanine-DNA methyltransferase levels with survival of malignant astrocytoma patients treated with bis-chloroethylnitrosourea: a Southwest Oncology Group study. // Journal of Clinical Oncology. —1998. —Vol. 16. — P. 3310-3315.

74. Joshi D., Anderson J.R, Paidas C. et al. Age is an independent prognostic factor in rhabdomyosarcoma: a report from the Soft tissue Sarcoma Committee of the Children's Oncology Group. // Pediatr Blood Cancer. — 2004. — Vol. 42. — P. 64-73.

75. Judson I., Verweij J., Gelderblom H. et al. Doxorubicin alone versus intensified doxorubicin plus ifosfamide for first-line treatment of advance or metastatic soft-tissue sarcoma: a randomised controlled phase 3 trial. // Lancet Oncol. —2014. — Vol. 15. — P. 415-423.

76. Jungbluth A.A., Antonescu C.R., Busam K.J. et al. Monophasic and biphasic synovial sarcomas abundantly express cancer/testis antigen NY-ESO-1 but not MAGE-A1 or CT7. // International Journal of Cancer. — 2001. — Vol. 94(2). —P. 252-256.

77. Kamath K., Wilson L., Cabral F. et al. Betalll-tubulin induces paclitaxel resistance in association with reduced effects on microtubule dynamic instability. // The Journal of Biological Chemistiy. — 2005. — Vol. 280 (13).—P. 12902-12907.

78. Karavasilis V., Seddon B.M., Ashley S. Significant clinical benefit of firstline palliative chemotherapy in advanced soft-tissue sarcoma: retrospective analysis and identification of prognostic factors in 488 patients. // Cancer. — 2008.—Vol. 112(7).—P. 1585-1591.

79. Kawaguchi S., Wada T., Ida K. et al. Phase I vaccination trial of SYT-SSX junction peptide in patients with disseminated synovial sarcoma. // Journal of Translational Medicine. —2005. —Vol. 3.

80. Kaya A.O, Biiyiikberber S, Ozkan M et al. Efficacy and toxicity of gemcitabine plus docetaxel combination as a second line therapy for patients with advanced stage soft tissue sarcoma. // Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. —2012. — Vol. 13(2). — P. 463-467.

81. Keler T., E. Halk, L. Vitale et al. Activity and safety of CTLA-4 blockade combined with vaccines in cynomolgus macaques. // Journal of Immunology. —2003.—Vol. 171(11).—P. 6251-6259.

82. Kim S.H., Lee S., Lee C.H. et al. Expression of cancer-testis antigens MAGE-A3/6 and NY-ESO-1 in non-small-cell lung carcinomas and their relationship with immune cell infiltration. // Lung. — 2009. — Vol. 187(6). — P.401-411.

83. Krishnadas D.K., Bai F., Lucas K.G. Cancer testis antigen and immunotherapy. // ImmunoTargets and Therapy. — 2013. — Vol. 2. — P. 11-19.

84. Lai J.P., Robbins P.F., Raffeld M. et al. NY-ESO-1 expression in synovial sarcoma and other mesenchymal tumors: significance for NY-ESO-1-based targeted therapy and differential diagnosis. // Modern Pathology. —2012. — Vol.25 (6).—P. 854-858.

85. Lammert A., Schneider H. J., Bergmann T.et al. Hypophysitis Caused by Ipilimumab in Cancer Patients: Hormone Replacement or Immunosuppressive Therapy. // Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes. —2013. —Vol. 121 (10).—P. 581-587.

86. Lewis J.J., Leung D., Espat J., Woodruff J.M., Brennan M.F. Effect of reresection in extremity soft tissue sarcoma. // Ann Surg. —2000. — Vol. 231(5).—P.655-63.

87. Liang J., Wu Y.L., Chen B. J. et al. The C-Kit Receptor-Mediated Signal Transduction and Tumor-Related Diseases. // International Journal of Biological Sciences.—2013.—Vol. 9(5). —P. 435-443.

