Хирургическое лечение и клинико-морфологические критерии диагностики и прогноза у больных с неорганными забрюшинными саркомами плеоморфного тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Назлиев, Павел Борисович

• Назлиев, Павел Борисович
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Назлиев, Павел Борисович

ВВЕДЕНИЕ

J. ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ПО ПРОБЛЕМЕ ИЗУЧЕНИЯ НЕОРГАННЫХ ЗАБРЮШИННЫХ ОПУХОЛЕЙ

1.1 Актуальность проблемы

1.2 Эволюция знаний и хирургического метода в лечении больных забрюшинными неоргаиными опухолями

1.3 Морфологические особенности мягко тканых сарком

1.3.1 1.3.2 Плеоморфная злокачественная фиброзная гистиоцитома.

Дедифференцированная и плеоморфная липосаркома

1.3.3 Плеоморфные саркомы с мышечной дифференцировкой

1.4 Классификация UICC и анатомическая классификация неорганных забрюшинных опухолей

1.4.1 Классификация U1CC

1.4.2 Классификация зонального деления забрюшинного пространства

1.5 Клиническая картина ИЗО

1.6 Хирургическое лечение забрюшинных неорганных опухолей

1.6.1 Непосредственные результаты хирургического лечения

1.6.2 Отдаленные результаты хирургического лечения

1.7 Факторы прогноза у больных с саркомами мягких тканей забрюшинного пространства

1.7.1 Клинико-морфологические факторы прогноза

1.7.2 Молекулярно-биологические факторы прогноза

2. ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Материалы исследования

2.1.2 Общая характеристика больных

2.3 Методы исследования

2.3.1 Морфологический раздел

2.3.2 Клинический раздел

2.3.3 Фотографирование

2.3.4 Статистическая обработка данных

3. ГЛАВА 3. МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПЛЕОМОРФНЫХ САРКОМ ЗАБРЮШИННОГО ПРОСТРАНСТВА

3.1 Общая морфологическая характеристика изучаемых опухолей плеоморфного строения

3.2 Морфологическая характеристика различных гистологических типов плеоморфных сарком забрюшинного пространства

3.2.1 Недифференцированные плеоморфные саркомы / злокачественные фиброзные гистиоцитомы

3.2.2 Плеоморфные липобластические опухоли забрюшинного пространства

3.2.3 Плеоморфные опухоли забрюшинного пространства с гладкомышечной дифференцировкой

3.2.4 Редкие плеоморфные опухоли забрюшинного пространства

4 ГЛАВА 4 КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ НЕОРГАННЫХ ПЛЕОМОРФНЫХ САРКОМ ЗАБРЮШИННОГО ПРОСТРАНСТВА

4.1 Особенности клинической картины ИЗО плеоморфного строения >

4.2 Особенности диагностики

5. ГЛАВА 5 ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С ПЛЕОМОРФНЫМИ ОПУХОЛЯМИ ЗАБРЮШИННОГО ПРОСТРАНСТВА

5.1 Локализация и местная распространенность

5.2 Хирургическое лечение до поступления в РОНЦ

5.3 Хирургические лечение больных с плеоморфными опухолями забрюшинного пространства

5.4 Анализ факторов влияющих на результаты хирургического лечения

5.5 Особенности оперативных вмешательств

5.5.1 Хирургический доступ

5.5.2 Объем оперативного вмешательства

5.6 Непосредственные результаты хирургического лечения больных с неорганными плеоморфными саркомами забрюшинного пространства

5.6.1 Интраоперационные осложнения

5.6.2 Послеоперационные осложнения

5.6.3 Послеоперационная летальность

5.7 Отдаленные результаты хирургического лечения

6. ГЛАВА 6. ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА У БОЛЬНЫХ ПЛЕОМОРФНЫМИ САРКОМАМИ ЗАБРЮШИННОГО ПРОСТРАНСТВА ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ

6.1 Морфологические факторы прогноза

6.2 Молекулярно-биологические факторы прогноза

6.3 Балльная система индивидуального прогнозирования течения заболевания.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Хирургическое лечение и клинико-морфологические критерии диагностики и прогноза у больных с неорганными забрюшинными саркомами плеоморфного»

Диагностику и лечение неорганных забрюшинных опухолей (НЗО) относят к одному из важных и трудных разделов клинической онкологии. НЗО составляют от 0,03 до 1 % всех новообразований человека [1, 2, 3, 18, 22, 90, 137, 162], тем не менее, их отличает чрезвычайное многообразие морфологических вариантов. Существующие публикации в нашей стране и в мире основываются, как правило, на малочисленных наблюдениях или представляют описание отдельных клинических случаев. Большинство зарубежных исследователей рассматривают НЗО в едином комплексе с мягкоткаными новообразованиями, исходя только из гистогенеза, не учитывая их локализацию, однако именно последней во многом определяется специфичность диагностической и лечебной тактики. Тот факт, что НЗО наиболее часто возникают в возрасте от 40 до 60 лет, придает этой проблеме особую социально - экономическую значимость.

Наибольшей группой НЗО являются опухоли мезенхимального происхождения, а среди них особый интерес представляют низкодифференцированные высокозлокачественные плеоморфные саркомы.

Плеоморфные саркомы в соответствии с последней гистологической классификацией включают в себя множество гистологических типов сарком [62]. В забрюшинном пространстве наиболее часто встречаются плеоморфные лейомиосаркомы, липосаркомы и злокачественные фиброзные гистиоцитомы [63, 64].

Актуальность исследования определяется тем, что при световой микроскопии плеоморфные саркомы забрюшинного пространства часто имеют сходное строение, а верификация диагноза зависит в значительной степени от использования дополнительных методов морфологического исследования, таких как иммуногистохимический анализ и электронная микроскопия.

В недавнем прошлом низкодифференцированная плеоморфная саркома была бы диагностирована как злокачественная фиброзная гистиоцитома, после светомикроскопического исследования и минимального иммуногистохимического исследования. Данный тип опухолей в 67 -75% наблюдений поражает мягкие ткани конечностей и в 10 - 20% возникает в забрюшинном пространстве [3, 16, 118].

Однако с развитием иммуногистохимии, электронной микроскопии и исследований в области молекулярной генетики стало ясно, что так называемая теория "факультативного фибробласта" не имела никаких научных оснований. Сегодня исследователи понимают злокачественную фиброзную гистиоцитому, муарово-плеоморфный вариант, как группу плеоморфных низкодифференцированных сарком, в которых дифференцирование является слишком тонким, чтобы быть обнаруженным известными вспомогательными методами в онкохирургической патологии. Морфологический диагноз недифференцированной плеоморфной саркомы устанавливается только в том случае, когда исключены все другие гистологические типы плеоморфных сарком. [35, 48, 63, 64, 77]

В последние годы появилось несколько зарубежных публикаций, свидетельствующих о важности ряда клинико - морфологических критериев для понимания закономерностей развития мезенхимальных новообразований в целом. То обстоятельство, что высокая биологическая агрессивность, и, как следствие, высокий риск прогрессирования при низкодифференцированных плеоморфных саркомах забрюшинного пространства является скорее правилом, чем исключением, создает предпосылки для глубокого изучения клинико-морфологических факторов прогноза этого заболевания в соответствии с отдаленными результатами лечения.

Эти исследования могут явиться базовыми как для разработки адекватного алгоритма обследования больных с первичными и рецидивными опухолями плеоморфного строения, так и для оптимизации хирургической тактики. На современном этапе с поиском новых эффективных способов комбинированного лечения, связана надежда на улучшение выживаемости больных с данной патологией. Хирургический метод остается сегодня главным и единственно радикальным при опухолях забрюшинного пространства, ибо химио - и/ или лучевая терапия малоэффективна.

Все вышеизложенное свидетельствует об актуальности данной проблемы и целесообразности проведенной работы.

Цель исследования:

Целью исследования является улучшение результатов лечения на основе изучения клинических и морфологических факторов диагностики, прогноза и оптимизации диагностической и лечебной тактики у больных с неорганными плеоморфными саркомами забрюшинного пространства.

