Молекулярно-генетические аспекты формирования локализованных и генерализованных форм саркомы Юинга у детей и подростков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Юрченко Дарья Юрьевна

• Юрченко Дарья Юрьевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Юрченко Дарья Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. САРКОМА ЮИНГА: СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПУСКОВЫЕ ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ И МЕХАНИЗМЫ МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ ОПУХОЛИ (обзор литературы)

1.1.Первый опыт изучения и современные представления о саркоме Юинга

1.2. Эпидемиология и факторы риска возникновения саркомы Юинга... 17 1.3.Особенности клинического течения и биологического поведения

саркомы Юинга у детей и подростков

1.4. Современные подходы в лечении саркомы Юинга у детей и

подростков

1.5.Особенности молекулярно-генетического профиля саркомы Юинга

1.6.Иммуногистохимический портрет саркомы Юинга

1.7.Регуляция механизмов клеточной пластичности и их роль в развитии и метастазировании саркомы Юинга

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика групп ретроспективного исследования

2.2 Методы диагностики, забор опухолевого материала

2.3 Методы исследования

2.3.1 Цитогенетическое исследование EWSR1-статуса пациентов с саркомой Юинга в общей когорте

2.3.2 Исследование иммуногистохимического профиля пациентов с локализованной и генерализованной формой саркомы Юинга

2.3.3 Молекулярно-генетический анализ уровня метилирования генов ММР2 и ММР9 в опухолевой ткани

2.3.3.1 Выделение ДНК из парафиновых блоков набором «ДНК-сорб- В» (Атр^еш)

2.3.3.2 Измерение концентрации ДНК

2.3.3.3 Процедура бисульфитной конверсии тотальной ДНК

2.3.3.4 Секвенирование ДНК по методу Сэнгера

2.4 Статистический анализ результатов исследования

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

ПРОТИВОПУХОЛЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ЛОКАЛИЗОВАННОЙ И ГЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ ФОРМОЙ 64 САРКОМЫ ЮИНГА

3.1 Характеристика когорты пациентов и особенности биологического поведения саркомы Юинга в исследуемых группах

3.2 Анализ выживаемости пациентов в исследуемых группах

3.2.1 Анализ общей выживаемости у пациентов в исследуемых группах

3.2.2 Анализ бессобытийной выживаемости у пациентов в исследуемых группах

3.3 Результаты проведённого лечения в исследуемых 83 группах

ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ ПАЦИЕНТОВ С САРКОМОЙ ЮИНГА В ИССЛЕДУЕМЫХ

ГРУППАХ

4.1 Исследование EWSR1-статуса первичной опухоли у пациентов с

саркомой Юинга

ГЛАВА 5. ОЦЕНКА ЭКСПРЕССИИ МАРКЕРОВ ОПУХОЛЕВОЙ ПРОГРЕССИИ В ТКАНЯХ ПЕРВИЧНОЙ ОПУХОЛИ ПАЦИЕНТОВ С ЛОКАЛИЗОВАННОЙ И ГЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ ФОРМОЙ САРКОМЫ ЮИНГА

5.1 Оценка экспрессии Е- и ^кадгерина в тканях первичной опухоли пациентов с локализованной и генерализованной формой саркомы Юинга

5.2 Анализ экспрессии FN1 в опухолевых тканях пациентов исследуемых групп и оценка его значимости в процессах метастазирования саркомы Юинга

5.3 Особенности экспрессии ММР-2 и ММР-9 в тканях первичной опухоли больных с локализованной и генерализованной формой саркомы Юинга

5.4 Анализ экспрессии транскрипционных факторов 7ЕВ1 и 7ЕВ2 в тканях первичной опухоли пациентов с локализованной и генерализованной формой саркомы Юинга

5.5 Оценка влияния экспрессии транскрипционных факторов 7ЕВ1 и 7ББ2 на показатели бессобытийной выживаемости у пациентов с локализованной и генерализованной формой саркомы Юинга

5.6 Оценка и сопоставление экспрессии Соддехт 43, Р-катенина, CD 44 в опухолевых тканях пациентов с локализованной и генерализованной формой саркомы Юинга

ГЛАВА 6. ОЦЕНКА УРОВНЯ МЕТИЛИРОВАНИЯ СpG ОСТРОВКОВ ГЕНОВ ММР2 и ММР9 У ПАЦИЕНТОВ С ЛОКАЛИЗОВАННОЙ И ГЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ ФОРМОЙ САРКОМЫ ЮИНГА

6.1. Особенности метилирования генов ММР2 и ММР9 в тканях первичной опухоли пациентов с локализованной и генерализованной формой саркомы Юинга

6.2. Анализ взаимосвязи метилирования генов ММР2 и ММР9 с уровнем экспрессии белков ММР-2 и ММР-9 в тканях первичной опухоли пациентов с генерализованной и локализованной формой саркомы Юинга

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические аспекты формирования локализованных и генерализованных форм саркомы Юинга у детей и подростков»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

За последние десятилетия среди общей структуры онкопатологии опорно-двигательного аппарата наиболее часто стали встречаться опухоли семейства саркомы Юинга (ОССЮ, Ewing sarcoma family of tumors (ESFT)) [2,33]. Данное семейство опухолей - крайне гетерогенная группа близкородственных опухолей, клетки которых характеризуются небольшими размерами, округлой формой и характерным окрашиванием в синий цвет при микроскопии [2,16]. ОССЮ - это широкий пласт опухолей, наиболее часто поражающий плоские и длинные трубчатые кости различных отделов скелета, мягкие ткани различной локализации, а в более редких случаях различные внутренние органы. Данный пласт опухолей характеризуется не только многообразием клинических форм, но вариабельностью молекулярно-генетической структуры [16].

Одним из наиболее ярких представителей данного семейства опухолей является классическая костная саркома Юинга (СЮ, Ewing sarcoma (ES)) -злокачественная опухоль, состоящая из небольших округлых синих клеток, поражающая преимущественно кости скелета различных локализаций. Выделяют также мягкотканую/экстраоссальную форму СЮ - примитивную нейроэктодермальную опухоль (ПНЭО, Peripheral primitive neuroectodermal tumors (pPNET)), которая поражает, как правило, мягкие ткани различных локализаций [25,156].

СЮ способна возникать у людей различного возраста, однако среди структуры детской злокачественной патологии опорно-двигательного аппарата СЮ занимает одну из лидирующих позиций и, несмотря на комплексный подход в лечении данного заболевания, генерализация и рецидивы крайне часты [55,56,147].

Проведено достаточно большое количество исследований, направленных на изучение высокоспецифичных и патогномоничных маркеров СЮ, что, несомненно, позволило усовершенствовать морфологическую диагностику и

облегчить дифференциальную диагностику в повседневной морфологической и клинической практике [4,16,38,116].

Однако в настоящее время в мировой детской онкологической практике острейшей проблемой является рефрактерное течение и крайне быстрая генерализация СЮ, с формированием отдаленных метастатических очагов. Процессы прогрессии СЮ по-прежнему остаются крайне малоизученными, ввиду чего актуальным является более глубокое изучение механизмов опухолевой диссеминации и поиск ключевых регуляторов метастазирования при СЮ [5,38,40,147].

Не вызывает сомнений, что в основе успешности лечения и контроля агрессивности клинического течения СЮ, лежит детальное изучение и глубокое понимание механизмов регуляции опухолевой прогрессии, что определяет актуальность настоящего исследования.

Степень разработанности темы

Острыми вопросами по-прежнему являются процессы отдаленного метастазирования и бурного местноагрессивного роста СЮ и др. представителей ОССЮ.

В мировом научном сообществе проводились многочисленные исследования опухолевой ткани СЮ, направленные на изучение различных опухолевых маркеров и выявление среди них наиболее специфичных [4,5,40]. Ранее проведенные исследования, направленные на изучение процессов возникновения СЮ, показали, что чаще всего в основе данного саркомогенеза лежит генетическая поломка с участием гена EWSR1 [119,171, 234]. Однако очевидно, что данный факт полноценно не объясняет рост и прогрессию заболевания с формированием отдаленных метастатических очагов.

В настоящее время продолжается поиск факторов, участвующих в регуляции метастазирования СЮ. Особую значимость в этих процессах отводят транскрипционным факторам и белкам межклеточных контактов [6,7,32,36,71].

Ранее уже были предприняты экспериментальные попытки изучения факторов, влияющих на процессы диссеминации и метастазирования СЮ. Так

на примере биологической модели чистых линий мышей проводилось изучение метастатической нагрузки при данной опухоли и факторов, влияющих на данный процесс, в частности транскрипционных факторов ZEB1 и ZEB2 [47, 257]. Однако подобного рода исследований на опухолевом материале СЮ, полученном от пациентов детской и подростковой популяций ранее не проводилось.

Малоизученной остаётся роль коннексинов (Connexins), в частности коннексина 43 (Cx43), при саркомогенезе. Коннексины, как правило, экспрессируется на клеточной поверхности в виде мембранных белков, однако ранее сообщалось об исследовании клеточных популяций СЮ, в которых была выявлена аберрантная цитоплазматическая экспрессия Cx43. При анализе результатов данного исследования установлено, что высокий уровень аберрантной цитоплазматической экспрессии Cx43 коррелировал с неблагоприятным исходом и более короткой выживаемостью у пациентов с СЮ/ПНЭО независимо от стадии, локализации и размера опухолевого процесса. Однако данное исследование не смогло объяснить причины столь нехарактерной атипичной экспрессии Cx43 и выяснить, существует ли «нормальная» картина экспрессии Cx43 на мембранах клеток СЮ [88].

Liu T. и соавторы исследовали влияние CD44 на процессы прогрессии при остеогенной саркоме (2018) [91]. Данный метаанализ показал, что высокий уровень CD44 может прогнозировать плохую выживаемость и более высокий потенциал метастазирования у пациентов с остеосаркомой. В нашей стране Леенман Е.Е., Кочуровой Н.В. и соавторами также проводились исследования маркеров, участвующих в прогрессии и метастазировании мелкокруглоклеточных сарком, включая СЮ, у детей (2003). В своей работе отечественные ученые проводили исследование CD44 и других маркеров опухолевой прогрессии в материале различных представителей семейства мелкокруглоклеточных опухолей, которое показало, что повышенная экспрессия CD44 чаще наблюдалась в нейробластомах и эмбриональных рабдомиосаркомах с благоприятным прогнозом, не сопровождающихся

наличием отдалённых метастатических очагов [16]. Однако подобного рода исследования единичны и когорта больных крайне малочисленна.

На сегодняшний день активно изучается роль Р-катенина в формировании и прогрессии различных опухолей. Результаты многочисленных исследований показали, что Р-катенин напрямую участвует в процессах инвазии и миграции опухолевых клеток различного типа карцином, в частности при колоректальном раке, гепатоцеллюлярной карциноме, раке легкого, а также раке поджелудочной и щитовидной желез [216]. Наряду с этим, исследования Р-катенина в ткани злокачественных опухолей костей, в частности при СЮ, не столь многочисленны и в большинстве случаев представляют собой экспериментальные исследования на биологических моделях животных [179,263]. Новейшие исследования, проведенные Allegra Hawkins в 2018 - 2019 гг. на культуре опухолевых клеток СЮ, полученной от пациентов детского возраста, свидетельствуют, что активация Р-катенина в опухолевых клетках вызывает изменения в локальном микроокружении опухоли: способствует секреции белков внеклеточного матрикса и стимулирует неоангиогенез, что является основополагающими процессами в опухолевой прогрессии СЮ [223,250]. Однако данные исследования единичны и проводились на линиях живых опухолевых клеток СЮ, которые были получены от небольшого количества пациентов, что подтверждает актуальность исследования на большем числе образцов опухолевого материала.

Комплексное молекулярно-генетическое исследование факторов, влияющих на процессы диссеминации первичной опухоли СЮ с исходом в метастазирование, может стать возможностью не только прогнозирования, но и эффективной коррекцией агрессивности опухолевого течения СЮ. Также исследование маркеров опухолевой прогрессии как на этапе верификации опухолевого процесса, так и после локального хирургического контроля в составе комплексной терапии, может быть клинически целесообразным и экономически выгодным. Выявление новых маркеров опухолевой прогрессии

при СЮ может представлять интерес не только в теоретическом аспекте, но и для рутинной клинической практики.

Цель исследования: Изучить и проанализировать молекулярно-генетические особенности тканей первичной опухоли у пациентов детской и подростковой популяции с локализованной и генерализованной формой саркомы Юинга.

