Эпидемиологическое и клинико-генетическое изучение наследственных моторно-сенсорных нейропатий в Республике Башкортостан тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, кандидат медицинских наук Крупина, Наталья Борисовна

• Крупина, Наталья Борисовна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Крупина, Наталья Борисовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ--------------------.-------------------------- .».„

ВВЕДЕНИЕ.„. .„

ГЛАВА I ОЕЮР ЛИТЕРАТУРЫ.„,.

1.1. История »опроса.г.,,,,,.—.„„.

1.2. Состоящие проблемы ни сегодшипкий день

1.2.1 Клинические типы НМСН.

1.2.2 ЭлеетронсЯрОМиОфафкчсскос исследование и диагностике НМСН.

1.2.3. Генетические варианты НМС Н .

1.2.4. Эпидемиология н структура НМСН.

1.2.5. Аато»ыт«нрованвие регистры

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клинкко-мнисмиолошческм ншкдонпк.

2.2, Молегул «р| ю- генетн ч ее кое исследование.

2.3 Методы статистического анализа.

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Распространенность наследственных моюрно-сснсорных нейропатий в Республике Башкортостан.„

3.2. Клинико-генетический анализ обследованных пациенте» .,

3.2.1. Скрининг дупликации га» РМР22 у больных НМСН.

3.2.2. Анализ клинических н элсктронсйромнографнческнх данных обследованных пациентов. .-.

3.2.3. Анализ клинической и теитронсйромиогрдфнческой картины у пациентов с НМСН 1А.

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА АВТОМАТИЗИРОВАННОГО РЕГИСТРА ДЛЯ СТАНДАРТИЗАЦИИ И СИСТЕМАТИЗАЦИИ ОБСЛЕДОВАНИЯ И УЧЁТА БОЛЬНЫХ С НАСЛЕДСТВЕННЫМИ МОГОРЖУСЕНСОРНЫМИ НПЙРОПАТИЯМИ.

4.1 Разработка формалиэони вой карты обследования больных с НМСН,.„

4.2. Разработка аятоылттированиосо генетического регистра по НМСН.-.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эпидемиологическое и клинико-генетическое изучение наследственных моторно-сенсорных нейропатий в Республике Башкортостан»

Наследственные мотарио-сенеормые нсйролатнм (HMt'Hí, или болезнь Шарко-Мирм-Тути (ШМТ), являются КЯИНКЧССКН полиморфной и генетически гетерогенной группой заболеваний, характеризующейся поражением периферических нервов Развитие молекулярно-генетических, тдеггрофичиологических. биохимических методов в последнее десятилетне с нос обет повал о бол« углубленному изучению имеющихся и выявлению буяее редких форм заболевания. По частоте встречаемости НМСН занимают одно id первых мест срели иервно-мьнйечных болезней. НМСН мило влияют па продолжительность жизни, что приводит к их значительному накоплению в семьях и в популяции а целой. Распространенность НМСН (всех форм) в разных популяциях варьирует от 0,1 до 41,0 на 100000 населении, но большинство покмагайй иаходтей в пределах 4.0 - [5,0 : 100000, а ариетиро ночной средней цифрой является 10.0 : ]<ЮОО&[Рудтгга* Г.Е. 1998: Emery A,. Ictmscscü V.V., ISftSJ, Наиболее распространенными являются 1 (демиелиннзирующий) H II (аксональиый) типы НМСН Дня изучения кдиии№пгнегического полиморфизма НМСН широкие возможности предоставляют эпидемиологические исследования, позволяющие выявить клинический спектр форм заболевания, а также подробно исследовать сечт больных с учетом новых представлений о единстве кш самостоятельности ряда форм Особое шачение в этой связи приобретает определение молскулярно-геиетнческой основы различии* ф<урц НМСН, для которых в настоящее »ремя идентифицировано 25 тенов и поиск их продолжается,

В последние десятилетня идет интенсивное изучение распространенности НМСН « отдельных регионах (»осени: Амурской, Саратовской, Самарской н других областях (Хоменко E.H., 19Й2; Рулене кал Г.Е, 1998; Скутгченко ВВ. Романова Т.В,. 2001: Юдина ГК., Сир*о Е.А., 1004], Покатано, что частота встречаемости данного заболевания различна и разных регионах России, в связи с чем представляет интерес ее юучеине я конкретной понулянин fi Республике Башкортостан подобные исследовании проводились в 80-е голы ¡ Маг* шов P.B,, 1988] Однако о связи с развитием в последние годы методов молекулярная генетики особое штик приобретает определение молекуллрно-генетической основы различных форм НМСН. В Ркпувт« Башкортостан, характеризующейся полиэтническим составом населений н своеобразием генофонда отдельных этнических групп [Хуснутдниова "Э-К,, 1999], подобное i и; следование рыке не проводилось. Изучение распространенное™ НМСН позволит и дальнейшем, и рамках чеднко-Iмистического консультирования, планировать проведение эффективной профилактики повторных случае» «болеваиия в семьях,

