«Распространенность и иммуноморфологическая характеристика группы FOXO1-негативных круглоклеточных рабдомиосарком» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Ботиралиева Гулрух Комилжоновна

• Ботиралиева Гулрух Комилжоновна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Ботиралиева Гулрух Комилжоновна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Клинико-морфологические и иммуногистохимические характеристики рабдомиосарком

1.1.1. Эмбриональная рабдомиосаркома

1.1.2. Альвеолярная рабдомиосаркома

1.1.3. Веретеноклеточная/склерозирующая рабдомиосаркома

1.1.4. Плеоморфная рабдомиосаркома

1.1.5. Эпителиоидная рабдомиосаркома

1.2. Молекулярно-генетические особенности рабдомиосарком

1.2.1. Генетические события, приводящие к образованию химерного гена

1.2.2. Точечные мутации в критических генах

1.2.3. Численные хромосомные абберации

1.3. Клиническое значение молекулярно-генетических особенностей

рабдомиосарком

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Материала. Дизайн исследования

2.2. Методика создания тканевых матриц, принцип использования рутинных

окрасок и иммуногистохимических исследований

2.2.1 Критерии оценки иммуногистохимических реакций

2.3. Методика проведения флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) для

гистологического материала

2.3.1. Критерии оценки результатов FISH

2.4. Статистическая обработка данных

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Клинико-патологическая характеристика пациентов

3.2. Результаты иммуногистохимических исследований

3.2.1. Результаты иммуногистохимического исследования экспрессии Myogenin

3.2.2. Результаты иммуногистохимического исследования экспрессии MyoDl

3.2.3. Результаты иммуногистохимического исследования экспрессии ALK

3.2.4. Результаты иммуногистохимического исследования экспрессии PAX5

3.2.5. Результаты иммуногистохимического исследования экспрессии WT1

3.2.6. Результаты иммуногистохимического исследования экспрессии PCK

3.2.7. Результаты иммуногистохимического исследования экспрессии Synaptophysin

3.2.8. Результаты иммуногистохимического исследования экспрессии Cam5

3.2.9. Результаты иммуногистохимического исследования экспрессии SIX1

3.3. Результаты флуоресцентной гибридизации in situ (FISH)

Глава 4. Обсуждение результатов собственных исследований

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Распространенность и иммуноморфологическая характеристика группы FOXO1-негативных круглоклеточных рабдомиосарком»»

Актуальность проблемы и степень разработанности темы

Рабдомиосаркомы (РМС) - это обширная группа примитивных мезенхимальных опухолей, повторяющих процесс миогенеза. РМС являются наиболее частыми опухолями мягких тканей у детей, однако в редких случаях могут встречаться также у взрослых [1-8]. Несмотря на то, что РМС в своем развитии повторяют процесс миогенеза, данная группа опухолей не всегда сопряжена со скелетными мышцами и способна развиваться в различных анатомических областях, что влечет за собой разнообразие клинических проявлений [3, 9].

Принято считать, что все РМС имеют общее мезенхимальное происхождение с частичной миогенной дифференцировкой, однако РМС демонстрируют высокую степень гистологической и морфологической гетерогенности [8, 9]. Разнородность рабдомиосарком проявляется не только на микроскопическом уровне. Так, например, эмбриональная РМС, которая является наиболее распространённой опухолью из данной группы, имеет достаточно благоприятный прогноз для пациента [9]. В то же время альвеолярная РМС встречается реже, однако характеризуется более агрессивным течением, плохим прогнозом и ограниченным терапевтическим выбором [9-11]. Ко всему прочему последние исследования в области генетики и молекулярной онкологии доказывают, что в патогенезе разных рабдомиосарком участвуют различные генетические события [9,12-17]. Описан обширный репертуар генетических аномалий, характерный для РМС: точечные мутации, микродупликации, транслокации, амплификации, делеции, потери гетерозиготности, а также количественные хромосомные аномалии [18, 19]. Стоит отметить, что из всего спектра молекулярно-генетических особенностей рабдомиосарком в клинической практике наибольшее значение имеет статус гена FOXO1 - диагностического маркера альвеолярной рабдомиосаркомы (АРМС). Именно группа пациентов с альвеолярной рабдомиосаркомой имеет наихудшие показатели выживаемости по сравнению с другими РМС (за исключением

плеоморфной РМС). До недавнего времени считалось, что во всех случаях АРМС обнаруживается перестройка РЛХ3/7^0Х01. Однако ряд исследований показал, что от 5 до 20% случаев АРМС не имеют транслокации гена FOXO1. Такие случаи АРМС получили название ^юп-негативные РМС [16, 20, 21]. Они представляют особый интерес в связи с тем, что биологическим поведением и особенностями кариотипа напоминают эмбриональную РМС. В связи с этим своевременное выявление случаев Швюп-негативных РМС будет способствовать снижению количества диагностических ошибок и подбору оптимальной тактики лечения таких пациентов.

Цель исследования

Выявить распространенность и иммуноморфологические особенности FOXO1 -негативных круглоклеточных рабдомиосарком.

Задачи исследования

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:

1. Проанализировать иммуноморфологические особенности рабдомиосарком.

2. Показать морфологические, иммунофенотипические и молекулярно-генетические различия рабдомиосарком.

3. Выявить ассоциацию гистологического строения опухоли и ее иммунофенотипа.

Научная новизна

Новизна диссертационного исследования:

1. Впервые будет дана оценка распространенности FOXO1 -негативных круглоклеточных рабдомиосарком.

2. Впервые на большой выборке будет исследован и описан наиболее полный спектр иммуноморфологических особенностей круглоклеточных рабдомиосарком.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные в работе данные расширяют представления об иммунофенотипическом спектре и распространенности вариантов РМС. Полученный результат может стать одним из будущих критериев стратификационной шкалы риска у пациентов с РМС, а также может способствовать разработке и внедрению эффективного инструмента для подбора оптимального терапевтического ведения пациентов с FOXO1 -негативными круглоклеточными рабдомиосаркомами. В настоящее время терапия альвеолярной и эмбриональной РМС разительно отличается, поэтому возможность вычленять из группы альвеолярной РМС подгруппу FOXO1 -негативных круглоклеточных рабдомиосарком позволит деэскалировать терапию для данной категории пациентов. Помимо этого, изучение иммуноморфологического профиля FOXO1-негативных круглоклеточных рабдомиосарком может помочь в поиске потенциальных терапевтических мишеней и внедрению в клиническую практику соответствующих таргетных препаратов.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа представляет собой патологоанатомическое исследование архивного биологического материала. При выполнении исследования были проанализированы 202 случая рабдомиосарком у пациентов различных возрастных категорий. Для формирования полной картины морфологических и иммунофенотипических особенностей РМС были проанализированы клинические данные (возраст, пол, локализация образования), а также проведены рутинные гистологические иммуногистохимические исследования, в качестве дополнительных исследований использовали методы FISH и ПЦР.

Объектом исследования является гистологический материал после диагностических биопсий мягких тканей пациентов с подозрением на рабдомиосаркому.

Предметом исследования является молекулярно-биологическая характеристика и частота встречаемости в популяции FOXO1 -негативных круглоклеточных рабдомиосарком.

При выполнении диссертационного исследования применялись следующие методы:

1. Анализ клиническое информации (пол, возраст, локализация).

2. Гистологическое исследование (рутинная окраска гематоксилин и эозином).

3. Иммуногистохимическое исследование (миогенные транскрипторные факторы и группа аберрантных маркеров).

4. Цитогенетическое исследование методом FISH (исследование статуса гена FOXO1)

5. Молекулярно-генетическое исследование методом ПЦР (исследование химерного транстрипта PAX/FOXO1).

Положения, выносимые на защиту:

1. Помимо высокой морфологической гетерогенности группа РМС имеет и иммунофенотипические различия. Применение расширенной панели иммуногистохимических маркеров целесообразно не для всех вариантов РМС.

2. Выявлена достоверная ассоциация гистологического строения и иммунофенотипа для группы АРМС. Для данной группы характерно присутствие выраженной иммуногистохимической реакции с Myogenin и MyoDl, наличие экспрессии PAX5 и ALK (клон D5F3).

3. Группа круглоклеточных РМС имеет как иммунофенотипические, так и генетические различия. В результате исследования выявлены 3 генетических варианта круглоклеточных РМС.

4. Для вычленения FOXO1 -негативных круглоклеточных рабдомиосарком из всего массива круглоклеточных РМС необходимо обязательное проведение на гистологическом материале цитогенетического исследования методом FISH с целью определения статуса гена FOXO1.

Степень достоверности результатов

Для достижения достоверности результатов при проведении каждого типа исследований (гистологическое, иммуногистохимическое, цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследование) строго придерживались соответствующих протоколов и рекомендаций, а также применяли положительный и отрицательный контроль.

Апробация результатов работы

Материалы диссертации были представлены на Международном Симпозиуме "Мультидисциплинарный подход в лечении злокачественных опухолей» 13-14 декабря 2019 года, г. Ташкент, Узбекистан. Oncothoracic International Congress, 23-24th June, Cairo, Egypt, 2022, Eradicate Thoracic malignancies. IV конференция патологоанатомов Узбекистана, «Актуальные проблемы патологической анатомии», 2-3 ноября, 2022.

Результаты работы прошли апробацию в Московском научно-исследовательском онкологическом институте имени П.А. Герцена - филиале Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации 5 мая 2023 года.