Поставленная цель достигалась путем решения следующих задач:

1. Исследовать экспрессию маркеров межклеточных контактов Е-кадгерина, ^кадгерина, Сх43 в тканях первичной опухоли пациентов с локализованной и генерализованной формой саркомы Юинга до и после проведенного лечения.

2. Изучить экспрессию белков внеклеточного матрикса FN1, ММР-2 и ММР-9, в тканях первичной опухоли пациентов с локализованной и генерализованной формой саркомы Юинга до и после проведенного лечения.

3. Исследовать экспрессию маркеров опухолевой прогрессии 7ЕВ1 и 7ЕВ2, P-сateдm и CD44 в тканях первичной опухоли пациентов с локализованной и генерализованной формой саркомы Юинга до и после проведенного лечения.

4. Изучить особенности метилирования СpG островков генов ММР2 и ММР9 в тканях первичной опухоли пациентов с локализованной и генерализованной формой саркомы Юинга.

5. Проанализировать влияние метилирования СpG островков генов ММР2 и ММР9 на продукцию металлопротеиназ ММР-2 и ММР-9 в опухолевых тканях больных саркомой Юинга.

6. Разработать способ раннего прогнозирования генерализации опухолевого процесса у больных саркомой Юинга.

Научная новизна

- Впервые выявлена аномальная аберрантная экспрессия Сх43 в цитоплазме и ядре опухолевых клеток у больных саркомой Юинга детского и подросткового возраста. Установлено, что проведенная терапия вызывала резкое достоверное снижение экспрессии Сх43 в опухолевых клетках у больных саркомой Юинга при обеих формах распространенности опухолевого процесса.

- Впервые установлено, что ткани метастазирующей первичной опухоли пациентов с генерализованной формой саркомы Юинга, несмотря на проведенную терапию, характеризуются более высокими значениями экспрессии FN1, нежели ткани первичной опухоли пациентов с локализованной формой саркомы Юинга.

- Впервые получены данные, свидетельствующие о повышенных уровнях экспрессии 7ЕВ1 и 7ЕВ2 в тканях первичной опухоли пациентов с генерализованной формой саркомы Юинга, по сравнению с опухолевыми тканями пациентов с локализованной формой. Уставлено, что проведенное лечение не способствовало снижению экспрессии 7ЕВ1 и 7ЕВ2 в тканях первичной опухоли пациентов с генерализованной формой саркомы Юинга.

- Впервые выявлены более высокие уровни экспрессии Р-катенина в тканях первичной опухоли пациентов с генерализованной формой саркомы Юинга, по сравнению с опухолевыми образцами пациентов с локализованной формой опухолевого процесса. Установлено, что проведенная противоопухолевая терапия вызывала достоверное снижение экспрессии Р-катенина в опухолевых клетках пациентов обеих форм.

- Впервые установлено преобладание гипометилирования генов ММР2 и ММР9 в тканях первичной опухоли пациентов с генерализованной формой саркомы Юинга, по сравнению с опухолевыми образцами пациентов, имеющих локализованную форму опухолевого процесса.

- На основе полученных данных разработан и внедрен в клиническую практику способ прогнозирования генерализации процесса при саркоме Юинга (патент № 2740527 Бюл. №2 15.01.2021г.).

Теоретическая и практическая значимость

Полученные результаты конкретизируют известные и дополняют новые патогномоничные факторы развития саркомы Юинга. Показано, что ткани первичной опухоли генерализованных форм саркомы Юинга имеют ряд специфических молекулярных и генетических изменений, способствующих процессам метастазирования.

Оценены особенности воздействия противоопухолевого лечения на молекулярные факторы, способствующие процессам метастазирования, в тканях первичных опухолей у пациентов с локализованной и генерализованной формой саркомы Юинга.

Оценена целесообразность исследования, помимо

иммуногистохимических маркеров опухоли, у пациентов с саркомой Юинга уровня метилирования генов ММР2 и ММР9 в ткани первичной опухоли в качестве индикатора высокой прометастатической активности первичной опухоли.

Разработан и применен в клинике новый способ прогнозирования генерализации процесса при саркоме Юинга. Высокая эффективность и относительная простота способа прогнозирования генерализации процесса при саркоме Юинга позволяют его использовать в любом профильном онкологическом учреждении.

Методология и методы диссертационного исследования

Методологической основой диссертационной работы явилось систематическое и последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне открытого сравнительного ретроспективного исследования с использованием анамнестических, лабораторных и статистических методов исследования.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Результаты исследования внедрены в повседневную практику патологоанатомического отделения и отделения детской онкологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Ткани первичной опухоли пациентов с локализованной и генерализованной формой саркомы Юинга имеют значимые иммуногистохимические ( повышенная экспрессия FN1, 7ЕВ1, 7ЕВ2, P-сatenm при генерализованной форме) и молекулярно-генетические (увеличение гипометилирования генов ММР2 и ММР9 при генерализованной форме) различия, способствующие формированию метастатического потенциала первичной опухоли различной степени выраженности и оказывающие влияние на клиническое течение опухолевого процесса, что отражается на отдаленных результатах лечения пациентов: имеется тенденция повышения общей и безрецидивной выживаемости у пациентов с локализованной формой саркомы Юинга.

2. Проведенное противоопухолевое лечение обладало гетерогенным эффектом воздействия на маркеры опухолевой прогрессии в тканях первичной опухоли пациентов с локализованной и генерализованной формой саркомы Юинга: под действием противоопухолевой терапии отмечено многократное снижение экспрессии маркеров опухолевой прогрессии (Сх43, Р-катенина, ММР-2, ММР-9) в тканях первичной опухоли у пациентов с локализованной и генерализованной формой саркомы Юинга, и, напротив, выявлена тенденция к увеличению экспрессии маркеров FN1, 7ЕВ1 и 7ЕВ2 в тканях пациентов с метастатической формой, несмотря на проводимое противоопухолевое лечение.

Степень достоверности

В исследование включено достаточное количество больных с формированием адекватных групп сравнения. При выполнении научной работы

использованы современные методы исследования и статистической обработкиполученных результатов. Положения, выносимые на защиту, выводы и практические рекомендации в данной диссертационной работе корректно сформулированы и грамотно обоснованы, и являются логическим заключением проведенного системного анализа результатов выполненных исследований.

Апробация результатов

Апробация результатов диссертационной работы состоялась 26.11.2020 г. на совместном заседании научно-координационного совета «Научно-организационные основы профилактики, диагностики и лечения хирургических заболеваний» и кафедры онкологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Третьей всероссийской молодежной конференции «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» 25 сентября 2020 г., Ростов-на-Дону.

Результаты исследования представлены в виде тезисов и опубликованы на ежегодном Конгрессе Общества Американских Клинических Онкологов (ASCO Virtual Scientific Program) в Чикаго (Иллинойс, США 29-31 мая 2020г.); XI Съезде онкологов и радиологов СНГ и Евразии (Казань, 23-25 апреля 2020г.); Петербургском международном онкологическом форуме «Белые ночи» (Санкт-Петербург,25-28 июня 2020г.); Объединенном конгрессе НОДГО и РОДО (Москва, 23-25 ноября 2020 г.)

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 7 работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Российской Федерации при Минобрнауки России (из которых 2 статьи входят в международную научную базу цитирования Scopus). Получен 1 патент на изобретение.

Соответствие диссертации паспорту специальности

Основные научные положения и выводы диссертационной работы соответствуют пункту 2 «Исследования по изучению этиологии и патогенеза злокачественных опухолей, основанные на достижениях ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии, биохимии и др.)» паспорта специальности 14.01.12- онкология.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 204 страницах машинописного текста и включает в себя введение, обзор литературы, материалы и методы, 4 главы результатов собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, список сокращений, список литературы, состоящий из 51 отечественных и 212 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 45 таблицами и 46 рисунками.

15

ГЛАВА 1

САРКОМА ЮИНГА: СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПУСКОВЫЕ ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ И МЕХАНИЗМЫ МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ ОПУХОЛИ (обзор литературы)

1.1 Первый опыт изучения и современные представления о саркоме Юинга

Первые упоминания о саркоме Юинга, как о самостоятельной опухоли датируются XX веком. В 1921 году американским патологом, экспериментальным онкологом и основателем Американской ассоциации исследований рака Джеймсом Юингом Ewing) была впервые открыта злокачественная опухоль костной ткани, описанная как опухоль, состоящая из небольших округлых синих клеток. Джеймс Юинг изначально полагал, что опухоль берет свое начало из клеток перивасулярного эндотелия и дал ей название «диффузная эндотелиома». Однако в последствии данный вид опухоли костной ткани в трудах ученых стал именоваться как «злокачественная остеома», и лишь намного позже опухоль получила имя своего первооткрывателя и стала называться «саркомой Юинга» [25].

В дальнейшем изучение данной патологии продолжили и другие ученые. Так в 1979 году Б. Авкт и I. Яова1 сообщили о редком патологическом образовании - злокачественной мелкоклеточной примитивной нейроэктодермальной опухоли, поражающей мягкие ткани стенок грудной клетки преимущественно у детей и подростков [56,156]. В последствии опухоль данной локализации стала носить имя Аскина и называться «примитивной нейроэктодермальной опухолью торако-пульмональной зоны» или «опухолью Аскина» [55].

Позднее, в 1990-х гг., впервые в мировой литературе был утвержден термин «опухоли семейства саркомы Юинга» (ОССЮ), который широко использовался до начала второго десятилетия XXI века [147].

В 2011 году A. Pinto и соавторы, в своей классификации объединили практически всё многообразие известных форм ОССЮ, а именно 8 морфологических субтипов:

1. Классическая (типичная) СЮ;

2. Атипичная (крупноклеточная) СЮ;

3. Периферическая примитивная нейроэктодермальная опухоль (ПНЭО, рРШТ);

4. Адамантинома-подобный тип СЮ;

5. Веретеноклеточный, саркома-подобный тип СЮ;

6. Склерозирующий тип;

7. Сосудисто-подобный тип СЮ;

8. Опухоль Аскина [4,116].

Однако в рутинной морфологической и клинической практике охранялась тенденция к формированию упрощенной и более универсальной классификации.

Собранием ВОЗ в 2013 года принята единая классификация, объединяющая опухоли мягких тканей и костей. В данной классификации среди общей структуры злокачественных новообразований костей и мягких тканей саркома Юинга относится к «прочим злокачественным опухолям» и в ней выделяют ее классическую (типичную) - костную форму, которая встречается наиболее часто и поражает кости скелета, и ее мягкотканую ( атипичную) форму - периферическую примитивную нейроэктодермальную опухоль (ПНЭО), встречающуюся гораздо реже и поражающую преимущественно мягкие ткани различных локализаций, а в более редких случаях различные органы [4].

Повсеместно используемым является более упрощенный вариант классификации, объединяющий в себя одни из наиболее часто встречающихся форм ОССЮ:

1. Костная форма саркомы Юинга;

2. Внескелетная/экстраоссальная форма саркомы Юинга;

3. Периферическая примитивная нейроэктодермальная опухоль кости (ПНЭО, рРШТ);

4.Злокачественная мелкоклеточная опухоль торако-пульмональной зоны (опухоль Аскина) [5,38].

Стадирование СЮ не отличается от общепринятой классификации для первичных опухолей костей и мягких тканей, и проводится согласно 7-ому изданию системы ТЫМ (2011 г.).

1.2 Эпидемиология и факторы риска возникновения саркомы Юинга

Среди общей онкопатологии детского и подросткового возраста опухоли опорно-двигательного аппарата преимущественно костной системы являются особенно острой проблемой. В настоящее время СЮ занимает лидирующее место среди опухолей костей и мягких тканей и является второй по частоте встречаемости онкопатологией после остеогенной саркомы, что в процентном соотношении составляет от 6 до 9 % среди всех злокачественных опухолей и от 10 до 22% от всех первичных опухолей костей у пациентов детского и подросткового возраста [5,25]. Заболеваемость данной онкопатологией у детей и подростков имеет два возрастных пика: первый возрастной диапазон составляют дети в возрасте от 5 до 13 лет, второй - подростки и люди молодого возраста до 20 лет, что в процентном соотношении составляет около 75 % от всего количества выявляемых больных [25]. Медиана заболеваемости СЮ среди всех возрастов составляет 15 лет. Ежегодная заболеваемость колеблется в пределах 0,6-2,1 на 1 млн детского и подросткового населения. По данным различных источников согласно общемировой статистике чаще болеют лица мужского пола в сравнении с женским в соотношении от 1,5 до 1,6 :1 [4,16,38]. Наиболее часто СЮ возникает у детей и подростков, однако нередки случаи заболевания у взрослых более зрелого возраста. Также интересным является тот факт, что случаи заболевания среди представителей Африки и Азии по сравнению с европеоидами практически отсутствуют, что вероятно имеет в своей основе наследственную генетическую составляющую [38].