Задачи исследования:

1. Выяснить особенности гистологического строения различных вариантов неорганных плеоморфных сарком забрюшинного пространства.

2. Исследовать, иммуногистохимические и ультраструктурные особенности неорганных забрюшинных опухолей плеоморфного фенотипа.

3. Изучить особенности клинического течения неорганных забрюшинных сарком плеоморфного строения.

4. Определить объем хирургического вмешательства при первичных и рецидивных ИЗО плеоморфного строения.

5. Проанализировать характер и причины интра- и послеоперационных осложнений при оперативном удалении НЗО плеоморфного фенотипа, разработать меры их профилактики и лечения.

6. Изучить отдаленные результаты хиругического лечения у больных с плеоморфными саркомами забрюшинного пространства, определить особенности метастазирования и рецидивирования данных опухолей.

7. Оценить значимость различных факторов прогноза течения заболевания с помощью многофакторного математического анализа клинико-морфологических параметров НЗО плеоморфного строения с учетом отдаленных результатов лечения.

Научная новизна

Впервые в нашей стране в диссертации подробно описываются неорганные забрюшинные саркомы плеоморфного строения. Подробно представлена клиническая характеристика и морфологические особенности неорганных плеоморфных сарком забрюшинного пространства, которые могут быть использованы для проведения дифференциальной диагностики с другими мезенхимальными опухолями этой локализации. На основании исследования редкого материала продемонстрирован иммуногистохимический фенотип лейомиосарком, рабдомиосарком, злокачественных фиброзных гистиоцитом и липосарком плеоморфного строения с использованием широкой панели иммуногистохимических маркеров, а также выделены морфологические критерии для дифференциальной диагностики вышеуказанных новообразований.

Оценены и впервые представлены морфологические факторы, влияющие на радикальность оперативного вмешательства при хирургическом лечении неорганных забрюшинных опухолей плеоморфного строения.

Выделены и определены морфологические и молекулярно-биологические факторы прогноза, а также разработан и предложен алгоритм индивидуального прогноза с учетом выделенных прогностических факторов

Практическая значимость

Подробно представлена клиническая характеристика и морфологические особенности НЗО плеоморфного строения, которые могут быть использованы для проведения дифференциальной диагностики с другими мягкоткаными опухолями забрюшинной локализации.

На основе анализа клинического материала описаны и разработаны современные подходы в хирургическом лечении больных и определены прогностические факторы, основанные на клинико-морфологичекой и молекулярно-биологической характеристике плеоморфных сарком забрюшинного пространства. Предложенный алгоритм индивидуального прогнозирования может применяться в практических целях для планирования дальнейшего лечения.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Назлиев, Павел Борисович

ВЫВОДЫ

1. Плеоморфные саркомы забрюшинного пространства обладают общими клинико-морфологическими особенностями, что позволяет их выделить в отдельную нозологическую группу. Характеризуются высокой степенью злокачественности (И степень - 50%, III - степень -50% изучаемых опухолей), агрессивными инвазивными свойствами (63% инвазивный рост без капсулы, 14% прорастание за капсулу, 23% экспансивный рост) и крайне низкой степенью дифференцировки. Уточнение гистологического типа плеоморфной саркомы возможно только с проведением иммуногистохимического анализа и электронной микроскопии.

2. Наиболее частыми плеоморфными саркомами забрюшинного пространства являются злокачественная фиброзная гистиоцитома (48%), липосаркома (26%) и лейомиосаркома (18%).

3. Основной причиной нерезектабельности плеоморфных сарком забрюшинного пространства является характер роста опухоли. При инвазивном росте без псевдокапсулы, либо при прорастании опухолью псевдокапсулы процент радикальных операций составил 57% и 72% соответственно, при росте опухоли в пределах псевдокапсулы - 100%. (р<0,05).

4. Невысокая послеоперационная летальность после радикальных вмешательств (4,9%) и незначительное повышение послеоперационных осложнений у пациентов с комбинированными вмешательствами создают условия для расширения границ хирургического вмешательства с целью повышения радикализма вмешательства.

5. Только радикальное оперативное вмешательство (медиана выживаемости 36 мес.) увеличивает общую выживаемость больных с плеоморфными саркомами забрюшинного пространства. Выполнение циторедуктивных вмешательств не ведет к улучшению отдаленных результатов хирургического лечения больных данным заболеванием, (медиана выживаемости 12 мес.). Средняя безрецидивная выживаемость у больных с плеоморфными саркомами забрюшинного пространства равна 2 года.

6. Выполнение радикальной операции при рецидивной опухоли не ведет к ухудшению отдаленных результатов лечения (медиана выживаемости больных после радикального лечения с первичными опухолями 36 мес., с рецидивными 34 мес.).

7. Плеоморфные опухоли забрюшинного пространства чаще метастазируют гематогенно в легкие (50%) и реже имплантационно по брюшине (31%), в том числе, в большой сальник (31%).

8. Независимыми морфологическими и молекулярно-биологическими факторами при определении прогноза у больных плеоморфными саркомами забрюшинного пространства: гистологический тип опухоли (р=0.00046), степень злокачественности (р=0.02829), круглоклеточный вариант строения опухоли, степень клеточной и ядерной атипии (р=0.0442), экспрессия в опухоли CD401 (р=0.00132) и MDM2 (р=0.01561).

9. Разработанная модель индивидуального прогнозирования, основанная на «последовательном анализе Вальда», позволяет выделить группы больных с: неблагоприятным прогнозом течения заболевания -высокий риск прогрессирования в течение 3 лет, (сумма баллов менее -12), сомнительным прогнозом - умеренный риск прогрессирования, 46% больных переживают трех летний период (сумма балов в диапазоне от -12 до 0) и благоприятным прогнозом течения заболевания - невысокий риск прогрессирования (сумма баллов более 0)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Главной целью хирургов онкологов в борьбе со злокачественными новообразованиями забрюшинного пространства является увеличение продолжительности жизни больных. К тактическим задачам, решение которых должно обеспечить достижение данной цели в хирургии неорганных злокачественных опухолей на современном этапе, следует относить следующие:

• изучение гистологического строения различных вариантов неорганных сарком забрюшинного пространства. Исследование морфологических, иммуногистохимических и ультраструктурных особенностей неорганных забрюшинных опухолей.

• Определение и систематизация знаний о характере клинического течения и особенностей диагностики неорганных забрюшинных опухолей.

• снижение послеоперационной летальности и повышение радикализма оперативного вмешательства, путем необходимого и достаточного объема удаления опухоли с учетом выбора рационального хирургического доступа;

• разработка мер профилактики интра и послеоперационных осложнений и эффективная борьба с ними;

• широкое использование всего спектра возможностей онкохирургии, от симптоматических операций до агрессивных резекций, в лечении тяжелого контингента больных с местнораспространенными формами забрюшинных опухолей;

• глубокое изучение факторов прогноза, с целью индивидуального прогнозирования клинического течения опухолевого процесса и планирования дополнительного специфического лечения.

Мезенхимальные опухоли забрюшинного пространства являются одним из наиболее редких новообразований и составляют всего до 1% от всех опухолей человека [1, 2, 3, 18, 22, 90, 137, 162]. Среди них особый интерес представляют низко дифференцированные, высокозлокачественные плеоморфные саркомы. Ранее, на основании только световой микроскопии большинство этих новообразований дифференцировали как злокачественные фиброзные гистиоцитомы [61, 63, 64]. Однако, время принесло новые методы, типа иммуногистохимии, электронной микроскопии и исследований в области молекулярной генетики, и с ними стало ясно, что так называемая теория "факультативного фибробласта" не имела никаких научных оснований. Сегодня исследователи понимают злокачественную фиброзную гистиоцитому, как группу плеоморфных низкодифференцированных сарком, в которых дифференцирование является слишком тонким, чтобы быть обнаруженным известными вспомогательными методами в онкохирургической патологии [35, 48, 63, 64, 77].

Несмотря на усиливающийся интерес к этой проблеме, в лечении этой группы опухолей остаются нерешенные вопросы. В отечественной литературе имеются лишь единичные публикации, посвященные этим новообразованиям, большинство работ согласно старой классификации рассматривают плеоморфные опухоли в одной группе с другими мезенимальными опухолями забрюшинного пространства.