В большинстве европейских популяций наиболее распространена НМСН IA с аугосомно-домниантиым типом наследования» о ее генетической причиной является дупликация 1,5Mb в лромосомной области l7pU.2, ■ ключи» uKfi ген структурного белки периферического мнелкиа РМР22 (Periphere! Myelin Protein) fLupski J. R., 1991; Birouk N. 1997] Поттоuv наиболее целесообразно в качестве первоначальное этапа re« елико-эт ша rj ю,№ гн чес кого жевдмянмя НМСН л конкретном регионе определение частоты данной мутации в общей выборке больных

По данным ратных з*тороя (Савченко Ю,Н„ 1984; l-lerding А.Е,, Thomas P K, 19S0; Lupski J.R. et al, 1992J, заболевание начинается на |-м -2-м девятилетиях жизни, в замккмоетн ог тина НМСН, и в большинстве случае» прогрессирует медленно. Несмотря на это, болезнь ШфКО-Марм-Тута рано ведет к инвалиднзаинн больных трудоспособного возраста, ограничению их актиаиоетн, вюывдег трудности при прохождений медосмотров >ip«i приеме Tía работу, в святи с чем проблема имеет важное медико-социальное значение

S РБ нет компьютерной баш данных, содержащей информацию о семьях с IIIМТ Учитывая современный уровень технического оснащения медицинских учреждений, увеличение объема информации и исследований но каждому имеющемуся случаю заболевания. необходимо создание компьютерного регистре, с появлением которого «рач (генетик. невролог) сможет быстро и в полном объеме получал» информацию по отдельным пациентам с ШМТ Унифицированная документация также позволит вртпмпйп мониторинг НМСН и регионе.

Все вышеуказанное позволило сформулировать следующие цель и залдчн

Целого нсс.гс.цжяниа яядяетс* изучение распространенности наследственных моторио-сенсорпых нейронатнй ь Республике Башкортостан и оптимизация методов их диагностики на основе анализа клинических, элспронеПромно графических и ымекулярно-генетических характеристик больных.

Кпчн:

1 Оценить расирострвненносп наследственных момрнвденсвркдо иейропатнй в Республике Башкортостан.

2. Содт» бмк ДНК и провести скрининг дупликации геш РМР22 у больных с наследственными моторно-сенсорными нейроплтиямн из Республики Башкортостан.

3. Изучить частоту встречаемости и особенности клинических и электронейромиографическнх проявлений при разных теистических вариантах заболевания.

4. Создать компьютерный регистр больных с наследственными моторно-сеисчзрныни иеВротютнкми вРБ

Научная новизна:

По полученным данным, распространенность всех форм НМСМ а РБ {№,3 п№ 100000 населения) сопоставима со средними пока га гелями в икре Впервые изучена частота встречаемости а РБ варианта НМСЯ 1А. снизанного с дупликацией гена АИР22, которая, по результатам молекулярно-генетнческото исследован», составляет 26,0% из всея типов НМСН и 45,0% для НМСН I типа. Провезено сравнение клинических проявлений и адектроиейром^графической картины у пациентов е разными генетическими вариантами НМСН, в результате которого выявлены определенные клинические отличия При НМСН [А, по СрЯИНСШГЮ С ДРУГИМИ ТИЛЯМИ №СН, 'Miос на&тюдяюгея г«ктуршты(Мй тремор пальцев рук, верхние дистальнМе парапареш умеренной степени тяжести, деформации стоп. Установлено, что и» признаки нескеиифнчнм и встречаются при дру1нх формах заболевания, а потому не могут служить четкими дифференциально- диагностическими критериями для psaponeiitt НМСН ратиы* типов

Пртнаи««*! лнячичоегь:

Создан банк ДИК семей больных с наследственными моторно-сеисорнымн иейропотнямн. Выявление этиологической «попы заболевание у болышч, а также носителей мутаитного гена способствует проведению ранних лечебно-Ирофндактнчееких мероприятий, позволяющих отсрочить клиническую манифестацию таболешмя иди замедлит*, темпы его прогрсесирования, Кроме того, оно является необходимым условней для проведения пренлгальмой диагностики с Целью профилактики приторных случаен заболевания я семьях. Национальный автоматизированный регистр «Наследственны? ыоторио-еенсорнис нейронатни» обеспечивает эпидемиологический мониторинг заболевания и оптимизацию лечебно-днаги«тическоЙ it мкнансерной работы врачей (неврвлогоа, генетиков).