1.3 Особенности клинического течения и биологического поведения саркомы Юинга у детей и подростков

Как и большинству опухолей детского и подросткового возраста манифестация заболевания может начинаться с проявления общего опухолевого симптомокомплекса в виде слабости, быстрой утомляемости, снижения аппетита, повышения температуры тела до субфебрильных и фебрильных цифр, похудания. В лабораторных анализах может наблюдаться анемия различной степени выраженности, умеренно выраженный тромбоцитоз и лейкоцитоз, повышение СОЭ, в биохимическом анализе наблюдается повышение такого неспецифического маркера, как лактатдегидрогеназа, уровень которого непосредственно взаимосвязан с размерами и распространенностью опухолевого процесса при СЮ. В анамнезе многие пациенты отмечают связь начала заболевания с ранее полученной травмой.

Специфические клинические признаки представляют появление припухлости в области поражения, возникновение болевого синдрома различной степени интенсивности, преимущественно в ночное время, при котором боли могут носить локальный и радикулярный, иррадиирущий характер.

Манифестация СЮ чаще всего носит острый либо подострый характер. Наиболее часто СЮ возникает в костях скелета, а именно в длинных трубчатых или плоских костях различной локализации. Чаще всего первичный очаг классической СЮ поражает центральные плоские кости скелета, такие как кости тазового кольца, позвоночник, ребра, что составляет 40% случаев от всех локализаций первичной опухоли [21]. В 30-40% случаев первичный очаг СЮ располагается в дистальных отделах конечностей и в 20-30% случаев в проксимальных, поражая при этом, как правило, метафизарные или диафизарные отделы кости [4].

Нередко встречается поражение данной опухолью мягких тканей туловища, внутренних органов, а также внеогранных локализаций - брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза. В данных случаях речь

идет, чаще всего, о ПНЭО или как ее еще называют экстраоссальной, мягкотканой формой СЮ [8,28,40].

СЮ относится к высокоагрессивным и крайне злокачественным опухолям детского и подросткового возраста, что объясняется фактом наличия отдаленных метастазов у 22-38% пациентов на момент первичного обследования. Метастатическое поражение может носить как единичный, так и множественный характер, в связи с чем выделяют две формы опухолевого процесса: генерализованную или диссеминированную и локализованную форму СЮ, без наличия отдаленных метастатических очагов [4,12,25]. А.И. Семенова освещает в своих работах тот факт, что все больные с локализованной формой СЮ уже имеют микрометастазы на момент первичного обращения, которые могут не определяться ни клинически, ни инструментально [15,118,203].

Для СЮ наиболее характерны следующие типы метастазирования: гематогенный, лимфогенный, а также БЙр-метастазирование. Среди указанных типов опухолевой диссеминации, СЮ, как правило, метастазирует гематогенным путем, что связанно с особенностями кровоснабжения костей и костного мозга. В качестве метастатической ниши особенно часто выступают легочная ткань, которая, вероятно, имеет ряд специфических сигнальных хемоатрактантов и подобно фильтру собирает циркулирующие опухолевые клетки, что и приводит к вторичной метастатической колонизации легких. Вторыми по частоте локализациями метастатических очагов являются кости скелета и костный мозг, что, по данным различных авторов, коррелирует с более неблагоприятным прогнозом течения заболевания. В более редких случаях СЮ встречается поражение лимфатического аппарата, что является малохарактерным путем метастазирования для данной онкопатологии [5].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Юрченко Дарья Юрьевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александрова, А.Ю. Пластичность механизмов миграции опухолевых клеток: приобретение новых свойств или возврат к «хорошо забытым» старым? Обзор / А.Ю. Александрова // Биохимия. - 2014. - Т. 79, Вып. 9. - С. 1169-1187.

2. Алиев, М.Д. Злокачественные опухоли костей. Руководство под ред. М.Д. Алиева / М.Д. Алиев, Н.М. Иванова, А.З. Дзампаев. - М.: Издательская группа РОНЦ, 2008. - С. 295- 356.

3. Бета-катенин: структура, функции и роль в опухолевой трансформации эпители-альных клеток / А.В. Исаева, А.П. Зима, И.П. Шабалова, Н.В. Рязанцева, О.А. Васильева, К.Т. Касоян, Т.В. Саприна, В.Н. Латыпова, И.С. Берёзкина, В.В. Новицкий // Вестник РАМН. - 2015. - Т.70, №4. - С.475-483.

4. Буланов, Д.В. Злокачественные мелкокруглоклеточные опухоли семейства Саркомы Юинга: современные представления о гистогенезе, иммуногистохимических и молекулярно-генетических маркерах / Д.В. Буланов // Молекулярная медицина. - 2013. - №1. - С.12-15.

5. Васильев, Н.В. Саркома Юинга: особенности лимфогенного метастазирования и факторы прогноза / Н.В. Васильев, С.В. Полетаева, С.А. Табакаев и соавт. // Сибирский онкологический журнал. - 2019. - Т.18, №5. С. 29-37.

6. Васильев, Н.В. Лимфогенное метастазирование сарком кости / Н.В. Васильев // Архив патологии. - 2016. - Т.78, №4. - С.58-64.

7. Васильев, Н.В. Лимфогенное метастазирование сарком мягких тканей: частота метастазирования, факторы риска, механизмы возникновения / Н.В. Васильев // Сибирский онкологический журнал. - 2015. - № 3. - С. 68-75.

8. Высокодозная полихимиотерапия с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток у детей со злокачественными опухолями центральной нервной системы / А.Г. Геворгян, Е.В. Морозова, И.В. Казанцев, Ю.А. Пунанов, С.А. Сафонова, Т.В. Юхта, Л.С. Зубаровская, О.Г. Желудкова, Б.В. Афанасьев // Онкопедиатрия. - 2016. - Т.3, №1. - С.24-35.

9. Ганусевич, И.И. Роль матриксных металлопротеиназ (ММП) при злокачественных новообразованиях. I. Характеристика ММП, регуляция их активности, прогностическое значение / И.И. Ганусевич // Онкология. - 2010. -Т.1, №1. - С.10-16.

10. Генетически детерминированные особенности влияния молекулярной структуры отдельных изоформ фибронектина на патогенетически значимые процессы метаболизма в организме (обзор литературы) / А.В. Долгих, О.В. Нетронина, А.С. Маслак, О.Е. Абраимова // Лабораторная диагностика. Восточная Европа. - 2018. - Т. 7, № 3. - С.342-350.

11. Глушанкова, Н.А. Эпителиально-мезенхимальный переход: значение для биологии опухолевой клетки и вклад в метастаизирование / Н.А. Глушанкова, С.Н. Рубцова, И.Ю. Житняк // Молекулярный канцерогенез / под ред. М.А. Красильникова, И.Б. Зборовской. - М.:ООО ИД «АБВ-пресс», 2016. - С.34-42.

12. Дурнов, Л.А. Национальное руководство по детской онкологии / под ред. Л.А. Дурнова - М.:Издательство «Миклош», 2003. - С.410-413.

13. Житняк, И.Ю. Особенности морфологии, межклеточных взаимодействий и миграционной активности эпителиоцитов IAR-2, трансформированных онкогеном RAS: вклад белка межклеточной адгезии E-кадхерина / И.Ю. Житняк, Н.А. Глушанкова // Онтогенез. - 2011. - Т.42, №6. - С.453-464.

14. Засадкевич, Ю.М. Роль кадгеринов в норме и при развитии рака молочной железы / Ю.М. Засадкевич, А.А. Бриллиант, С.В. Сазонов // Архив патологии. - 2015. - Т77, №3. - С. 57-62.

15. Захарычев, В.Д. Примитивные нейроэктодермальные опухоли грудной полости: результаты лечения / В.Д. Захарычев, Б.О. Борисюк, О.И. Кобзев // Онкология (приложение к журналу «Experimental oncology»). - 2012. - Т.14, № 2. - С.157-160.

16. Иммуногистохимическое исследование мелкоклеточных сарком и факторов (NM23, 044), прогнозирующих метастазирование у детей / Е.Е. Леенман, Н.В. Кочурова, М.Б. Белогурова, К.М. Пожариский // Вопросы онкологии - 2003. Т.49, № 2. - С.21-25.

17. Имянитов, Е.Н. Фундаментальная онкология в 2018 году: обзор наиболее интересных открытий / Е.Н. Имянитов // Практическая онкология. - 2019. - Т. 20, № 1. - C. 1-10.

18. Инвазия опухолевых эпителиальных клеток: механизмы и проявления / Н.В. Крахмаль, М.В. Завьялова, Е.В. Денисов, С.В. Вторушин, В.М. Перемульер // ACTA NATURE. - 2015. - Т. 7, №2 (25). - С. 18-30.

19. Капранов, Л.Е. Основные структурные типы ингибиторов матриксных металлопротеиназ / Л.Е. Капранов, А.Н. Резников, Ю.Н. Климочкин // Химико-фармацевтический журнал. - 2017. - Т. 51, №3. - С.13-19.

20. Киселев, Л.П. Молекулярная диагностика и интенсификация химиотерапии прогностически неблагоприятных форм саркомы Юинга у детей: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.14 / Киселев Леонид Петрович - Минск, 2007 - 21 с.

21. Клинический случай успешного лечения подростка с Саркомой Юинга IV стадии / О.И. Кит, Д.Ю. Юрченко, Д.В. Бурцев, С.А. Кузнецов, О.П. Поповян, А.А. Барашев, П.В. Черногоров, Е.М. Франциянц, А.Б. Сагакянц, Л.Б. Куштова, Г.А. Мкртчян, А.И. Беспалова, М.В. Старжецкая Сибириский онкологический журнал. - 2020. - Т.19, № 3. - С. 172-179.

22. Лихтенштейн, А.В. Рак как следствие генетического мозаицизма / А.В. Лихтенштейн // Успехи молекулярной онкологии. - 2017. - Т.4, №2. - С.26- 31.

23. Матриксные металлопротеиназы и их тканевые ингибиторы при первичных опухолях костей: клинико-морфологические корреляции / Н.Е. Кушлинский, И.С. Черномаз, Е.С. Герштейн, И.В. Булычева, М.Д. Алиев, Ю.Н. Соловьев // Молекулярная медицина. - 2018. - №5. - С. 45-50.

24. Матриксные металлопротеиназы, их роль в физиологических и патологических процессах (обзор) / Л.Н. Рогова, Н.В. Шестернина, Т.В. Замечник, И.А. Фастова // Вестник новых медицинских технологий. 2011. - Т. XVIII, №2. - С.86-89.

25. Метастаз саркомы Юинга в пирамиде височной кости / М.А. Степанян,

B.А. Черекаев, Ю.В. Кушель, Д.Л. Ротин // Онкохирургия. - 2013. - Т. 5, №1. -

C. 46-50.

26. Молекулярно-биологические факторы прогноза при саркоме Юинга / И.В. Бабкина, Е.А. Тен, И.Н. Кузнецов, А.В. Бондарев, М.Ю. Щупак, Ю.Н. Соловьев, И.В. Булычева, М.Д. Алиев, Н.Е. Кушлинский // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2015. - №12. - С. 44-48.

27. Молекулярные и цитогенетические маркеры солидных опухолей у детей / С.Р. Рушковский, Е.С. Афанасьев, В.Ф. Безруков, С.В. Демидов, И.Ю. Качарова, Г.И. Климнюк // Онколопя. - 2005. - Т.7. №4. - С. 309-314.

28. Национальное руководство по детской онкологии. Под ред. М.Д. Алиева, В.Г. Полякова, Г.Л. Менткевича, С.А. Маяковой - М.: Издательская группа РОНЦ, 2012. - 684 с.

29. Некоторые особенности молекулярно-генетического патогенеза саркомы Юинга [Электронный ресурс] / Д.Ю. Юрченко, Д.В. Бурцев, С.А. Кузнецов, Сагакянц А.Б., Г.А. Мкртчян, М.В. Старжецкая, А.И. Беспалова, О.П. Поповян, Л.Б. Куштова // Современные проблемы науки и образования. - 2019. - № 3. URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=28924 (дата обращения 03.10.2020).

