Клинико-молекулярно-генетический анализ наследственной моторно-сенсорной нейропатии I типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат медицинских наук Миловидова, Татьяна Борисовна

• Миловидова, Татьяна Борисовна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Миловидова, Татьяна Борисовна

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-молекулярно-генетический анализ наследственной моторно-сенсорной нейропатии I типа»

Цель и задачи исследования.7

Научная новизна.8

Практическая значимость.9

Положения, выносимые на защиту.9

Апробация работы.10

ГЛАВАІ: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.11

1.1 Общая характеристика наследственных моторно-сенсорных нейропатий.11

1.1.1 Классификация наследственных моторно-сенсорных нейропатий.11

1.1.2 Клинические признаки наследственных моторно-сенсорных нейропатий.16

1.1.3 Морфологическая основа НМСН.19

1.2 Молекулярно-генетическая характеристика НМСН 1 типа.23

1.2.1 НМСН1А (СМТ1А, М1МЧ18220) и ННПС (ШРР, М1М*162500).25

1.2.2 НМСН1В (СМТ1В, М1М*118200). 29

1.2.3 НМСН1С (СМТ1С, М1М*601098).32

1.2.4 НМСНЮ (СМТШ, МІМП29010). 34

1.2.5 НМСН1Р (СМТ1Р, М1М*162280).35

1.3 Молекулярно-генетическая характеристика Х-сцеиленных форм НМСН 1 тина.38

1.3.1 НМСН1Х (СМТ1Х, М1М*304040).38

1.3.2 НМСНХ5 (СМТХ5, М1М*311850).44

1.4 Молекулярно-генетическая характеристика миелинопатий с рецессивным типом наследования.45

1.4.1 НМСН4А (СМТ4А, МІМЧ06598).46

1.4.2 НМСН4В1 (СМТ4В1, МІМЧ03557).47

1.4.3 НМСН4В2 (СМТ4В2, М1М*607597).48

1.4.4 НМСН4С (СМТ4С, МІМЧ08206).49

1.4.5. НМСНЬот (СМТ40, М1М*601455).49

1.4.6. НМСН4Е (СМТ4Е, М1МЧ05253).49

1.4.7НМСІІ4Р (СМТ4Р, М1М*605725).49

1.4.8 НМСН4С (СМТ4в, М1М%605285).50

1.4.9 НМСН4Н (СМТ4Н, МІМЧ11104).50

1.4.10 HMCH4J (CMT4J, MIM*609390).51

Заключение диссертации по теме «Генетика», Миловидова, Татьяна Борисовна

выводы

1. В результате поиска мутаций в генах, ответственных за возникновение доминантных вариантов НМСН 1 типа установлен вклад мутаций генов РМР22, GJB1, РО, который составил 89% всех случаев HMCHI в РФ. В выборке из 225 больных мутации гена РМР22 явились причиной заболевания у 135 пациентов (60%). У 46 пациентов (20%) выявлены мутации гена GJB1. У 21 пациента (9%) выявлены мутации гена РО. Мутаций генов EGR2, NEFL и LITAF не обнаружено.

2. Определен спектр мутаций гена GJBI и распределение мутаций по доменам белка. Показана необходимость исследования не только кодирующей, но и некодирующей последовательности гена GJB1. Установлено, что большинство мутаций приводят к изменению трансмембранных доменов белка, ответственных за формирование стенок канала, и экстрацеллюлярной петли 2, обеспечивающей сохранность структуры канала. Показано, что реже всего поражаются высоко консервативные N- и С-домены белка коннексина 32.

3. Определен вклад миелинопатий с АР типом наследования в общее число случаев HMCHI в РФ, который составляет 1,8%. Показано, что половина всех миелинопатий с АР типом наследования приходится на мутации в гене GDAP1. Разработаны системы детекции наиболее частых мутаций генов FGD4, F1G4, NDRG1 и SH3TC2 при демиелинизирующих нейропатиях с аугосомно-рецессивным типом наследования.