Основные положен ив* выносимые ни нинпу:

I, Наследственные моторно-еенсориые нейронатии в Республике Башкортостан имеют неравномерное террнторидльноогии'юскос рас простри ICHHC.

2 В Reçus úhiliíc Башнорлк-тан преобладающим ишнется I пш нчслелствеилы\ моторио-сенсорныч неНроилтпй

3. У больных с наследственными моторно-сеисорнымн неГгропдпглм^г tn PR устлнов.чена высокая частота дуплшацгш генл ftWPÍÍ.

4. Выявлены клинические особенное ги у больных с разными типами наеледепк-ниыч шеторно-сокорны* иеОропптий m Республики Башкортостан.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Крупина, Наталья Борисовна

выводы

1. Распространенность наследственных моторно-сеиеориых нейрона-™II а Республике Башкортостан составляет 10.3 на 100000 населении Заболевай не имеет неравномерное герриторнальное распределение, преобладает среди мужчин по сравнению с женщинами в соотношении 1.7:1. Установлено статистически шпик различие п распределении больных по этническим группам по сравнению с обшей популяцией РБ (^=25,04: р<©,001 >,

J. В результате скрининга дупликации гена РМР22 у 104 перодепкннмк (кишпн данная мутация выявлена н 26,0% случае« НМСН без дифференциации на ишь) и а 45,0% - среди пациентов с НМСН 1 типа. У одного пробацда (0.96%) обнаружена делеция гена PW22

3. На основании клннико-генеалащчеекого, -мсктронейромнографкческого и молекулярно-геисгического исследований пациентов в 104 ссмыгх установлено преобладание по частоте НМСН I типа (60,6%). реже встречаются НМСН [I типа (10%). Выявлена одиа семья с НМСН V тили

4. Выявлены определенные клинические различия у больных с разными типами НМСН нз РБ, Эпз проливам и «специфичны. а потому не мотут служить четкими диффсренциальнО'ДпаликгичесКИми критериями для разграничения разных типов НМСН. Наиболее точным методом диагностики формы -иболевания является молекудярио^генетический.

5. Впервые разработанный в Республике Башкортостан «пмпафотпнй генетический регистр ^Наследственные моторио-сенсорные исЯролатии*. позволяет систематизировать, хранить И анализировать данные по больным с НМСН, оптимизировать диспансерное наблюдение, проведение диагностики к профилактики заболевания в РБ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I Для оптимизации диспансерного наблюдения больных, медико-генетического консультирования в отягощенных семьях и мониторинга эпидемиологических показателей тз&меяинил л регионе следует иейСИыовап, штдотмпфовяшшй регистр «Наследственные мотчриоченсориые иеЙрогапог», 2- С целью уточнения диагноза при подозрении ив НМСН, л также для дифференциальной диагностики отдельных «шов НМСН рекомендуется проведение молскулярио-генетичсского исследования.

При проведении ДНК-лндгмостнкн заболевания 1кобходнио провоет» первоочередной поиск дупликации гена РМР22 в связи с выявленными высокими показателями частоты данной мутвинн среди больных НМСН в популяции РБ

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Крупина, Наталья Борисовна, 2006 год

1. Ахмадссва. Л Р Наследственные нервно-мышечные эаболе*аиив & Республике Башкортостан автореф. лис . д-рп мед. наук Пермь, -<Ю1 -39 с.

2. Бублик, Л И. Клииико-геиетическое изучение иевралыюй лмнотрофаи Шарко-Мири в Архангельской области .' Л,И Куб,тик, Л И Кривей Наследственные болезни нервной системы на Севере Архангельск, 1972,-С-г^З.,

3. Гитер, П-Л распространенность и клинико-генетическне особенности наследственных заболеваний нервной системы в Вологодской области / ПЛ. Гитер И Наследственные болезни it медико-генетичеекос консультирование. Ni., (99t--С- 34-39.

4. Горбунова, В H Молекулярная неврологи« в 3 ч. ' ВН. Горбунова, НА Савельева-Васильева. В.В. Красильников. СПб.: Интермсдикя, 2000. - Ч I: Заболевания нервно.мышечной системы. - 318 с.

