Клинико-лабораторные проявления и критерии активности воспалительных заболеваний кишечника у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Цимбалова, Екатерина Георгиевна

• Цимбалова, Екатерина Георгиевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Цимбалова, Екатерина Георгиевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. Воспалительные заболевания кишечника у детей (обзор литературы)

1.1. Особенности этиологии и патогенеза, клинические и лабораторноинструментальные проявления ВЗК у детей.

1.2 Индексы активности воспалительных заболеваний кишечника.

Глава II. Методы и объем исследований.

2.1 Характеристика больных с ВЗК.

2.2 Методы исследования больных с ВЗК.

Глава III. Проявления воспалительных заболеваний кишечника у детей 3.1. Клинико-лабораторные проявления воспалительных заболеваний кишечника у детей.

3.2 Иммунологические проявления воспалительных заболеваний кишечника у детей.

3.3 Эндоскопические проявления воспалительных заболеваний кишечника у детей.

3.4 Морфологические проявления ВЗК у детей.

Глава IV. Критерии активности неспецифического язвенного колита и болезни Крона

4.1 Сравнительный анализ индексов активности при НЯК.

4.2 Сравнительный анализ индексов активности при БК.

Глава V Обсуждение.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторные проявления и критерии активности воспалительных заболеваний кишечника у детей»

В настоящее время частота воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) составляет 2-6 на 100 ООО детей, и в последнее десятилетие отмечается неуклонный рост неспецифического язвенного колита (НЯК) и болезни Крона (БК) со значительным «омоложением» этих заболеваний. (Simon Н. М. et all, 2004). Несмотря на все большую актуальность проблемы ВЗК, современный этап ее изучения характеризуется наличием значительного числа нерешенных вопросов (Kundhal PS,. 2003).

До сих пор остаются неизвестными основные этиологические факторы, приводящие к развитию воспалительных реакций в кишечнике. (Н. Buller et all, 2002). Остаются малоизученными иммунновоспалительные процессы, с включением в них провоспалительных (IL-la, TNF-a, IL-12) и антивоспалительных цитокинов (IL-10, IL-15) а также факторов адгезии (ICAM). Не определена их роль в формировании активности воспалительного процесса. (Simon Н. М. et all, 2004).

Клиническая картина БК и НЯК имеет много общих проявлений, что делает сложным проведение дифференциальной диагностики на клиническом этапе (Shivananda S. et all, 1991; Sasaki Y, 2002.). При этом у 10% больных НЯК и более чем у 20% больных БК наблюдается смазанность симптоматики, превалирование внекишечных проявлений, симптомов интоксикации, снижение росто-весовых показателей (Sostegni R., 2003). Среди внекишечных проявлений при ВЗК остается недостаточно изученным вопрос о состоянии минеральной плотности костной ткани, в том числе о связи остеопении с клинико-лабораторными проявлениями ВЗК и активностью воспалительного процесса. В настоящее время остаются малоизученными первичные клинические проявления у детей с ВЗК. Ранняя постановка диагноза на клинико-лабораторной стадии позволяет своевременно назначить адекватную терапию, снизить риск возможных осложнений и оперативных вмешательств. (Н. Buller et all, 2002).

Совершенствование методов диагностики, в первую очередь эндоскопии, позволяет определить объем поражения ЖКТ при ВЗК, уточнить состояние слизистой оболочки тощей кишки и провести дифференциальную диагностику между НЯК и БК (Щербаков П.Л. и соавт. 2003).

Разнообразие клинических проявлений при ВЗК делает затруднительным оценку выраженности воспалительного процесса и требует использовать во врачебной практике индексов активности, основанных на комплексной оценке клинических проявлений и лабораторных исследований. (Card Т, 2003г.). Определение степени активности воспалительного процесса при ВЗК в первую очередь необходимо для выбора оптимальной схемы терапии ВЗК, определения тактики наблюдения и уточнения прогноза заболевания. (A.M. Griffiths, Н. Buller, 2002)

Работы последних лет свидетельствуют о недостаточных знаниях патогенетических и клинико-лабораторных аспектов ВЗК. Необходимость дальнейшего исследования ВЗК обуславливает комплексный подход к проблеме, с использованием не только клинических индексов активности, но и эндоскопических и морфологических индексов.

Цель работы: Оценить клинико-лабораторные проявления НЯК и БК и определить критерии активности воспалительных заболеваний кишечника у детей.

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинических проявлений в дебюте заболевания и при развернутой клинической картине ВЗК у детей

2. Определить уровень про-и антивоспалительных интерлейкинов в сыворотке крови у детей с ВЗК и их взаимосвязь с основными лабораторными показателям и индексами активности.