88. Liu L., Allay E., Dumenco L.L. et al. Rapid repair of 06-methylguanine-DNA adducts protects transgenic mice from N-methylnitrosourea induced thymic lymphomas. // Cancer Research. — 1994. — Vol. 54. — P. 4648-4652.

89. Mackall C.L., Rhee E.H., Read E.J. et al. A pilot study of consolidative immunotherapy in patients with high-risk pediatric sarcomas. // Clin. Cancer Res. —2008. — Vol. 14. — P. 4850-4858.

90. Maki R.G. Small is beautiful: insulin-like growth factors and their role in growth, development, and cancer. // Journal of Clinical Oncology. — 2010. — Vol. 28 (33). — P. 4985-4995.

91. Maki R.G. Gemcitabine and Docetaxel in Metastatic Sarcoma: Past, Present, and Future. // The Oncologist. — 2007. — Vol. 12. — P. 999-1006.

92. Maki R.G., Jungbluth A. A., Gnjatic S. et al. A Pilot Study of Anti-CTLA4 Antibody Ipilimumab in Patients with Synovial Sarcoma. // Sarcoma. — 2013—art. 168145

93. Maki R.G., Wathen J.K., Patel S.R. et al. Randomized Phase II Study of Gemcitabine and Docetaxel Compared With Gemcitabine Alone in Patients With Metastatic Soft Tissue Sarcomas: Results of Sarcoma Alliance for Research Through Collaboration Study 002. // Journal Of Clinical Oncology. — 2007. — Vol. 25(19). — P. 2755-2763

94. Marchand M., Van Baren N., Weynants P. et al. Tumor regressions observed in patients with metastatic melanoma treated with an antigenic peptide encoded by gene MAGE-3 and presented by HLA-A1. // International Journal of Cancer. — 1999. — Vol. 80. — P. 219-230.

95. Maretty-Nielsen K., Aggerholm-Pedersen N., Keller J. et al. Relative mortality in soft tissue sarcoma patients: a Danish population-based cohort study. // BMC Cancer. —2014. — Vol. 14. — P. 682-693.

96. Maurer H.M., Gehan E.A, Beltangady M et al. The Intergroup Rhabdomyosarcoma Study-H. // Cancer. —1993. — Vol. 71(5). — P. 1904-1922.

97. Melhem M.F., Meisler A.I., Saito R. et al. Cytokines in inflammatory malignant fibrous histiocytoma presenting leukemoid reaction. // Blood. — 1993. — Vol. 82. — P. 2038-2044.

98. Monte M., Simonatto M., Peche L.Y. et al. MAGE-A tumor antigens target p53 transactivation function through histone deacetylase recruitment and confer resistance to chemotherapeutic agents. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United. — 2006.—Vol. 103(30).—P. 11160-11165.

99. Mutter R.W., Singer S, Zhang Z et al. The enigma of myxofibrosarcoma of the extremity. // Cancer. —2012. —Vol. 118(2) — P. 518-527.

100. Nicholaou T., Ebert L., Davis I.D. et al. Directions in the immune targeting of cancer: lessons learned from the cancer-testis Ag NY-ESO-1. // Immunology & Cell Biology. — 2006. — Vol. 84 (3) — P. 303-317.

101. O'Cearbhaill R., Hensley M.L. Optimal management of uterine leiomyosarcoma. // Expert Review of Anticancer Therapy. — 2010. — Vol. 10(2).—P. 153-169.

102. Orui H., Ishikawa A., Okada K. et al. Dendritic cells and effector cell infiltration in soft tissue sarcomas with reactive lymphoid hyperplasia. // J. Orthop. Sei. — 2003. — Vol. 8. — P. 669-677.

103. Pastorcic-Grgic M., Sarcevic B., Dosen D. et al. Prognostic value of MAGE-A and NY-ESO-1 expression in pharyngeal cancer. // Head & Neck. — 2010.—Vol. 32 (9).—P. 1178-1184.