30. Общая организация и роль фибронектина в норме и при патологии / Н.В. Лутай, А.Б. Бразалук, А.И. Пелешенко, А.И. Шевцова // Бioполiмери i клггина. -2004. - Т.20, №5. - С. 402-409.

31. Особенности эпителиально-мезенхимальной трансформации в раках различной локализации и гистологического строения / И.В. Василенко, Р.Б. Кондратюк, А.Г. Кудряшов, Ю.К. Гульков, А.С. Малашкевич, Н.Н. Сургай // Клиническая онкология. - 2012. - Т. 5, №1. - С.163-167.

32. Пат. 2740527 Российская Федерация, МПК G01N. Способ прогноза генерализации процесса при саркоме Юинга у детей [текст] / Кит О.И., Юрченко Д.Ю., Бурцев Д.В., Ульянова Е.П., Франциянц Е.М., Кузнецов С.А.,

Сагакянц А.Б.; заявитель и патентообладатель Национальный медицинский исследовательский центр онкологии. ^и). - № 2020128509; заявл. 26.08.2020; опубл. 15.01.2021, Бюл. №2. - 11 с

33. Практические рекомендации по лечению первичных злокачественных опухолей костей (остеосаркомы, саркомы Юинга) / Феденко А.А., Бохян А.Ю., Горбунова В.А., Махсон А.Н., Тепляков В.В. // Злокачественные опухоли. Практические рекомендации RUSSCO. - 2019. - Т.9, #3s2. - С. 259-271.

34. Причина раковых мутаций: поправимая плохая жизнь или неизбежные стохастические ошибки репликации? / И.В. Алексеенко, А.И. Кузьмич, В.В. Плешкан, Д.В. Тюлькина, М.В. Зиновьева, М.Б. Костина, Е.Д. Свердлов // Молекулярная биология. - 2016. - Т. 50, № 6. - С. 906-921.

35. Пучинская, М.В. Эпителиально-мезенхимальный переход в норме и патологии / М.В. Пучинская // Архив патологии. - 2015. - Т.77, №1. - С. 75-83.

36. Роль эпителиально-мезенхимального перехода в регуляции свойств раковых стволовых клеток солидных опухолей / М.Д. Фармаковская, Н.В. Хромова, В.А. Рыбко, П.Б. Копнин // Российский биотерапевтический журнал. - 2015. - Т.14, № 4. - С.3-8.

37. Ротин, Д.Л. Васкулогенная мимикрия при меланоме: молекулярные механизмы и клиническое значение / Д.Л. Ротин, К.С. Титов, А.М. Казаков // Российский биотерапевтический журнал. - 2019. - Т.18, №1. - С. 16-24.

38. Рыков, М.Ю. Детская онкология: клинические рекомендации по лечению пациентов с солидными опухолями / под ред. М.Ю. Рыкова, В.Г. Полякова. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 368 с.

39. Саркома Юинга: молекулярно-генетические механизмы патогенеза / Н.В. Самбурова, И.А. Пименов, Т.Н. Жевак, П.Ф. Литвицкий // Вопросы современной педиатрии. - 2019. - Т.18, №4. - С. 257-263.

40. Семенова, А.И. Саркома Юинга: характеристика заболевания, особенности диагностики, лечебная тактика / А.И. Семенова // Практическая онкология. - 2010. - Т.11, №1. - С. 45-52.

41. Сопоставление частоты, распространенности и особенностей эпителиально-мезенхимальной трансформации в раке желудка кишечного типа и в раке толстой кишки / И.В. Василенко, Б.Б. Брук, Ю.К. Гульков, Р.Б. Кондратюк, Д.В. Лавров // Питання експериментальноi та клиничноi медицини. Збiрник статей. - 2011. Т.15, №2. - С.123-128.

42. Суховских, А.В. Протеогликаны в нормальной физиологии и канцерогенезе / А.В. Суховских, Э.В. Григорьева // Успехи молекулярной онкологии. - 2018. - Т. 5, № 1. - С.13-20.

43. Транскрипционный фактор zebl и его роль в процессах метастазирования и онкогенеза / Д.Ю. Поздняков, О.Ю. Шувалов, Н.А. Барлев, А.Г. Миттенберг // Цитология. - 2019. - Т61, № 11. - С. 915-925.

44. Чиж, Г.А. Современные возможности прогнозирования метастазирования злокачественных новообразований. Маркеры метастазирования / Г.А. Чиж // FORCIPE. - 2019. - №. 1. - С.31-41.

45. Чикина, А.С. Метастазирование: клеточные механизмы и их регуляция / А.С. Чикина, А.Ю. Александрова // Молекулярная биология. - 2014. - Т. 48, № 2. - С.195-213.

46. Эффект фибронектина на миграционный потенциал клеток эндотелиальной линии EA.Hy926 / А.П. Лыков, Н.А. Бондаренко, И.И. Ким, О.В. Повещенко, А.Ф. Повещенко, В.И. Коненков // Бюллетень СО РАМН. -2014. - Т. 34, № 4. - С.5-10.

47. ZEB1 как дополнительный предиктор опухолевой прогрессии при саркоме Юинга. Результаты морфологического исследования на популяции детского и подросткового возраста / О.И. Кит, Д.Ю. Юрченко, Е.П. Ульянова, Д.В. Бурцев, С.А. Кузнецов, А.Б. Сагакянц, Е.М. Франциянц, Г.А. Мкртчян, Е.Е. Пак, М.В. Старжецкая, А.И. Беспалова, О.П. Поповян Российский журнал детской гематологии и онкологии. - 2020. -Т.7, №3. - С.39-46.

48. A reciprocal repression between ZEB1 and members of the miR-200 family promotes EMT and invasion in cancer cells / U. Burk, J. Schubert, U. Wellner, O. Schmalhofer, E. Vincan, S. Spaderna et al. // EMBO Rep. 2008;9(6):582-589.

49. A review of soft-tissue sarcomas: translation of biological advances into treatment measures / N.T. Hoang, L.A. Acevedo, M.J. Mann, B. Tolani // Cancer Manag Res. 2018;10:1089-1114.

50. A systematic review of matrix metalloproteinase 9 as a biomarker of survival in patients with osteosarcoma / H. Li, K. Zhang, L.H. Liu, Y. Ouyang, J. Bu, H.B. Guo, T. Xiao // Tumour Biol. 2014;35(6):5487-5491.

51. Activation of Wnt/ß-Catenin in Ewing Sarcoma Cells Antagonizes EWS/ETS Function and Promotes Phenotypic Transition to More Metastatic Cell States / E.A. Pedersen, R. Menon, K.M. Bailey, D.G. Thomas, R.A. Van Noord, J. Tran et al. // Cancer Res. 2016;76(17):5040-5053.

52. Andrews, J.L. The role and function of cadherins in the mammary gland / J.L. Andrews, A.C. Kim, J.R. Hens // Breast Cancer Research. 2012;14(1):203.

53. Angelos, M.G. Dynamic adhesion of umbilical cord blood endothelial progenitor cells under laminar shear stress / M.G. Angelos, M.A. Brown, L.L. Satterwhite // Biophys. J. 2010. 99. 3545-3554.

54. Antagonistic Functions of Connexin 43 during the Development of Primary or Secondary Bone Tumors / J. Talbot, M. Dupuy, S. Morice, F. Rédini, F. Verrecchia // Biomolecules 2020;10(9):1240.

55. Askin Rosai Tumour / D. Gulati, A. Bahal, A.K. Dhar, N. Chakravorty, M.P. Muttagikar, R. Lakhtakia // Med J Armed Forces India. 2007;63(3):284-285.

56. Askin's tumor - a rare entity / S. Promnitz, F. Petri, H.J. Schulz, K. Gellert // Pneumologie. 1999;53:393-399.

57. ATM-mediated stabilization of ZEB1 promotes DNA damage response and radioresistance through CHK1 / P. Zhang, Y. Wei, L. Wang, Debeb B.G., Yuan Y., Zhang J. et al. // Nat. Cell Biol. 2014;16:864-875.

58. Avraamides, C.J. Integrins in angiogenesis and lymphangiogenesis / C.J. Avraamides, B. Garmy-Susini, J.A. Varner // Nat Rev Cancer. 2008 Aug; 8(8): 604617.

59. beta-Catenin regulates vascular endothelial growth factor expression in colon cancer / Easwaran V., Lee S.H., Inge L., Guo L., Goldbeck C., Garrett E., Wiesmann

M., Garcia P.D., Fuller J.H., Chan V., Randazzo F., Gundel R. et al. // Cancer Res. 2003;63(12):3145-3153.

60. Bhatwadekar, A.D. Advanced glycation of fibronectin impairs vascular repair by endothelial progenitor cells: implications for vasodegeneration in diabetic retinopathy / A.D. Bhatwadekar, J.V. Glenn, G. Li // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2008;49:1232-1241.

61. Blasi, F. Proteases and cancer invasion: from belief to certainty. AACR meeting on proteases and protease inhibitors in cancer (Nyborg, Denmark, 14-18 june 1998) / F. Blasi, M.P. Stoppelli // Biochimica et Biophysica Acta. 1999. Vol. 1423. P. 35-44.

62. Bonacquisti, E.E. Connexin 43 (Cx43) in cancer: Implications for therapeutic approaches via gap junctions / E.E. Bonacquisti, J. Nguyen // Cancer Lett. 2019;442:439-444.

63. Brew, K. Naturally-Occurring Polypeptide Inhibitors: Cystatins/Stefins, Inhibitors of Apoptosis (IAPs), Serpins, and Tissue Inhibitors of Metalloproteinases (TIMPs) / K. Brew, M. Lizotte-Waniewski // Encyclopedia Cell Biol. 2016;1:706-713.

64. Browne, G. ZEB proteins link cell motility with cell cycle control and cell survival in cancer / G. Browne, A.E. Sayan, E. Tulchinsky // Cell Cycle. 2010;9:886-891.

65. Bui, M.M. Connexin 43 and Ewing Sarcoma: Stay Tuned / M.M. Bui, D.L. Becker, D. Reed // Global Journal of Medical Research. 2013;13(5-F):22-24.

66. Cao, J. Biology and chemistry of matrix metalloproteinases (MMPs) [electronic resource] / J. Cao, S. Zucker // URL http:// www.abcam.com/index.html?pageconfig=resource&rid=11034 (date of the application 22.04.2020)

67. Case Report Ewing's Sarcoma/Primitive Neuroectodermal tumor of plantar aspect of foot (soft tissue) in adult female: A case report / M. Pandure, R. Karle, N. Angerkar, S. Kachewar // Int J Biomed Adv Res. 2014;05(12):654-657.

68. CD44 enhances tumor aggressiveness by promoting tumor cell plasticity / Y.W. Paulis, E.J. Huijbers, D.W. van der Schaft, P.M.M.B. Soetekouw, P. Pauwels, V.C.G. Tjan-Heijnen, A.W. Griffioen. Oncotarget // 2015;6(23):19634-19646.

69. CD44v6 regulates growth of brain tumor stem cells partially through the AKTmediated pathway / M. Jijiwa, H. Demir, S. Gupta, C. Leung, K. Joshi, N. Orozco, T. Huang, V.O. Yildiz, I. Shibahara et al. // PLoS One 2011;6(9):e24217.

70. Cell adhesion molecules: role and clinical significance in cancer / N. Makrilla, A. Kollias, L. Manolopoulos, K. Syrigos // Cancer Investigation. 2009;27:1023-1037.

71. Chaffer, C.L. Mesenhymal to epithelial transition in development and disease / C.L. Chaffer, E.W. Thompson, E.D. Williams // Cells Tissues Organs. 2007;185 (1-3):7-19.

72. Chambers, A.F. Dissemination and growth of cancer cells in metastatic sites / A.F. Chambers, A.C. Groom, I.C. MacDonald // Nat Rev Cancer. 2002;2:563-572.

73. Characterization of MMP-9 gene from a normalized cDNA library of kidney tissue of yellow catfish (Pelteobagrus fulvidraco) / F. Ke, Y. Wang, J. Hong, C. Xu, H. Chen, S.B. Zhou // Fish & Shellfish Immunology. 2015;45(2):260-267.