Целью нашего исследования было изучение клинических и морфологических особенностей плеоморфных сарком забрюшинного пространства для повышения эффективности диагностики и улучшения результатов хирургического лечения этих опухолей. Для этого нами было проведено изучение клинической картины, результатов хирургического лечения, морфологических особенностей и иммуногистохимического профиля 62 больных с плеоморфными саркомами забрюшинного пространства.

Для оценки и выборки материала, который составил основу нашего исследования, нами был проведен повторный морфологический анализ забрюшинных опухолей различных гистологических типов, которые в соответствие с современной классификацией могут иметь плеоморфный вариант строения. Для этого мы ретроспективно изучили архивный гистологический материал 160 больных, находившихся на стационарном лечении с 1990 по 2005 годы РОНЦ РАМН по поводу мезенхимальных опухолей забрюшинного пространства. Частота встречаемости плеоморфного строения среди различных исследованных гистологических типов неорганных забрюшинных опухолей составила 38,5%. Основу нашего исследования составили 62 больных с неорганными плеоморфными саркомами забрюшинного пространства.

Среди исследованных нами новообразований, наиболее часто встречалась злокачественная фиброзная гистиоцитома, составившая 30 наблюдений (48%). Также в 5 (8%) наблюдениях мы наблюдали крайне редкие забрюшинные опухоли плеоморфного строения, к которым относились - 2 случая плеоморфной злокачественной опухоли из оболочек периферических нервов, 2 наблюдения экстраскелетной забрюшинной остеосаркомы и один случай плеоморфной рабдомиосаркомы.

Наиболее распространенным плеоморфным новообразованием забрюшиннго пространства оказалась недифференцированная плеоморфная саркома (злокачественная фиброзная гистиоцитома) составившая 30 наблюдений (48%). Реже встречались плеоморфные липосаркомы и лейомиосаркомы - 16 (26%) и 11 (18%) случаев соответственно. Подавляющее большинство пациентов были старше 40 лет, среди больных со плеоморфными саркомами было 53% женщин и 57% мужчин, что согласуется с данными других авторов [61, 63, 64].

Несмотря на то, что плеоморфные опухоли забрюшинного пространства включают множество гистологических типов, они имеют общие макроскопические признаки. Макроскопически плеоморфные опухоли забрюшинного пространства, практически не отличаются от опухолей другого строения забрюшинной локализации и обычно имеют на разрезе пестрый вид за счет участков некроза. В нашем исследовании кровоснабжение опухолей плеоморфного строения было различным, однако данному типу новообразований более свойствен невысокий уровень кровоснабжения. Характерной локализацией для плеоморфных сарком являются верхние этажи забрюшинного пространства (92,5%).

Подавляющее большинство исследуемых опухолей было больше 5 см, причем 93% новообразований имели размер более 10 см. Средний размер составил 18+7,5 см. Мы не выявили зависимости размеров новообразования от гистологического типа и локализации, все изучаемые образования имели большие размеры. Точное представление об анатомической локализации опухоли дает, описанная в первой главе, схема деления забрюшинного пространства, предложенная Цвиркуном В.В. Учитывая агрессивные свойства изучаемых плеоморфных сарком, высокий уровень роста данных опухолей, мы не выявили, какую либо характерную локализацию для данных опухолей в забрюшинном пространстве. Это объясняется тем, что опухоли достигают, как правило, достаточно крупных размеров и могут занимать не одну, а две, либо более зон забрюшинного пространства. Сходные данные представлены в литературе [22].

При световой микроскопии все изученные плеоморфные саркомы имеют низкую степень дифференцировки. В зависимости от варианта строения плеоморфные опухоли подразделяют на веретеноклеточный и круглоклеточный варианты. Из 62 изученных нами плеоморфных опухолей забрюшинного пространства 36 (58%) имели веретеноклеточное и 26 (42%) круглоклеточное строение. Все данные типы опухолей состоят из многоядерных клеток.

К сожалению, из-за сходства микроскопической картины, проведение дифференциальной диагностики для определения того или иного гистологического типа плеоморфных опухолей затруднительно, в связи с чем все плеоморфные опухоли должны быть подвергнуты иммуногистохимическому исследованию.

Подавляющее большинство исследованных плеоморфных опухолей характеризуются высокой степенью злокачественности. Новообразования первой степени злокачественности не встретились в нашем исследовании.

Все исследованные опухоли имели либо 2-ю либо 3-ю степень злокачественности. Из 62 исследованных опухолей 31 (50%) имеют II степень злокачественности и 31 (50%) - 1П степень злокачественности, что подтверждает мнение зарубежных авторов о высокой биологической агрессивности плеоморфных опухолей.

Большинству изученных плеоморфных сарком свойственен инвазивный рост. При гистологической оценке характера роста опухоли 63% изучаемых образований не имело капсулы и характеризовалось диффузным инвазивным ростом. Из 37% инкапсулированных опухолей, в 15% отмечено прорастание капсулы опухолью, а в 14% выход опухоли за ее пределы и только в 8% случаев опухоль имела экспансивный характер роста, данные темпа роста на прямую влияют на радикальность оперативного вмешательства при хирургическом лечении больных с плеоморфными саркомами забрюшинного пространства.

Клиническая картина изучаемых опухолей не обладает какими либо специфичными симптомами, подавляющее большинство симптомов неспецифичны и часто встречаются при других патологиях. Самыми частыми симптомами, встречаемыми у больных с первичными и рецидивными неорганными плеоморфными опухолями забрюшинного пространства, являются боли в животе и пальпируемое образование в брюшной полости 87%). Преобладание общей симптоматики над специфической является характерной чертой течения забрюшинных неорганных опухолей, а из этого следует первичная запущенность заболевания, что значительно ухудшает результаты лечения и прогноз [3, 16, 57, 78, 109].

Предоперационная диагностика плеоморфных сарком забрюшинного пространства представляет определенные трудности, что объясняется отсутствием специфической симптоматики и характерной клинической картины, а также низкой распространенностью данных новообразований. Скрининговыми методами диагностики плеоморфных опухолей забрюшинного пространства являются ультразвуковое исследование. Для подтверждения диагноза используются компьютерная томография или магнитно-резонансная томография. Наиболее информативным методом диагностики метастазов злокачественных опухолей является позитронноэмиссионная томография (ПЭТ). Предоперационная дифференциальная диагностика плеоморфных опухолей без морфологического исследования крайне затруднительна, однако пункция опухоли с последующим цитологическим или морфологическим исследованием малоинформативна.

Лечение плеоморфных сарком забрюшинного пространства представляет собой сложную и до конца не решенную проблему. Несмотря на успехи химиотерапии, хирургический метод является основным и ведущим в лечении этих новообразований, поскольку только радикальное удаление опухоли дает надежду на полное выздоровление.

Общая резектабельность плеоморфных сарком забрюшиннго пространства составила 58%, при первичных опухолях этот показатель был равен 70%, при рецидивных - 37%. С целью выявления причин, столь низкой резектабельности опухолей плеоморфного строения забрюшинного пространства мы проанализировали факторы, которые по нашему мнению могут влиять на радикальность оперативного вмешательства. Основным морфологическим фактором влияющем на радикализм оперативного вмешательства является уровень инвазивных свойств опухоли, чем он агрессивнее, тем процент радикальных операций ниже (57% при инвазивном росте и 100% при экспансивном росте). Это вполне объяснимо, т.к. инвазивные свойства опухолей забрюшинного пространства плеоморфного строения во многом определяют местную-распространенность опухолевого процесса.

Проанализированные факторы морфологических особенностей плеоморфных опухолей (степень злокачественности, вариант строения, гистологический тип), так же во многом показали свое влияние на радикализм оперативного вмешательства, однако данные факторы во многом субъективны, т.к. их показатели в основном определяют инвазивные свойства опухолей плеоморфного строения. Также, благодаря накоплению опыта хирургических вмешательств при опухолях забрюшинной локализации, совершенствованию уровня дооперационной диагностики НЗО, анестезиологического пособия и хирургической техники за последние 5 лет удается повысить радикализм вмешательств при плеоморфных опухолях забрюшинного пространства с 48% до 72%.