104. Patard J.J., Brasseur F., Gil-Diez S. et al. Expression of MAGE genes in transitional-cell carcinomas of the urinary bladder. // International Journal of Cancer. —1995. — Vol. 64. — P. 60-64.

105. Pautier P., Floquet A., Penel N. et al. Randomized multicenter and stratified phase II study of gemcitabine alone versus gemcitabine and docetaxel in patients with metastatic or relapsed leiomyosarcomas: a Federation Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC) French Sarcoma Group. // Oncologist. —2012. — Vol. 17(9). —P. 1213-1220.

106. Penel N., Bui B.N., Bay J.O. et al. Phase II trial of weekly paclitaxel for unresectable angiosarcoma: the ANGIOTAX Study. // Journal of Clinical Oncology. — 2008. — Vol. 26 (32). — P. 5269-5274.

107. Penel N., Van Glabbeke M., Marreaud S. et al. Testing new regimens in patients with advanced sof tissue sarcoma: analysis of publications from the last 10 years. //Annals of oncology. —2011. —Vol. 22. —P. 1266-1272.

108. Pervaiz N., Colteijohn N., Farrokhyar F. et al. A systematic meta-analysis of randomized controlled trials of adjuvant chemotherapy for localized resectable soft-tissue sarcoma. // Cancer. — 2008. — Vol. 113(3). — P. 573-581.

109. Piotti K.C., Scognamiglio T., Chiu R., Chen Y.T. Expression of cancer/testis antigen in squamous cell carcinoma of the head and neck: evaluation as markers of squamous dysplasia. // Pathol. Res. Pract. — 2013. — Vol.209. — P.721-726.

110. Pollack S.M., Jungbluth A.A., Hoch B.L. et al. NY-ESO-1 is a ubiquitous immunotherapeutic target antigen for patient with myxoid/round cell liposarcoma. // Cancer. —2012. — Vol. 118. — P. 4564-4570.

111. Pollack S.M., Loggers E.T., Rodler E.T. et al. Immune-based therapies for sarcoma. // Sarcoma. —2011.— art. 438940.

112. Qualman S.J., Coffin C.M., Newton W.A. et al. Intergroup Rhabdomyosarcoma Study: update for pathologists. // Pediatric and Developmental Pathology. — 1998. — Vol. 1(6). — P. 550-561.

113. Raney R.B., Maurer H.M., Anderson J.R. et al. The Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group (IRSG): Major Lessons From the IRS-I Trough IRS-FV Studies as Background for the Current IRS-V treatment Protocols. //Sarcoma. —2001. — Vol. 5(1) —P. 9-15.

114. Ray-Coquard I.L., Blay J., Italiano A. et al. Effect of the MDM2 antagonist RG7112 on the P53 pathway in patients with MDM2-ampUfied, well-differentiated or dedifferentiated liposarcoma: an exploratory proof-of-mechanism study.//The Lancet Oncology.— 2012.—Vol. 13 (11).—P. 1133-1140.

115. Robbins P.F., Morgan R.A., Feldman S.A. et al. Tumor regression in patients with metastatic synovial cell sarcoma and melanoma using genetically engineered lymphocytes reactive with NY-ESO-1. // Journal of Clinical Oncology. — 2011. — T. 29 (7). — P. 917-924.

116. Robert C., Ghiringhelli F. What is the role of cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 blockade in patients with metastatic melanoma? // Oncologist. — 2009. — Vol. 14 (8). — P. 848-861.

117. Rosell R., Scagliotti G., Danenberg K.D. et al. Transcripts in pretreatment biopsies from a three-arm randomized trial in metastatic non-small-cell lung cancer. // Oncogene. —2003. —Vol. 22 (23). — P. 3548-3553.

118. Rosenberg S.A. Cell transfer immunotherapy for metastatic solid cancer-what clinicians need to know. // Nature Reviews Clinical Oncology. — 2011.—Vol. 8.—P. 577-585.