3. Определить состояние минеральной плотности костной ткани у детей с ВЗК и взаимосвязь этих показателей с активностью воспалительного процесса.

4. Оценить состояние слизистой оболочки глубоких отделов тонкой кишки у детей методом видеокапсульной эндоскопии.

5. Изучить состояние слизистой оболочки различных отделов толстой кишки при НЯК и БК у детей и оценить взаимосвязь морфологических изменений с активностью воспалительного процесса.

6. Провести сравнительный анализ индексов активности при НЯК и БК.

Научная новизна

Впервые в клинической практике проведена комплексная оценка про-и антивоспалительных цитокинов (IL-la, TNF-a, IL-12, IL-10, IL-15) и фактора адгезии ICAM в сыворотке крови у детей с ВЗК. Выявлено значительное повышение показателей провоспалительных цитокинов у детей с ВЗК. Доказано, что уровень провоспалительных цитокинов значительно выше при БК, чем при НЯК. Антивоспалительные цитокины повышаются незначительно или находятся в пределах нормы как при НЯК, так и при БК.

Впервые показано, что нарушение минеральной плотности костной ткани встречается у 60% детей с ВЗК, при этом выраженность остеопороза не зависит от пола и возраста и длительности болезни ребенка. У детей с БК степень нарушений минеральной плотности костной ткани зависит от активности воспалительного процесса.

Впервые в педиатрии выявлено, что применение видеокапсульной эндоскопии (ВЭК) позволяет не только уточнить локализацию воспалительного процесса у детей, страдающих ВЗК, а также провести дифференциальный диагноз между БК и НЯК, что особенно важно при отсутствии клинико-лабораторных отличий между этими заболеваниями.

Практическая значимость:

Установлено, что дебют ВЗК наблюдается в любом возрасте, включая грудной период. Наиболее часто манифестация заболевания встречается в дошкольном возрасте (до 6 лет), что требует проведение комплексного обследования ребенка с применением колоноскопии и морфологического исследования биоптатов толстой кишки при подозрении на ВЗК.

При нарушении минеральной плотности костной ткани, наблюдаемой у 60% детей с ВЗК, требуется включение в терапию препаратов кальция для профилактики остеопороза.

Показано, что из многочисленных индексов, разработанных для оценки НЯК, наиболее значимым является индекс активности Rachmilewits (клинический и эндоскопический). Применение суммарного индекса Rachmilewits повышает точность определения активности воспаления.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Цимбалова, Екатерина Георгиевна

Выводы

1. Манифестация ВЗК возможна в любом возрасте, начиная с периода новорожденности. Наиболее часто начало заболеваний возникает в возрасте от 1 мес до 6 лет (43% детей), из них у 9% детей в грудном возрасте. Внекишечные проявления в дебюте заболевания ВЗК отмечаются у 19% детей.

2. У всех детей с ВЗК отмечается повышение содержания провоспалительных цитокинов и фактора адгезии ICAM в сыворотке крови, тогда как уровень антивоспалительных цитокинов остается нормальным или повышается незначительно. При БК уровень провоспалительных цитокинов было выше, чем при НЯК.

3. Нарушения минеральной плотности костной ткани встречается у 60% детей с ВЗК, из них у 38% детей наблюдается остеопения, у 22%-остеопороз. При БК выраженность нарушений костной минерализации имеет прямую корреляционную зависимость от активности воспаления.

4. У всех детей с БК отмечается сегментарное поражение двух и более отделов пищеварительного тракта. При НЯК наиболее часто (56%) поражаются левосторонние отделы толстой кишки, реактивное поражение терминального отдела подвздошной кишки наблюдается у 21% детей с НЯК. Прямая кишка достоверно чаще (р<0.001) поражается при НЯК, чем при БК.

5. Применение видеокапсульной эндоскопии позволило выявить поражение тонкой кишки практически у всех детей с БК (80%) ив 11% случаев уточнить диагноз.

6. По данным гистологического исследования у детей с НЯК наблюдается достоверный рост активности воспаления в дистальном направлении (р<0.001), а при БК активность воспаления в терминальном отделе подвздошной кишки достоверно выше, чем при НЯК (р<0,001).

7. Для оценки тяжести НЯК у детей наиболее информативным является клинический индекс активности Rachmilewitz, который наиболее полно отражает тяжесть заболевания ребенка. Применение суммарного (клинического и эндоскопического) индексов активности повышает точность оценки тяжести заболевания.

8. Педиатрический индекс активности БК (PCDIA) является наиболее информативным, учитывает возрастные особенности детей и отражает степень тяжести заболевания ребенка.

Практические рекомендации

1. Наличие крови в стуле у ребенка, особенно в раннем возрасте, требует проведения комплексного обследования с применением эндоскопического и морфологического методов для исключения ВЗК.