Практическое использование результатов исследования

Полученный результат может стать одним из будущих критериев стратификационной шкалы риска у пациентов с РМС, а также может способствовать разработке и внедрению эффективного инструмента для подбора оптимального терапевтического ведения пациентов с FOXO1 -негативными круглоклеточными рабдомиосаркомами. В настоящее время терапия альвеолярной и эмбриональной РМС разительно отличается, поэтому возможность вычленять из группы альвеолярной РМС подгруппу FOXO1 -негативных круглоклеточных

рабдомиосарком позволит деэскалировать терапию для данной категории пациентов. Помимо этого, изучение иммуноморфологического профиля FOXO1-негативных круглоклеточных рабдомиосарком может помочь в поиске потенциальных терапевтических мишеней и внедрению в клиническую практику соответствующих таргетных препаратов.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации были опубликованы 4 печатные работы в изданиях, 3 из которых рекомендованы ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из трех основных частей - введения, основной части и заключения. Диссертация изложена в 128 страницах машинописного текста, содержит 50 рисунков и 9 таблиц. Библиография состоит из 166 источников литературы, все источники являются зарубежными.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Клинико-морфологические и иммуногистохимические характеристики рабдомиосарком

Рабдомиосаркомы (РМС) - группа примитивных мезенхимальных опухолей, повторяющих процесс миогенеза. Являются наиболее частыми опухолями мягких тканей у детей, но также встречаются у взрослых. Рабдомиосаркомы способны возникать в различных анатомических областях и не всегда сопряжены со скелетными мышцами. Разнообразие локализаций влечет за собой разнообразие клинических проявлений, которые, как правило, связаны с обструкцией и воздействием неопластической ткани на прилежащие области. У детей характерными локализациями являются область головы и шеи, урогенитальный тракт, конечности вовлекаются лишь в 20% случаев. У взрослых в подавляющем большинстве РМС возникают в области мягких тканей верхних и нижних конечностей [1-8].

Ввиду большого разнообразия клинических проявлений и вариантов течения, прогнозирование исхода рабдомиосаркомы является непростой задачей. Помимо адекватности иссечения опухоли, наличия метастастазов, локализации новообразования, возраста пациентов, также должны быть приняты во внимание гистологические характеристики и генетические свойства опухоли. Совокупность вышеперечисленных факторов позволяет стратифицировать пациентов с РМС на группы риска [3,9].

Рабдомиосаркомы несмотря на общее происхождение демонстрируют высокую степень гистологической и морфологической гетерогенности. Неопластическая ткань характеризуется клетками, отражающими разные цитологические стадии миогенеза: начиная от примитивных рабдомиобластов и заканчивая зрелыми цитологическими элементами с признаками поперечной исчерченности [8,9].

Гистологические паттерны, морфологические и цитологические особенности рабдомиосарком сильно варьируют. Опухоль может иметь небольшие размеры и состоять из круглых гиперхромных недифференцированных клеточных элементов, но также встречаются крупные опухоли с гистологическими признаками, напоминающими рабдомиому [10].

Подобное гистоморфологическое разнообразие усложняет диагностику РМС, в связи с чем, непременным условием диагностики рабдомиосаркомы является выявление признаков эмбрионального миогенеза, в частности, поперечнополосатой мышечной дифференцировки. Это свойство обычно обнаруживается при рутинной световой микроскопии, ультраструктурном исследовании и / или иммуногистохимическом анализе миогенных маркеров, таких как Desmin, Muscle specific actin (MSA), Myosin или Myoglobin. До некоторого времени классическим маркером рабдомиосаркомы являлся Myoglobin, который в настоящее время утратил свою значимость для диагностики [11]. Ядерные факторы транскрипции, которые участвуют в инициации миогенеза, такие как MyoD1 (myf3) или Myogenin (myf4), стали популярными иммуногистохимическими маркерами в последние годы, поскольку экспрессия этих маркеров предшествует более поздним этапам миогенеза, таким как цитоплазматическая исчерченность, миозин-рибосомные комплексы и маркеры терминальной дифференцировки (миоглобин и мышечно-специфический актин [12, 13]. Однако эти признаки не позволяют отличить рабдомиосаркому от других потенциально миогенных новообразований, таких как опухоль Вильмса, карциносаркома, клеточные опухоли Сертоли-Лейдига или злокачественная опухоль оболочек периферических нервов с дивергентной дифференцировкой (Тритон) [14,15].

Впервые рабдомиосаркома была описана в 1854 году немецким врачом Webner у 21-летнего пациента с опухолью языка [16]. Но лишь в 1946 году Stout описал серию случаев поражения туловища и конечностей взрослых, после чего РМС выделили в отдельную нозологическую единицу [17]. Несколько лет спустя, в 1954 году, Pack et al. описали группу детей с РМС скелетной мускулатуры [18].

А уже в 1958 году Horn и Interline предложили классификацию опухолей, которая включала в себя эмбриональную, альвеолярную, ботриоидную и плеоморфную РМС [19]. В настоящий момент существует несколько классификаций РМС: классификация Horn-Interline, классификация Palmer et al, классификация Tsokos et al. и классификация Caillaud [19-23]

Масштабное исследование показателей выживаемости 800 пациентов с различными гистологическими вариантами РМС привело к формированию новой классификации - International Classification of Rhabdomyosarcoma (ICR) [24]. В отличие от других классификаций данная классификация рабдомиосарком одновременно учитывает гистологию опухоли и прогностические показатели (первичный очаг, клиническая группа и размер опухоли), что позволяет стратифицировать пациентов на группы риска (табл.1). В группу с наилучшим прогнозом входят ботриодный вариант ЭРМС и веретеноклеточная РМС. Эмбриональная РМС относится к группе промежуточного риска, к группе с худшим прогнозом относятся альвеолярная и недифференцированная РМС [24 -27].

Таблица 1. Международная классификация рабдомиосарком (ICR) [24].

Прогноз Гистология

Благоприятный Ботриоидный вариант РМС

Веретеноклеточная РМС

Промежуточный Эмбриональная РМС

Высокий Альвеолярная РМС (включая солидный вариант)

Недифференцированная саркома*

* Круглоклеточные опухоли высокой степени злокачественности без миогенной дифференцировки. В эту категорию не входит саркома Юинга и нейробластома.

Наряду с этим, наиболее известной и используемой является классификации опухолей Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), согласно которой в группу РМС включены эмбриональная, альвеолярная, плеоморфная и склерозирующая/веретеноклеточная рабдомиосаркомы [28]. Однако недавно описанная эпителиоидная не была включены ни в одну из официальных классификаций [29].

Объединенные в одно семейство, рабдомиосаркомы имеют, помимо возможного общего происхождения, достаточное количество явных различий. Гетерогенность рабдомиосарком проявляется не только на микроскопическом уровне. Так, например, эмбриональная РМС, которая является наиболее распространённой опухолью из данной группы, имеет достаточно благоприятный прогноз [9]. В тоже время альвеолярная РМС встречается реже, но характеризуется более агрессивным течением, плохим прогнозом и ограниченным терапевтическим выбором [9, 30, 31] Ко всему прочему последние исследования в области генетики и молекулярной онкологии доказывают, что в патогенезе разных рабдомиосарком участвуют отличные генетические события [9, 15, 32-36].

1.1.1. Эмбриональная рабдомиосаркома РМС

Эмбриональная рабдомиосаркома (ЭРМС) - злокачественная опухоль мягких тканей, которая имеет дифференцировку скелетных мышц на уровне 10-12 недель эмбрионального развития. Есть предположение, что ЭРМС возникает из примитивных мезенхимальных стволовых клеток, характерной чертой которых является вариабельная миогенная дифференцировка [1-3, 37]. Возраст детей, у которых впервые была диагностирована ЭРМС, как правило, не достигает 5 лет [28].

Четкой ассоциации опухоли с определенной анатомической областью нет, поскольку ЭРМС может возникать практически в любом месте. Наиболее частые локализации - урогенитальный тракт, где опухоль может проявляться в виде обструкции мочевыводящих путей, а также область головы и шеи с поражением

орбиты. Редко происходит вовлечение биллиарного тракта, забрюшинного пространства, живота [9, 38].

Поскольку ЭРМС повторяет эмбриональный миогенез и похожа на формирующуюся мышцу, то имеет соответствующие патоморфологические признаки. Опухолевая ткань состоит из рыхлых миксоидных гипоцеллюлярных участков и плотных гиперклеточных участков представленных примитивными мезенхимальными клетками [28, 37, 38]. Клеточный состав опухолевой ткани варьирует от незрелых звездчатых клеток до зрелых рабдоидных. Фокально встречаются удлиненные эозинофильные клетки с поперечной исчерченностью -рабдомиобласты, которые являются гистологическим доказательством скелетно-мышечной дифференцировки [37]. Стоит отметить, что для установления миогенного происхождения неопластической ткани, решающее значение имеет иммуногистохимическое исследование, в частности исследование экспрессии MyoDl, Myogenin и Desmin [9, 11, 12, 39-42].

Ботриоидный вариант ЭРМС обычно встречается у детей младшего возраста. Характерная локализация - влагалище, мочевой пузырь, реже опухоль поражает билиарный тракт. Макроскопически выглядит как полипозная структура, выступающая из слизистой оболочки и напоминающая гроздья винограда. При микроскопическом исследовании характерной чертой является наличие камбиального слоя, представляющего собой плотный участок из недифференцированных опухолевых клеток, расположенных под эпителием. Клетки опухоли имеют ядерную экспрессию MyoD1, Myogenin и вариабельную цитоплазматическую реакцию с Desmin [9,12, 39-42].

Помимо ботриоидного варианта в рамках ЭРМС выделяют анапластический, для которого характерно наличие опухолевых клеток с увеличенными гиперхромными ядрами и причудливыми мультиполярными митозами [37]. Картина анаплазии может быть как фокальной, так и диффузной. Причем диффузный анапластический вариант ЭРМС у детей относится к группе промежуточного риска и имеет неблагоприятный прогноз [43]. Прогностически

пациенты из группы низкого риска имеют 5-летнюю выживаемость 80-90%, тогда как пациенты в промежуточном и в группах высокого риска 4-летняя выживаемость составляет 70% и 23% соответственно [44, 45, 46].

1.1.2. Альвеолярная рабдомиосаркома

Альвеолярная рабдомиосаркома (АРМС) - агрессивная опухоль мягких тканей, состоящая из мономорфной популяции примитивных круглых синих клеток с миогенной дифференцировкой [28, 37, 47]. Как правило, для АРМС характерен альвеолярный паттерн строения, но также встречается солидный вариант [28, 37, 47-51].