В связи с разной местной распространенностью плеоморфных опухолей забрюшинного пространства объем радикального оперативного лечения у данной категории больных бывает различным. Более чем в два раза чаще, у больных с первичными и рецидивными опухолями плеоморфного строения выполнялись комбинированные вмешательства. Из 41 одной радикальной операции выполненной по поводу НЗО плеоморфного строения 29 (71%) операций носили комбинированный характер и это зависит не только от запущенности заболевания, но и от высокого уровня агрессивности плеоморфных опухолей забрюшинного пространства. Преобладание комбинированных операций в группе больных с рецидивными опухолями, по сравнению с первичными, свидетельствует о том, что при рецидивных опухолях уровень местного распространения значительно выше. Это подтверждает и наши данные, и данные литературы [109], о большей агрессивности рецидивных опухолей в отличие от первичных. Наиболее часто приходилось выполнять нефрэктомию (39%), спленэктомию 22%, резекцию тонкой и ободочной кишок (19% и 17% соответственно, а также резекцию тела и хвоста поджелудочной железы (17%). Реже выполнялись резекции диафрагмы (14%), печени (6%) и желудка (3%). Спленэктомия в основном не носила принципиальный характер, а выполнялась вследствие травмы в 2 случаях, либо в следствие выполнения дистальной субтотальной дистально резекции поджелудочной железы.

Учитывая, разнообразие оперативных подходов в хирургии неорганных забрюшинных опухолей особое место уделяется возникновению интраоперационных и послеоперационных осложнений. Интраоперационные осложнения возникли в 10 (14%) случаях из 71 оперативного вмешательства.

При радикальном удалении опухолей интраоперационные осложнения встречались чаще по сравнению с паллиативными операциями (7 и 3 случая соответственно). Однако, расширение объема операции не повлекло за собой значительного увеличения количества интраоперационных осложнений (4 осложнения при комбинированных операциях и 6 осложнений при простом удаление опухоли.

В 26 (37%) наблюдениях из 71 оперативного вмешательства возникли различные послеоперационные осложнения. Наиболее частым и опасным осложнением хирургического лечения НЗО плеоморфного строения является кровотечение. В ситуации, когда объем кровопотери достигает 100% объема циркулирующей крови и более, возникает угроза развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания и респираторного дистресс-синдрома, полиорганной недостаточности, благополучный исход во многом определяется адекватностью и своевременностью реанимационно-анестезиологических мероприятий.

Частота возникновения спаечной кишечной непроходимости, также является достаточно частым осложнением, что связано с большой раневой поверхностью при удалении массивных опухолей забрюшинного пространства плеоморфного строения и, как следствие, высоким уровнем спайкообразования. Вероятность возникновения послеоперационных осложнений в определенной мере зависит от объема оперативного вмешательства. Осложненное течение послеоперационного периода после комбинированных операций отмечено у 16 (44%) из 36 больных, после простых вмешательств — у 9 (36%) из 25

Общая летальность в группе оперированных больных составила 6,5% (4 из 62 больных). Летальность после радикальных операций - 4,9% (2 из 41), после паллиативных вмешательств - 10% (2 из 10) после симптоматических и эксплоративных вмешательств послеоперационных летальных исходов после операции отмечено нами не было. Летальные исходы во всех наблюдаемых нами случаях были при расширении объема операции, когда операция носила комбинированный характер, при простом удалении опухоли исход операции был благоприятный во всех случаях

Невысокие показатели летальности можно прокомментировать отработкой методики оперативного вмешательства и повышением технического мастерства хирургов, а также возросшим опытом и квалификацией анестезиологов и реаниматологов. Показатели летальности не выше 7% за последние 15 лет, следует признать приемлемыми, тем более что они соответствуют таковым в ведущих клиниках мира [3, 21, 36, 92, 133, 118, 162].

Отдаленные результаты лечения больных с плеоморфными саркомами забрюшинного пространства остаются на достаточно низком уровне, что еще раз подтверждает их высокую биологическую агрессивность. Медиана выживаемости больных в общей группе составила 36 мес. Радикальное оперативное вмешательство (медиана выживаемости 36 мес.) позволяет надеяться на увеличение общей выживаемости больных с плеоморфными саркомами забрюшинного пространства. Выполнение паллиативных вмешательств не ведет к улучшению отдаленных результатов хирургического лечения больных с плеоморфными опухолями забрюшинного пространства (медиана выживаемости 12 мес.).

Средняя безрецидивная выживаемость у больных с плеоморфными саркомами забрюшинного пространства составляет 2 года. Выполнение радикальной операции при рецидивной опухоли не ведет к снижению отдаленных результатов лечения (медиана выживаемости больных после радикльного лечения с первичными опухолями 36 мес., с рецидивными 34 мес.) Однако, учитывая то, что все рецидивы обладают инвазивным характером роста, процент радикальных операций, по сравнению с первичными опухолями у них ниже, что в свою очередь ухудшает выживаемость.

Проводя анализ отдаленного метастазирования плеоморфных опухолей забрюшинного пространства, мы подтвердили мнения многих авторов о приоритете гематогенного и имплантационного метастазирования. Самый высокий метастатический потенциал наблюдался у больных со злокачественными фиброзными гистиоцитомами, что свидетельствует об их большей агрессивности по сравнению с другими гистологическими типами плеоморфных опухолей [61, 62, 63, 64]. Ранняя выявляемость забрюшинных опухолей и, как следствие, увеличение количества радикальных операций, позволяет надеется на улучшение отдаленных результатов лечения.

Основными морфологическими параметрами плеоморфных опухолей забрюшинного пространства, оказывающими влияние на длительную выживаемость, являются степень злокачественности опухолей (медиана выживаемости при второй степени - 48мес при третьей -24 мес.), гистологический тип плеоморфных опухолей (медианы выживаемости: ЗФГ - 18 мес, лейомисаркома - 53 мес., липосаркома - 70 мес.), морфологический вариант строения опухоли (медианы выживаемости: веретеноклеточный вариант - 40 мес., круглоклеточный - 21 мес.), а также степень выраженности клеточно-ядерной атипии (медианы: выраженная -28 мес., умеренная 40 мес). Выявленные клинико-морфологические факторы согласуются с данными литературы. [135]

В отличие от клинико-патологических факторов прогноза плеоморфных опухолей забрюшинного пространства молекулярно-биологические маркеры заболевания практически только начинают изучаться. В нашем исследовании мы показали независимую прогностическую ценность таких маркеров, как CD-40L и MDM2 [125, 173]. При отсутствии экспрессии CD-40L медиана выживаемости составила 12 мес., при низкой экспрессии -36 мес., при умеренной - 40 мес., а при выраженной экспрессии 62 мес. Медиана выживаемости при экспрессии MDM2 менее 50% составила 48 мес., более 50% - 24 мес. Все остальные изученные нами маркеры (р53, Ki-67, Bcl-2, VEGF, EGFR и C-kit), не показали своего влияния на выживаемость больных с плеоморфными саркомами забрюшинного пространства. Противоречивость полученных нами данных, а также данных литературы об их прогностическом значении свидетельствует о необходимости проведения рандомизированных исследований на статистически достоверном материале с большим сроком динамического наблюдения. К сожалению, это осложняется относительной редкостью заболевания и высокой стоимостью исследований, а также требует стандартизации иммуногистохимических методов и оценки их результатов.

Разработанная индивидуальная прогностическая система оценки вероятности прогрессирования заболевания, основанная на выделенных объективных морфологических и молекулярно-биологических критериях, является достаточно простым и дешевым методом прогнозирования течения заболевания у больных с плеоморфными саркомами забрюшинного пространства. Обнаружена прямая зависимость между значением прогностического коэффициента и прогнозом течения заболевания. При суммарном прогностическом коэффициенте менее -12 баллов медиана выживаемости больных равна 20 мес, в диапазоне от -12 до 0 - 38 мес, а при прогностическом коэффициенте более 0, медиана выживаемости равнялась 89 мес. (Chi-square = 14,25759 df = 2 р = 0,00080). Однако следует отметить, что предложенная нами система требует дальнейшей оценки и апробации на более большом клиническом материале с наличием проспективной группы с поиском новых клинических, морфологических и молекулярно биологических критериев прогноза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Назлиев, Павел Борисович, 2008 год

1. Адамян J1.B., Кулаков В.И., Савицкая J1.K. К вопросу о профилактике кровотечений у женщин с забрюшинными опухолями таза путем эмболизации внутренних подвздошных артерий.// Акушерство и гинекология, 1992, 2, 57-61.