5. Гурьев, В,И. Медико-гснстичеекое изучение наследственных форм болезней нервной системы в Архангельской области / ВН Гурьев (I 1кловск и среда. Л., 1975. - С. 42-49

6. Дялилснков С.Н, Наследственные болезни нервной системы t СЛ, Ддиидеиков М: Государственное медицинское издательство. - 1932 375с

7. Зенков. Л.Р- Функциональная шмоеш нервных болезней ( Л,Р. ЗйШК, М А Роикин и Элзгтроиейромиография М г МЕДпресе-кнформ. 2004.-С. 264-310.

8. Информационно-аналитическая и вычислительная система "Федеральный Генстическзгй Регистр" / БА Кобриискнй. ИI». Тестер. А.Е. Фельдман (и лр, f И Компьютерная хроника 2000. - № 1 - С. 77-96.

9. Клинические характеристики наследственной моторио-сенсорноЛ невропатии с ыутаииямн в 1'ене коинекеина-32 t EJ1. Дадалн. В.П, Федотов, Н А Мерсиянова и др.) Н Неврол. журнал 2001 - № 6. - С 14-17,

10. Кобриискнй, Б.А. Компьютерная поддержка врачебных решений л педиатрии регистр н диагностическая система по наследственнымбал он ям ! Е.Л. Кобркнский И Веянии Всесоюзного общества информационной и вычислительной техники. 1991. ■ JA 1. С- 20-25.

11. КривоtiyCK. M E О распространенности исрвно-мышечиых заболеваний в Краснодарском крае I ME Крнвопусх U Актуальные вопросы профилактики наследственных болезней. Вильнюс, 1986.-С. 50-51.

12. Левин, О,С Наследственные моторно-сеиерные невропатии / О.С. Леши И Паз ннейропатии. M : Мед. информ. агешстдо, 2005. - 496 с,

13. Лепесрва, ММ. Медико-генетическое консультирование при наследственных заболеваниях нервной системы в городских популяциях Казахской ССР автореф, дне хонд мед. наук. M, 1990. - 24 с.

14. Магалов, ШИ. Феиотнпнческий полиморфизм и шидемнодо! ия наследственных заболеваний нервной и нервно-мышечной системы: дне

15. Д-ра мед. наук. Баху, 1986 - (52 с.

16. Магжаиов, ^ В КяиНнКО-генетический анализ наследстве Ш1ых заболеваний itepwtoiï системы a популяции Башкирской АССР; автореф. лис, . д-pa мед, наук, -М., 1988.- 45 с,

17. Мальмберг. С-А Наследственная моторво-сеиеорнаа невропатия V типа / CA. Мааьмберг, ЕЛ, Дадоли, JIB- Дубча* fi Неврол, журнал 1999. - № 1,-С, 16-21.

18. Наследственная моторио-сеясорная невропатия с X-сцепленным доминантным наследованием ' Г.Е Руленская. НА. Шаги на, НИ

19. В осе ер мая (Н др,| H Жу|Н1 неврологии "Г психиатрии ИМ. сС. Корсакова -3001. 10.-С. 8-12.

20. Наследственная невропатия со склонностью к параличом от с давления I ЮН Аверьянов, ЕВ. Полчуфарово. Е,А. Дубановя н др.) 1! Неарол. журим. 1999. - №4, - С. 32-37,

21. Некоторые жилсмиолопгческие и генетические аспекты основных 1кйрогереднтарных заболеваний / Э.А- Скуицкин, Л И. Сахаров, Л И, Макеенкова (и др. И Журн. невропатологии и психиатрии им. С,С Корсакова 1973. - Nt 6. - С. 848-852

22. Новый механизм мутации у человека: экспансия Тринуклеотианых повторов (обюр) / ел. Иллариоткни. H.A. Иванова-Смоленская. Е Д Маркова и др.//Генетика. 1995.- № 31.- С. 1478-1489.

23. ЗО.Перепелоа, A.B. Эпидемиология и клинико-генетический аиалш наследственных болезней нервной системы в популяциях Мордовии лис . канд. мед наук, М„ 1997 - 144с.

24. Побели Мекая, Т.Д. Факторы ПОпуляшимиюй динамики и распространение наследственных болезней мерин oil системы в Таджикистане: лис канд. мед, наук М. 1981.-Ш с.