Альвеолярная рабдомиосаркома в отличие от ЭРМС чаще встречается у детей старшего возраста, однако может возникать у детей младшего возраста и взрослых. По большей части опухоль локализуется в глубоких тканях конечностей или в синоназальной области, возможны такие более редкие локализации как область головы и шеи, промежности [52, 53, 54]. Опухоль склонна к быстрому агрессивному росту, инвазии в соседние структуры и раннему метастазированию в кости, костный мозг, лимфоузлы и легкие [37, 55, 56]. Метастазирование гематогенным или лимфогенным путем наблюдается у 25-30% пациентов [3, 54, 57]. На основании гистологического паттерна выделяют два варианта АРМС: классический альвеолярный и солидный вариант. Альвеолярный вариант представлен примитивными круглыми клетками со скудной цитоплазмой и гиперхромным ядром, клетки разделены тонкими фиброваскулярными септами и разобщены ближе к центру [9, 54]. В редких случаях можно наблюдать гигантские многоядерные клетки, а также миобласты [9, 37]. Солидный вариант альвеолярной РМС гистологически напоминает лимфому, поскольку неопластическая ткань состоит из мелких однотипных округлых клеток. Фиброзные септы отсутствуют [54].

Рабдомиобластическая дифференцировка АРМС подтверждается проведением иммуногистохимических исследований. Опухолевые клетки имеют позитивную реакцию с Desmin, MyoD1, Myogenin [39-42]. Причем реакцию с

Myogenin можно охарактеризовать как экстенсивную и диффузную, что отличает альвеолярную РМС от других рабдомиосарком [58, 59, 60]. Экспрессия MyoDl, как правило, фокальная [58, 59]. Иногда отмечается аберрантная экспрессия кератинов или нейроэндокринных маркеров (CD56, Synaptophysin, Chromogranin) [61].

К неспецифическим маркерам с аберрантной экспрессией также относится апар^йс lymphoma kinase (ALK) [62]. ALK - это тирозинкиназный рецептор из суперсемейства инсулиновых рецепторов, который в результате различных генетических изменений становится драйвером в онкогенезе таких опухолей как анапластическая крупноклеточная лимфома, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, немелкоклеточный рак легкого, нейробластома, воспалительная миофибробластическая опухоль и других более редких саркомах [63-75]. Повышенный интерес к ALK и многочисленные исследования в данной области привели к появлению селективных ингибиторов тирозинкиназы, которые имеют обширный терапевтический потенциал в отношении ALK-позитивных опухолей [76,77].

Согласно результатам недавних исследований усиление экспрессии ALK также характерно и для РМС, причем наиболее высокий уровень характерен для PAX3/7-FOXO1 альвеолярной рабдомиосаркомы [62]. Повышенный уровень экспрессии ALK коррелирует с метастатическим поражением, неблагоприятным прогнозом для пациента [62, 78]. Все вышеописанное свидетельствует в пользу потенциального использования ингибиторов тирозинкиназы у пациентов с РМС.

1.1.3. Веретеноклеточная/склерозирующая рабдомиосаркома

Веретеноклеточная/склерозирующая рабдомиосаркома (ВРМС) -злокачественная опухоль мягких тканей, состоящая из пучков веретеновидных клеток и/или коллагеновых волокон [28]. Встречается как у взрослых, так и у детей. Составляет 3-10% от общего числа рабдомиосарком [79, 80].

Согласно классификации ВОЗ 2019 года на основании молекулярно-генетических особенностей выделяют несколько подтипов ВРМС [28]:

• врожденная РМС с перестройками УОЬЬ/МСОА2/С1ТЕБ2;

• ВРМС с мутацией ЫУОБ1;

• внутрикостная ВРМС (с перестройками ТБСР2/КСОА2)

Как правило опухоль безболезненная, растет быстро и проявляет себя за счет эффекта сдавления прилежащих органов. У взрослых чаще всего локализована в области головы и шеи, в более редких случаях вовлечены мягкие ткани конечностей [79, 80]. Паратестикулярная локализация опухоли характерна для детей [81, 82, 83].

Макроскопически опухоль, как правило, представлена ограниченным узлом с размерами от 1,5 до 35 см. На разрезе цвет ткани варьируется от белесого до желтовато-коричневого. В части случаев визуализируются области некроза [28].

При микроскопическом исследовании веретеноклеточная/ склерозирующая рабдомиосаркома характеризуется вариабельной морфологией.

Веретеноклеточная рабдомиосаркома представлена длинными пересекающимися пучками однообразных веретеновидных клеток с овальным или удлиненным ядром, незначительной атипией, везикулярным хроматином, маленькими ядрышками и светлой нечеткой цитоплазмой [81,84]. Паттерн роста напоминает таковой при лейомиосаркоме или фибросаркоме [28]. Фокально могут встречаться примитивные недифференцированные области, образованные круглыми клетками с гиперхромными ядрами. Крайне редко встречаются рабдомиобласты с продолговатым эозинофильным хвостом и поперечной исчерченностью. Морфология склерозирующей рабдомиосаркомы отличается наличием ярко выраженной гиалинизации и склероза стромы, при этом опухолевые клетки формируют тяжи, гнезда, микроальвеолы или трабекулы. Иногда склерозированные участки могут имитировать морфологию остеосаркомы из-за наличия обширного матрикса. Подобный тип роста называется псевдоваскулярным [79, 80, 81, 84, 85]. Недавно описанная внутрикостная веретеноклеточная

рабдомиосаркома помимо типичной веретеноклеточной морфологии имеет отчетливые области эпителиоидных клеток, организованных в пласты и пучки [86, 87, 88].

Иммуногистохимически веретеноклеточная/склерозирующая РМС характеризуется диффузной экспрессией Desmin во всех случаях и фокальной экспрессией Myogenin в большинстве случаев. Экспрессия MyoDl может быть как фокальной, так и диффузной в веретеноклеточной РМС, но в случае склерозирующей рабдомиосаркомы MyoDl экспрессируется диффузно всегда. Экспрессия SMA и MSA отсутствует. Недавно описанная внутрикостная веретеноклеточная рабдомиосаркома, помимо вышеописанных маркеров, может иметь позитивную реакцию с ALK и цитокератином [28, 89].

1.1.4. Плеоморфная рабдомиосаркома

Плеоморфная рабдомиосаркома (ПРМС) - саркома высокой степени злокачественности. Состоит из причудливых эозинофильных полигональных, округлых и веретеновидных клеток с признаками скелетно-мышечной дифференцировки [28]. Встречается исключительно у взрослых (средний возраст 72 года), причем чаще у мужчин, чем у женщин (соотношение 1,8:1) [90, 91].

Данная опухоль локализуется в глубоких мягких тканях нижних конечностей, реже вовлекаются мягкие ткани туловища, верхних конечностей, брюшной полости, забрюшинного пространства, области головы и шеи [90, 92, 93]. Основные клинические проявления заключаются в наличии новообразования и чувстве дискомфорта и/или боли [28, 92, 93].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ботиралиева Гулрух Комилжоновна, 2023 год

Список литературы

1. Hayes-Jordan, A., & Andrassy, R. (2009). Rhabdomyosarcoma in children. Current Opinion in Pediatrics, 21(3), 373-378. https://doi.org/10.1097/MQP.0b013e32832b4171

2. Dasgupta, R., Fuchs, J., & Rodeberg, D. (2016). Rhabdomyosarcoma. Seminars in Pediatric Surgery, 25(5), 276-283. https://doi.org/10.1053/j.sempedsurg.2016.09.011

3. Malempati, S., & Hawkins, D. S. (2012). Rhabdomyosarcoma: Review of the Children's Oncology Group (COG) soft-tissue Sarcoma committee experience and rationale for current COG studies. Pediatric Blood and Cancer, 59(1), 5-10. https://doi.org/10.1002/pbc.24118

4. Pappo, A. S., Shapiro, D. N., & Crist, W. M. (1997). Rhabdomyosarcoma: Biology and treatment. Pediatric Clinics of North America, 44(4), 953-972. https://doi.org/10.1016/S0031-3955(05)70539-3

5. Stuart, A., & Radhakrishnan, J. (2004). Rhabdomyosarcoma. Indian Journal of Pediatrics, 71(4), 331-337. https://doi.org/10.1007/BF02724100

6. Rhabdomyosarcoma. (2019). Nature Reviews. Disease Primers, 5(1), 2. https://doi.org/10.1038/s41572-018-0057-9

7. Dziuba, I., Kurzawa, P., Dopierala, M., Larque, A. B., & Januszkiewicz-Lewandowska, D. (2018). Rhabdomyosarcoma aetiology and pathogenesis. Polish Journal of Pathology, 69(1), 20-32.

8. Parham, D. M., & Ellison, D. A. (2006). Rhabdomyosarcomas in adults and children: An update. Archives of Pathology and Laboratory Medicine, 130(10), 14541465. httos://doi.org/10.1043/1543-2165(2006)13Q|T454:RIAACA12.0.CO;2

9. Parham, D. M., & Barr, F. G. (2013). Classification of rhabdomyosarcoma and its molecular basis. Advances in anatomic pathology, 20(6), 387-397. https://doi.org/10.1097/PAP.0b013e3182a92d0d

10. Newton W.A. (1995) Classification of Rhabdomyosarcoma. In: Harms D., Schmidt D. (eds) Soft Tissue Tumors. Current Topics in Pathology, vol 89. Springer, Berlin, Heidelberg. https://doi.org/10.1007/978-3-642-77289-4 12

11. Leader, M., Patel, J., Collins, M., & Henry, K. (1989). Myoglobin: An evaluation of its role as a marker of rhabdomyosarcomas. British Journal of Cancer, 59(1), 106-109. https://doi.org/10.1038/bjc.1989.2, Sebire, N. J., & Malone, M. (2003). Myogenin and MyoD1 expression in paediatric rhabdomyosarcomas. Journal of Clinical Pathology, 56(6), 412-416. https://doi.org/10.1136/jcp.56.6.412

12. Cessna, M.H., Zhou, H., Perkins, S.L., Tripp, S.R., Layfield, L., Daines, C., Coffin,

C.M. Are myogenin and myoD1 expression specific for rhabdomyosarcoma? A study of 150 cases, with emphasis on spindle cell mimics. The American Journal of Surgical Pathology. 2001 Sep;25(9):1150-7. doi: 10.1097/00000478-200109000-00005.