4. В результате исключения сцепления с известными АД локусами в большой семье, где не была выявлена причина заболевания, показана дальнейшая генетическая гетерогенность демиелинизурующей формы наследственной моторно-сенсорной нейропатии.

5. В результате анализа 34 клинических симптомов в четырех группах больных: с НМСН1А, НМСН1В, НМСН1Х типов и неустановленной формой заболевания показано отсутствие специфического симптомокомплекса, позволяющего проводить дифференциацию между НМСН 1 А, НМСН IX и неустановленной формой заболевания. Выделен специфический симптомокомплекс, характерный для НМСН 1В типа.

6. Разработан алгоритм клинико-молекулярно-генетического обследования больных НМСН 1 типа, определяющий последовательность анализа генов РМР22, СЗВ1, МР2, ОЭАР! и часто встречающихся мутаций генов, ответственных за АР миелинопатии. Предложенный алгоритм позволяет значительно снизить экономические и временные затраты при проведении диагностики НМСН 1 типа в РФ.

Список публикаций по теме диссертационной работы

1. Тибуркова Т.Б., Щагина О.А., Федотов В.П., Поляков А.В., "Исследование причин распространенности часто встречающихся мутаций гена Сх327/ Генетика человека и патология. Томск. - 2007. - С.193-194.

2. Tiburkova Т.В., Schagina О.А., Dadaly E.L., Fedotov V.P., Polyakov A.V. , "Founder effect in CMT-families with mutations in GJB1 gene from différent régions of Russia'///Europ. J. Hum. Genet. -2007. - V. 15. - S. 1. - P.240

3. Хидиятова И.М., Багаутдинова Э.Г., Галиева Д.В., Крупина Н.Б., Щагина О.А., Тибуркова Т.Б., Магжанов Р.В., Поляков А.В., Хуснутдинова Э.К., "Спектр и частота мутаций в гене коннексина 32 (GJB1) у больных с наследственной» моторно-сенсорной< нейропатией IX типа в республике башкортостан'7/ Генетика. - 2008. - Т.44. - №10. - С. 1385-1391.

4. Т.В. Tiburkova, О.А. Schagina, E.L. Dadaly, V.P. Fedotov, A.V. Polyakov , "Hereditary motor and sensory neuropathy type I in Russia"// Europ. J. Hum. Genet. - 2008. - V.16. - S.2. - P.319.

5. Тибуркова Т.Б., Щагина O.A., Дадали Е.Л., Руденская Г.Е., Федотов В.П., Бабушкина Н.П., Поляков А.В. "Исследование гена GJB1 в, выборке российских больных с наследственной моторно-сенсорной нейропатией типа I" // Медицинская генетика. - 2009. - №7. - С.30-38

6. Щагина О.А., Дадали Е.Л., Федотов В.П., Тибуркова Т.Б., Поляков А.В. "Наследственная моторно-сенсорная полинейропатия типа 4А'7/ Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -2010. - №5. - С. 13-16.

7. Тибуркова Т.Б., Щагина О.А., Дадали E.JL, Поляков А.В. "Классификация и алгоритмы диагностики различных генетических вариантов наследственных моторно-сенсорных полинейропатий'7/ Медицинская генетика. - 2011. - №4. - С.21-30.

8. Тибуркова Т.Б., Щагина, О.А., Дадали E.JL, Руденская Г.Е., Федотов В.П., Поляков А.В. "Клинико-молекулярно-генетический анализ наследственной моторно-сенсорной нейропатии 1-го типа'7/ Материалы VI-го съезда

118

Российского общества медицинских генетиков// Медицинская генетика. -2010. - Т., прил. к №5. - С. 178.

9. Тибуркова Т.Б., Щагина О.А., Дадали E.JL, Руденская Г.Е., Поляков А.В. "Клинико-молекулярно-генетический анализ наследственной моторно-сенсорной нейропатии 1 типа" // Медицинская генетика. - 2009. - №17. -С.34-35

10.Dadaly E.L., Tiburkova Т.В., Schagina О.А., Fedotov V.P. "Genotype-phenotype correlation in families with myelin protein zero (MPZ) gene mutations"// Europ. J. Hum. Genet. -2010. - V.18. - S.l. - P.325.