2. Детям с ВЗК для уточнения состояния глубоких отделов тонкой кишки показано проведение видеокапсульной эндоскопии.

3. Морфологическое исследование биоптатов из всех отделов толстой кишки позволяет улучшить диагностику ВЗК и провести дифференциальную диагностику между НЯК и БК.

4. У больных с ВЗК необходимо проведение исследования состояния костной плотности для исключения остеопенических состояний.

5. Для определения воспалительной активности НЯК необходимо использовать индекс активности Rachmilewitz как клинический, так и эндоскопический для комплексной оценки состояния ребенка.

6. При болезни Крона для оценки активности воспалительного процесса возможно использование, как педиатрического индекса активности, так и индекса активности по Бесту.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Цимбалова, Екатерина Георгиевна, 2005 год

1. Алиева Э.И. Факторы риска у детей с неспецифическим язвенным колитом.//Российский Журнал Гастроэнтерол Гепатолог и Колопроктолог (материалы 7 российской гастроэнтерологической недели),- 2002-№ 5, том XII- с. 51

2. Алиева Э.И., Якунина JI.H., Филин В.А, Сафонов А.Б, Состояние свертывающей и анти свертывающей системы у детей с колитами.// Материалы IX Российского национального конгресса « человек и лекарство» -М.- 2003-с. 44.

3. Аурин Л.П, Капуллер JI.JI., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника.- М.: Триада-Х0 1998- с. 492-498.

4. Баранов А.А., Щербаков П.Л., Лохматов М.М. Видеокапсульная эндоскопия у детей. //Журнал «Эндоскопия», 2003г-№2- стр.12.

5. Баранов А.А., Щербаков П.Л., Лохматов М.М., Шавров А.А. Использование видеокапсульной эндоскопии в детской гастроэнтерологии. // Материалы научно практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии», 2003г.,- стр. 30.

6. Бельмер С.В. и соавт. Значение цитокинов в патогенезе воспалительных заболеваний толстой кишки у детей.// Русский медицинский журнал, 2003г.- т.11-№ 3. стр. 23-26

7. Водилова О.В. Клинические особенности болезни Крона у детей и принципы диагностики.// Автореф. Дисс. Канд. Мед. Наук. Москва,-2004 г.- с. 31

8. Водилова О.В., Мазанкова JI.H. Халиф H.J1. Особенности течения заболевания в детском возрасте// Российский Журнал Гастроэнтерол Гепатолог и Колопроктолог. 2003- №6. с. 69-74.

9. Водилова О.В., Мазанкова JI.H., Халиф И. JI. Осложнения болезни Крона у детей // Колопротология-2004-№ 3 т. 9- с. 30-35

10. Водилова О.В., Мазанкова JI.H., Халиф И.Л. Клинико-диагностические параллели при осложненных и неосложненых формах болезни Крона у детей. Рос. Мед. Вести-2003-№4 т. 8, с. 35-41

11. И.Воробьев Г.И. и др. Трансформация клинических диагнозов у больных с неспецифическими воспалительными заболеваниями кишечника. //Российский журнал Гастроэнтерол., Гепатол. и Колопроктол.-2004 г.-№5-с.82-87.

12. Воробьев Г.И., Костенко Р.В., Михайлова Т.Д., Капуллер JI.JL, Веселов В.В. Хирургическое лечение неспецифического язвенного колита.//Российский Журнал Гастроэнтерол, Гепатол и Колопроктол -2003-№ 1- с. 73-79.

13. Головенко О.В., Капуллер JI.JL, Михайлова Т.Д. и др. Недифференцируемый неспецифический колит- диагностические и клинические аспект// Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол.-2001-Т.11, № 5-с. 65-70.

14. Головенко О.В., Михайлова Т.Л, Капуллер Л. Л., Веселов В.В, Халиф И.Л,. Недифференцированный колит, клиническая картина, дифференциальный диагноз, течение и прогноз.// Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2003 г.- № 3-е. 56-61.

15. Златкина А.Р. Современная терапевтическая тактика воспалительных заболеваний кишечника //Consilium medicum, 2004г. -Том 06/N 2/2004, с. 50.

16. Копейкин В.Н, Лозовская Л.И. Механизмы формирования неспецифического язвенного колита у детей.// Педиатрия- 1997-№ -с. 30-32

17. Копейкин В.Н.,. Лозовская Л.И. К вопросу о классификации неспецифического язвенного колита у детей.// Российский педиатрический журнал, 1998г., -№ 3,-с. 25-27.