13. Folpe, A. L., McKenney, J. K., Bridge, J. A., & Weiss, S. W. (2002). Sclerosing rhabdomyosarcoma in adults: report of four cases of a hyalinizing, matrix-rich variant of rhabdomyosarcoma that may be confused with osteosarcoma, chondrosarcoma, or angiosarcoma. The American journal of surgical pathology, 26(9), 1175-1183. https://doi.org/10.1097/00000478-200209000-00008

14. Sebire, N. J., & Malone, M. (2003). Myogenin and MyoD1 expression in paediatric rhabdomyosarcomas. Journal of Clinical Pathology, 56(6), 412-416. https://doi.org/10.1136/jcp.56.6.412

15. Sebire, N. J., Gibson, S., Rampling, D., Williams, S., Malone, M., & Ramsay, A.

D. (2005). Immunohistochemical findings in embryonal small round cell tumors with molecular diagnostic confirmation. Applied Immunohistochemistry and Molecular Morphology, 13(1), 1-5. https://doi.org/10.1097/00129039-200503000-00001

16. Weber, C.O. (1854). "Anatomische Untersuchung einer hypertrophische Zunge nebst Bemerkungen uber die Neubildung quergestreifter Muskelfasern". Virchows Arch Path Anat.

17. Stout, Arthur Purdy (1946-03-01). "Rhabdomyosarcoma of the Skeletal Muscles". Annals of Surgery. 123 (3): 447-472. doi:10.1097/00000658-194603000-00011.

18. Pack, G. T., & Tabah, E. J. (1954). Primary retroperitoneal tumors: a study of 120 cases. International abstracts of surgery, 99(4), 313-341.

19. Horn, R.C., Jr., Enterline, H.T. Rhabdomyosarcoma: a clinicopathological study and classification of 39 cases. Cancer. 1958; 11:181-199.

20. Palmer, N.F., Sachs, N., Foulkes, M. Histology and prognosis in rhabdomyosarcoma: a report of the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study. International Society for Pediatric Oncology (SIOP); 1981:113.

21. Palmer, N.F., Sachs, N., Foulkes, M. Histology and prognosis in rhabdomyosarcoma (IRS-I). American Society of Clinical Oncology; 1982:170.

22. Tsokos, M., Webber, B.L., Parham, D.M., et al. Rhabdomyosarcoma. A new classification scheme related to prognosis. Arch Pathol Lab Med. 1992; 116:847-855.

23. Caillaud, J.M., Gerard-Marchant, R., Marsden, H.B., et al. Histopathological classification of childhood rhabdomyosarcoma: a report from the International Society of Pediatric Oncology pathology panel. Med Pediatr Oncol. 1989; 17:391-400.

24. Newton, W.A., Jr., Gehan, E.A., Webber, B.L., et al. Classification of rhabdomyosarcomas and related sarcomas. Pathologic aspects and proposal for a new classification—an Intergroup Rhabdomyosarcoma Study. Cancer. 1995; 76:1073-1085.

25. Parham, D. M., Alaggio, R., & Coffin, C. M. (2012). Myogenic tumors in children and adolescents. Pediatric and developmental pathology: the official journal of the Society for Pediatric Pathology and the Pediatric Pathology Society, 15(1 Suppl), 211238. https://doi.org/10.2350/10-12-0953-PB.1

26. Rudzinski, E. R., Anderson, J. R., Hawkins, D. S., Skapek, S. X., Parham, D. M., & Teot, L. A. (2015). The World Health Organization Classification of Skeletal Muscle Tumors in Pediatric Rhabdomyosarcoma: A Report from the Children's Oncology Group. Archives of pathology & laboratory medicine, 139(10), 1281-1287. https://doi.org/10.5858/arpa.2014-0475-OA

27. Newton, Jr., W., Webber, B., Hamoudi, A. et al. Early History of Pathology Studies by the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group. Pediatr. Dev. Pathol. 2, 275-285 (1999). https://doi.org/10.1007/s100249900124

28. WHO Classification of Tumors of Soft Tissue and Bone. (5th ed.). Lyon:IARC Press; 2019

29. Suarez-Vilela, D., Izquierdo-Garcia, F. M., & Alonso-Orcajo, N. (2004). Epithelioid and rhabdoid rhabdomyosarcoma in an adult patient: A diagnostic pitfall [2]. Virchows Archiv, 445(3), 323-325. https://doi.org/10.1007/s00428-004-1076-3

30. Punyko, J. A., Mertens, A. C., Baker, K. S., Ness, K. K., Robison, L. L., & Gurney, J. G. (2005). Long-term survival probabilities for childhood rhabdomyosarcoma. A population-based evaluation. Cancer, 103(7), 1475-1483. https://doi.org/10.1002/cncr.20929

31. Punyko, J. A., Mertens, A. C., Gurney, J. G., Yasui, Y., Donaldson, S. S., Rodeberg, D. A., Raney, R. B., Stovall, M., Sklar, C. A., Robison, L. L., & Baker, K. S. (2005). Long-term medical effects of childhood and adolescent rhabdomyosarcoma: a report from the childhood cancer survivor study. Pediatric blood & cancer, 44(7), 643653. https://doi.org/10.1002/pbc.20310

32. Cortes Barrantes, P., Jakobiec, F. A., & Dryja, T. P. (2019). A Review of the Role of Cytogenetics in the Diagnosis of Orbital Rhabdomyosarcoma. Seminars in Ophthalmology, 34(4), 243-251. https://doi.org/10.1080/08820538.2019.1620802

33. Le Loarer, F., Cleven, A. H. G., Bouvier, C., Castex, M. P., Romagosa, C., Moreau, A., Salas, S., Bonhomme, B., Gomez-Brouchet, A., Laurent, C., Le Guellec, S., Audard, V., Giraud, A., Ramos-Oliver, I., Cleton-Jansen, A. M., Savci-Heijink, D. C., Kroon, H. M., Baud, J., Pissaloux, D., ... Tirode, F. (2020). A subset of epithelioid and spindle cell rhabdomyosarcomas is associated with TFCP2 fusions and common ALK upregulation. Modern Pathology, 33(3), 404-419. https://doi.org/10.1038/s41379-019-0323-8

34. Matsumura, T., Yamaguchi, T., Seki, K., Shimoda, T., Wada, T., Yamashita, T., & Hasegawa, T. (2008). Advantage of FISH analysis using FKHR probes for an adjunct to diagnosis of rhabdomyosarcomas. Virchows Archiv, 452(3), 251-258. https://doi.org/10.1007/s00428-007-0554-9

35. Albalawi, E. D., Alkatan, H. M., Elkhamary, S. M., Safieh, L. A., & Maktabi, A. M. Y. (2019). Genetic profiling of rhabdomyosarcoma with clinicopathological and radiological correlation. Canadian Journal of Ophthalmology, 54(2), 247-257. https://doi.org/10.1016/i.icio.2018.03.011

36. El Demellawy, D., McGowan-Jordan, J., de Nanassy, J., Chernetsova, E., & Nasr, A. (2017). Update on molecular findings in rhabdomyosarcoma. Pathology, 49(3), 238246. https://doi.org/10.1016/i.pathol.2016.12.345

37. Parham, D. M., M. B. McCarville, A. Raju, and S. C. Kaste. "Soft Tissue Sarcomas." Pediatric Malignancies: Pathology and Imaging. New York: Springer-Verlag, 2015.

38. Dziuba, I., Kurzawa, P., Dopierala, M., Larque, A. B., & Januszkiewicz-Lewandowska, D. (2018). Rhabdomyosarcoma aetiology and pathogenesis. Polish Journal of Pathology, 69(1), 20-32.

39. Tonin, P. N., Scrable, H., Shimada, H., & Cavenee, W. K. (1991). Muscle-specific gene expression in rhabdomyosarcomas and stages of human fetal skeletal muscle development. Cancer research, 51(19), 5100-5106.

40. Dias, P., Parham, D. M., Shapiro, D. N., Tapscott, S. J., & Houghton, P. J. (1992). Monoclonal antibodies to the myogenic regulatory protein MyoD1: epitope mapping and diagnostic utility. Cancer research, 52(23), 6431-6439.

41. Keller, C. and Guttridge, D. C. (2013) 'Mechanisms of impaired differentiation in rhabdomyosarcoma', FEBS J, 280(17), pp. 4323-34.

42. Wang, N. P., Marx, J., McNutt, M. A., Rutledge, J. C. and Gown, A. M. (1995) 'Expression of myogenic regulatory proteins (myogenin and MyoD1) in small blue round cell tumors of childhood', Am J Pathol, 147(6), pp. 1799-810

43. Qualman, S., Lynch, J., Bridge, J., Parham, D., Teot, L., Meyer, W., & Pappo, A. (2008). Prevalence and clinical impact of anaplasia in childhood rhabdomyosarcoma : a report from the Soft Tissue Sarcoma Committee of the Children's Oncology Group. Cancer, 113(11), 3242-3247. https://doi.org/10.1002/cncr.23929

44. Raney, R. B., Walterhouse, D. O., Meza, J. L., Andrassy, R. J., Breneman, J. C., Crist, W. M., Maurer, H. M., Meyer, W. H., Parham, D. M., & Anderson, J. R. (2011). Results of the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group D9602 protocol, using vincristine and dactinomycin with or without cyclophosphamide and radiation therapy, for newly diagnosed patients with low-risk embryonal rhabdomyosarcoma: a report from the Soft Tissue Sarcoma Committee of the Children's Oncology Group. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology, 29(10), 13121318. https://doi.org/10.1200/JCO.2010.30.4469

45. Arndt, C. A., Stoner, J. A., Hawkins, D. S., Rodeberg, D. A., Hayes-Jordan, A. A., Paidas, C. N., Parham, D. M., Teot, L. A., Wharam, M. D., Breneman, J. C., Donaldson, S. S., Anderson, J. R., & Meyer, W. H. (2009). Vincristine, actinomycin, and cyclophosphamide compared with vincristine, actinomycin, and cyclophosphamide alternating with vincristine, topotecan, and cyclophosphamide for intermediate-risk rhabdomyosarcoma: children's oncology group study D9803. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology, 27(31), 5182— 5188. https://doi.org/10.1200/JCO.2009.22.3768