2. Бабаджанян С.С. Клиника и диагностика первичных внеорганных забрюшинных опухолей таза.// Автореферат дисс. к.м.н., Москва 1978.

3. Бачиашвили А.К. Комплексная диагностика, лечение и прогноз неорганных опухолей забрюшинного пространства.// Дисс. док. мед. наук, Москва, 1988.

4. Бухны А.Ф. Внепочечные забрюшинные опухоли у детей.// Дисс. докт. мед. наук, Москва, 1973.

5. Виноградов А.Л., Вашакмадзе Л.А., Никитаев И.С. Хирургическая тактика при опухолях забрюшинного пространства, связанных с нижней полой веной.// Совет, медицина, 1987, 8, 69-72.

6. Владанов И.П. Злокачественная фиброзная гистиоцитома забрюшинного пространства малого таза.// Клин, хирург. 1994, 7, 68-69.

7. Герасимов С.С. Трансстернальный доступ в хирургическом лечениии рака легкого. //Дисс. канд. мед.наук. Москва 1998 год.

8. Горзов П.П. Хирургическое лечение неорганных опухолей забрюшинного пространства. //Дисс. кандидата мед. наук, Санкт-Петербург, 1993, 23 с.

9. Гуртовой Н.В. Мезенхимальные опухоли забрюшинного пространства.// Дисс. канд. мед. наук, Москва, 1937.

10. Ю.Довгалюк А.З., Столяров В.И. Повторные операции при забрюшинных опухолях неорганного происхождения.// Вестн., хирург. 1984, 133, 11, 4852.

11. Даниель-Бек К.В., Шафир И.И. Забрюшинные опухоли.// Москва, «Медицина», 1976 г.

12. Ишевский Г.Б. Комплексная диагностика объемных образований забрюшинного пространства.// Автореф. канд. дисс., Москва, 1995, 21 с.

13. Запорожец В.К., Беков А.Д., Брежнев В.П. Мультиформная опухоль забрюшинного пространства.// Клин, хирург., 1994, 7, 67.

14. Клименков А.А., Баронин А.А., Губина Г.И., Неред С.Н., Юсифов Р.Г., Ибрагимов Т.Ф. Основные принципы лечения забрюшинных неорганных опухолей.// Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, 3, с. 33-37.

15. Клименков А.А., Патютко Ю.И., Бачиашвили А.К., Черкес B.J1. Комбинированные оперативные вмешательства у больных с забрюшинными неорганными опухолями.// Хирургия, 1986, 9, 84-88.

16. Клименков А.А.Диагностика и лечение мягкотканных опухолей.// Дисс. Доктора мед наук. Москва, 1982.

17. Кныш И.Т., Кононенко Н.Г. Хирургическое лечение больных с неорганными опухолями таза.//Вестник хирургии. 1981. 127. 12.72-78.

18. Лущицкий М.А., Савич В.Л. Опыт диагностики и хирургического лечения неорганных забрюшинных опухолей.// Вестн. хирург., 1988, 8, 125-128.

19. Ратнер О.Я. Забрюшинные опухоли. Казань, 1957 г.

20. Сахипов С.С. Отдаленные результаты хирургического лечения больных с неорганными забрюшинными опухолями.// Автореф. канд. дисс., Москва, 1993,25 с.

21. Федоров В.Д., Цвиркун В.В. Хирургическое лечение больных с неорганными забрюшинными опухолями. В книге « Актуальные вопросы хирургии»// (Сб. научных трудов к 50 летию Института хирургии им. А.В.Вишневского РАМН), Москва, 1995, 207-214.

22. Цвиркун В.В. Диагностика и лечение забрюшинных неорганных опухолей// Дисс. д.м.н. Москва 2001 г.

23. Цуркан A.M., Столяров В.И., Колосов А.Е. Первичные я рецидивные неорганные опухоли забрюшинного пространства и малого таза.// Кишинев, «Штиннца», 1992, 150с.

24. Черкес В.Л., Ковалевский Е.О., Соловьев Ю.Н. Внеорганные забрюшннные опухоли.// Москва, «Медицина», 1976, 168 с.

25. Чиссов В.И., Русаков И.Г. Остановка кровотечения клеем при операциях по поводу опухоли забрюшинного пространства.// Хирургия, 1981, 8, 9497.

26. Шалимов С.А., Крестникова В.И., Саенко В.Ф. и др. Диагностика и хирургическое лечение первичных забрюшинных опухолей.// Клин, хирург., 1979,5,28-31.

27. Шугабейкер, Каракузис В.Н. Хирургия сарком костей и мягких тканей. //Медицина 1998 год.

28. Юсифов Р.Г. Метод высокопольной магнито-резонансной томографии в комплексной диагностике забрюшинных неорганных опухолей.// Дисс. к.м.н., Москва, 2002 год.

29. Alvarenga J.C., Ball А.В., Fisher С., et al. Limitations of surgery in thetreatment of retroperitoneal sarcoma.// Br J Surg. 1991;78:912-916.

30. Angervall L., Kindblom L.G., Merck C.: Myxofibrosarcoma: A study of 30 cases.//APMIS 1977, 85A:127-140.

31. Anon. Polichlorinated DibenzoparaDioxins and Polychlorinated Dibenzofurans.// In: IARC Monographs 1997, Vol. 69. IARC Press: Lyon.

32. Becker R.L., Venzon D., Lack E.E., et al: Cytometry and morphometry of malignant fibrous histiocytoma of the extremities.// 1991 Am. J. Surg. Pathol. 15:957-964,

33. Bevilacqua R.G., Rogatko A., Hajdu S.I., et al. Prognostic factors in primary retroperitoneal soft-tissue sarcomas.//Arch Surg. 1991 ;126: 328-334.

34. Brooks J.J.: The significance of double phenotypic patterns and markers in human sarcomas: A new model of mesenchymal differentiation.// Am. J. Pathol. 1986,125:113-123,

35. Bonvalot S. Retroperitoneal sarcomas:2. Surgical and additional treatment. J.1. Chir. (Paris) Jun.1999

36. Catton C.N., O'Sullivan В., Kotwall C., et al. Outcome and prognosis in retroperitoneal soft tissue sarcoma.// Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1994;29:1005-1010.

37. Cheifetz R., Catton C., Kandel R., et al. Recent progress in the management of retroperitoneal sarcoma.//Sarcoma. 2001;5:17-26.

38. Cho C.S., Cho M.L., Min S.Y., et al. CD40 engagement on synovial fibroblast up-regulates production of vascular endothelial growth factor.// J Immunol 2000;164:5055-61.

39. Cody H.S. 1П, Turnbull A.D., Fortner J.G., et al. The continuing challenge of retroperitoneal sarcomas.// Cancer. 1981 ;47:2147-2152.

40. Coindre J.M., Terrier P., Bui N.B., et al: Prognostic factors in adult patients with locally controlled soft tissue sarcoma: A study of 546 patients from the French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group.// J Clin Oncol 1996, 14:869-877

41. Collin F., Chassevent A., Bonichon F., et al. Flow cytometric DNA content analysis of 185 soft tissue neoplasms indicates that S-phase fraction is a prognostic factor for sarcomas.// Cancer (Phila.) 1997; 79: 2371-9.

42. Costa J. The grading and staging of soft tissue sarcomas. //In: Pathobiology of Soft Tissue Tumors, Fletcher C.D., McKee P.H., eds. Churchill Livingstone: Edinburgh, 1990, pp. 221-238.