11.Tiburkova T.B., Schagina O.A., Fedotov V.P., Dadaly E.L. "Molecular investigation of PMP22 gene in Russia CMT1 patients: comparison of different methods"// Europ. J. Hum. Genet. -2010. - V.18. - S.l. - P.340.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В ходе работы собрана значительная по количеству обследованных больных с наследственными миелинопатиями выборка. В результате молекулярно-генетического исследования всех на данный момент известных доминантных генов, приводящих к НМСН 1 типа, были выявлены частоты и спектр мутаций генов РМР22, ОЛ31 и МР2 (РО), так же было показано отсутствие мутаций генов ЕОЯ2, ИЕРЬяЫТАР у российских больных с НМСН 1 типа.

Установлено, что мутации гена РМР22 обусловливают 60% НМСН 1 типа в РФ, что согласуется с данными других авторов, по которым вклад гена РМР22 в структуру заболеваемости НМСН 1 типа оценивается в Европе в 53,6-80%. Наиболее частая мутация - дупликация 17р11.2-р 12 - выявлена в 130 семьях; точковая мутация гена РМР22 выявлена в 1 семье, частичные дупликации/делеции гена РМР22 выявлены в 4 семьях.

Мутации гена СЛВ1 являются второй по частоте причиной НМСН 1 типа в РФ и составляют 20%, что также согласуется с литературными данными, по которым вклад гена СЗЫ в структуру заболеваемости НМСН 1 типа оценивается в Европе в 15-20%. Показана необходимость исследования не только кодирующего второго экзона гена ОЗВ1, но и его промоторной области и интрона. Поведено исследование распределения мутаций по доменам белка коннексина 32. В обследованной нами выборке больных отмечено преобладание мутаций, нарушающих аминокислотную последовательность второго ЕС домена, что связано с локализацией в ней повторяющихся мутаций.

В гене С/ВУ были выявлены повторяющиеся мутации, причиной распространенности которых являются локальные эффекты основателя. Также в

114 гене выявлены «горячие» точки, на долю мутаций в которых приходится

26% всех случаев НМСН IX типа.

На долю мутаций гена МР2 приходится 9% всех случаев НМСН 1 типа, что согласуется с данными других авторов, по которым вклад гена МР2 в структуру заболеваемости НМСН 1 типа оценивается'в Европе в 5-10%. Определен спектр мутаций гена МР2 и распределение мутаций по доменам белка.

Проведено молекулярно-генетическое исследование всей кодирующей последовательности гена ОИАР! и часто встречающихся по литературным данным мутаций генов БНЗТС2, ЫВЯа, РЮ4 и ГОИ4, ответственных за АР тип демиелинизирующих НМСН. Показано, что на долю АР миелинопатий приходится 1,8% всех случаев НМСН1, причем половина приходится на мутации гена СЭАР1.

В двух больших семьях, где не была выявлена причина заболевания, был проведен анализ сцепления со всеми известными АД локусами. Показана дальнейшая генетическая гетерогенность демиелинизурующей формы наследственной моторно-сенсорной нейропатии.

Нами проведен клинический анализ 34 признаков НМСН 1 типа в группах больных с мутациями генов РМР22, СЗВ1 и МРХ и больных, у которых мутаций в данных генах выявлено не было. В данном исследовании мы попытались выделить ядро клинических признаков, характерных для этих групп.

В результате, мы определили статистически достоверное отличие по нескольким признакам - резкое снижение СПИ (< 15м/с), возраст дебюта до 5 лег, гипостезия стоп и кистей, нарушение проприоцептивной чувствительности в ногах и руках, снижение/отсутствие карпо-радиального рефлекса, интенционный тремор кистей, мозжечковая атаксия, гипотрофия мышц голеней, асимметричность поражения - для группы больных с мутациями в гене МР2. Для других трех исследуемых групп не выявлено уникального набора симптомов и признаков.