46. Soft Tissue Sarcoma Committee of the Children's Oncology Group, Lager, J. J., Lyden, E. R., Anderson, J. R., Pappo, A. S., Meyer, W. H., & Breitfeld, P. P. (2006). Pooled analysis of phase II window studies in children with contemporary high-risk metastatic rhabdomyosarcoma: a report from the Soft Tissue Sarcoma Committee of the Children's Oncology Group. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology, 24(21), 3415-3422. https://doi.org/10.1200/JCO.2005.01.9497

47. Reilly, B. K., Kim, A. R., Peña, M. T., Dong, T. A., Rossi, C., Murnick, J. G., & Choi, S. S. (2015). Rhabdomyosarcoma of the head and neck in children: Review and update. International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology, 79(9), 1477-1483. https://doi.org/10.1016/i.iiporl.2015.06.032

48. Buch, A.C., Jadhav, P.S., Panicker, N.K., Pal, S. Solid variant of alveolar rhabdomyosarcoma with patent ductus arteriosus. Clin Cancer Investig J [serial online] 2014 [cited 2020 Nov 24]; 3:133-5. doi: 10.4103/2278-0513.125824

49. Otrocka-Domagala, I., Pazdzior-Czapula, K., Gesek, M., Koda, M., Mikiewicz, M., & Mikolajczyk, A. (2015). Aggressive, solid variant of alveolar rhabdomyosarcoma with cutaneous involvement in a juvenile labrador retriever. Journal of comparative pathology, 152(2-3), 177-181. https://doi.org/10.1016/j.jcpa.2014.11.004

50. Ogawa, I., Takata, T., Nikai, H., Suei, Y., & Ishikawa, T. (1996). Alveolar rhabdomyosarcoma (solid variant) of the maxillary sinus in an adult. International journal of oral and maxillofacial surgery, 25(2), 122-123. https://doi.org/10.1016/s0901-5027(96)80056-7

51. Zamolo, G., Coklo, M., Stifter, S., Bosnar, A., Markic, D., & Pavlovic-Ruzic, I. (2005). Solid variant of alveolar rhabdomyosarcoma of the spermatic cord. Wiener klinische Wochenschrift, 117(9-10), 323. https://doi.org/10.1007/s00508-005-0354-7

52. Harms, D. (1995) Alveolar Rhabdomyosarcoma: A Prognostically Unfavorable Rhabdomyosarcoma Type and Its Necessary Distinction from Embryonal Rhabdomyosarcoma. In: Harms D., Schmidt D. (eds) Soft Tissue Tumors. Current Topics in Pathology, vol 89. Springer, Berlin, Heidelberg. https://doi.org/10.1007/978-3-642-77289-4 14

53. Ma, X., Huang, D., Zhao, W., Sun, L., Xiong, H., Zhang, Y., Jin, M., Zhang, D., Huang, C., Wang, H., Zhang, W., Sun, N., He, L., & Tang, J. (2015). Clinical characteristics and prognosis of childhood rhabdomyosarcoma: a ten-year retrospective multicenter study. International journal of clinical and experimental medicine, 8(10), 17196-17205.

54. Arnold, M. A., Anderson, J. R., Gastier-Foster, J. M., Barr, F. G., Skapek, S. X., Hawkins, D. S., Raney, R. B., Jr, Parham, D. M., Teot, L. A., Rudzinski, E. R., & Walterhouse, D. O. (2016). Histology, Fusion Status, and Outcome in Alveolar Rhabdomyosarcoma with Low-Risk Clinical Features: A Report From the Children's Oncology Group. Pediatric blood & cancer, 63(4), 634-639. https://doi.org/10.1002/pbc.25862

55. Koscielniak, E.; Rodary, C.; Flamant, F.; Carli, M.; Treuner, J.; Pinkerton, C. R.; Grotto, P. (1992-01-01). "Metastatic rhabdomyosarcoma and histologically similar tumors in childhood: a retrospective European multi-center analysis". Medical and Pediatric Oncology. 20 (3): 209-214. doi:10.1002/mpo.2950200305.

56. Raney, R. B.; Tefft, M.; Maurer, H. M.; Ragab, A. H.; Hays, D. M.; Soule, E. H.; Foulkes, M. A.; Gehan, E. A. (1988-10-01). "Disease patterns and survival rate in children with metastatic soft-tissue sarcoma. A report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study (IRS)-I". Cancer. 62 (7): 1257-1266. doi:10.1002/1097-0142(19881001)62:7<1257:aid

57. Oberlin, O., Rey, A., Lyden, E., Bisogno, G., Stevens, M. C., Meyer, W. H., Carli, M., & Anderson, J. R. (2008). Prognostic factors in metastatic rhabdomyosarcomas:

results of a pooled analysis from United States and European cooperative groups. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology, 26(14), 2384-2389. https://doi.org/10.1200/JCO.2007.14.7207

58. Dias, P., Chen, B., Dilday, B., Palmer, H., Hosoi, H., Singh, S., Wu, C., Li, X., Thompson, J., Parham, D., Qualman, S., & Houghton, P. (2000). Strong immunostaining for myogenin in rhabdomyosarcoma is significantly associated with tumors of the alveolar subclass. The American journal of pathology, 156(2), 399-408. https://doi.org/10.1016/S0002-9440(10)64743-8

59. Hostein, I., Andraud-Fregeville, M., Guillou, L., Terrier-Lacombe, M.-J., Deminiere, C., Ranchere, D., Lussan, C., Longavenne, E., Bui, N.B., Delattre, O. and Coindre, J.-M. (2004), Rhabdomyosarcoma: Value of myogenin expression analysis and molecular testing in diagnosing the alveolar subtype. Cancer, 101: 2817-2824. https://doi.org/10.1002/cncr.20711

60. B, Rekhi, T, Singhvi. Histopathological, immunohistochemical and molecular cytogenetic analysis of 21 spindle cell/sclerosing rhabdomyosarcomas. APMIS 2014; 122: 1144- 1152. https://doi.org/10.1111/apm.12272

61. Bahrami, Armita & Gown, Allen & Baird, Geoffrey & Hicks, John & Folpe, Andrew. (2008). Aberrant expression of epithelial and neuroendocrine markers in alveolar rhabdomyosarcoma: A potentially serious diagnostic pitfall. Modern pathology: an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc. 21. 795806. 10.1038/modpathol.2008.86.

62. Bonvini, P., Zin, A., Alaggio, R., Pawel, B., Bisogno, G., & Rosolen, A. (2013). High ALK mRNA expression has a negative prognostic significance in rhabdomyosarcoma. British Journal of Cancer, 109(12), 3084-3091. https://doi.org/10.1038/bjc.2013.653

63. Morris, S. W., Kirstein, M. N., Valentine, M. B., Dittmer, K. G., Shapiro, D. N., Saltman, D. L., & Look, A. T. (1994). Fusion of a kinase gene, ALK, to a nucleolar protein gene, NPM, in non-Hodgkin's lymphoma. Science (New York, N.Y.), 263(5151), 1281-1284. https://doi.org/10.1126/science.8122112

64. Hernández, L., Beá, S., Bellosillo, B., Pinyol, M., Falini, B., Carbone, A., Ott, G., Rosenwald, A., Fernández, A., Pulford, K., Mason, D., Morris, S. W., Santos, E., & Campo, E. (2002). Diversity of genomic breakpoints in TFG-ALK translocations in anaplastic large cell lymphomas: identification of a new TFG-ALK(XL) chimeric gene with transforming activity. The American journal of pathology, 160(4), 1487-1494. https://doi.org/10.1016/S0002-9440(10)62574-6

65. Lamant, L., Dastugue, N., Pulford, K., Delsol, G., & Mariamé, B. (1999). A new fusion gene TPM3-ALK in anaplastic large cell lymphoma created by a (1;2)(q25;p23) translocation. Blood, 93(9), 3088-3095.

66. Adam P, Katzenberger T, Seeberger H, et al. A case of a diffuse large B-cell lymphoma of plasmablastic type associated with the t(2;5)(p23;q35) chromosome translocation. The American Journal of Surgical Pathology. 2003 Nov;27(11):1473-1476. DOI: 10.1097/00000478-200311000-00012.

67. Onciu, M., Behm, F. G., Downing, J. R., Shurtleff, S. A., Raimondi, S. C., Ma, Z., Morris, S. W., Kennedy, W., Jones, S. C., & Sandlund, J. T. (2003). ALK-positive plasmablastic B-cell lymphoma with expression of the NPM-ALK fusion transcript: report of 2 cases. Blood, 102(7), 2642-2644. https://doi.org/10.1182/blood-2003-04-1095

68. Lawrence, B., Perez-Atayde, A., Hibbard, M. K., Rubin, B. P., Dal Cin, P., Pinkus, J. L., Pinkus, G. S., Xiao, S., Yi, E. S., Fletcher, C. D., & Fletcher, J. A. (2000). TPM3-ALK and TPM4-ALK oncogenes in inflammatory myofibroblastic tumors. The American journal of pathology, 157(2), 377-384. https://doi.org/10.1016/S0002-9440(10)64550-6

69. Bridge, J. A., Kanamori, M., Ma, Z., Pickering, D., Hill, D. A., Lydiatt, W., Lui, M. Y., Colleoni, G. W., Antonescu, C. R., Ladanyi, M., & Morris, S. W. (2001). Fusion of the ALK gene to the clathrin heavy chain gene, CLTC, in inflammatory myofibroblastic tumor. The American journal of pathology, 159(2), 411-415. https://doi.org/10.1016/S0002-9440(10)61711-7

70. Rikova, K., Guo, A., Zeng, Q., Possemato, A., Yu, J., Haack, H., Nardone, J., Lee, K., Reeves, C., Li, Y., Hu, Y., Tan, Z., Stokes, M., Sullivan, L., Mitchell, J., Wetzel, R.,

Macneill, J., Ren, J. M., Yuan, J., Bakalarski, C. E., ... Comb, M. J. (2007). Global survey of phosphotyrosine signaling identifies oncogenic kinases in lung cancer. Cell, 131(6), 1190-1203. https://doi.org/10.1016/j.cell.2007.11.025

71. Caren, H., Abel, F., Kogner, P., & Martinsson, T. (2008). High incidence of DNA mutations and gene amplifications of the ALK gene in advanced sporadic neuroblastoma tumours. The Biochemical journal, 416(2), 153-159. https://doi.org/10.1042/bj20081834

72. Chen, Y., Takita, J., Choi, Y. L., Kato, M., Ohira, M., Sanada, M., Wang, L., Soda, M., Kikuchi, A., Igarashi, T., Nakagawara, A., Hayashi, Y., Mano, H., & Ogawa, S. (2008). Oncogenic mutations of ALK kinase in neuroblastoma. Nature, 455(7215), 971974. https://doi.org/10.1038/nature07399

73. Janoueix-Lerosey, I., Lequin, D., Brugieres, L., Ribeiro, A., de Pontual, L., Combaret, V., Raynal, V., Puisieux, A., Schleiermacher, G., Pierron, G., Valteau-Couanet, D., Frebourg, T., Michon, J., Lyonnet, S., Amiel, J., & Delattre, O. (2008). Somatic and germline activating mutations of the ALK kinase receptor in neuroblastoma. Nature, 455(7215), 967-970. https://doi.org/10.1038/nature07398

74. George RE, Sanda T, Hanna M, et al. Activating mutations in ALK provide a therapeutic target in neuroblastoma. Nature. 2008 Oct;455(7215):975-978. DOI: 10.1038/nature07397.