43. Dalton R.R., Donohue J.H., Mucha P. Jr, et al. Management of retroperitoneal sarcomas. Surgery. 1989;106:725-733.

44. Dehner L.P.: Malignant fibrous histiocytoma: Nonspecific morphologic pattern, specific pathologic entity or both?// Arch Pathol Lab Med 112:236237, 1988

45. Dreinhofer K.E., Akerman M., Willen H., Anderson C., Gustafson P., Rydholm A. Proliferating cell nuclear antigen (PCNA) in high-grade malignant fibrous histiocytoma: prognostic value in 48 patients.// Int J Cancer 1994;59:379-82.

46. Eck S.C., Turka L.A. Generation of protective immunity against an immunogenic carcinoma requires CD40/CD40L and B7/CD28 interactions but not CD40 T cells.// Cancer Immunol. Immun 1998;48: 336-41.

47. Elgar F., Goldblum J.R. Well-differentiated liposarcoma of the retroperitoneum: a clinicopathologic analysis of 20 cases, with particular attention to the extent of low-grade dedifferentiation.// ModPathol, 1997, 10:113-120.

48. Enzinger F.M., Weiss S.W.: Soft Tissue Tumors (ed 3). St Louis, MO, Mosby, 1995.

49. Eriksson M., Hardell L., Adami H.O. Exposure to dioxins as a risk factor for soft tissue sarcoma: a populationbased case-control study.// J Natl Cancer Inst 1990, 32: 486-490.

50. Eriksson M., Hardell L., Berg N.O., MollerT., Axelson O. Soft-tissue sarcomasand exposure to chemical substances: acase-referent study.// Br J 1981, 27-33.

51. Evans H.L. Liposarcoma: a study of 55 cases with a reassessment of itsclassification.//Am J Surg Pathol 1979, 3:507-523.

52. Fanburg-Smith J.C., Miettinen M. Liposarcoma with meningothelial-like whorls: a study of 17 cases of a distinctive histological pattern associated with dedifferentiated liposarcoma.//Histopathology 1998, 33: 414-424.

53. Fedorov V.D, Tsvirkoun V.V. Surgical treatment of patients with non-organic retroperitoneal tumours.//Brit. J. Surg., 1997, 84, Suppl. 2, 105.

54. Fein D.A., Corn B.W., Lanciano R.M., et al. Management of retroperitoneal sarcomas: does dose escalation impact on locoregional control?// Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995;31:129-134.

55. Fiumara P., Younes A. CD40 ligand (CD 154) and tumour necrosis factor-related apoptosis inducing ligand (Apo-2L) in haematological malignancies.// Br J Haematol 2001;113:265-74.

56. Fletcher C.D. et al. Clinicopathologic re-evaluation of 100 malignant fibrous histiocytomas: prognostic relevance of subclassification.// J Clin Oncol 19:3045-50, 2001.

57. Fletcher C.D., Gustafson P., Rydholm A., Willen H., Akerman M. Clinicopathologic reevaluation of 100 malignant fibrous histiocytomas: prognostic relevance of subclassification.//J Clin Oncol. 2001;19:3045-50.

58. Fletcher C.D.M., Unni K.K., Mertens F. (Eds.): World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Soft Tissue and Bone.// IARC Press: Lyon 2002

59. Fletcher C.D.M.: Malignant fibrous histiocytoma?// Histopathology 11:433437, 1987

60. Fletcher C.D.M.: Pleomorphic malignant fibrous histiocytoma: Fact or fiction? A critical reappraisal based on 159 tumors diagnosed as pleomorphic sarcoma.// Am J Surg Pathol 16:213-228, 1992

61. Frustaci S., De Paoli A., Bidoli E., et al. Ifosfamide in the adjuvant therapy of soft tissue sarcomas.// Oncology. 2003;65(suppl 2):80-84.

62. Frustaci S., Gherlinzoni F., De Paoli A., et al. Adjuvant chemotherapy for adult soft tissue sarcomas of the extremities and girdles: results of the Italianrandomized cooperative trial.// J Clin Oncol. 2001;19: 1238-1247.

63. Furlong M.A. et al. Pleomorphic rhabdomyosarcoma in adults: a clinicopathologic study of 38 cases with emphasis on morphologic variants and recent skeletal muscle-specific markers.//Mod Pathol 14:595-603, 2001.

64. Gaffney E.F. et al. Pleomorphic rhabdomyosarcoma in adulthood. Analysis of 11 cases with definition of diagnostic criteria.// Am J Surg Pathol 17: 601-9, 1993.

65. Gebhard S. et al. Pleomorphic liposarcoma: clinicopathologic, immunohistochemical, and follow-up analysis of 63 cases: a study from the French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group.// Am J Surg Pathol 26:601-16, 2002.

66. Glenn J., Sindelar W.F., Kinsella Т., et al. Results of multimodality therapyof resectable soft-tissue sarcomas of the retroperitoneum.// Surgery.l985;97: 316325.

67. Gustafson P., Ferno M., Akerman M., et al. Flow cytometric S-phase fraction in soft-tissue sarcoma: prognostic importance analysed in 160 patients.// Br J Cancer 1997;75:94-100.

68. Gustafson P., Willen H., Baldetorp В., Ferno M., Akerman M., Rydholm A. Soft tissue leiomyosarcoma. A population-based epidemiologic and prognostic study of 48 patients, including cellular DNA content.// Cancer (Lond.) 1992;70:114-9.

69. Gustafson P.: Soft tissue sarcoma: Epidemiology and prognosis in 508 patients.// Acta Orthop Scand 65:1-31, 1994 (suppl 259)

70. Hallscheidt P., Roeren Т., Wunsch A., Otto H.F., Kauffmann G. Retroperitoneales bifokales Ganglioneurom ein fallbericht.// Rofo Fortschr. Geb.Rontgenstr. Neuen Bildgeb. Verfahr., 1997,166,4, 351 -354.

71. Hancke S., Holm H.H., Koch F. Ultrasonically guides percutaneous fine needle biopsy.//Surg. Gyn. Obstet., 1975, 140, 361-366.

72. Hasegawa T. et al. Dedifferentiated liposarcoma of retroperitoneum and mesentery: varied growth patterns and histological grades—a clinicopathologicstudy of 32 cases.// Hum Pathol, 2000,31: 717-27,.

73. Hashimoto H., Daimaru Y., Tsuneyoshi M., et al: Soft tissue sarcoma with additional anaplastic components: A clinicopathologic and immunohistochemical study of 27 cases.// Cancer 1990, 66:1578-1589.

74. Hashimoto H., Tsuneyoshi M., Enjoji M. Malignant smooth muscle tumors of the retroperitoneum and mesentery: a clinicopathologic analysis of 44 cases.// J. Surg. Oncol., 1985, 28, 3, 177-186.

75. Hassan I., Park S.Z., Donohue J.H., et al. Operative management of primary retroperitoneal sarcomas: a reappraisal of an institutional experience.// Ann Surg. 2004;239:244-250.

76. Hawkins W.G. et al. Clinicopathologic analysis of patients with adult rhabdomyosarcoma.// Cancer 2001, 91:794-803.

77. Henricks W.H., Chu Y.C., Goldblum JR, Weiss S.W. Dedifferentiated liposarcoma: a clinicopathological analysis of 155 cases with a proposal for an expanded definition of dedifferentiation.// Am J SurgPathol 1997, 21: 271-281.

78. Herman K., Kusy T. Retroperitoneal sarcoma the continued for surgery and oncology // Surg. Oncol. - 1998. - Vol. 7(1-2). - P. 77-81.

79. Heslin M.J., Cordon-Cardo C., Lewis J.J., Woodruff J.M., Brennan M.F. Ki-67 detected by MIB-1 predicts distant metastasis and tumor mortality in primary, high grade extremity soft tissue sarcomas.// Cancer (Phila.) 1998;83:490-7.

80. Hollowood K., Fletcher C.D.M.: Malignant fibrous histiocytoma: Morphologic pattern or pathologic entity?// Semin Diagn Pathol 1995, 12:210-220,

81. Hoos A., Stojadinovic A., Mastorides S., et al. High Ki-67 proliferative index predicts disease specific survival in patients with high-risk soft tissue sarcomas.//Cancer (Phila.) 2001;15:869-74.