Создан клинико-молекулярно-генетический алгоритм диагностики НМСН 1 типа у больных из РФ, в основу которого легли результаты проведенного исследования.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Миловидова, Татьяна Борисовна, 2011 год

1. Дадали Е.Л. Наследственные нервно-мышечные заболевания: диагностика и медико-генетическое консультирование. Автореф. докг. дисс., М. 1999.

2. Мерсиянова И.В. Картирование и идентификация нового локуса аксональной формы наследственной мото-сенсорной нейропатии: Болезни Шарко-Мари-Тута II типа. Автореф. Канд. Дисс., М. 2001.

3. Миловидова Т.Б., Щагина O.A., Дадали E.JL, Поляков A.B. Классификация и алгоритмы диагностики различных генетических вариантов наследственных моторно-сенсорных полинейропатий. Мед. Ген. 4: 21-30, 2011

4. Тибуркова Т.Б., Щагина O.A., Дадали Е.Л., Руденская Г.Е., Федотов В.П., Бабушкина Н.П., Поляков A.B. Исследование гена GJB1 в выборке российских больных с наследственной моторно-сенсорной нейропатией типа I. Мед. Ген. 7: 30-38, 2009

5. Шаркова И.В. Клинико-генетический анализ наследственной моторно-сенсорной нейропатии 1 X типа. Автореф. Канд. Дисс., М. 2004.

6. Щагина O.A., Дадали E.JL, Федотов В.П., Тибуркова Т.Б., Поляков A.B. Наследственная моторно-сенсорная полинейропатия типа 4А. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 5: 13-16, 2010

7. Anita SD, Saporta MD. Charcot-marie-tooth disease subtypes and genetic testing strategies. Ann Neurol. 69: 22-33, 2011

8. Basri R, Yabe I, Soma H, Matsushima M, Tsuji S, Sasaki H. X-linked Charcot-Marie-Tooth Disease (CMTX) in a Severely Affected Female Patient with Scattered Lesions in Cerebral White Matter. Internal Medicine. 46: 1023-1027, 2007

9. Bissar-Tadmouri N, Gulsen-Parman Y. Two novel mutations in the MPZ gene coding region in Charcot-Marie-Tooth type 1 patients of Turkish origin: S54P, I30del; GVYI29ins. Hum. Mutat. 14:449, 1999

10. Blanquet-Grossard F, Pham-Dinh D, Dautigny A. Charcot-Marie-Tooth type IB neuropathy: third mutation of serine 63 codon in the major peripheral myelin glycoprotein PO gene. Clin. Genet. 48:281-283, 1995

11. Boercoel CF, Takashima H, Garcia CA. Charcot-Marie- Tooth disease and related neuropathies: mutation distribution and genotype- phenotype correlation. Ann neurol. 51:190-201, 2002

12. Bone LJ, Deschenes SM, Balice-Gordon RJ, Fischbeck KH, Scherer SS. Connexin32 and X-linked Charcot-Marie-Tooth disease. Neurobiol Dis. 4:221230, 1997

13. Carpenter DA, Ip W. Neurofilament triplet protein interactions: evidence for the preferred formation of NF-L-containing dimers and a putative function for the end domains. J Cell Sci 109: 2493-2498, 1996

14. Casasnovas C, Banchs I, Corral J, Martínez-Matos JA, Volpini V. Clinical and molecular analysis of X-linked Charcot-Marie-Tooth disease type 1 in Spanish population. Clin. Genet. 70: 516-523, 2006

15. Chance PF, Abbas N, Lensch MW, Pentao L, Roa BB, Patel PI, Lupski JR. Two autosomal dominant neuropathies result from reciprocal DNA duplication/deletion of a region on chromosome 17. Hum. Mol. Genet. 3:223228, 1994

16. Chance PF, Bird TD, O'Connell P, Lipe H, Lalouel JM, Leppert M. Genetic linkage and heterogeneity in type I Charcot-Marie-Tooth disease (hereditary motor and sensory neuropathy type I). Am. J. Hum. Genet. 47: 915-925, 1990.