25. Ру¿ейская, Г.Е. Наследственные башни нервной системы в российских и среднеазиатских популяциях клиннхо-генетнко-эпндемиологическое исследование: дне. . д-ра мед наук. М, 1- 312 с.

26. С«вченко, Ю Н. Невралыия амнотрофия Шарко-Мари (обзор) ' IO.H Салченко И Журн невропатологии и психиатрии им. С,С- Корсакова -I9Ä4.-TW--C. 17НМ722.

27. Схккоя. И.А, Нлслсдетвеиные мбатеюнн* и пороги развития нервней системы а детской популяции Донецкой области (клинико-зпндемнологичеекое и иммуногемешпеское исследование}: авгдреф. дне . каид мед наук- Харьков, 1991 - 24 с.

28. ЗТ.Салшкова, O.A. Наследственные болезни и факторы популяцнинной лнндмнки в сельских рдйонях и малых городах Томской обллег«. дне. . канд. мед. наук. Томск, 1993. - 171 с.

29. Самохвалов, Л,В, Клинико-эпидемиологическия характеристика ивследствеииих нервно-мышечных заболеваний в Амурской области / A.B. Самохвалов // Генетика человека и патология, Томе*. 1989 - С. I02-I03,

30. Скуичсико, В.В К.-1инщин«неало«цческиЙ и здектрофизиодогический аиалит наследственных моторвнмгеисорныч «вропатий в Самарской области ВВ. Скупчсико, ТВ. Романова >'t Журн неврологии и психиатрии им. С,С Корсакова. 2001. - № 8- - С 8-11.

31. J 1 -Структура генетического регистра врожденных пороков развитии н наследственных болезней и Литве / В К Кучинскас. П.И. Мошиискас. Л.А. Цнмбадистсне н др.) И Тезисы докладов 2-го Весеоюз съезда мед генетиков- М„ J 990, - С, 535-S36,

32. Темни. П.А Наследственные болезни нервно-мышечной системы I П А. Темнн. M (О. Ннкморою и Наследственные Guam нервной системы ! под ред. Ш, Ведьтищева, П А, Темина. ■ M Медицина, 1998, С, 301322,

33. Тураева. Ш М Гсногеографня наследственных болезней ■■ Туркменкой ССР н разработка региональных принципов медико-геиетнчеекого консультирования: дие . д-ра мед. науз{. M-, J 991.■ 339 с.

34. Федотов, ВЛ К/шнико-гснешчесхий анализ наследственных могорно сенсоркых нейропатий в Воронежской области: аитореф. дне. канд мед. наук. М, 2002. - 26 с.

35. Хаинанова, Ф.К Наследственные болезни нервной системы в Некоторых областях Узбекской ССР. Ташкент. I9S6. - 120 е.

36. Ходосоъсквя, C.B. Наследственные нервно-мышечные заболевания в Белоруссии / C.B. Ходосовская. Г Г Шанько H Жури невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1ЭДЗ. - Nt 3. - С. 27-32.

37. Хоменко, Е.Н Клинико-геиетическое исследование полиморфизма певрядьной омзготрофин I. дрко-Мпри (в Амурской области); автореф дак. . канд мед наук, Новосибирск. 1982 . - 14 с.

38. Хоменко, Е.И Распространение н клинический полиморфизм невральной амиотрофни Ulnpïo-Мяри в Амурской области / Е-И Хоменко // Жури невропатологии и психиатрии им С.С Корсакова 1982 Л» П. — С. 2223

39. Хуснутдииова. Э.К. Молекулярная зтногеистнка народов Волго-Уральского региона. Уфа- Гилем. 1999 - 237 с,

40. Шутов А-А Неврологический раритет. Пермь, 1992 - 129 с.

41. A PejeriiK-Sottas neuropathy family with a ¿ene mapped on chromosome 8 / V. onasescu. J Kimura, C.C. Scarby (et al.) // Muscle Nerve. 1996. - Vol. 19.-P. 319-323.

42. A genetic register syslem (RAPID) / A.E.K, Епкгу. D. Elliot, M. Moorcs. C. Smith // J. Med Genet. 1974.-Vol 11. - P 145-151,

43. A growth arrest-specific (gat) gene codes for a membrane protein / G. Manfioletti. M E Ruaro, G. del Sal (et al-| И Mol. Cell. Biol 1990. - Vol. 10. - P. 2924-2930.

44. A locus for agonal mütor-seroory neuropathy with deafness and mental retardation maps to Xq24-q26 I J. Pnest, К Fiscbbeck, N. Noun (et al j ' Genomics. t995. - Vol. 29. - p. 40^412.