82. Huuhtanen R.L., Blomqvist C.P., Wiklund T.A., et al. Comparison of the Ki-67 score and s-phase fraction as prognostic variables in softtissue sarcoma.// Br J Cancer 1999;79:945-51.

83. Karlsson P., Holmberg E., Samuelsson A., Johansson K.A., Wallgren A. Soft tissue sarcoma after treatment for breast cancer a Swedish population-based study.// Eur J Cancer 1998, 34: 2068-2075.

84. Kauffman S.L., Stout A.P.: Histiocytic tumors (fibrous xanthoma and histiocytoma) in children.// Cancer 1961, 14:469-482,

85. Kawai A., Noguchi M., Beppu Y., et al. Nuclear immunoreaction of p53 protein in soft tissue sarcomas.// Cancer (Phila.) 1994;73:2499-505.

86. Kawai A., Woodruff J., Healey J.H., Brennan M.F., Antonescu C.R., Ladanyi M. SYT-SSX gene fusion as a determinant of morphology and prognosis in synovial sarcoma.// N Engl J Med 1998;338:153-60.

87. Kempson R.L., Kyriakos M.: Fibroxanthosarcoma of the soft tissues: A type of malignant fibrous histiocytoma. Cancer 29:961-976, 1972

88. Kilkenny J.W. Illrd, Bland K.I., Copeland E.M. Retroperitoneal sarcoma: the University of Florida experience // J. Amer.Coll. Surg. 1996. - Vol. 182(4). -P. 329-339.

89. Kim S.H., Cho N.H., Tallini G., Dudas M., Lewis J.J., Cordon-Cardo C. Prognostic role of cyclin D1 in retroperitoneal sarcomas.// Cancer (Phila.) 2001;91:428-34.

90. Kim Т., Murakami Т., Oi H., Tsuda K. et al. CT and MR imaging ofabdominal liposarcoma.// Amer. J. Roentgenol., 1996,166,4, 829-833.

91. Kirkpatrick C.J., Alves A., Kohler H., Kriegsmann J., Bittinger F., Otto M., Williams D.F, Eloy R. Biomaterial-induced sarcoma: A novel model to study preneoplastic change.// Am J Pathol 2000, 156:1455-1467.

92. Klimenkov A.A.; Baronin A.A.; Gubina G.I.; Itin A.B.; Nered S.N.; Sel'chuk VI.U.; Barkanov A.I.; Zakharova N.E.; Ogorodnikova E.V. Sovremennye printsipy diagnostiki i khirurgicheskogo cheniia neorganny khzabriushinnyk opukholeij.// Vopr Onkol 1998;

93. Kluth В., Hess S., Engelmann H., Schafnitzel S., Riethmuller G., Feucht H.E. Endothelial expression of CD40 in renal cell carcinoma.// Cancer Res 1997;57:891-9.

94. Kuratsu S., Tomita Y., Myoui A., Uchida A., Ono K., Aozasa K. DNA ploidy pattern and cell cycle stage of tumor cells in soft-tissue sarcomas: clinical implications.// Oncology 1995;52:363-70.

95. Ladanyi M., Antonescu C.R., Leung D.H., et al. Impact of SYT-SSX fusion type on the clinical behavior of synovial sarcoma: a multiinstitutional retrospective study of 243 patients. Cancer Res 2002;62: 135-40.

96. Le Doussal V., Coindre J.M., Leroux A., et al: Prognostic factors for patients with localized primary malignant fibrous histiocytoma: A multicenter study of 216 patients with multivariate analysis.// Cancer 1996, 77:1823-1830.

97. Levine E.A., Holzmayer Т., Bacus S., et al. Evaluation of newer prognostic markers for adult soft tissue sarcomas.// J Clin Oncol 1997; 15:3249-57.

98. Lewis J.J, Leung D., Woodruff J.M, et al. Retroperitoneal soft-tissue sarcoma: analysis of 500 patients treated and followed at a single institution.// Ann Surg. 1998;228:355-365.

99. Lollini P.L., Landuzzi L., Frabetti F., et al. Expression of functional CD40 on human osteosarcoma and Ewing's sarcoma cells.// Clin Cancer Res 1998;4:1843-9.

100. Lopez M., Vici P., Di Lauro L., et al. Increasing single epirubicin doses in advanced soft tissue sarcomas.//J Clin Oncol. 2002;20:1329-1334.

101. Loskog A., Bjorkland A., Brown M.P., Korsgren O., Malmstrom P.U., Totterman Т.Н. Potent antitumor effects of CD154 transduced tumor cells in experimental bladder cancer.//J Urol 2001;166:1093-7.

102. Malerba M., Doglietto G.B., Pacelli F., et al. Primary retroperitoneal soft tissue sarcomas: results of aggressive surgical treatment.// World J Surg. 1999;23:670-675.

103. Malik N., Greenfield B.W., Wahl A.F., Kiener P.A. Activation of human monocytes through CD40 induces matrix metalloproteinases.// J Immunol 1996;156:3952-60.

104. Maurel J., Fra J., Lopez-Pousa A., et al. Sequential dose-dense doxorubicin and ifosfamide for advanced soft tissue sarcomas, a phase II trial by the Spanish Group for Research on Sarcomas (GEIS).// Cancer. 2004;100:1498-1506.

105. McCormick D., Mentzel Т., Beham A., Fletcher C.D. Dedifferentiated liposarcoma. Clinicopathologic analysis of 32 cases suggesting a better prognostic subgroup among pleomorphic sarcomas.// Am J Surg Pathol 1994, 18:1213-1223.

106. Melter M., Reinders M.E., Sho M., et al. Ligation of CD40 induces the expression of vascular endothelial growth factor by endothelial cells and monocytes and promotes angiogenesis in vivo.// Blood 2000; 96:3801-8.

107. Miettinen M., Enzinger F.M. Epithelioid variant of pleomorphic liposarcoma: a study of 12 cases of a distinctive variant of high-grade liposarcoma.//Mod Pathol 1999,12: 722-8,

108. Montgomery E., Fisher C. Myofibroblasts differentiation in malignant fibrous histiocytoma (pleomorphic myofibrosarcoma): a clinicopathological study.// Histopathol 2001, 138:499-509.

109. Nascimento A.G., Kurtin P.J., Guillou L., Fletcher C.D. Dedifferentiated liposarcoma: a report of nine cases with a peculiar neurallike whorling pattern associated with metaplastic bone formation.// Am J Surg Pathol 1998, 22: 945955.

110. O'Brien J.E., Stout A.P.: Malignant fibrous xanthomas.// Cancer 1964, 17:1445-1455,

111. Oda Y., Hashimoto H., Takeshita S., Tsuneyoshi M. The prognostic value of immunohistochemical staining for proliferating cell nuclear antigen in synovial sarcoma.// Cancer (Phila.) 1993;72:478-85.

112. Ottaiano A. et al. Prognostic Value of CD40 in Adult Soft Tissue Sarcomas.//Clin Cancer Res Vol. 10, 2824-2831, April 15, 2004

113. Ozzello L., Stout A.P, Murray M.R.: Cultural characteristics of malignant histiocytomas and fibrous xanthomas.// Cancer 1963, 16:331-344,

114. Pammer J., Plettenberg A., Weninger W., et al. CD40 antigen is expressed by endothelial cells and tumor cells in Kaposi's sarcoma.// Am J Pathol 1996; 148:1387-96.

115. Patel S.R., Vadhan-Raj S., Burgess M.A., et al. Results of two consecutive trials of dose-intensive chemotherapy with doxorubicin and ifosfamide in patients with sarcomas.// Am J Clin Oncol. 1998;21:317-321.

116. Pezzi C.M., Rawlings M.S., Esgro J.J., et al: Prognostic factors in 227 patients with malignant fibrous histiocytoma.// Cancer 1992, 69:2098-2103,

117. Pirayesh A., Chee Y., Helliwell T.R., et al. The management of retroperitoneal soft tissue sarcoma: a single institution experience with a review of the literature.// Eur J Surg Oncol. 2001;27:491-497.