18. Королюк И.П, Поляруш Н.Ф. Современные рентгеноконтрастные методы исследования в диагностике болезни Крона тонкой кишки. Российский журнал Гастроэнтерол Гепатол Колопроктол 2005-№3-с. 52-56

19. Левитан Б. Н., Дедов А.В., Прошина П.П. Диссеминированное внутри сосудистое свертывание крови при язвенном колите. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 1999- 5/-с. 65-67.

20. Лохматов М. М. Интестиноскопическая оценка состояния слизистой оболочки при хронических болезнях кишечника у детей. Автореф. Дисс. Канд. Мед. Наук. Москва,-2004 г.- с. 31

21. Михайлова Т.Л., Румянцев В.Г., Киркин Б.В., Халиф И.Л.,. Кабанова И.Н Определение активности воспалительного процесса у больных воспалительными заболеваниями кишечника.//Российский журнал

22. Румянцев В.Г, Щиголева Н.Е. Неспецифический язвенный колит у детей.// Consilium medicum, 2002г. -Том 04/N 6/2002, с. 16-19

23. Румянцев В.Г, Щиголева Н.Е. Болезнь Крона в детском возрасте// Consilium medicum, 2002г. -Том 04/N 6/2002, с. 20-23

24. Щербаков П.Л. Воспалительные заболевания кишечника у детей: болезнь Крона и неспецифический язвенный колит.// Детский доктор 2000г.-№ 4- с. 22-26

25. Щербаков П.Л., Баранов А.А., Лохматов М.М., Шавров А.А. Эндоскопия у детей. // ГУ НЦЗД РАМН Обзор научно-исследовательских работ по педиатрии, выполненных в 2002 году. стр. 60-63.

26. Щиголева Н.Е., Бельмер С.В., Румянцев В.Г., Гасилина Т.В. Карпина Л.М. Неспецифический язвенный колит у детей. //Детская гастроэнтерология и проблемы педиатрии: вчера, сегодня и завтра. Н.Новгород.- 1999.- С.147-148.

27. Щиголева Н.Е., Румянцев В.Г., Бельмер С.В., Карпина Л.М. Современные представления о диагностике и лечении неспецифического язвенного колита у детей. // Педиатрия.- 2001.- N4.-С.100-104.

28. Aeberhard P., Berchtold W., Reidmann H.J. Surgical recurrence of perforating and not-perforating Crohn's disease: A study of 102 surgically treated patients.//Dis. Colon Rectum- 1996-vol. 39 p. 80.

29. Ahmed SF, et all. Weaver LT. Bone mineral assessment by dual energy X-ray adsorptiometry in children with IBD: evaluation by age or done area. J Pediatr Gastroenterology Nutr. -2004-Mar,-38 (3>276-80.

30. Barabino A. et all. Severe attack ulcerative colitis in children: retrospective clinical survey.// Dig Liver Dis-2002- Jan; 31(1)- p. 44-49

31. Barton J.R. Fergusson A. Clinical features, morbidity and mortality of Scottish children with inflammatory bowel disease. QJ Med.-190-277-p. 423-439.

32. Bartholomeusz FD., Sheaman DJ., Measurement of activity in Crohn's disease. // J Gastroenterol Hepetol-1989-vol. 4-p. 81-94

33. Biancone L. et all. Review article: monitoring the activity of Crohn's disease. // Aliment Pharmacol Ther. -2002-Jul;16 Suppl 4-p. 29-33.

34. Bisher A., and all The role of Esophagogastroduodenoscopy in the initial evaluation of childhood IBD: a 7-year study.// J Pediatr Gastroenterology Nutr- 2002-vol. 35, p. 636-640.

35. Best W. R. Becket J. M., Singleton J. W. et all development of Crohn's disease activity index/ national Cooperative Crohn's disease study// gastroenterology? 1976-vol. 70, p.439-444.

36. Bland RM, Evans TJ, Raine P, Weaver LT Inflammatory bowel disease in Scottish children// Health Bull-1999-Nov;57(6)-p.365-73.

37. BreysemY., Janssens J.F., Coremans G. et all. Endoscopic balloon dilatation of colonic and ileocolonic Crohn's strictures: long-term results // Gastrointestinal Endosc. -1992-vol. 38-p.l42-147.

38. Buller HA. Problems in diagnosis of IBD in children. // Neth J Med.-1997 Feb;50(2)-p. 8-11.

39. Buller H. et all. IBD in children and adolescents: working report of the fist world congress of pediatric gastroenterology, Hepatology and nutrition. //J Pediatr Gastroenterology Nutr- 2002- vol 35-p. 151-158.

40. Cabrera-Abreu JC, Davies P, Matek Z, Murphy MS. Performance of blood tests in diagnosis of inflammatory bowel disease in a specialist clinic. //Arch Dis Child.- 2004- Jan;89(1 )-p. 69-71.