74. Circulating tumor cells clusters are oligoclonal precursors of breast cancer metastasis / N. Aceto, A. Bardia, D.T. Miyamoto, M.C. Donaldson, B.S. Wittner, J.A. Spencer, M. Yu, A. Pely et al. / Cell. 2014;158(5): 1110-1122.

75. Circulating tumor cells in breast cancer: correlation to bone marrow micrometastases, heterogeneous response to systemic therapy and low proliferative activity / V. Muller, N. Stahmann, S. Riethdorf, T. Rau, T. Zabel, A. Goetz, F. Jänicke, K. Pantel // Clin Cancer Res. 2005;11:3678-8

76. Classifying collective cancer cell invasion / P. Friedl, J. Locker, E. Sahai, J.E. Segall // Nat Cell Biol. 2012;14(8):777-783.

77. Clinical features and outcomes in patients with Ewing sarcoma and regional lymph node involvement / M.A. Applebaum, R. Goldsby, J. Neuhaus, S.G. DuBois // Pediatr Blood Cancer. 2012; 59(4):617-20.

78. Clinical implication of ZEB-1 and E-cadherin expression in hepatocellular carcinoma (HCC) / M. Hashiguchi, S. Ueno, M. Sakoda, S. Iino, K. Hiwatashi, K. Minami, K. Ando, Y. Mataki et al. // BMC Cancer. 2013;13:572.

79. Clinical implications of circulating tumor cells of breastcaner patients: role of epithelial-mesenhymal plasticity // L.M. McInnes, N. Jacobson, A. Redfern, A. Dowlin, E.W. Thompson, C.M. Saunders // Frontiers of Oncol 2015;5:42.

80. Clinical significance of cellular distribution of moesin in patients with oral squamous cell carcinoma / H. Kobayashi, J. Sagara, H. Kurita, M. Morifuji, M. Ohishi, K. Kurashina, S. Taniguchi // Clin. Cancer Res. 2004;10:572-580.

81. Clinicopathological significance of N-cadherin and VEGF in advanced gastric cancer brain metastasis and the effects of metformin in preclinical models // K.H. Jun, J.E. Lee, H. Kim, J.H. Jung, H.J. Choi, Y.I. Kim, H.M. Chi // Oncology Reports. 2015 Oct;34(4):2047-253.

82. Clinicopathological significance of ZEB-1 and E-cadherin proteins in patients with oral cavity squamous cell carcinoma / X. Yao, S. Sun, X. Zhou, Q. Zhang, W. Guo, L. Zhang // Onco Targets Ther. 2017;10:781-790.

83. Combined experience of six independent laboratories attempting to create an Ewing sarcoma mouse model / T.Z. Minas, D. Surdez, T. Javaheri, M. Tanaka, M. Howarth, H.J. Kang, J. Han, Z.Y. Han, B. Sax et al. // Oncotarget. 2017;8(21):34141-34163.

84. Condeelis, J. The great escape: when cancer cells hijack the genes for chemotaxis and motility / J. Condeelis, R.H. Singer, J.E. Segall // Annu. Rev. Cell Dev. Biol., 2005;21:695-718.

85. Connexin 43 (Cx43) Expression in Laryngeal Squamous Cell Carcinomas: Preliminary Data on Its Possible Prognostic Role / L. Puzzo, R. Caltabiano, R. Parenti, S. Trapasso, E. Allegra // Head and Neck Pathology. 2016 Sep;10(3):292-297.

86. Connexin 43 channels are essential for normal bone structure and osteocyte viability / H. Xu, S. Gu, M.A. Riquelme, S. Burra, D. Callaway, H. Cheng, T. Guda, J. Schmitz et al. // J Bone Miner Res. 2015;30(3):436-448. doi:10.1002/jbmr.2374)

87. Connexin 43 enhances glioma invasion by a mechanism involving the carboxy terminus / D.C. Bates, W.C. Sin, Q. Aftab, C.C. Naus // GLIA. 2007;55(15):1554-1564.

88. Connexin 43 is a potential prognostic biomarker for ewing sarcoma/primitive neuroectodermal tumor / M.M. Bui, G. Han, G. Acs, D. Reed, R.J. Gonzalez, T.L. Pasha, P.J. Zhang // Sarcoma.2011;2011:971050.

89. Connexins in cancer: bridging the gap to the clinic / T. Aasen, E. Leithe, S.V. Graham, P. Kameritsch, M.D. Mayán, M. Mesnil, K. Pogoda, A. Tabernero // Oncogene. 2019; 38(23):4429-4451.

90. Connexins in colorectal cancer pathogenesis / Sirnes S., Lind G.E., Bruun J, Fykerud TA, Mesnil M, Lothe RA, Rivedal E, Kolberg M, Leithe E. // International Journal of Cancer. 2015;137(1):1-11.

91. CRISPR-Cas9-Mediated Silencing of CD44 in Human Highly Metastatic Osteosarcoma Cells / T. Liu, Z. Yan, Y. Liu, E. Choy, F.J. Hornicek, H. Mankin, Z. Duan // Cell Physiol Biochem. 2018;46(3):1218-1230.

92. Cui, N. Biochemical and biological attributes of matrix metalloproteinases / N. Cui, M. Hu, R.A. Khalil // Prog Mol BiolTransl Sci. 2017;147:1-73.

93. Cytokeratin immunoreactivity in Ewing's sarcoma: prevalence in 50 cases confirmed by molecular diagnostic studies / M. Gu, C.R. Antonescu, G. Guiter, A.G. Huvos, M. Ladanyi, M.F. Zakowski // Am J Surg Pathol. 2000;24(3):410-416.

94. Cytokines related to MMP-11 expression by inflammatory cells and breast cancer metastasis / N. Eiró, B. Fernandez-Garcia, L.O. González, F.J. Vizoso // Oncoimmunology. 2013;2(5):e24010.

95. DDX3 enhances oncogenic KRAS - induced tumor invasion in colorectal cancer via the ß-catenin/ZEB1 axis / D.W. Wu, P.L. Lin, Y.W. Cheng, C.C. Huang, L. Wang, H. Lee // Oncotarget. 2016;7(16):22687-22699.

96. DeltaEF1 promotes breast cancer cell proliferation through down-regulating p21 expression / F. Hu, C. Wang, J. Du, W. Sun, J. Yan, D. Mi et al. // Biochim Biophys Acta. 2010;1802(2):301-312.

97. Detection of MMP-2 and MMP-9 Activity in Vivo with a Triple-Helical Peptide Optical Probe / W.J. Akers, B. Xu, H. Lee, G.P. Sudlow, G.B. Fields, S. Achilefu, W.B. Edwards // Bioconjugate Chem. 2012;23(3):656-663.

98. Epithelial-mesenchymal transitions in development and disease / J.P. Thiery, H. Acloque, R.Y. Huang, M.A. Nieto // Cell. 2009;139:871-890.

99. Development of Ewing's sarcoma from primary bone marrow-derived mesenchymal progenitor cells / N. Riggi, L. Cironi, P. Provero, M.L. Suva, K. Kaloulis, C. Garcia-Echeverria, F. Hoffmann, A. Trumpp, I. Stamenkovic // Cancer Res. 2005;65:11459-11468.

100. DNA Methylation: Bisulphite Modification and Analysis / S. Clark, A. Statham, C. Stirzaker, Molloy L., M. Frommer // Nature Protocols. 2006;1(5):2353-2364.

101. Downregulation of DAPK1 promotes the sternness of cancer stem cells and EMT process by activating ZEB1 in colorectal cancer / W. Yuan, J. Ji, Y. Shu, J. Chen, S. Liu, L. Wu, Z. Zhou, Z. Liu, Q. Tang, X. Zhang, X. Shu // Journal of Molecular Medicine (Berl). 2019;97(1):89-102.

102. Dual roles of tumour cells-derived matrix metalloproteinase 2 on brain tumour growth and invasion / C.F. Yu, F.H. Chen, M.H. Lu, J.H. Hong, C.S. Chiang // British journal of cancer. 2017;117(12):1828-1836.

103. E-cadherin as a diagnostic biomarker in breast cancer / R. Singhai, V.W. Patil, S.R. Jaiswal, S.D. Patil, M.B. Tayade, A.V. Patil // North American Journal of Medical Sciences. 2011;3(5):227-233.

104. E-cadherin mediated adhesion system in cancer cells / Shiozaki H., Oka H., Inoue M., Tamura S., Monden M. // Cancer. 1996;77(Suppl 8):S1605-S1613.

105. Egeblad, M. New functions for the matrix metalloproteinases in cancer progression / M. Egeblad, Z. Werb // Nat Rev Cancer. 2002;2(3): 161-174.

106. Elevated ratio of MMP2/MMP9 activity is associated with poor response to chemotherapy in osteosarcoma / P. Kunz, H. Sähr, B. Lehner, C. Fischer, E. Seebach, J. Fellenberg // BMC cancer. 2016;16:223.

107. Elevated serum matrix metalloproteinase 9 (MMP-9) concentration predicts the presence of colorectal neoplasia in symptomatic patients / N.G. Hurst, D.D. Stocken, S. Wilson, C. Keh, M.J. Wakelam, T. Ismail // Br J Cancer. 2007;97(7):971-977.

108. EMT: 2016 / Nieto M.A., Huang R.Y.-J., Jackson R.A., Thiery J.P. // Cell. 2016;166(1):21-45.

109. EMT: A mechanism for escape from EGFRtargeted therapy in lung cancer / E. Tulchinsky, O. Demidov, M. Kriajevska, N.A. Barlev, E. Imyanitov // Biochimica et Biophysica Acta. Reviews Cancer. 2019;1871:29-39.

110. Epithelial marker expression does not rule out a diagnosis of Ewing's sarcoma family of tumours / I. Machado, S. Navarro, J.A. Lopez-Guerrero, M. Alberghini, P. Picci, A. Llombart-Bosch // Virchows Arch. 2011; 459(4):40914.

111. Epithelial-mesenchymal transitions in development and disease / J.P. Thiery, H. Acloque, R.Y. Huang, M.A. Nieto // Cell. 2009;139(5):871-90.

112. Epithelial-to-mesenchymal transition predicts prognosis in clinical gastric cancer / T. Murai, S. Yamada, B.C. Fuchs, T. Fujii, G. Nakayama, H. Sugimoto, M. Koike, M. Fujiwara, K.K. Tanabe, Y. Kodera // Journal of Surgical Oncology. 2014;109(7):684-689.

113. The EMT-activator ZEB1 promotes tumorigenicity by repressing stemness-inhibiting microRNAs / Wellner U., Schubert J., Burk U.C., Schmalhofer O., Zhu F., Sonntag A., Waldvogel B., Vannier C., Darling D., zur Hausen A. // Nature Cell Biology. 2009;11:1487-1495.

114. Evaluating the performance of fibronectin 1 (FN1), integrin a4ß1 (ITGA4), syndecan-2 (SDC2), and glycoprotein CD44 as the potential biomarkers of oral squamous cell carcinoma (OSCC) / C.Y. Yen, C.Y. Huang, M.F. Hou, Y.H. Yang, C.H. Chang, H.W. Huang, C.H. Chen, H.W. Chang // Biomarkers. 2013;18(1):63-72.

115. Evolutionary functional analysis and molecular regulation of the ZEB transcription factors / A. Gheldof, P. Hulpiau, F. van Roy, B. De Craene, G. Berx // Cell Mol Life Sci. 2012;69(15):2527-2541.

116. Ewing, J. Diffuse endotelioma of bone / J. Ewing // Proc. N.Y. Pathol. Soc. 1921;21:17.

117. Ewing's sarcoma precursors are highly enriched in embryonic osteochondrogenic progenitors / M. Tanaka, Y. Yamazaki, Y. Kanno, K. Igarashi, K. Aisaki, J. Kanno et al. // The Journal of clinical investigation. 2014;124(7):3061-74.

118. Ewing's sarcoma: local tumor control and patterns of failure following limited volume radiation therapy / Y. Arai, L.E. Kun, M.T. Brooks, D.L. Fairclough, J. Fontanesi, W.H. Meyer, F.A. Hayes, E. Thompson, B.N. Rao // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1991;21(6): 1501-1508.

119. EWS-FLI-1 expression triggers a Ewing's sarcoma initiation program in primary human mesenchymal stem cells / N. Riggi, M.L. Suva, D. Suva, L. Cironi, P. Provero, S. Tercier et al. // Cancer Res. 2008;68:2176-2185.