17. Chance P, Dracopoli N, Bird T, Housman DE, Summar M, Ketting R. Linkage relationships of Charcot-Marie-Tooth neuropathy (HMSNIb) to chromosome 1 markers. Cytogenet. Cell Genet. 46: 592, 1987.

18. Chow CY, Zhang Y, Dowling JJ, Jin N, Adamska M, Shiga K, Szigeti K, Shy ME, Li J, Zhang X, Lupski JR, Weisman LS, Meisler MH. Mutation of FIG4 causes neurodegeneration in the pale tremor mouse and patients with CMT4J. Nature. 448:68-72, 2007

19. Claramunt R, L. Pedrola T. Sevilla. Genetics of Charcot-Marie-Tooth disease type 4A: mutations, inheritance, phenotypic variability, and founder effect. J Med Genet. 42:358-365, 2005

20. Claramunt R. Sevilla T, Lupo V, Cuesta A, Millan JM, Vilchez JJ, Palau F,

21. Espinos C. The p.R1109X mutation in SH3TC2 gene is predominant in Spanish Gypsies with Charcot-Marie-Tooth disease type 4. Clin. Genet. 71: 343-349, 2007

22. Cuesta AL, Pedrola T. Sevilla. The gene encoding ganglioside-induced differentiation-associated protein 1 is mutated in axonal Charcot-Marie-Tooth type 4A disease. Nat Genet. 30:22-25, 2002

23. De Sandre-Giovannoli A, Chaoueh M, Boccaccio I. Phenotypic and genetic exploration of severe demyelinating and secondary axonal neuropathies resulting from GDAPI-nonsense and splicing mutations. J Med Genet. 40:87, 2003

24. Dubourg O, Tardieu S, Birouk N, Gouider R, Léger JM, Maisonobe T, Brice A, Bouche P, LeGuern E. Clinical, electrophysiological and molecular genetic characteristics of 93 patients with X-linked Charcot-Marie-Tooth disease. Brain 124: 1958-1967,2001

25. Dyck PJ, Lambert EH. Lower motor and primary sensory neuron disease with peroneal muscular atrophy. Arch. Neurol. 18: 603-618, 1968

26. Dyck PJ, Chance P, Lebo R, Carney JA. Hereditary motor and sensory neuropathies. In: Peripheral Neuropathy (eds: Dyck PJ, Thomas PK, Griffin JW, Low PA, Poduslo JF) Philadelphia, W.B. Saunders Company, 1094-1136, 1993

27. Emery AE. Population frequencies of inherited neuromuscular diseases a world survey. Neuromuscul Disord. 1:19-29, 1991

28. England A C, Denny-Brown D. Sensory changes, and trophic disorder, in peroneal muscular atrophy (Charcot-Marie-Tooth type). Arch. Neurol.1. Psychiat. 67: 1-22, 1952.

29. Fishman GI, Eddy RL, Shows TB, Rosenthal L, Leinwand LA. The human connexin gene family of gap junction proteins: distinct chromosomal locations but similar structure. Genomics 10: 250-256, 1991.

30. Gaboreanu FM, Hrstka R, Xu . Myelin protein zero/Po phosphorilation and function^ require an adaptor protein Jinking it to RACK and PKCa. J. Cell Biol. 177:707-716, 2007

31. Gerding WM, Koetting J, Epplen JT, Neusch C. Hereditary motor and4 sensory neuropathy caused by a novel' mutation in LITAF. Neuromuscul Disord. 19:701-703, 2009

32. Hahn AF, Brown WF, Koopman WJ, Feasby TE. X-linked dominant hereditary motor and sensory neuropathy. Brain 113: 1511-1525, 1990

33. Hayasaka K, Himoro M, Sato W, Takada G, Uyemura K, Shimizu N, Bird TD, Conneally PM, Chance PF. Charcot-Marie-Tooth neuropathy type IB is associated with mutations of the myelin P(0) gene. Nature Genet. 5: 31-34, 1993