75. Mosse, Y. P., Laudenslager, M., Longo, L., Cole, K. A., Wood, A., Attiyeh, E. F., Laquaglia, M. J., Sennett, R., Lynch, J. E., Perri, P., Laureys, G., Speleman, F., Kim, C., Hou, C., Hakonarson, H., Torkamani, A., Schork, N. J., Brodeur, G. M., Tonini, G. P., Rappaport, E., ... Maris, J. M. (2008). Identification of ALK as a major familial neuroblastoma predisposition gene. Nature, 455(7215), 930-935. https://doi.org/10.1038/nature07261

76. FDA approves Xalkori with companion diagnostic for a type of late-stage lung cancer. http ://www.fda. gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ ucm269856. htm (26 August 2011, date last accessed).

77. Kwak, E. L., Bang, Y. J., Camidge, D. R., Shaw, A. T., Solomon, B., Maki, R. G., Ou, S. H., Dezube, B. J., Jänne, P. A., Costa, D. B., Varella-Garcia, M., Kim, W. H., Lynch, T. J., Fidias, P., Stubbs, H., Engelman, J. A., Sequist, L. V., Tan, W., Gandhi, L.,

Mino-Kenudson, M., ... Iafrate, A. J. (2010). Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. The New England journal of medicine, 363(18), 1693-1703. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1006448

78. Yoshida, A., Shibata, T., Wakai, S., Ushiku, T., Tsuta, K., Fukayama, M., Makimoto, A., Furuta, K., & Tsuda, H. (2013). Anaplastic lymphoma kinase status in rhabdomyosarcomas. Modern Pathology, 26(6), 772-781. https://doi.org/10.1038/modpathol.2012.222

79. Agaram, N. P., LaQuaglia, M. P., Alaggio, R., Zhang, L., Fujisawa, Y., Ladanyi, M., Wexler, L. H., & Antonescu, C. R. (2019). MYOD1-mutant spindle cell and sclerosing rhabdomyosarcoma: an aggressive subtype irrespective of age. A reappraisal for molecular classification and risk stratification. Modern Pathology, 32(1), 27-36. https://doi.org/10.1038/s41379-018-0120-9

80. Cavazzana, A. O., Schmidt, D., Ninfo, V., Harms, D., Tollot, M., Carli, M., Treuner, J., Betto, R., & Salviati, G. (1992). Spindle cell rhabdomyosarcoma. A prognostically favorable variant of rhabdomyosarcoma. The American journal of surgical pathology, 16(3), 229-235. https://doi.org/10.1097/00000478-199203000-00002

81. Nascimento, A. F., & Fletcher, C. D. (2005). Spindle cell rhabdomyosarcoma in adults. The American journal of surgical pathology, 29(8), 1106-1113.

82. Stock, N., Chibon, F., Binh, M. B., Terrier, P., Michels, J. J., Valo, I., Robin, Y. M., Guillou, L., Ranchere-Vince, D., Decouvelaere, A. V., Collin, F., Birtwisle-Peyrottes, I., Gregoire, F., Aurias, A., & Coindre, J. M. (2009). Adult-type rhabdomyosarcoma: analysis of 57 cases with clinicopathologic description, identification of 3 morphologic patterns and prognosis. The American journal of surgical pathology, 33(12), 1850-1859. https://doi.org/10.1097/PAS.0b013e3181be6209

83. Chiles, M. C., Parham, D. M., Qualman, S. J., Teot, L. A., Bridge, J. A., Ullrich, F., Barr, F. G., & Meyer, W. H. (2004). Sclerosing rhabdomyosarcomas in children and adolescents: A clinicopathologic review of 13 cases from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group and Children's Oncology Group. Pediatric and Developmental Pathology, 7(6), 583-594. https://doi.org/10.1007/s10024-004-5058-x

84. Mentzel, T., & Katenkamp, D. (2000). Sclerosing, pseudovascular rhabdomyosarcoma in adults. Clinicopathological and immunohistochemical analysis of three cases. Virchows Archiv : an international journal of pathology, 436(4), 305-311. https://doi.org/10.1007/s004280050451

85. Leuschner, I., Newton, W. A., Jr, Schmidt, D., Sachs, N., Asmar, L., Hamoudi, A., Harms, D., & Maurer, H. M. (1993). Spindle cell variants of embryonal rhabdomyosarcoma in the paratesticular region. A report of the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study. The American journal of surgical pathology, 17(3), 221-230. https://doi.org/10.1097/00000478-199303000-00002

86. Agaram, N. P., Zhang, L., Sung, Y. S., Cavalcanti, M. S., Torrence, D., Wexler, L., Francis, G., Sommerville, S., Swanson, D., Dickson, B. C., Suurmeijer, A., Williamson, R., & Antonescu, C. R. (2019). Expanding the Spectrum of Intraosseous Rhabdomyosarcoma: Correlation Between 2 Distinct Gene Fusions and Phenotype. The American journal of surgical pathology, 43(5), 695-702. https://doi.org/10.1097/PAS.0000000000001227

87. Dashti, N. K., Wehrs, R. N., Thomas, B. C., Nair, A., Davila, J., Buckner, J. C., Martinez, A. P., Sukov, W. R., Halling, K. C., Howe, B. M., & Folpe, A. L. (2018). Spindle cell rhabdomyosarcoma of bone with FUS-TFCP2 fusion: confirmation of a very recently described rhabdomyosarcoma subtype. Histopathology, 73(3), 514-520. https://doi.org/10.1111/his.13649

88. Watson, S., Perrin, V., Guillemot, D., Reynaud, S., Coindre, J. M., Karanian, M., Guinebretiere, J. M., Freneaux, P., Le Loarer, F., Bouvet, M., Galmiche-Rolland, L., Larousserie, F., Longchampt, E., Ranchere-Vince, D., Pierron, G., Delattre, O., & Tirode, F. (2018). Transcriptomic definition of molecular subgroups of small round cell sarcomas. The Journal of pathology, 245(1), 29-40. https://doi.org/10.1002/path.5053

89. Zhao, Z., Yin, Y., Zhang, J., Qi, J., Zhang, D., Ma, Y., Wang, Y., Li, S., & Zhou, J. (2015). Spindle cell/sclerosing rhabdomyosarcoma: case series from a single institution emphasizing morphology, immunohistochemistry and follow-up. International journal of clinical and experimental pathology, 8(11), 13814-13820.

90. Noujaim, J., Thway, K., Jones, R. L., Miah, A., Khabra, K., Langer, R., Kasper, B., Judson, I., Benson, C., & Kollar, A. (2015). Adult Pleomorphic Rhabdomyosarcoma: A Multicentre Retrospective Study. Anticancer research, 35(11), 6213-6217.

91. Ruiz-Mesa, C., Goldberg, J. M., Coronado Munoz, A. J., Dumont, S. N., & Trent, J. C. (2015). Rhabdomyosarcoma in adults: new perspectives on therapy. Current treatment options in oncology, 16(6), 27. https://doi.org/10.1007/s11864-015-0342-8

92. Gaffney, E. F., Dervan, P. A., & Fletcher, C. D. (1993). Pleomorphic rhabdomyosarcoma in adulthood. Analysis of 11 cases with definition of diagnostic criteria. The American journal of surgical pathology, 17(6), 601-609.

93. Furlong, M. A., Mentzel, T., & Fanburg-Smith, J. C. (2001). Pleomorphic rhabdomyosarcoma in adults: a clinicopathologic study of 38 cases with emphasis on morphologic variants and recent skeletal muscle-specific markers. Modern pathology : an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc, 14(6), 595-603. https://doi.org/10.1038/modpathol.3880357

94. Suarez-Vilela, D., Izquierdo-Garcia, F. M., & Alonso-Orcajo, N. (2004). Epithelioid and rhabdoid rhabdomyosarcoma in an adult patient: A diagnostic pitfall [2]. Virchows Archiv, 445(3), 323-325. https://doi.org/10.1007/s00428-004-1076-3

95. Jo, V. Y., Marino-Enriquez, A., & Fletcher, C. D. (2011). Epithelioid rhabdomyosarcoma: clinicopathologic analysis of 16 cases of a morphologically distinct variant of rhabdomyosarcoma. The American journal of surgical pathology, 35(10), 1523-1530. https://doi.org/10.1097/PAS.0b013e31822e0907

96. Zin, A., Bertorelle, R., Dall'Igna, P., Manzitti, C., Gambini, C., Bisogno, G., Rosolen, A., & Alaggio, R. (2014). Epithelioid rhabdomyosarcoma: a clinicopathologic and molecular study. The American journal of surgical pathology, 38(2), 273-278. https://doi.org/10.1097/PAS.0000000000000105

97. Wang, Y., Guo, P., Zhang, Z., Jiang, R., & Li, Z. (2019). Primary epithelioid rhabdomyosarcoma of the stomach: a case report and review of literature. Diagnostic pathology, 14(1), 137. https://doi.org/10.1186/s13000-019-0917-y