119. Salah S., Yaser S., Salem A. et al. Factors influencing survival in metastatic synovial sarcoma: importance of patterns of metastases and the first-line chemotherapy regimen. // Medical Oncology. — 2013. — Vol. 30(3). — P. 639.

120. Sang M., Lianb Y., Zhoub X., Shan B. MAGE-A family: Attractive targets for cancer immunotherapy. // Vaccine. — 2011. — Vol. 29 (47). — P. 8496-8500.

121. Sang M., Wu X., Fan X. et al. Multiple MAGE-A genes as surveillance marker for the detection of circulating tumor cells in patients with ovarian cancer. // Biomarkers. —2014. — Vol. 19 (1). — P. 34-42.

122. Sang M., Wang L., Ding C. et al. Melanoma-associated antigen genes-an update. // Cancer Letters. — 2011. — Vol. 302. — P. 85-90.

123. Sato Y., Nabeta Y., Tsukahara T. et al. Detection and induction of CTLs specific for SYT-SSX-derived peptides in HLA-A24+ patients with synovial sarcoma.//Journal of Immunology.— 2002.— Vol. 169(3). —P. 1611-1618.

124. Scanlan M.J., Simpson A.J., Old L.J. The cancer/testis genes: review, standardization, and commentary. // Cancer Immun. — 2004. — Vol. 4. — P. 1-15.

125. Schôffski P., Adkins D., Blay J.Y. et al. An open-label, phase 2 study evaluating the efficacy and safety of the anti-IGF-lR antibody cixutumumab in patients with previously treated advanced or metastatic soft-tissue sarcoma or Ewing family of tumours. // Eur J Cancer. — 2013. — Vol. 49 (15).—P. 3219-3228.

126. Sève P., Isaac S., Trédan O. et al. Expression of class III {beta}-tubulin is predictive of patient outcome in patients with non-small cell lung cancer receiving vinorelbine-based chemotherapy. // Clinical Cancer Research. — 2005.—Vol. 11 (15).—P. 5481-5486.

127. Sève P., Maekey J., Isaac S. et al. Class III beta-tubulin expression in tumor cells predicts response and outcome in patients with non-small cell lung cancer receiving paclitaxel. // Molecular Cancer Therapeutics. — 2005. — Vol. 4(12).—P. 2001-2007.

128. Sève P., Reiman T., Dumontet C. The role of betalll tubulin in predicting chemoresistance in non-small cell lung cancer. // Lung Cancer — 2010. — Vol. 67(2).—P. 136-143.

129. Shiraishi T., Getzenberg R.H., Kulkarni P. Cancer/testis antigens: novel tools for discerning aggressive and non-aggressive prostate cancer. // Asian J. Androl. — 2012. — Vol. 14. — P. 400-404.

130. Simpson A.J., Caballero O.L., Jungbluth A. et al. Cancer/testis antigens gametogenesis and cancer. // Nature Reviews Cancer. — 2005. — Vol. 5. — P. 615-625.

131. Smith K., Houlbrook S., Greenall M. et al. Topoisomerase-II-Alpha Coamplification with Erbb2 in Human Primary Breast-Cancer and Breast-Cancer Cell-Lines Relationship to M-Amsa and Mitoxantrone Sensitivity. // Oncogene. —1993. — Vol. 8 (4). — P. 933-938.

132. Spiotto M.T., Yu P., Rowley D.A. et al. Increasing tumor antigen expression overcomes "ignorance" to solid tumors via crosspresentation by bone marrow-derived stromal cells. // Immunity. — 2002. — Vol. 17 (6). — P. 737-747.

133. Stacchiotti S., Dagrada G.P., Sanfilippo R. et al. Anthracycline-based chemotherapy in extraskeletal myxoid chondrosarcoma: a retrospective study. // Clinical Sarcoma Research. —2013. — Vol. 3 (1). — P. 16.

134. Stacchiotti S., Negri T., Zaffaroni N. et al. Sunitinib in advanced alveolar soft part sarcoma: evidence of a direct antitumor effect. // Annals of Oncology. — 2011. — Vol. 22(7). — P. 1682-1690.