34. Herringham WP. Muscular atrophy of the peroneal type affecting many members of a family. Brain. 11: 230-236, 1889

35. Hoffman PN, Lasek RJ. The slow component of axonal transport. Identification of major structural polypeptides of the axon and their generality among mammalian neurons. J Cell Biol. 66: 351-366, 1975

36. Houlden H. Mutations in, the 5' region of the myotubularin-related protein 2 (MTMR2) gene in autosomal recessive hereditary neuropathy with focally folded myelin. Brain. 124:907-915, 2001

37. Hu X, Ma M, Dahl G. Conductance of connexin hemichannels segregates with the first transmembrane segment. Biophys J. 90(1): 140-150, 2006

38. Huang Y, Sirkowski EE, Stickney JT, Scherer SS. Prenylation-defective humanconnexin32 mutants are normally localized and function equivalently to wild-type connexin32 in myelinating Schwann cells. J Neurosci. 25: 7111-7120, 2005

39. Hurst J, Flavell D, Julien JP, Meijer D, Mushynski W, Grosveld F. The human neurofilament gene (NEFL) is located on the short arm of chromosome 8. Cytogenet. Cell Genet. 45:30-32, 1987

40. Ionasescu W, Searby C, Ionasescu R, Neuhaus IM, Werner R. Mutations of the noncoding region of the connexin32 gene in X-linked dominant Charcot-Marie-Tooth neuropathy. Neurology 47: 541-544, 1996

41. Ionasescu W. X-linked Charcot-Marie-Tooth disease and connexin32. Cell Biol Int. 22: 807-813, 1998

42. Jeffery M Vance Hereditary motor and sensory neuropathies. J Med Genet. 28:1-5, 1991

43. Julien JP, Mushynski WE. Neurofilaments in health and disease. Prog Nucleic Acid Res Mol Biol. 61:1-23, 1998

44. Kalaydjieva L, Gresham D, Gooding R, Heather L, Baas F, de Jonge R, Blechschmidt K, et al. () N-myc downstream-regulated gene 1 is mutated in hereditary motor and sensory neuropathy-Lom. Am J Hum Genet. 67:47-58, 2000

45. Kamholz J, Menichella D, Jani A, Garbern J, Lewis RA, Krajevvski KM, Lilien J, Scherer SS, Shy ME. Charkot-Marie-Tooth disease type 1: molecular pathogenesis to gene teraphy. Brain. 123:222-33, 2000

46. Kochanski A, Kabzinska D. Molecular genetic analysis of the GJB1 gene: a study of six mutations. J Appl Genet. 45:95-100, 2004

47. Kumar NM, Gilula NB. Cloning and characterization of human and rat liver eDNAs coding for a gap junction protein. J. Cell Biol. 103: 767-776, 1986

48. Laird DW. The life cycle of a connexin: gap junction formation, removal, and degradation. J Bioenerg Biomembr. 28: 311-318, 1996

49. Lee MK, Xu Z, Wong PC, Cleveland DW. Neurofilaments are obligate heteropolymers in vivo. J Cell Biol 122: 1337-1350, 1993

50. Lupski R, Chance PF, Garcia CA. Inherited primari peripheral neuropathies: molecular genetics and clinical implications of CMT1A and HNPP. JAMA 270: 2326, 1993

51. Lupski JR, Wise CA, Kuwano A, Pentao L, Parker J, Glaze D, Ledbetter D, Greenberg F, Patel PI. Gene dosage is a mechanism for Charcot-Marie-Tooth disease type 1A. Nature Genet. 1: 29-33, 1992

52. Marques W Jr, Hanna MG. Phenotypic variation of a new P0 mutation in genetically identical twins. Neurology. 246: 596-599, 1999

53. Matejas V, Huehne K, Thiel C, Sommer C, Jakubiczka S, Rautenstrauss B. Identification of Alu elements mediating a partial PMP22 deletion. Neurogenetics 7(2): 119-26, 2006.