41. Chutkan RK, Scherl E, Waye JD. Colonoscopy in inflammatory bowel disease. //Gastrointest Endosc Clin N Am.-2002- Jul;12(3)-p. 463-83.

42. Chong A., Taylor A., Miller A. and Desmond P. Initial experience with capsule endoscopy at a major referral hospital. //MJA-2003-vol. 178 (ll)-p. 537-540.

43. Chong SK, Blackshaw AJ, Boyle S, Williams CB, Walker-Smith JA. Histological diagnosis of chronic inflammatory bowel disease in childhood.// Gut-1985-Jan;26(l)-p. 55-9

44. Cosnes J., Cattan S., Blain A., Beaugerie L., Carbonnel F., Pare R., Gendre JP. Long-term evolution of disease behavior of Crohn's disease. //IBD-2002-Jul 8(4)-p. 244-250

45. Colombel J.F. et all. Clinical characteristics of Crohn's disease in 72 families.// gastroenterology-1996-№111-p. 604-607

46. Daly I.M. et all. Inflammatory bowel disease in infancy: an increasing problem?// J pediatric gastroenterology Nutrition.-1996-№ 23-p. 569-76.

47. Daig R, Andus T, Ashenbrenner E, Falk W, Scholmerich J., Gross V Increased interleukin 8 in colon mucosa of patients with IBD. // Gut.-1996-Fed. 38 (2)-216-22

48. De Dombal FT., Softley A., Observer variation in calculating indices of severity and activity in Crohn's disease. International Organization for the study of IBD. // Gut-1987-vol. 28 p. 474-481.

49. Ehrhardt R et all. Induction and prevention of colonic inflammation in IL-12 deficient mice// J Immunol-1997-№ 158-p. 566-573

50. Ehrmann J, et all. C-ANCA and p-ANCA in patients with Crohn's disease. //Acta Univ Palacki Olomuc Fac Med- 1996-vol. 140-p. 49-51.

51. Eidewein A., Cuffani C., Abadom V.Inflixmab efficacy in pediatric ulcerative colitis.// Inflammatory bowel diseases.- 2005-11(3)- 213-218

52. Ekbom A., Helmick C., Zack M. Adami HO., The epidemiological on inflammatory bowel disease: a large., population-basis study in Sweden// Gastroenterology-1991-№ 100(20)-p. 350-8

53. Escher JC, Taminiau JA Treatment of inflammatory bowel disease in childhood. //Scand J Gastroenterol Suppl.-2001;(234)-p. 48-50.

54. Farmer M, Petras RE, Hunt LE, Janosky JE, Galandiuk S The importance of diagnostic accuracy in colonic inflammatory bowel disease.// Am J Gastroenterol-2000-Nov;95(l l)-p. 3184-8

55. Fiocchi C. Inflammatory bowel disease: etiology and pathogenesis.// Gasrtoenterology-1998-115-182-205.

56. Fujimura Y., Kamoi R., Lida М/. Pathogenesis of aphthoid ulcers in Crohn's disease: correlative findings by magnifying colonoscoty electron microscopy and immunohistochemistry.// Gut-1996- vol. 38 -p. 724.

57. Gedoes K. Pathology of IBD: variability with time and treatment.// Blackwell Science LTD. Colorectal disease,- 2001-№ 3-p. 2-12

58. Geodes K. Is histology useful for the assessment of the efficacy of immunosuppressive agents in IBD and if so, how should it be applied.// Acta Gastroentero Belg -2004- Jul-Sept 67(3)-p. 258-9

59. Ghosh S ett all. Low bone mineral density in Crohn's disease, but not in ulcerative colitis, at diagnosis. // Gastroenterology -1998-vol. 107-p. 10311039

60. Greenstein AJ et all. The extraintestinal complications of Crohn's disease and ulcerative colitis : a study of 700 patients. Medicine-1979-55-p. 410412.

61. Griffiths AM. Specificities of inflammatory bowel disease in childhood// Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2004-Jun;18(3)-p.509-23.

62. Griffiths A. A Review of activity indices and end points for clinical trials in children with Crohn's disease. //Inflammatory bowel diseases. -2005- Fed. 1 l(2)-p. 185-196

63. Greenstain AJ. et all. Perforating and not-perforating indications for repeated operations in Crohn's disease: evidence for two clinical firms. //Gut-1988-vol.29-p. 588

64. Grisham MB, Nitric oxide and chronic gut inflammation controversies in IBD.//J investing Med-2002-Jul 50,-p. 272-83

65. Guslandi M. PolliD. Sorghi M. Tittobello A. Rectal blood flow in ulcerative colitis. // Am J Gastroenterol.-1995-Apr; 90 (4)-p. 579-80.