120. Expression and activation of matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) and its co-localization with membrane-type matrix metalloproteinase 1 (MT1-MMP) correlate with melanoma progression / U.B. Hofmann, J.R. Westphal, A.J. Zendman, J.C. Becker, D.J. Ruiter, G.N.P. van Muijen // J. Pathol, 2000;191(3):245-256.

121. Expression profiling identifies the cytoskeletal organizer ezrin and the developmental homeoprotein Six-1 as key metastatic regulators / Y. Yu, J. Khan, C. Khanna, L. Helman, P.S. Meltzer, G. Merlino // Nature Medicine. 2004;10:175-181.

122. Fernandez-Garcia, B. Expression and prognostic signifi cance of fi bronectin and matrix metalloproteases in breast cancer metastasis / B. Fernandez-Garcia // Histopathology. 2014; 64:512-522.

123. Fetal fibronectin as a marker for an imminent (preterm) delivery. A new technique using the glycoprotein lectin immunosorbent assay / D.J. Hampel, B. Kottgen, J.W. Dudenhausen, E. Kottgen // J. Immunol. Meth. 1999;224:31-42.

124. Fibronectin 1 mRNA expression correlates with advanced disease in renal cancer / S. Waalkes, F. Atschekzei, M.W. Kramer, J. Hennenlotter, G. Vetter, J.U. Becker, A. Stenzl, A.S. Merseburger, A.J. Schrader, M.A. Kuczyk, J. Serth // BMC cancer. 2010;10:503.

125. Fibronectin 1 promotes melanoma proliferation and metastasis by inhibiting apoptosis and regulating EMT / B. Li, W. Shen, H. Peng, Y. Li, F. Chen, L. Zheng, J. Xu, L. Jia // OncoTargets and therapy. 2019;12:3207-3221.

126. Fibronectin expression is upregulated by PI-3K/Akt activation in tamoxifen-resistant breast cancer cells / D. You, S.P. Jung, Y. Jeong, S.Y. Bae, J.E. Lee, S. Kim // BMB reports. 2017;50(12):615.

127. Fibronectin expression modulates mammary epithelial cell proliferation during acinar differentiation / C.M. Williams, A.J. Engler, R.D. Slone, L.L. Galante, J.E. Schwarzbauer // Cancer Res. 2008;68(9):3185-3192.

128. Fibronectin-1 expression is increased in aggressive thyroid cancer and favors the migration and invasion of cancer cells / M. Sponziello, F. Rosignolo, M. Celano, V. Maggisano, V. Pecce, R.F. De Rose, G.E. Lombardo, C. Durante, S. Filetti, G. Damante et al. // Mol Cell Endocrinol. 2016;431:123-132.

129. Friedl, P. Cancer invasion and the microenvironment: plasticity and reciprocity / P. Friedl, S. Alexander // Cell. 2011;147 (5):992-1009.

130. Friedl, P. Collective cell migration in morphogenesis, regeneration and cancer / P. Friedl, D. Gilmour // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2009;10(7):445-457.

131. Functional genomics reveals a BMP-driven mesenchymal-to-epithelial transition in the initiation of somatic cell reprogramming / P. Samavarchi-Tehrani, A. Golipour, L. David, H.K. Sung, T.A. Beyer, A. Datti et al. // Cell Stem Cell. 2010;7(1):64-77.

132. Greco, M.A. Ewing's Sarcoma with Epithelial Differentiation: Fine Structural and Immunocytochemical Study / M.A. Greco, G.C. Steiner, E. Fazzini // Ultrastruct Pathol. 1988;12(3):317-325.

133. Hang, Y. Connexin43 expression increases in the epithelium and stroma along the colonic neoplastic progression pathway: implications for its oncogenic role / Y. Hang, P.J. Zhang, E.E. Furth // Gastroenterol Res Pract. 2011;2011:561719.

134. High expression of fibronectin 1 indicates poor prognosis in gastric cancer / Y. Sun, C. Zhao, Y. Ye, Z. Wang, Y. He, Y. Li, H. Mao // Oncology Letters. 2020;19(1):93-102.

135. High-molecular-weight fibronectin synthesized by adenoid cystic carcinoma cells of salivary gland origin / K. Toyoshima, S. Kimura, J. Cheng, Y. Oda, Mori K. J., Saku T. // Japanese Journal of Cancer and Oncology Research. 1999;90:308-319.

136. hnRNPM guides an alternative splicing program in response to inhibition of the PI3K/ AKT/mTOR pathway in Ewing sarcoma cells / I. Passacantilli, P. Frisone, E. De Paola, M. Fidaleo, M.P. Paronetto // Nucleic Acids Res. 2017;45(21):12270-12284.

137. Human DNA methylomes at base resolution show widespread epigenomic differences / R. Lister, M. Pelizzola, R.H. Dowen, D. Hawkins, G. Hon, J. Tonti-Filippini, J.R. Nery, L. Lee et al. // Nature. 2009;462(7271):315-322.

138. Identification of the tumour transition states occurring during EMT / Pastushenko I., Brisebarre A., Sifrim A., Fioramonti M., Revenco T., Boumahdi S., van Keymeulen A., Brown D., Moers V., Lemaire S., de Clercq S. et al. // Nature. 2018;556:463-468.

139. Imielinski, M. Fusion oncogenes-genetic musical chairs / M. Imielinski, M. Ladanyi // Science. 2018;361(6405):848-849.

140. Intercellular junctions in Ewing sarcoma/primitive neuroectodermal tumor: additional evidence of epithelial differentiation / A.N. Schuetz, B.P. Rubin, J.R. Goldblum, B. Shehata, S.W. Weiss, W. Liu, M.R. Wick, A.L. Folpe // Modern Pathology. 2005;18(11): 1403-1410.

141. Marhaba, R. CD44 in cancer progression: adhesion, migration and growth regulation / R. Marhaba, M. Zöller // Journal of Molecular Histology. 2004; 35(3):211-231.

142. Kameritsch, P. Channel-independent influence of connexin 43 on cell migration / P. Kameritsch, K. Pogoda, U. Pohl // Biochim Biophys Acta. 2012;1818(8):1993-2001.

143. Kaplan, R. Preparing the "soil": the premetastatic niche / R. Kaplan, S. Rafii, D. Lyden // Cancer Res. 2006 Dec 1;66(23):11089-11093.

144. Kimelman, D. b-Catenin destruction complex: insights and questions from a structural perspective / D. Kimelman, W. Xu // Oncogene. 2006;25:7482-7491.

145. Knudsen, K.A., Wheelock M.J. Cadherins and the mammary gland / Knudsen K.A., Wheelock M.J. // Journal of Cellular Biochemistry. 2005;95:488-496.

146. Kowalski, P.J. E-cadherin expression in primary carcinomas of the breast and its distant metastases / P.J. Kowalski, M.A. Rubin, C.G. Klear // Breast Cancer Res 2003;5(6):217-222.

147. Ladenstein, R. Primary disseminated multifocal Ewing sarcoma: results of the Euro EWING 99 trial / R. Ladenstein, U. Potschger, M. Le Deley // J. Clin. Oncol. -2010; 28 (20): 3284-3291.

148. Lawlor, E.R. Twenty years on: what do we really know about Ewing sarcoma and what is the path forward? / E.R. Lawlor, P.H. Sorensen // Crit Rev Oncog. 2015;20(3-4):155-171.

149. LGR5 is Expressed by Ewing Sarcoma and Potentiates Wnt/p-Catenin Signaling / C.A. Scannell, E.A. Pedersen, J.T. Mosher, M.A. Krook, L.A. Nicholls, B.A. Wilky, D.M. Loeb, E.R. Lawlor // Frontiers of Oncology. 2013;3:81.

150. Li, D.M. Signaling mechanism of cell adhesion molecules in breast cancer metastasis: potential therapeutic targets / D.M. Li, Y.M. Feng // Breast Cancer Res Treat. 2011;128:7-21.

151. Lin, J. The prognostic role of the cancer stem cell marker CD44 in ovarian cancer: a meta-analysis / J. Lin, D. Ding // Cancer Cell International. 2017;17(8):2-11.

152. Llombart-Bosch, A. Synovial sarcoma (SS): new perspectives supported by modern technology / A. Llombart-Bosch, J.A. Lopez-Guerrero, A. Peydro-Olaya // Arkh Patol. 2002;64(3):39-47.

153. Lopez-Novoa, J.M. Inflammation and EMT: an alliance towards organ fibrosis and cancer progression / J.M. Lopez-Novoa, M.A. Nieto // EMBO Mol Med. 2009;1(6-7):303-314.

154. Loss of connexin43 expression in Ewing's sarcoma cells favors the development of the primary tumor and the associated bone osteolysis // J. Talbot, R. Brion, G. Picarda, J. Amiaud, J. Chesneau, G. Bougras, V. Stresing et al. // Biochimica et Biophysica Acta. 2013;1832(4):553-564.

155. Malemud, C.J. Matrix metalloproteinases (MMPs) in health and disease: an overview / C.J. Malemud // Front Biosci. 2006; 11:1696-1701.

156. Malignant small cell tumor of the thoracopulmonary region in childhood: a distinctive clinicopathologic entity of uncertain histogenesis / F.B. Askin, J. Rosai, R.K. Sibley, L.P. Dehner, W.H. McAlister // Cancer. 1979;43:2438-2451.

157. Marhaba, R. CD44 in cancer progression: adhesion, migration and growth regulation / R. Marhaba, M. Zöller // Journal of Molecular Histology. 2004;35(3):211-231.

158. Marquez-Rosado, L. Connexin 43 phosphorylation in brain, cardiac, endothelial and epithelial tissue / L. Marquez-Rosado, J.L. Solan, P.D. Lampe // Biochem Biophys Acta. 2012;1818(8):1985-1992.

159. Marzese, D.M. Emerging technologies for studying DNA methylation for the molecular diagnosis of cancer / D.M. Marzese, D.S. Hoon // Expert Rev Mol Diagn. 2015;15(5):647-664.

160. Matrix metalloproteinase 2 is required for the switch to the angiogenic phenotype in a tumor model / J. Fang, Y. Shing, D. Wiederschain, L. Yan, C. Butterfield, G. Jackson, Jay Harper et al. // PNAS. 2000;97(8):3884-3889.

161. Matrix metalloproteinase-2 and -7 expression in colorectal cancer / S.W. Hong, Y.K. Kang, B. Lee, W.Y. Lee, Y.G. Jang, I.W. Paik., H.J. Lee. // Korean Soc Coloproctol. 2011;27(3): 133-139.

162. Matsuuchi, L. Gap junction Proteins on the move: connexins, the Cytoskeleton and Migration / L. Matsuuchi, C.C. Naus // BBA Biomembr ACTA. 2013;1828(1):94-108.

163. Mesenchymal stem cell features of Ewing tumors / F. Tirode, K. Laud-Duval, A. Prieur, B. Delorme, P. Charbord, O. Delattre // Cancer Cell. 2007;11:421-429.

164. Mesenchymal to epithelial transition in sarcomas / J. Yang, X. Du, G. Wang, Y. Sun, K. Chen, X. Zhu, A.J.F. Lazar, K.K. Hunt, R.E. Pollock, W. Zhang // European Journal of Cancer. 2014;50(3):593-601.

165. Mesenchymal-epithelial transition (MET) as a mechanism for metastatic colonisation in breast cancer / N.P. Gunasinghe, A. Wells, E.W. Thompson, H.J. Hugo // Cancer Metastas. Rev. 2012;31(3-4):469-472.

166. Mesenchymal-to-epithelial transition facilitates blandder cancer matastasis: role of fibroblast growth factor receptor-2 // C.L. Chaffer, J.P. Brennan, J.L. Slaving, T. Blick, E.W. Thompson, E.D. Williams // Cancer res. 2006;66(23):11271-11278.

167. miR-200b mediates post-transcriptional repression of ZFHX1B / N.R. Christoffersen, A. Silahtaroglu, U.A. Orom, S. Kauppinen, A.H. Lund // RNA. 2007;13(8): 1172-1178.

168. MiR-200c suppresses TGF-ß signaling and counteracts trastuzumab resistance and metastasis by targeting ZNF217 and ZEB1 in breast cancer / W.D. Bai, X.M. Ye, M.Y. Zhang, H.Y. Zhu, W.J. Xi, X. Huang et al. // Int. J. Cancer. 2014;135:1356-1368

169. MMP-2 mRNA Expression in Ovarian Cancer Tissues Predicts Patients' Response to Platinum-Taxane Chemotherapy / W. Jeleniewicz, M. Cybulski, A. Nowakowski, A. Stenzel-Bembenek, M. Guz, B. Marzec-Kotarska, J. Kotarski, A. Stepulak // Anticancer Res. 2019;39(4): 1821 -1827.