54. McMillan J.C., Harper P.A. Clinical genetics in neurological disease. J. neurol. neurosurg. psychiatr. 57(1): 7-15, 1994

55. Menichella DM, Goodenough DA, Sirkowski E, Scherer SS, Paul DL. Connexins are critical for normal myelination in the CNS. J Neurosci. 23: 5963-73, 2003

56. Middleton-Price HR, Harding AE, Monteiro CJ, Berciano J, Malcolm S. Linkage of- hereditary motor and sensory neuropathy type I (HMSNI) to the pericentromeric region of chromosome 17. Cytogenet. Cell Genet. 51:1044, 1989.

57. Nakagawa T, Chen J, Zhang Z, Kanai Y, Hirokawa N. Two distinct functions of the carboxyl-terminal tail domain of NF-M upon neurofilament assembly: cross-bridge formation and longitudinal elongation of filaments. J Cell Biol 129:411-29, 1995

58. Nelis E, Haites N and Van Broeckhoven C. Mutations in the peripheral myelin genes and associated genes in inherited peripheral neuropathies. Hum Mutat .13:11-28, 1999

59. Nelis E, Timmerman V, De Jonghe P. Rapid screening of myelin genes in CMT1 patients by SSCP analysis: identification of new mutations and polymorphisms in the P0 gene. Hum Genet. 94:653-657, 1994

60. Nelis E, Van Broeckhoven C. Estimation of the mutation frequencies in Charcot-Marie-Tooth disease type 1 and hereditary neuropathy with liability to pressure palsies: a European collaborative study. Eur. J. Hum. Genet. 4: 2533, 1996.

61. Nelis ES, Erdem PY, Van Den Bergh. Mutations in GDAP1: autosomal recessive CMT with demyelination and axonopathy. Neurology. 59: 18651872, 2002

62. Nicholson GA, Dawkins JL, Blair IP, Kennerson ML, Gordon MJ, Cherryson AK. Nash J, Bananis T. The gene for hereditary sensory neuropa-thy type I (HSN-1) maps to chromosome 9q22.1-q22.3. Nature Genet. 13: 101-104, 1996

63. Pareyson D, Taroni F, Botti S, Morbin M, Baratta S, Lauria G, Ciano C, Sghirlanzoni A. Cranial nerve involvement in CMT disease type 1 due to early growth response 2 gene mutation. Neurology 54: 1696-1698, 2000

64. Park HK, Kim BJ, Sung DH, Ki CS, Kim JW. Mutation analysis of the PMP22, MPZ, EGR2, LITAF, and GJB1 genes in Korean patients with Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 1. Clin Genet. 70: 253-256, 2006

65. Parman Y, Battaloglu E, Baris I, Bilir B, Poyraz M, Bissar-Tadmouri N, Williams A, Ammar N, Nelis E, Timmerman V, De Jonghe P, Necefov A, Deymeer F.

66. Serdaroglu P, Brophy PJ, Said G. Clinicopathological and genetic study of early-onset demyelinating neuropathy. Brain. 127:2540-2550, 2004

67. Priest JM, Fischbeck KH, Nouri N, Keats BJ. A locus for axonal motor-sensory neuropathy with deafness and mental retardation maps to Xq24-q26. Genomics. 29: 409-412, 1995

68. Rautenstrauss B, Nelis E. Identification, of a de novo insertional mutation in P0 in a'patient with a Dejerine-Sottas syndrome (DSS) phenotype.- Hum. Mol. Genet. 1701-1702, 1994

69. Ressot C, Gomes D, Dautigny A, Pham-Dinh D, Bruzzone R. Connexin32 mutations associated with X-linked Charcot-Marie-Tooth disease: show two distinct behaviors: loss of function and altered gating properties. J Neurosci. 18:4063-75, 1998

70. Silander K, Meretoja P, Pihko. Screening for connexin 32 mutations in Charcot-Marie-Tooth disease families with possible X-linked inheritance. Hum Genet. 100: 391-397, 1997