66. Gupta SK et all Comparison of serological markers of inflammatory bowel disease with clinical diagnosis in children.// Inflamm Bowel Dis.- 2004-May;10(3)-p. 240-4.

67. Harpavat M Keljo DJ Perspectives on osteoporosis in pediatric inflammatory bowel disease.// Curr Gastroenterol Rep.-2003-Jun;5(3)-p. 225-32.

68. Hadoudi N. Y., Schofield P.F. Reporting colonic mucosal biopsies in inflammatory conditions: a new approach// Blackwell Science LTD. Colorectal disease-2004-vol. 2-p. 66-72

69. D'Haens G, van Deventer S., van Hogezand R. Et all. Endoscopy and histological healing with inflaxmad anti-tumor necrosis factor antibodies in Crohn's disease: a European multicenter trial. Gastroenterology-1999-vol. 116 (5)-p. 1029-34.

70. Hanauer S.B. et all, Management of Crohn's disease in adults.// American Journal of Gastroenterology-2004- Vol 96- p. 635-643

71. Hanauer SB., Crohn's disease: step up or top down therapy.// Best Pract Res Clin Gastroenterol-2003-vol. 17-p. 131-7.

72. Harris К et all. Prevalence of inflammatory bowel disease in fist-degree relatives of children with IBD.// Gastroenterology-1997- №112-p. 913.

73. Harvay RF., Bradshaw JM. A simple index of Crohn's disease activity. Lancet- 1980-vol. 1-p. 514.

74. Harpavat M, Keljo DJ. Perspectives on osteoporosis in pediatric inflammatory bowel disease// Curr Gastroenterol Rep.-2003-Jun;5(3)-p. 225-32.

75. Heyman MB. et all. Children with early-onset IBD: analysis of Pediatric IBD consortium registry.// J Pediatr-2005-Jan 146 (l)-p. 35-40.

76. Van Hees PA., van Elteren PH., van Lier HJ., van Tongeren JH. An index of inflammatory activity in patients with Crohn's disease.// Gut-1980-vol. 21-p. 279-86.

77. S. Holrsten Monitoring Bowel Inflammation Looking//American Journal of Gastroenterology-vol 97№ 1- 11-12

78. Hyams J.S. et all. Clinical outcome of ulcerative colitis in children. J Pediatr-1996-129-p. 81-88.

79. Hyams JS. Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease in children. // J Pediatr Gastroenterol Nurt- 1994-19-p. 7-21.

80. Hyams J et all. Characterization of hepatic abnormalities in chidren with inflammatory bowel disease.// Inflamm Bowel Dis-1995-vol. 1-p. 27-33.

81. Hyans JS et all. Inhibition of bone formation in children with Crohn's disease: an in vitro study. // J Pediatr Gastroenterol Nutr-1997-24-p. 289295.

82. Hyams JS. et all, Development and validation of pediatric Crohn's disease activity index. //J Pediatr Gastroenterol Nutr-1991-vol. 12-p. 439-447

83. Hyams JS. et all, Relationship of common laboratory paramerts to the activity Crohn's disease children. // J Pediatr Gastroenterol Nutr-1992- vol 14-p. 216-222.

84. Hughes L.E. Clinical classification of perianal Crohn's disease //Dis. Colon rectum 1992-vol. 35, -p. 928-932

85. Jowett SL., Seal CJ., Phillips E., Gregory W., Barton JR., Welfare MR Defining relapse of ulcerative colitis a symptom-bases activity index.// Scamd J Gasrtoenterol.-2003-Fed: 38 (2)-p. 164-71.

86. Keljo DJ , Sugerman KS. Pancreatitis in patients with inflammatory bowel disease. // J Pediatr Gastroenterol Nutr-1997-vol. 25-p. 108-122.

87. Kim JE, Kim KS, Seo Ж Diagnostic role of anti-Saccharomyces cerevisiae and antineutrophil cytoplasmic autoantibodies in pediatric inflammatory bowel disease//Korean J Gastroenterol.- 2003-0ct;42(4)-p. 297-302

88. Kirsner J.B. The historical basis of idiopathic IBD// Inflammatory Bowel Disease-1995-vol.l-p. 2-26.

89. Konuma Y, Tanaka M, Saito H, Munakata A, Yoshida Y. A study of the histological criteria for ulcerative colitis: retrospective evaluation of multiple colonic biopsies.//.! Gastroenterol -1995-Apr;30(2)-p. 189-94

90. KoutrobakisL, Manousos ON., Mewwissen SGM., Pena AS. Environmental risk factors in inflammatory bowel disease// Hepatogastroenterology-1996-vol. 43-p. 381-393

91. Kundhal, J.N. et all Pediatric Crohn's disease activity index: responsive to short-term change. //P. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. -2005-№ 36.-p. 83-89

92. Kundhal PS. et all. Pediatric Crohn Disease Activity Index: responsive to short-term change.// J Pediatr Gastroenterol Nutr.-2003- Jan; 36(l)-p. 83-9.