135. Stevenson B.J., Iseli C., Panji S. et al. Rapid evolution of cancer/testis genes on the X chromosome. // BMC Genomics. — 2007. — Vol. 8. — P. 129 - 139.

136. Stiller C.A., Trama A., Serraino D. et al. Descriptive epidemiology of sarcomas in Europe: Report from the RARECARE project. // European Journal of Cancer. —2013. — Vol. 49. — P. 684-695.

137. Stockert E., Jäger E., Chen Y.T. et al. A survey of the humoral immune response of cancer patients to a panel of human tumor antigens. // The Journal of Experimental Medicine. —1998. — Vol. 187(8). —P. 1349-1354.

138. Stojadinovic A., Leung D.H., Hoos A. et al. Analysis of the Prognostic Significance of Microscopic Margins in 2,084 Localized Primary Adult Soft Tissue Sarcomas. // Annals of Surgery. — 2002. — Vol. 3. — P. 424-434.

139. Suri A. Cancer testis antigens - their importance in immunotherapy and in the early detection of cancer. // Expert Opinion on Biological Therapy. — 2006. — Vol. 6. — P. 379-389.

140. Suzuki T., Yoshida K., Wada Y. et al. Melanoma-associated antigen-Al expression predicts resistance to docetaxel and paclitaxel in advanced and recurrent gastric cancer. // Oncology Reports. — 2007. — Vol. 18(2) — P. 329-336.

141. Tarhini A. Immune-Mediated Adverse Events Associated with Ipilimumab CTLA-4 Blockade Therapy: The Underlying Mechanisms and Clinical Management. // Scientifica (Cairo) —2013. — art. 857519.

142. Tierney J.F. et al. Adjuvant chemotherapy for localised resectable soft tissue sarcoma in adults. Sarcoma Meta-analysis Collaboration. // Lancet. — 1997. — Vol. 350 (9092). — P. 1647-1654.

143. Thierry B., Pierre van der B. Human Tumor Antigens Recognized by T Lymphocytes. // The Journal of Experimental Medicine. — 1996. — Vol. 183.—P. 725-729.

144. Traversari C., Van der Bruggen P., Van den Eynde B. et al. Transfection and expression of a gene coding for a human melanoma antigen recognized by autologous cytolytic T lymphocytes. // Immunogenetics. — 1992. — Vol. 35.—P. 145-152.

145. Tsavaris N., Lazaris A., Kosmas C. et al. Topoisomerase I and Ila protein expression in primary colorectal cancer and recurrences following 5-fluorouracil-based adjuvant chemotherapy. // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. —2009. — Vol. 64. — P. 391-398.

146. Tseng W.W., Somaiah N., Lazar A.J. et al. Novel systemic therapies in advanced liposarcoma: a review of recent clinical trial results. // Cancers (Basel). —2013. — Vol. 5. — P. 529-549.

147. Tyagi P., Mirakhur B. MAGRIT: the largest-ever phase III lung cancer trial aims to establish a novel tumor-specific approach to therapy. // Clinical Lung Cancer. — 2009. — Vol. 10. — P. 371-374.

148. van der Bruggen P., Traversari C., Chomez P. et al. A gene encoding an antigen recognized by cytolytic T lymphocytes on a human melanoma. // Science. — 1991. — Vol. 254. —P. 1643-1647.

149. van der Graaf W.T., Blay J.Y., Chawla S.P. et al. Pazopanib for metastatic soft-tissue sarcoma (PALETTE): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. // Lancet. — 2012. — Vol. 379 (9829). —P. 1879-1886.

150. van Oosterom A.T., Mouridsen H.T., Nielsen O.S. et al. Results of randomised studies of the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group (STBSG) with two different ifosfamide regimens in first- and second-line

chemotherapy in advanced soft tissue sarcoma patients. // European Journal of Cancer. — 2002. — T. 38 (18). —P. 2397-2406.