71. Skre H. Genetic and clinical aspects of Charcot-Marie-Tooth's disease. Clin Genet. 6: 98-118, 1974

72. Somerville MJ, McLachlan DR, Percy ME. Localization of the 68000-Da human neurofilament gene (NF68) using a murine cDNA probe. Genome 30: 499-500, 1988

73. Song S, Zhang Y, Chen B, Zhang Y, Wang M, Wang Y, Yan M, Zou J, Huang Y, Zhong N. Mutation frequency for Charcot-Marie-Tooth disease type 1 in the Chinese population is similar to that in the global ethnic patients. Genet Med. 8: 532-535, 2006

74. Street VA, Bennett CL, Goldy JD, Shirk AJ, Kleopa KA, Tempel BL, Lipe HP, Scherer SS, Bird TD, Chance PF. Mutation of a putative protein degradation gene LITAF/SIMPLE in Charcot-Marie-Tooth disease 1C. Neurology 60: 22-26, 2003

75. Street VA, Goldy JD, Golden AS, Tempel BL, Bird TD, Chance PF. Mapping of Charcot-Marie-Tooth disease type 1C to chromosome 16p identifies a novel locus for demyelinating neuropathies. Am. J. Hum. Genet. 70: 244-250, 2002.

76. Suter U, Snipes GJ, Schoener-Scott R, Welcher AA, Pareek S, Lupski JR,

77. Murphy RA, Shooter EM, Patel PI. Regulation of tissue-specific expression of alternative peripheral myelin protein-22 (PMP22) gene transcripts by two promoters. J Biol Chem. 269: 25795-25808, 1994

78. Suter U, Welcher AA, Ozcelik T, Snipes GJ, Kosaras B, Francke U, Billings-Gagliardi S, Sidman RL, Shooter EM. Trembler mouse carries a point mutation in a myelin gene. Nature 356: 241-244, 1992a

79. Thomas PK, Calne DB, Stewart G. Hereditary motor and sensory polyneuropathy (peroneal muscular atrophy). Ann. Hum. Genet. 38: 111-153, 1974

80. Uemyra K, Kitamyra K, Miura M. Structure and molecular biology of Po protein. In: Martenson RE, editor. Myelin: biology and chemistry. Boca Raton (FL) : CRC Press. 481-508, 1992

81. Uemura K, Kitamura K, Miura M. Structure and molecular biology of Po protein. In: Martenson RE, editor. Myelin: biology and chemistry. Boca Raton (FL) : CRC Press; 1992. p.481-508

82. Valentijn LJ, Baas F, Wolterman RA, Hoogendijk JE, van den Bosch NH, Zorn I, Gabreels-Festen AW, de Visser M, Bolhuis PA. Identical pointmutations of PMP-22 in Trembler-J mouse and Charcot-Marie-Tooth disease type 1A. Nat Genet. 2:288-291, 1992

83. Vance JM. Hereditary motor and sensory neuropathies. J. Med. Genel. 28: 1-5, 1991

84. Vance JM, Barker D, Yamaoka LH, Stajich JM, Loprest L, Hung WY, Fischbeck K, Roses AD, Pericak-Vance MA. Localization of Charcot-Marie-Tooth disease type la (CMT1A) to chromosome 17pll.2. Genomics 9: 623628, 1991

85. Vance JM, Nicholson G, Yamaoka LH, Stajich J, Stewart CS, Speer C, Hung WY, Roses AD, Barker D, Gaskell PC, Pericak-Vance MA. Linkage of Charcot-Marie-Tooth neuropathy type la to chromosome 17. Cytogenet. Cell Genet. 51: 1097-1098* 1989.

86. Warner LE, Mancias P, Butler IJ. Clinical phenotype of different MPZ (Po) mutations may include Charcot-Marie-Tooth type IB, Dejerin-Sottas and congenital hypomyelination. Neuron. 17: 451-460, 1996

87. Willecke K, Jungbluth S, Dahl E, Hennemann H, Heynkes R, Grzeschik KH. Six genes of the human connexin gene family coding for gap junctional proteins are assigned to four different human chromosomes. Europ. J. Cell Biol. 53: 275-280, 1990