93. Kugathasan S., et all. Clonal T-cell cytokine secretion is modulated in mucosa of children with recent onset but not chronic inflammatory bowel disease.// Gastroenterology- vol. 112-p. A1021.

94. Kugathasan S., Judd RH., Hoffmann RG. et all. Epidemiological and clinical characteristics of children with newly diagnosed IBD in Wisconsin: a statewide population-bases study. // J of Pediatrics-2003-vol 143-p. 525531.

95. Landi В., Anh TN., Cortot A. et all. Endoscopic monitoring of Crohn's disease treatment; a prospective, randomized clinical trial. Groupe d'Etude Therapeutique des Affections Inflammatory Digestives. //Gastroenterology-1992-vol. 102 p. 1647-53.

96. Langholz E et all. Inflammatory bowel disease with onset in childhood.//Scand J Gastroenterol, 1997-№32- p. 139-147.

97. Lapidus A. et all Clinical courses of Crohn's disease: a 35 year follow-up study of 507 patients. // Gastroenterology-1998-114-p. 11511158.

98. Lennard-Jones JE, Classification of inflammatory bowel disease// Scan J Gastroenterol -1989- vol. 24-p. 2-6.

99. Logan RFA IBD incidence: up, down or unchanged? //Gut-№ 42-p.309-311.

100. Loonen HJ, Griffiths AM, Merkus MP, Derkx HH A critical assessment of items on the Pediatric Crohn's Disease Activity Index./ZPediatr Gastroenterol Nutr. -2003- Jan;36(l)-p. 90-5.

101. Mahida YR., Kurlac C., Gallagher A., Hawkey CJ. High circulating concentrations of interleukin-6 in active Crohn's disease but not ulcerative colitis.// GUT-1991- vol. 32-p/ 1531-34

102. Mail J. et all. Antibody to S cerevisiae in Crohn's disease. //Br Med J -1988-vol. 297-p. 1105-1106.

103. Mary JY., Modiglamni R. Development and validation of an endoscopic index of severity for Crohn's disease: a prospective multicentre study (GETAID).// Gut 1989-vol. 30(70)-p. 983-9.

104. May G.R. Sutherland L.R., Meddings J.B. Is small intestinal permeability really increased in relatives of patients with Crohn's disease? //Gastroenterology-1993-p. 104-1627-1632

105. Mow WS. et all. High incidence of anergy in inflammatory bowel disease patients limits the usefulness of PPD screening before infliximab therapy. // Clin Gastroenterol Hepatol.-2004-Apr;2(4) -p.309-13.

106. Mylonaki M.; Langmead 1., Pantes A., Johnson F, Rampton D.S. Enteric infection of inflammatory bowel disease: importance of microbiological examination of stool. . European Journal of Gastroenterology and Hepatology-2004-vol. 16(8)-p. 775-778.

107. Nader AH., Jong DJ. Assessment of disease activity in inflammatory bowel disease ; relevance for clinical trials. //Neth J Med-2003 -Apr, 61 (4) -p. 05-10

108. Ochsenkuhn T, Sackmann M, Goke В Inflammatory bowel diseases (IBD) — critical discussion of etiology, pathogenesis, diagnostics, and therapy //Radiologe- 2003- Jan;43(l)-p.l-8.

109. Olives J-P. et all. Antineutrophil cytoplasmic antibodies in children with IBD: prevalensce and diagnostic value.// J Pediatr Gastroenterol Nutr-1997-vol. 25-p. 142-148.

110. Orchard TR, Jewell DP, Wordsworth WE. Peripheral arthropathies in inflammatory bowel disease: their article distribution and natural history. Gut-1998-42-p. 387-391.

111. Orchard TR., Thiyagaraja S., Welsh KL, et all. Clinical phenotype is related to HLA genotype in peripheral arthropathies of IBD.// gastroenterology-2000- Fed. 118(2)-p. 274-8

112. Otley A, et all Assessing activity of pediatric Crohn's disease: which index to use?// Gastroenterology- 1999- Mar;l 16(3)-p. 527-31.

113. Rachmilewicz D., Coated mesalazine versus sulphasalazine in the treatment of active ulcerative colitis: a randomized trial.// BMJ-1989-vol. 82-p.82.