118. Pisters P.W, O'Sullivan B. Retroperitoneal sarcomas: combined modality treatment approaches.// Curr Opin Oncol. 2002; 14:400-405.

119. Ramanathan R.C, Roger A'Hern, et all Prognostic index for extremity soft tissue sarcomas with isolated local recurrence.// Annals of Surgical Oncology, 2001, 8(4):278-289 Published by Lippincott Williams & Wilkins ©

120. Rooser В., Wille'ri H., Gustafson P., et al: Malignant fibrous histiocytoma of soft tissue: A population-based epidemiologic and prognostic study of 137 patients.// Cancer 1991, 67:499-505,

121. Rossi C.R., Nitti D., Foletto M., Alessio S. et al. Management of primary sarcomas of the retroperitoneum.// Eur. J. Surg. Oncol. 1993,19,4, 355-360.

122. Royds J.A., Robinson M.H., Stephenson T.J., Rees R.C., Fisher C. The association between nm23 gene expression and survival in patients with sarcomas.//Br J Cancer 1997;75:1195-200.

123. Saito Т., Oda Y., Sakamoto A., et al. Prognostic value of the preserved expression of the E-cadherin and catenin families of adhesion molecules and of -catenin mutations in synovial sarcoma.// J Pathol 2000;192:342-50.

124. Salvadori В., Cusumano F., Delledonne V., et al. Surgical treatment of 43 retroperitoneal sarcomas.// Eur J Surg Oncol. 1986;12:29-33.

125. Schurch W. et al. Pleomorphic soft tissue myogenic sarcomas of adulthood. A reappraisal in the mid-1990s.// Am J Surg Pathol. 1996, 20: 13147.

126. Shibata D., Lewis J.J., Leung D.H., et al. Is there a role for incomplete resection in the management of retroperitoneal liposarcomas?// J Am CollSurg. 2001;193:373-379.

127. Sindelar W.F., Kinsella T.J., Chen P.W., et al. Intraoperative radiotherapy in retroperitoneal sarcomas. Final results of a prospective, randomized, clinical trial.// Arch Surg. 1993;128:402-410.

128. Singer S., Corson J.M., Demetri G.D. et al. Prognostic factors predictive of survival for truncal and retroperitoneal soft tissue sarcoma // Ann. Surg. -1995.-Vol. 221(2).-P. 185-195.

129. Singer S., Corson J.M., Gonin R., et al: Prognostic factors predictive of survival and local recurrence for extremity soft tissue sarcoma.// Ann. Surg. 1994,219:165-173,

130. Sinkovics J.G., Horvath J.C. Vaccination against human cancers.// Int J Oncol 2000;16:81-96.

131. Skytting B.T., Bauer H.C., Perfekt R., Nilsson G., Larsson O. Ki-67 is strongly prognostic in synovial sarcoma: analysis based on 86 patients from the Scandinavian sarcoma group register. Br J Cancer 1999;80:1809-14.

132. Smola-Hess S., Schnitzler R., Hadaschik D., et al. CD40L induces matrix-metalloproteinase-9 but not tissue inhibitor of metalloproteinases-1 in cervical carcinoma cells: imbalance between NF-B and STAT3 activation.// Exp Cell Res 2001 ;267:205-15.

133. Solla J.A., Reed K. Primary retroperitoneal sarcomas.// Am J Surg.1986; 152:496-498.

134. Sorensen P.H., Lynch J.C., Qualman S.J., et al. PAX3-FKHR and PAX7-FKHR gene fusion are prognostic indicators in alveolarrhabdomyosarcoma: a report from the children's oncology group.// J Clin Oncol 2002;20:2672-9.

135. Spira A.I., Ettinger D.S. The use of chemotherapy in soft-tissue sarcomas.// Oncologist. 2002;7:348-359.

136. Storm F.K., Eilber F.R., Mirra J., et al. Retroperitoneal sarcomas: a reappraisal of treatment.//J Surg Oncol. 1981;17:1-7.

137. Storm F.K., Eilber F.R., Mirra J., et al. Retroperitoneal sarcomas: a reappraisal of treatment.// J Surg Oncol. 1981 ;17:l-7.

138. Tanabe K.K., Pollock R.E., Ellis L.M., et al: Influence of surgical margins on outcome in patients with preoperatively irradiated extremity soft tissue sarcomas.// Cancer 1994, 73:1652-1659,

139. Tepper J.E., Suit H.D., Wood W.C., et al. Radiation therapy of retroperitoneal soft tissue sarcomas.// Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1984; 10: 825-830.

140. Trifonov G., Mikhova M., Khristozova I., Dumanov K. Ziokachestveni novoobrazuvaniia i chrevna neprokhodimost pri detsa ot 3 do 15 godini.// Khirurgiia Sofiia, 1996,49, 3, 33-36.

141. Van Kooten C., Banchereau J. CD40-CD40 ligand.// J Leukocyte Biol 2000; 67:2-17.

142. Van Kooten C., Banchereau J. CD40-CD40 ligand: a multifunctional receptor-ligand pair.//Adv Immunol 1996; 61:1-77.

143. Van Roggen J.F., McMenamin M.E., Fletcher C.D. Cellular myxoma of soft tissue: a clinicopathological study of 38 cases confirming indolent clinical behaviour.// Histopathology, Volume 39, Number 3, September 2001 , pp. 287-297(11)

144. Wang T.Y., Lo S.S., Su C.H., et al. Surgical management of primary retroperitoneal sarcoma.// Chin Med J (Taipei). 1996; 58:177-182.

145. Wang Y.N., Zhu W.Q., Shen Z.Z., Li S., Liu S.Y. Treatment of locally recurrent soft tissue sarcomas of the retroperit.oneum: report of 30 cases.// J. Surg. Oncol., 1994,56,4,213-216.

146. Weiss S.W., Enzinger F.M.: Malignant fibrous histiocytoma: An analysis of 200 cases.// Cancer 41:2250-2266, 1978

147. Weiss S.W., Enzinger F.M.: Myxoid variant of malignant fibrous histiocytoma.// Cancer 39:1672-1685, 1977

148. Weiss S.W., Goldblum J.R.: Enzinger and Weiss'soft tissue tumors. 4th edition, Mosby, 2001

149. Weiss S.W.: Malignant fibrous histiocytoma: A reaffirmation.// Am J Surg Pathol 1982, 6:773-784.

150. Wijnaendts L.C., van der Linden J.C., van Diest P., et al. Prognostic importance of DNA flow cytometric variables in rhabdomyosarcomas.! Clin Pathol (Lond.) 1993;46:948-52.

151. Windham T.C., Pearson A.S., Skibber J.M., et al. Significance and management of local recurrences and limited metastatic disease in the abdomen.//Surg Clin North Am. 2000;80:761-774, xii.

152. Wurl P. et all. High prognostic significance of Mdm2/p53 cooverexpression in soft tissue sarcomas of the extremities.// Oncogene 1998, 16, 1183- 1185.

153. Yamamoto I. et al. Pleomorphic leiomyosarcoma of the soft parts: a reassessment by histology and immunohistochemistry of pleomorphic soft tissue sarcomas.// Oncol Rep 1999, 6: 533-7

154. Young L.S., Eliopoulos A.G., Gallagher N.J., Dawson C.W. CD40 and epithelial cells: across the great divide.// Immunol Today 1998;19:502-6.

155. Yudoh K., Kanamori M., Ohmori K., Yasuda Т., Aoki M., Kimura T. Concentration of vascular endothelial growth factor in the tumor tissue as a prognostic factor of soft tissue sarcomas.// Br J Cancer 2001 ;84: 1610-5.

156. Zahm S.H., Fraumeni J.F., Jr. The epidemiology of soft tissue sarcoma.// SeminOncolU. 1997, 504-514.

157. Zografos G.C., Karakousis C.P. Pain in the distribution of the femoral nerve: early evidence of recurrence of a retroperitoneal sarcoma.// I-.ui. J. Snrg. Oncol., 1994.20.6, 692-093.

158. Zornig C., Weh H.J., Krull A., et al. Retroperitoneal sarcoma in a series of 51 adults.//Eur J Surg Oncol. 1992; 18:475-480.