98. CUELLAR, J. P. C., HANDOO, N., BAYON, R., & MELO, S. S. (2019). Epithelioid Rhabdomyosarcoma of the Oral Cavity, Novel Location of a Rare Entity: a

Case Report. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology and Oral Radiology, 128(4), e161. https://doi.org/10.1016/ioooo.2019.01.030

99. de Aguiar, M. C. F., de Noronha, M. S., Silveira, R. L., Araujo, J. A. D., Werkema, F. S., Bell, D., & Caldeira, P. C. (2020). Epithelioid rhabdomyosarcoma: Report of the first case in the jaw. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology and Oral Radiology, 130(5), e308-e315. https://doi.org/10.1016/joooo.2020.01.004

100. Bowe, S. N., Ozer, E., Bridge, J. A., Brooks, J. S. J., & Iwenofu, O. H. (2011). Primary intranodal epithelioid rhabdomyosarcoma. American Journal of Clinical Pathology, 136(4), 587-592. https://doi.org/10.1309/AJCPRQES4NFDQ0XC

101. Fujiwaki, R., Miura, H., Endo, A., Yoshino, N., Iwanari, O., & Sawada, K. (2008). Primary rhabdomyosarcoma with an epithelioid appearance of the fallopian tube: An adult case. European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology, 140(2), 289-290. https://doi.org/10.1016Zj.ejogrb.2008.02.016

102. Feasel, P. C., Marburger, T. B., & Billings, S. D. (2014). Primary cutaneous epithelioid rhabdomyosarcoma: A rare, recently described entity with review of the literature. Journal of Cutaneous Pathology, 41(7), 588-591. https://doi.org/10.1111/cup.12340

103. Alavi, S., Eckes, L., Kratschell, R., Taube, E. T., Rosseck, F., Wieners, G., & Sehouli, J. (2017). Pleomorphic rhabdomyosarcoma of the uterus - Case report and a systematic review of the literature. Anticancer Research, 37(5), 2509-2514. https://doi.org/10.21873/anticanres.11592

104. Yu L, Lao IW, Wang J. Epithelioid rhabdomyosarcoma: a clinicopathological study of seven additional cases supporting a distinctive variant with aggressive biological behaviour. Pathology. 2015;47(7):667-672. doi:10.1097/PAT.0000000000000321

105. Leiner, J., & Le Loarer, F. (2020). The current landscape of rhabdomyosarcomas: an update. Virchows Archiv, 476(1), 97-108. https://doi.org/10.1007/s00428-019-02676-9

106. Seki, M., Nishimura, R., Yoshida, K., Shimamura, T., Shiraishi, Y., Sato, Y., Kato, M., Chiba, K., Tanaka, H., Hoshino, N., Nagae, G., Shiozawa, Y., Okuno, Y., Hosoi, H., Tanaka, Y., Okita, H., Miyachi, M., Souzaki, R., Taguchi, T., Koh, K., ... Takita, J.

(2015). Integrated genetic and epigenetic analysis defines novel molecular subgroups in rhabdomyosarcoma. Nature communications, 6, 7557.

https://doi.org/10.1038/ncomms8557

107. Walther, C., Mayrhofer, M., Nilsson, J., et al. Genetic heterogeneity in rhabdomyosarcoma revealed by SNP array analysis. Genes Chromosomes Cancer. 2016;55(1):3-15. doi:10.1002/gcc.22285

108. Letson, G.D., Muro-Cacho, C.A. Genetic and molecular abnormalities in tumors of the bone and soft tissues. Cancer Control. 2001;8(3):239-251. doi:10.1177/107327480100800304

109. Bridge, J. The role of cytogenetics and molecular diagnostics in the diagnosis of soft-tissue tumors. Mod Pathol 27, S80-S97 (2014). https://doi.org/10.1038/modpathol.2013.179

110. Mitelman, F., Johansson, B., Mertens, F. The impact of translocations and gene fusions on cancer causation. Nat Rev Cancer. 2007;7(4):233-245. doi:10.1038/nrc2091

111. Williamson, D., Missiaglia, E., de Reyniés, A., et al. Fusion gene-negative alveolar rhabdomyosarcoma is clinically and molecularly indistinguishable from embryonal rhabdomyosarcoma. J. Clin. Oncol. 2010; 28(13):2151-2158. doi:10.1200/JC0.2009.26.3814

112. Barr, F., Galili, N., Holick, J. et al. Rearrangement of the PAX3 paired box gene in the paediatric solid tumour alveolar rhabdomyosarcoma. Nat Genet 3, 113-117 (1993). https://doi.org/10.1038/ng0293-113

113. Davis, R.J., D'Cruz, C.M., Lovell, M.A., Biegel, J.A., Barr, F.G. Fusion of PAX7 to FKHR by the variant t(1;13) (p36;q14) translocation in alveolar rhabdomyosarcoma. Cancer Res. 1994;54(11):2869-2872.

114. Galili, N., Davis, R.J., Fredericks, W.J., et al. Fusion of a fork head domain gene to PAX3 in the solid tumour alveolar rhabdomyosarcoma [published correction appears in Nat Genet 1994 Feb;6(2):214]. Nat Genet. 1993;5(3):230-235. doi:10.1038/ng1193-230

115. Buckingham, M., Relaix, F. PAX3 and PAX7 as upstream regulators of myogenesis. Semin Cell Dev Biol. 2015; 44:115-125. doi: 10.1016/j.semcdb.2015.09.017

116. Begum, S., Emami, N., Cheung, A., Wilkins, O., Der, S., Hamel, P.A. Cell-type-specific regulation of distinct sets of gene targets by Pax3 and Pax3/FKHR [published correction appears in Oncogene. 2008 Mar 13;27(12):1812. Emani, Nashmil [corrected to Emami, Nashmil]]. Oncogene. 2005;24(11):1860-1872. doi:10.1038/sj.onc.1208315

117. Bennicelli, J.L., Edwards, R.H., Barr, F.G. Mechanism for transcriptional gain of function resulting from chromosomal translocation in alveolar rhabdomyosarcoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996;93(11):5455-5459. doi:10.1073/pnas.93.11.5455

118. Cao, L., Yu, Y., Bilke, S., et al. Genome-wide identification of PAX3-FKHR binding sites in rhabdomyosarcoma reveals candidate target genes important for development and cancer. Cancer Res. 2010;70(16):6497-6508. doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-0582

119. Gryder, B.E., Yohe, M.E., Chou, H.C., et al. PAX3-FOXO1 Establishes Myogenic Super Enhancers and Confers BET Bromodomain Vulnerability. Cancer Discov. 2017;7(8):884-899. doi:10.1158/2159-8290.CD-16-1297

120. Ferrari, A., Gasparini, P., Casanova, M. A home run for rhabdomyosarcoma after 30 years: What now?. Tumori. 2020;106(1):5-11. doi:10.1177/0300891619888021

121. Barr, F.G., Qualman, S.J., Macris, M.H., et al. Genetic heterogeneity in the alveolar rhabdomyosarcoma subset without typical gene fusions. Cancer Res. 2002;62(16):4704-4710.

122. Liu, J., Guzman, M.A., Pezanowski, D., et al. FOXO1-FGFR1 fusion and amplification in a solid variant of alveolar rhabdomyosarcoma. Mod Pathol. 2011;24(10):1327-1335. doi:10.1038/modpathol.2011.98

123. Shern, J.F., Chen, L., Chmielecki, J., et al. Comprehensive genomic analysis of rhabdomyosarcoma reveals a landscape of alterations affecting a common genetic axis in fusion-positive and fusion-negative tumors. Cancer Discov. 2014;4(2):216-231. doi:10.1158/2159-8290.CD-13-0639

124. Sumegi, J., Streblow, R., Frayer, R.W., et al. Recurrent t(2;2) and t(2;8) translocations in rhabdomyosarcoma without the canonical PAX-FOXO1 fuse PAX3 to members of the nuclear receptor transcriptional coactivator family. Genes Chromosomes Cancer. 2010;49(3):224-236. doi:10.1002/gcc.20731

125. Yoshida, H., Miyachi, M., Sakamoto, K., et al. PAX3-NCOA2 fusion gene has a dual role in promoting the proliferation and inhibiting the myogenic differentiation of rhabdomyosarcoma cells. Oncogene. 2014;33(49):5601-5608. doi:10.1038/onc.2013.491

126. Alaggio, R., Zhang, L., Sung, Y.S., et al. A Molecular Study of Pediatric Spindle and Sclerosing Rhabdomyosarcoma: Identification of Novel and Recurrent VGLL2-related Fusions in Infantile Cases. Am J Surg Pathol. 2016;40(2):224-235. doi:10.1097/PAS.0000000000000538

127. Mosquera, J.M., Sboner, A., Zhang, L., et al. Recurrent NCOA2 gene rearrangements in congenital/infantile spindle cell rhabdomyosarcoma. Genes Chromosomes Cancer. 2013;52(6):538-550. doi:10.1002/gcc.22050

128. Skapek, S.X., Ferrari, A., Gupta, A.A., et al. Rhabdomyosarcoma. Nat Rev Dis Primers. 2019;5(1):1. Published 2019 Jan 7. doi:10.1038/s41572-018-0051-2

129. Taylor, A.C., Shu, L., Danks, M.K., Poquette, C.A., Shetty, S., Thayer, M.J., Houghton, P.J., Harris, L.C. P53 mutation and MDM2 amplification frequency in pediatric rhabdomyosarcoma tumors and cell lines. Med Pediatr Oncol. 2000;35:96-103

130. Shern, J.F., Yohe, M.E., Khan, J. Pediatric Rhabdomyosarcoma. Crit Rev Oncog. 2015;20(3-4):227-243. doi:10.1615/critrevoncog.2015013800

131. Agaram, N.P., Chen, C.L., Zhang, L., LaQuaglia, M.P., Wexler, L., Antonescu, C.R. Recurrent MYOD1 mutations in pediatric and adult sclerosing and spindle cell rhabdomyosarcomas: evidence for a common pathogenesis. Genes Chromosomes Cancer. 2014;53(9):779-787. doi:10.1002/gcc.22187