151. Vassilev L.T., Vu B.T., Graves B. et al. In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2. // Science. — 2004. — Vol. 303. —P. 844-848.

152. Velazquez E.F., Jungbluth A.A., Yancovitz M. et al. Expression of the cancer/testis antigen NY-ESO-1 in primary and metastatic malignant melanoma (MM)--correlation with prognostic factors. // Cancer Immunity. — 2007,—Vol. 7. —P.ll.

153. Verma S., Younus J., Stys-Norman D. et al. Meta-analysis of ifosfamide-based combination chemotherapy in advanced soft tissue sarcoma. // Cancer Treat. Rev. — 2008. — Vol. 34. — P. 339-347.

154. Verschraegen C.F., Arias-Pulido H., Lee S.J. et al. Phase IB study of the combination of docetaxel, gemcitabine, and bevacizumab in patients with advanced or recurrent soft tissue sarcoma: the Axtell regimen. // Annals of Oncology. — 2012. — Vol. 23 (3). — P. 785-790.

155. Verweij J., Lee S.M., Ruka W. et al. Randomized phase II study of docetaxel versus doxorubicin in first- and second-line chemotherapy for locally advanced or metastatic soft tissue sarcomas in adults: a study of the european organization for research and treatment of cancer soft tissue and bone sarcoma group. // Journal of Clinical Oncology. — 2000. — Vol. 18 (10).—P. 2081-2086.

156. von Mehren M., Rankin C., Goldblum J.R. et al. Phase 2 Southwest Oncology Group-directed intergroup trial (S0505) of sorafenib in advanced soft tissue sarcomas. // Cancer. —2012. — Vol. 118 (3). — P. 770-776.

157. Wan X., Helman L J. et al. The biology behind mTOR inhibition in sarcoma. //Oncologist. —2007.—Vol. 12(8).—P. 1007-1018.

158. Wan X., Shen N., Mendoza A. et al. CCI-779 inhibits rhabdomyosarcoma xenograft growth by an antiangiogenic mechanism linked to the targeting of mTOR/Hif-1 alpha/VEGF signaling. //Neoplasia. —2006. — Vol. 8 (5). — P. 394—401.

159. Williamson D., Missiaglia E., de Reynies A. et al. Fusion gene-negative alveolar rhabdomyosarcoma is clinically and molecularly indistinguishable from embryonal rhabdomyosarcoma. // Journal of Clinical Oncology. — 2010. — Vol. 28 (13). —P. 2151-2158.

p

160. Wolchok J.D., Hoos A., O'Day S. et al. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria. // Clinical Cancer Research. —2009. — Vol. 15(23). —P. 7412-7420.

161. Woll P.J., Reichardt P., Le Cesne A. et al. Adjuvant chemotherapy with doxorubicin, ifosfamide, and lenograstim for resected soft-tissue sarcoma (EORTC 62931): a multicentre randomised controlled trial. // The Lancet Oncology. —2012.—Vol. 13 (10).—P. 1045-1054.

162. Yang J.C., Chang A.E., Baker A.R. et al. Randomized prospective study of the benefit of adjuvant radiation therapy in the treatment of soft tissue sarcomas of the extremity. // Journal of Clinical Oncology. — 1998. —Vol. 16(1).—P. 197-203.

163. Yao J., Caballero O.L., Yung W.K.A. et al. Tumor subtype-specific cancer-testis antigens as potential biomarkers and immunotherapeutic targets for cancers // Cancer Immunol Res. —2014. — Vol. 2 (4). — P. 371-379.

164. Young R.J., Brown N.J., Reed M.W. et al. Angiosarcoma. // The Lancet Oncology. —2010. —Vol. 11 (10).—P. 983-991.

165. Zietz C., Rumpler U., Sturzl M.j Lohrs U. Inverse relation of Fas-ligand and tumor-infiltrating lymphocytes in angiosarcoma: indications of apoptostic tumor counterattack. // Am. J. Patol. — 2001. — Vol. 159. — P. 963-970.