170. MMP9 modulates the metastatic cascade and immune landscape for breast cancer anti-metastatic therapy / M. Owyong, J. Chou, R.J. van den Bijgaart, N. Kong, G. Efe, C. Maynard, D. Talmi-Frank, I. Solomonov, C. Koopman, E. Hadler-Olsen, M. Headley, C. Lin, C.Y. Wang, I. Sagi, Z. Werb, V. Plaks // Life science alliance. 2019;2(6):e201800226.

171. Modeling initiation of Ewing sarcoma in human neural crest cells / von C. Levetzow, X. Jiang, Y. Gwye, G. L. von Levetzow, H.A. Cooper, J.H.-R. Hsu, E.R. Lawlor // PLoS One. 2011;6(4):e19305.

172. Moesin expression is a marker of basal breast carcinomas / E. Charafe-Jauffret, F. Monville, F. Bertucci, B. Esterni, C. Ginestier, P. Finetti, N. Cervera, J. Geneix, M. Hassanein, L. Rabayrol et al. // Int. J. Cancer. 2007;121(8):1779-1785.

173. Morath, I. CD44: more than a mere stem cell marker / I. Morath, T.N. Hartmann, V. Orian-Rousseau // Int J Biochem Cell Biol. 2016;81(Pt A): 166-173.

174. Morin, P.J. b-catenin signaling and cancer / P.J. Morin // BioEssays. 1999;21:1021-1030.

175. Motz, G.T. The parallel lives of angiogenesis and immunosuppression: cancer and other tales / G.T. Motz, G. Coukos // Nat Rev Immunol. 2011;11(10):702-711.

176. MT-MMP expression and localisation in human lung and breast cancers / M. Polette, B. Nawrocki, C. Gilles, H. Sato, M. Seiki, J.M. Tournier, P. Birembaut // Virchows Archiv. 1996;428:29-35.

177. Nawwaf, S. CD44 as a potential diagnostic tumor marker. / Nawwaf, S. // Saudi Med. J. 2015;36(3):273-279.

178. N-Cadherin is a prospective cell surface marker of human mesenchymal stem cells that have high ability for cardiomyocyte differentiation / H. Ishimine, N. Yamakawa, M. Sasao, M. Tadokoro, D. Kami, S. Komazaki, M. Tokuhara, H. Takada, Y. Ito, S. Kuno et al. // Biochem Biophys Res Commun. 2013;438:753-759.

179. New Insights about the Wnt/ß-Catenin Signaling Pathway in Primary Bone Tumors and Their Microenvironment: A Promising Target to Develop Therapeutic Strategies? / G. Danieau, S. Morice, F. Redini, F. Verrecchia, B.B. Royer // Int J Mol Sci. 2019;20(15):3751.

180. Nguyen, D.X. Metastasis: from dissemination to organ-specific colonization / D.X. Nguyen, P.D. Bos, J. Massague // Nat. Rev. Cancer. 2009;9(4):274-284.

181. Nieto, M.A. Epithelial plasticity: a common theme in embryonic and cancer cells / M.A. Nieto // Science. 2013;342:1234850.

182. NKp46 Receptor-Mediated Interferon-y Production by Natural Killer Cells Increases Fibronectin 1 to Alter Tumor Architecture and Control Metastasis / A. Glasner, A. Levi, J. Enk, B. Isaacson, S. Viukov, S. Orlanski, A. Scope, T. Neuman, C.D. Enk, J.H. Hanna, V. Sexl et al. // Immunity. 2018;48(1):107-119.e4.

183. Normal and neoplastic nonstem cells can spontaneously convert to a stem-like state / C.L. Chaffer, I. Brueckmann, C. Scheel, A.J. Kaestli, P.A. Wiggins, L.O. Rodrigues, M. Brooks, F. Reinhardt et al. // Proceedings of The National Academy of Sciences of The United States of America USA. 2011;108(19):7950-7955.

184. Novel crosstalk between KLF4 and ZEB1 regulates gemcitabine resistance in pancreatic ductal adenocarcinoma / Z. Wang, Y. Chen, Y. Lin, X. Wang, X. Cui, Z. Zhang et al. // International Journal of Oncology. 2017;51:1239-1248.

185. Nuclear, cytoplasmic, and stromal expression of ZEB1 in squamous and small cell carcinoma of the esophagus / M.A. Goscinski, R. Xu, F. Zhou, J. Wang, H. Yang, R. Huang et al. // APMIS. 2015;123(12):1040-1047.

186. Osteosarcoma Pulmonary Metastasis Mesenchymal-to-Epithelial Transition and Suppression of Silencing of Autocrine Motility Factor Induces / Y. Niinaka, K. Harada, M. Fujimuro, M. Oda, A. Haga, M. Hosoki, N. Uzawa, N. Arai, S. Yamaguchi, M. Yamashiro, A. Raz // Cancer Res. 2010;70 (22):9483-9493.

187. Ou, L. Dickkopf Wnt signaling pathway inhibitor 1 regulates the differentiation of mouse embryonic stem cells in vitro and in vivo / L. Ou, L. Fang, H. Tang, H. Qiao, X.Zhang, Z.Wang // Molecular medicine reports. 2016;13(1):720-30.

188. Overexpression of the microRNA hsa-miR-200c leads to reduced expression of transcription factor 8 and increased expression of E-cadherin / G.J. Hurteau, J.A. Carlson, S.D. Spivack, G.J. Brock // Cancer Res. 2007;67(17):7972-6.

189. Ovol2 induces mesenchymal-epithelial transition via targeting ZEB1 in osteosarcoma / J. Liu, Q. Wu, Y. Wang, Y. Wei, H. Wu, L. Duan, Q. Zhang, Y. Wu // OncoTargets and therapy. 2018;11:2963-2973.

190. Pankov, J.R. Fibronectin at a glance / J.R. Pankov, K.M. Yamada // J. Cell Sci. 2002;115:3861-3863.

191. Partial mesenchymal to epithelial reverting transition in breast and prostate cancer metastases / Y. Chao, Q. Wu, M. Acquafondata, R. Dhir, A. Wells // Cancer Microenvironment. 2012;5:19-28.

192. Paving the way for metastasis. Cancer cells remodel their environment to make it easier to reach nearby blood vessels / A. Trafton [electronic resource]. URL: https://news.mit.edu/2016/cancer-cells-remodel-environment-metastasis-0315 (Publication Date: March 15, 2016).

193. P-cadherin as prognostic factor for loco-regional relapse in breast cancer / G. Faria, M.J. Cardoso, D. Martins, H. Bettencourt, I. Amendoeira, F. Schimitt // Acta Med Port. 2012;25(2):97-105.

194. Pecina-Slaus, N. Tumor suppressor gene E-cadherin and its role in normal and malignant cells / N. Pecina-Slaus // Cancer Cell International. 2003;3(1): 17.

195. Peinado, H. Snail, Zeb and bHLH factors in tumour progression: an alliance against the epithelial phenotype? / H. Peinado, D. Olmeda, A. Cano // Nat Rev Cancer. 2007;7(6):415-428.

196. Pinto, A. Pathobiologic Markers of the Ewing Sarcoma Family of Tumors: State of the Art and Prediction of Behaviour / A. Pinto, P. Dickman, D. Parham // Sarcoma. 2011; 2011: 856190.

197. Poised chromatin at the ZEB1 promoter enables breast cancer cell plasticity and enhances tumorigenicity / C.L. Chaffer, N.D. Marjanovic, T. Lee, G. Bell, C.G. Kleer, F. Reinhardt, A.C. D'Alessio, R.A. Young, R.A. Weinberg // Cell. 2013;154:61-74.

198. Polakis, P. Wnt signaling and cancer / P. Polakis // Genes Dev. 2000;14:1837-1851.48.

199. Potential role of ZEB1 as a DNA repair regulator in colorectal cancer cells revealed by cancer-associated promoter profiling / M. Wang, S.F. He, L.L. Liu, X.X. Sun, F. Yang, Q. Ge, W.K. Wong, J.Y. Meng // Oncology Reports. 2017;38(4):1941-1948.

200. Priya, R. E-cadherin supports steady-state Rho signaling at the epithelial zonula adherens / R. Priya, A.S. Yap, G.A. Gomez // Differentiation. 2013;86:133-140.

201. Prognostic significance of Zinc finger E-box binding homeobox 1 (ZEB1) expression in cancer cells and cancer-associated fibroblasts in pancreatic head cancer / P. Bronsert, I. Kohler, S. Timme, S. Kiefer, M. Werner, O. Schilling et al. // Surgery. 2014;156(1):97-108.

202. Puisieux, A. Oncogenic roles of EMT-inducing transcription factors / A. Puisieux, T. Brabletz, J. Caramel // Nat Cell Biol. 2014.16(6):488-494.

203. Radiotherapy of non-metastatic ewing sarcoma / G. Prindull, H. Jurgens, F. Jentsch, R. Sauer, U. Lasson // Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 1985;110:127-130.

204. Rearrangement bursts generate canonical gene fusions in bone and soft tissue tumors / N.D. Anderson, R. de Borja, M.D. Young, F. Fuligni, A. Rosic, N.D.

Roberts, S. Hajjar, M. Layeghifard, A. Novokmet, P.E. Kowalski, M. Anaka et al. // Science. 2018;361(6405):pii: eaam8419.

205. Reduced Connexin 43 expression is associated with tumor malignant behaviors and biochemical recurrence-free survival of prostate cancer / N. Xu, H.J. Chen, S.H. Chen, X.Y. Xue, H. Chen, Q.S. Zheng et al. // Oncotarget. 2016;7(41):67476-67484.

206. Regulation of miR-200 family microRNAs and ZEB transcription factors in ovarian cancer: evidence supporting a mesothelial-to-epithelial transition / A. Bendoraite, E.C. Knouf, K.S. Garg, R.K. Parkin, E.M. Kroh, K.C. O'Briant, A.P. Ventura, A.K. Godwin, B.Y. Karlan, C.W. Drescher, N. Urban, B.S. Knudsen, M. Tewari // Gynecol Oncol. 2010;116(1):117-25.

207. Rempe, R.G. Matrix metalloproteinases in the brain and blood-brain barrier: Versatile breakers and makers / R.G. Rempe, A.M. Hartz, B. Bauer // J Cereb Blood Flow Metab. 2016;36(9):1481-507.

208. Review: Matrix metalloproteinases of normal human tissues / P.Z. Khasigov, O.V. Podobed, S.A. Ktzoeva, T.M. Gatagonova, S.V. Grachev, S.S. Shishkin, T.T. Berezov // Biokhimiya. 2001;66(2):167-179.

209. Rezze, G.G. Cell adhesion and communication proteins are differentially expressed in melanoma progression model / G.G. Rezze, G. Landman // Hum Pathol. 2011;42:409-418.

210. Risk of recurrence and survival after relapse in patients with Ewing sarcoma / M. Stahl, A. Ranft, M. Paulussen, T. Bölling, V. Vieth, S. Bielack, I. Görtitz, G. Braun-Munzinger et al. // Pediatr Blood Cancer. 2011;57:549-53

211. RKIP expression associated with gastric cancer cell invasion and metastasis / B. Jia, H. Liu, Q. Kong, B. Li // Tumour Biol. 2012;33(4):919-925.

212. Rubtsova, S.N. A Novel Role of E-cadherin - Based Adherens Junctions in Neoplastic Cell Dissemination / S.N. Rubtsova, I.Y. Zhitnyak, N.A. Gloushankova // PLoS One 2015;10(7):e013357.

213. Said, A.H. The role of matrix metalloproteinases in colorectal cancer / A.H. Said, J-P. Raufman, G. Xie // Cancers. 2014;6(1):366-375.

214. Saito, T. SYT-SSX1 and SYT-SSX2 interfere with repression of E-cadherin by Snail and Slug: a potential mechanism for aberrant mesenchymal to epithelial transition in human synovial sarcoma / T. Saito, M. Nagai, M. Ladanyi // Cancer Res. 2006;66 (14):6919-6927.

215. Schmalhofer, O. E-cadherin, beta-catenin, and ZEB1 in malignant progression of cancer / O. Schmalhofer, S. Brabletz, T. Brabletz // Cancer Metastasis Rev. 2009;28(1-2):151-166.