132. Kohsaka, S., Shukla, N., Ameur, N., et al. A recurrent neomorphic mutation in MYOD1 defines a clinically aggressive subset of embryonal rhabdomyosarcoma associated with PI3K-AKT pathway mutations. Nat Genet. 2014;46(6):595-600. doi: 10.1038/ng.2969

133. Szuhai, K., de Jong, D., Leung, W.Y., Fletcher, C.D., Hogendoorn, P.C. Transactivating mutation of the MYOD1 gene is a frequent event in adult spindle cell rhabdomyosarcoma. J Pathol. 2014;232(3):300-307. doi:10.1002/path.4307

134. Wong, W.J., Lauria, A., Hornick, J.L., Xiao, S., Fletcher, J.A., Marino-Enriquez, A. Alternate PAX3-FOXO1 oncogenic fusion in biphenotypic sinonasal sarcoma. Genes Chromosomes Cancer. 2016;55(1):25-29. doi:10.1002/gcc.22295

135. Iolascon, A., Faienza, M.F., Coppola, B., et al. Analysis of cyclin-dependent kinase inhibitor genes (CDKN2A, CDKN2B, and CDKN2C) in childhood rhabdomyosarcoma. Genes Chromosomes Cancer. 1996;15(4):217-222. doi:10.1002/(SICI)1098-2264(199604)15:4<217:AID-GCC3>3.0.CO;2-4

136. Takahashi, Y., Oda, Y., Kawaguchi, Ki. et al. Altered expression and molecular abnormalities of cell-cycle-regulatory proteins in rhabdomyosarcoma. Mod Pathol 17, 660-669 (2004). https://doi.org/10.1038/modpathol.3800101

137. Taylor, J.G. 6th, Cheuk, A.T., Tsang, P.S., et al. Identification of FGFR4-activating mutations in human rhabdomyosarcomas that promote metastasis in xenotransplanted models. J Clin Invest. 2009;119(11):3395-3407. doi:10.1172/JCI39703

138. Paulson, V., Chandler, G., Rakheja, D., Galindo, R.L., Wilson, K., Amatruda, J.F., Cameron, S. High-resolution array CGH identifies common mechanisms that drive embryonal rhabdomyosarcoma pathogenesis. Genes Chromosomes Cancer. 2011; 50:397-408.

139. Bridge, J.A., Liu, J., Qualman, S.J., et al. Genomic gains and losses are similar in genetic and histologic subsets of rhabdomyosarcoma, whereas amplification predominates in embryonal with anaplasia and alveolar subtypes. Genes Chromosomes Cancer. 2002;33(3):310-321. doi:10.1002/gcc.10026

140. Liu, C., Li, D., Jiang, J., et al. Analysis of molecular cytogenetic alteration in rhabdomyosarcoma by array comparative genomic hybridization. PLoS One. 2014;9(4):e94924. Published 2014 Apr 17. doi: 10.1371/journal.pone.0094924

141. Anderson, J., Gordon, A., Pritchard-Jones, K., Shipley, J. Genes, chromosomes, and rhabdomyosarcoma. Genes Chromosomes Cancer. 1999;26(4):275-285.

142. Barr, F.G., Duan, F., Smith, L.M., et al. Genomic and clinical analyses of 2p24 and 12q13-q14 amplification in alveolar rhabdomyosarcoma: a report from the Children's Oncology Group. Genes Chromosomes Cancer. 2009;48(8):661-672. doi:10.1002/gcc.20673

143. Hachitanda, Y., Toyoshima, S., Akazawa, K., Tsuneyoshi, M. N-myc gene amplification in rhabdomyosarcoma detected by fluorescence in situ hybridization: its correlation with histologic features. Mod Pathol. 1998;11(12):1222-1227.

144. Reichek, J.L., Duan, F., Smith, L.M., et al. Genomic and clinical analysis of amplification of the 13q31 chromosomal region in alveolar rhabdomyosarcoma: a report from the Children's Oncology Group. Clin Cancer Res. 2011;17(6):1463-1473. doi:10.1158/1078-0432.CCR-10-0091

145. van Gaal, J.C., Flucke, U.E., Roeffen, M.H., et al. Anaplastic lymphoma kinase aberrations in rhabdomyosarcoma: clinical and prognostic implications. J Clin Oncol. 2012;30(3):308-315. doi:10.1200/JCO.2011.37.8588

146. Wierdl, M., Tsurkan, L., Chi, L., et al. Targeting ALK in pediatric RMS does not induce antitumor activity in vivo. Cancer Chemother Pharmacol. 2018;82(2):251-263. doi:10.1007/s00280-018-3615-7

147. Li, G., Ogose, A., Kawashima, H., et al. Cytogenetic and real-time quantitative reverse-transcriptase polymerase chain reaction analyses in pleomorphic rhabdomyosarcoma. Cancer Genet Cytogenet. 2009;192(1): 1-9. doi:10.1016/j. cancergencyto.2009.02.011

148. Gordon, A., McManus, A., Anderson, J., et al. Chromosomal imbalances in pleomorphic rhabdomyosarcomas and identification of the alveolar rhabdomyosarcoma-associated PAX3-FOXO1A fusion gene in one case. Cancer Genet Cytogenet. 2003;140(1):73-77. doi:10.1016/s0165-4608(02)00631-3

149. Ioannou, M., Perivoliotis, K., Zaharos, N.M., Tsanakas, A., Tepetes, K., Koukoulis, G. Alveolar rhabdomyosarcoma with unusual cytogenetic findings: One more case and review of the literature. J Biochem. 2019;166(2):447-450. doi:10.1093/omcr/omz107

150. De Giovanni, C., Landuzzi, L., Nicoletti, G., Lollini, P.L., Nanni, P. Molecular and cellular biology of rhabdomyosarcoma. Future Oncol. 2009;5(9): 1449-1475. doi:10.2217/fon.09.97

151. Bi, Y., Ehirchiou, D., Kilts, T.M., et al. Identification of tendon stem/progenitor cells and the role of the extracellular matrix in their niche. Nat Med. 2007;13(10):1219-1227. doi:10.1038/nm1630

152. Drummond, C.J., Hanna, J.A., Garcia, M.R., et al. Hedgehog Pathway Drives Fusion-Negative Rhabdomyosarcoma Initiated from Non-myogenic Endothelial Progenitors. Cancer Cell. 2018;33(1):108-124.e5. doi:10.1016/j.ccell.2017.12.001

153. Suleymanova, A.M., Sergeeva, T.V., Teleshova, M.V., Kachanov, D.Yu. VII International Symposium on Solid Tumors in Children. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology. 2018;5(4):101-102. (In Russ.)

154. Skrzypek, K., Kusienicka, A., Trzyna, E. et al. SNAIL is a key regulator of alveolar rhabdomyosarcoma tumor growth and differentiation through repression of MYF5 and MYOD function. Cell Death Dis 9, 643 (2018). https://doi.org/10.1038/s41419-018-0693-8

155. Rekhi, Bharat et al. "MYOD1 (L122R) mutations are associated with spindle cell and sclerosing rhabdomyosarcomas with aggressive clinical outcomes." Modern pathology: an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc vol. 29,12 (2016): 1532-1540. doi:10.1038/modpathol.2016.144

156. van Erp, Anke, E. M., et al. "Targeting Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) in Rhabdomyosarcoma (RMS) with the Second-Generation ALK Inhibitor Ceritinib." Targeted oncology vol. 12,6 (2017): 815-826. doi:10.1007/s11523-017-0528-z

157. Lee, J.S., Lim, S.M., Rha, S.Y., Roh, J.K., Cho, Y.J., Shin, K.H., et al. Prognostic implications of anaplastic lymphoma kinase gene aberrations in rhabdomyosarcoma; an immunohistochemical and fluorescence in situ hybridisation study. J Clin Pathol. 2014;67(1):33-39. doi: 10.1136/jclinpath-2013-201655.

158. Peron, M., Lovisa, F., Poli, E., Basso, G., Bonvini, P. Understanding the interplay between expression, mutation and activity of ALK receptor in rhabdomyosarcoma cells for clinical application of small-molecule inhibitors. PLoS One. 2015;10(7): e0132330. doi: 10.1371/journal.pone.0132330.

159. Wierdl, Monika et al. "Targeting ALK in pediatric RMS does not induce antitumor activity in vivo." Cancer chemotherapy and pharmacology vol. 82,2 (2018): 251-263. doi:10.1007/s00280-018-3615-7

160. E. Missiaglia, J. Selfe, M. Hamdi, et al. Genomic imbalances in rhabdomyosarcoma cell lines affect expression of genes frequently altered in primary tumors: an approach to identify candidate genes involved in tumor development. Genes Chromosomes Cancer, 48 (2009), pp. 455-467

161. Morgenstern, Daniel, A., et al. "PAX5 expression in rhabdomyosarcoma." The American journal of surgical pathology vol. 33,10 (2009): 1575-7. doi:10.1097/PAS.0b013e3181abe137

162. P.H. Sorensen, J.C. Lynch, S.J. Qualman, etal: PAX3-FKHR and PAX7-FKHR gene fusions are prognostic indicators in alveolar rhabdomyosarcoma: A report from the Children's Oncology Group J. Clin. Oncol. 20: 2672- 2679, 2002

163. Helman, L. J., Meltzer, P. Mechanisms of sarcoma development //Nature Reviews Cancer. - 2003. - T. 3. - №. 9. - C. 685-694.

164. Yu, Y. et al. Expression profiling identifies the cytoskeletal organizer ezrin and the developmental homeoprotein Six-1 as key metastatic regulators //Nature medicine. -2004. - T. 10. - №. 2. - C. 175-181.

165. Gordon, A. T. et al. A novel and consistent amplicon at 13q31 associated with alveolar rhabdomyosarcoma //Genes, Chromosomes and Cancer. - 2000. - T. 28. - №. 2. - C. 220-226.

166. Duan, F. et al. Genomic and clinical analysis of fusion gene amplification in rhabdomyosarcoma: a report from the Children's Oncology Group //Genes, Chromosomes and Cancer. - 2012. - T. 51. - №. 7. - C. 662-674.