216. Shang, S. The regulation of ß-catenin activity and function in cancer: therapeutic opportunities / S. Shang, F. Hua, Z.W. Hu // Oncotarget. 2017;8(20):33972-33989.

217. Shen, M.M. Chromoplexy: a new category of complex rearrangements in the cancer genome / M.M. Shen // Cancer Cell 2013;23(5):567-9.

218. Spaderna, S. The transcriptional repressor ZEB1 promotes metastasis and loss of cell polarity in cancer / S. Spaderna, O. Schmalhofer, M. Wahlbuhl et al. // Cancer Res. 2008 Jan 15;68(2):537-544.

219. Stains, J.P. Gap junctions in skeletal development and function / J.P. Stains, R. Civitelli // Biochimica et Biophysica Acta. 2005;1719(1-2):69-81.

220. Structural and functional diversity of connexin genes in the mouse and human genome / K. Willecke, J. Eiberger, J. Degen, D. Eckardt, A. Romualdi, M. Güldenagel, U. Deutsch, G. Söhl // Biological Chemistry. 2002;383(5):725-737.

221. Tam, W.L. The epigenetics of epithelial-mesenchymal plasticity in cancer / W.L. Tam, R.A. Weinberg // Nature Medicine. 2013;19:1438-1449.

222. The crucial role of ZEB2: From development to epithelial-to-mesenchymal transition and cancer complexity / M. Fardi, M. Alivand, B. Baradaran, M. Farshdousti Hagh, S. Solali // J Cell Physiol. 2019;234:14783-14799.

223. The Ewing Sarcoma Secretome and Its Response to Activation of Wnt/beta-catenin Signaling / A.G. Hawkins, V. Basrur, F. da Veiga Leprevost, E. Pedersen, C. Sperring, A.I. Nesvizhskii, E.R. Lawlor // Mol Cell Proteomics. 2018;17(5):901-912.

224. The EWS/FLI oncogene drives changes in cellular morphology, adhesion, and migration in Ewing sarcoma / A. Chaturvedi, L.M. Hoffman, A.L. Welm, S.L. Lessnick, M.C. Beckerle // Genes Cancer. 2012;3:102-116.

225. The gap junction protein Cx43 is involved in the bone-targeted metastatic behavior of human prostate cancer cells / C. Lamiche, J. Clarhaut, P.O. Strale, L. Cronier // ClinExp Metastasis. 2012;29:111-122.

226. The histopathology of a human mesenchymal stem cell experimental tumor model: support for an hMSC origin for Ewing's sarcoma? / J.S. Burns, B.M. Abdallah, H.D. Schroder, Kassem M. // Histol Histopathol. 2008;23(10):1229-1240.

227. The intracellular E-cadherin germline mutation V832 M lacks the ability to mediate cell-cell adhesion and to suppress invasion // G. Suriano, D. Mulholland, O. de Wever, P. Ferreira, A.R. Mateus, E. Bruyneel, C.C. Nelson, et al. // Oncogene. 2003;22:5716-5719.

228. The matrix metalloproteinases 2 and 9 initiate uraemic vascular calcifications / E. Hecht, C. Freise, K.V. Websky, H. Nasser, N. Kretzschmar, P.Stawowy, B. Hocher, U. Querfeld // Nephrol Dial Transplant. 2016;31(5):789-797.

229. The membrane-cytoskeleton linker ezrin is necessary for osteosarcoma metastasis / C. Khanna, X. Wan, S. Bose, R. Cassaday, O. Olomu, A. Mendoza, C. Yeung, R. Gorlick, S.M. Hewitt, L.J. Helman // Nature Medicine. 2004;10:182-186.

230. The multiverse nature of epithelial to mesenchymal transition / P. Simeone, M. Trerotola, J. Franck, T. Cardon, M. Marchisio, I. Fournier, M. Salzet, M. Maffia, D. Vergara // Seminars in cancer biology. 2019; 58:1-10.

231. The physical state of fi bronectin matrix differentially regulates morphogenetic movements in vivo / T. Rozario, B. Dzamba, G.F. Weber, L.A. Davidson, D.W. DeSimone // Developmental Biology. 2009;15:386-398.

232. The prognostic role of matrix metalloproteinase 2 in gastric cancer: a systematic review with meta-analysis / W. Shen, H. Xi, B. Wei, L. Chen // Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 2014;140(6): 1003-1009.

233. The role of connexin43-Src interaction in astrocytomas: a molecular puzzle / A. Tabernero, E. Gangoso, M. Jaraíz-Rodríguez, J.M. Medina // Neuroscience. 2015; 6;323:183-194.

234. The role of FLI-1-EWS, a fusion gene reciprocal to EWS-FLI-1, in Ewing sarcoma / D.J. Elzi, M. Song, P.J. Houghton, Y. Chen, Y. Shiio // Gennes Cancer. 2015:6(11-12);452-461.

235. The roles of ZEB1 in tumorigenic progression and epigenetic modifications / Y. Zhang, L. Xu, A. Li, X. Han // Biomedicine & Pharmacotherapy. 2019;110:400-408.

236. The transcription factor ZEB1 (deltaEF1) promotes tumour cell dedifferentiation by repressing master regulators of epithelial polarity / K. Aigner, B. Dampier, L. Descovich, M. Mikula, A. Sultan, M. Schreiber et al. // Oncogene. 2007;26(49):6979-6988.

237. To, W.S. Plasma and cellular fibronectin: distinct and independent functions during tissue repair / W.S. To, K.S. Midwood // Fibrogenesis Tissue Repair. 2011;4:21-37

238. Tokito, A. Matrix metalloproteinases in non-neoplastic disorders / A. Tokito, M. Jougasaki // International Journal of Molecular Sciences. 2016;17(7)pii:E1178

239. Tumor cell plasticity in Ewing sarcoma, an alternative circulatory system stimulated by hypoxia / D.W. van der Schaft, F. Hillen, P. Pauwels, D.A. Kirschmann, K. Castermans, M.G. Egbrink, M.G. Tran, R. Sciot, E. Hauben, P.C. Hogendoorn, O. Delattre, P.H. Maxwell, M.J. Hendrix, A.W. Griffioen // Cancer Research. 2005;65(24):11520-8.

240. Type I collagen is thermally unstable at body temperature / E. Leikina, M.V. Mertts, N. Kuznetsova, S. Leikin // Proc. Natl. Acad. Sci. 2002;99:1314-1318.

241. Valenta, T. The many faces and functions of b-catenin / T. Valenta, G. Hausmann, K. Basler // EMBO J. 2012;31:2714-2736.

242. Vandewalle, C. The role of the ZEB family of transcription factors in development and disease / C. Vandewalle, F. Van Roy, G. Berx // Cell Mol Life Sci. 2009;66(5):773-787.

243. Vascular channel formation by human melanoma cells in vivo and in vitro: vasculogenic mimicry // A.J. Maniotis, R. Folberg, A. Hess, E.A. Seftor, L.M. Gardner, J. Pe'er, J.M. Trent, P.S. Meltzer, M.J. Hendrix // The American Journal og Pathology. 1999 Sep;155(3):739-752.

244. Vasiliev, J.M. Reorganization of molecular morphology of epitheliocytes and connective-tissue cells in morphogenesis and carcinogenesis / J.M. Vasiliev // Biochemistry (Moscow). 2008;73(5):528-531.

245. Visse, R. Matrix Metalloproteinases and Tissue Inhibitors of Metalloproteinases: Structure, Function, and Biochemistry / Visse R., Nagase H. // Circulation Research. 2003;92:827-839.

246. Weigelt, B. Breast cancer metastasis: markers and models / B. Weigelt, J.L. Peterse, L.J. van't Veer // Nature Reviews Cancer. 2005;5:591-602

247. Weinreb, I. Primary extraskeletal Ewing family tumor with complex epithelial differentiation: a unique case arising in the lateral neck presenting with Horner syndrome / I. Weinreb, D. Goldstein, B. Perez-Ordonez // Am J Surg Pathol. 2008;32(11): 1742-1748.

248. Wheelock, M.J. Cadherin-mediated cellular signaling / M.J. Wheelock, K.R. Johnson // Current Opinion in Cell Biology. 2003;15:509-514

249. Wnt activity defines colon cancer stem cells and is regulated by the microenvironment / L. Vermeulen, E. De Sousa, F. Melo, M. van der Heijden, K. Cameron, J.H. de Jong, T. Borovski, J.B. Tuynman, M. Todaro, C. Merz, H. Rodermond, M.R. Sprick, K. Kemper, D.J. Richel, G. Stassi, J.P. Medema // Nature Cell Biology. 2010;12(5):468-476.

250. Wnt/ß-catenin-activated Ewing sarcoma cells promote the angiogenic switch / A.G. Hawkins, E.A. Pedersen, S. Treichel, K. Temprine, C. Sperring, J.A. Read, B. Magnuson, R. Chugh, E.R. Lawlor // JCI Insight. 2020;5(13):e135188.

251. Xu, J. ß-Catenin Is Required for the Tumorigenic Behavior of Triple-Negative Breast Cancer Cells / J. Xu, J.R. Prosperi, N. Choudhury, O.I. Olopade, K.H. Goss // PLOS one. 2015;10(2).

252. Yanjiao, H. Expression and significance of Wnt signaling components and their target genes in breast carcinoma / H. Yanjiao, L. Zhaoxia, Q. Chao, X. Miaosheng, Y. Jin, L. Guang // Molecular Medicine Reports. 2013;1774:137-143.

253. Yousif, N.G. Fibronectin promotes migration and invasion of ovarian cancer cells through up-regulation of FAK-PI3K/Akt pathway / N.G. Yousif / Cell Biology International. 2014;38:85-91

254. ZEB1 confers chemotherapeutic resistance to breast cancer by activating ATM / X. Zhang, Z. Zhang, Q. Zhang, Q. Zhang, P. Sun, R. Xiang et al. // Cell Death and Disease. 2018;9:57.

255. ZEB1 expression is associated with prognosis of intrahepatic cholangiocarcinoma / K. Terashita, M. Chuma, Y. Hatanaka, K. Hatanaka, T. Mitsuhashi, H. Yokoo, T. Ohmura et al. // Journal of Clinical Pathology. 2016;69(7):593-599.

256. ZEB1 represses E-cadherin and induces an EMT by recruiting the SWI/SNF chromatin-remodeling protein BRG1 / E. Sánchez-Tilló, A. Lázaro, R. Torrent, M. Cuatrecasas, E.C. Vaquero, A. Castells, P. Engel, A. Postigo // Oncogene. 2010;29:3490-3500.

257. ZEB2 Represses the Epithelial Phenotype and Facilitates Metastasis in Ewing Sarcoma / E.T. Wiles, R. Bell, D. Thomas, M. Beckerle, S.L. Lessnick // Genes Cancer. 2013;4(11-12):486-500.

258. ZEB2, a master regulator of the epithelial-mesenchymal transition, mediates trophoblast differentiation / S.C. DaSilva-Arnold, C.Y. Kuo, V. Davra, Y. Remache, P.C.W. Kim, J.P. Fisher, S. Zamudio, A. Al-Khan, R.B. Birge, N.P. Illsley // Mol Hum Reprod. 2019;25(2):61-75.

259. Zeisberg, M. Biomarkers for epithelial-mesenchymal transitions / M. Zeisberg, E.G. Neilson // Journal of Clinical Investigation. 2009;119(6):1429-1437.

260. Zhang, P. ZEB1: at the crossroads of epithelial-mesenchymal transition, metastasis and therapy resistance / P. Zhang, Y. Sun, L. Ma // Cell Cycle. 2015;14(4):481-487.

261. Zhou, J.Z. Gap junction and hemichannel-independent actions of connexins on cell and tissue functions--an update / J.Z. Zhou, J.X. Jiang // FEBS Letters. 2014;588(8): 1186-1192.

262. Zhou, Y. Fibronectin promotes cervical cancer tumorigenesis through activating FAK signaling pathway / Y. Zhou, C. Shu, Y. Huang, // Journal of cellular biochemistry. 2019;120:10988-10997.

263. p-catenin stabilization enhances SS18-SSX2-driven synovial sarcomagenesis and blocks the mesenchymal to epithelial transition / J.J. Barrott, B.E. Illum, H. Jin, J.F. Zhu, T. Mosbruger, M.J. Monument, K. Smith-Fry et al. Oncotarget. 2015;6(26):22758-22766.