114. Panes M.Z. Wool M. J. Asquith P. Toxic megacolon: the knee-eldow position relieves bowel distension//GUT. 1993 vol 1726-1727.

115. Rao SCC., Read NW., Brown C., et all. Studies on the mechanism of bowel disturbance in ulcerative colitis. Gastroenterology-1987-vol. 93-p.934.

116. Persent D.H. Toxic megacolon // med. Clin. North am 1993-vol 77, p. 1129-1148.

117. Reinish W., et all. Clinical relevance of serum IL-6 in Crohn's disease: single point measurements therapy monitoring and prediction of clinical relapse. // Am J Gastroenterol -1999- vol 94-p. 2156-64.

118. PikarkyAJ, Gervaz P., Wexner SD. Perianal Crohn's disease a new scoring system to evaluate and predict outcome of surgical intervention.// Arch Surg -2002- vol. 137(7)-p. 774-777.

119. Plevy SE. et all Tumor necrosis microsatellites define a Crohn's disease-associated haplotype on chromosome 6.// Gastroenterology-1996-Apr;110(4)-p. 1053-60.

120. Probert CG., Jaynthi V., Hughes AO. et all. Pervalens and family risk of ulcerative colitis and Crohn's disease: an epidemiological study among Europeans and south Asians in Leicestershire. // Gut.-1993-vol. 34-p. 15471551.

121. Roediger W.E. The colonic epithelium in ulcerative colitis: an energe-deficiency disease. //Lancet ii-1980-р. 712-715.

122. Roseano M, Turoldo A., Ziza F., Balani A., Scaramucci M Crohn's disease: prognostic factors and therapeutic choices,.//Chlir Ital- 2002-54(2). -p. 141-154.

123. Russell RK, Satsangi J. IBD: a family affair.// Best Pract Res Clin Gastroenterol. -2004-Jun;18(3)-p. 525-39.

124. Ruuska T. et all. Exclusive whole protein enteral diet versus prednisolone in treatment of acute Crohn's disease in children. // J Pediatr Gastroenterol Nutr-1994-vol 19-p. 175-180.

125. Podolsky D.K. Isselbacher K.J. Glycoprotein composition of colonic mucosa/ Specific alteration in ulcerative colitis.// gastroenterology- 1984-№ 87-p.991-998.

126. Sands BE, et all. Risk of early surgery for Crohn's disease: implications for early treatment strategies. //Am J Gastroenterol.-2003-Dec;98(12)-p. 2712-8.

127. Sand B.E. Randomized, controlled trial of recombinant interleukin 11 in patients with active Crohn's disease.// Aliment Pharmacol Ther-2002-Mar 16 (3)- p. 399-406

128. Sasaki Y, Tanaka M, Kudo H. Differentiation between ulcerative colitis and Crohn's disease by a quantitative immunohistochemical evaluation of T lymphocytes, neutrophils, histiocytes and mast cells.// Pathol Int-2002- Apr;52(4)-p. 277-85

129. Schreyer AG, Golder S, Seitz J, Herfarth H. New diagnostic avenues in inflammatory bowel diseases. Capsule endoscopy, magnetic resonance imaging and virtual enteroscopy.// Dig Dis.- 2003- vol. 21(2)-p. 129-37.

130. Silva M., Menezes J., Deslandres C., Anti-inflammatory role of interleikin-15 in Crohn's disease. //Inflammatoiy bowel diseases.-2005-vol. ll(3)-p. 219-230

131. Simon H. Murch et all. Inflammatoiy bowel disease: working group report of the second world congress of pediatric gastroenterology, Hepatology and nutrition.// J Pediatr Gastroenterol Nutr -2004-June-p.647-654/

132. Seo M., Okada M., Maeda K. Oh K. Correlation between endoscopic severity and clinical activity index in ulcerative colitis. //Am J Gastroenterol.-1998-Nov; 93 (ll)-p. 2124-9

133. Shivananda S. et all. Differential diagnosis of inflammatory bowel disease. A comparison of various diagnostic classifications.// Scand J Gastroenterol- 1991-Feb;26(2)-p. 167-73.

134. Scheiber S., Heinig T, Thiele H-G., Raedler A. Immunoregulatoiy role of interleukin 10 in patients with inflammatory bowel disease.// Gastroenterology-1995-vol. 108-p. 1434-1444.

135. Schappi M. G. and all. The nature of colitis in chronic granulomatous disease. //J Pediatr Gastroenterology Nutr-vil 36- p. 623-631

136. Scheer К et all Bone metabolism in 53 children and adolescents with chronic inflammatory bowel disease. // Klin Padiatr.-2004- Mar-Apr;216(2)-p.62-6.

137. Smith CJ, Haire WD, Kaufman SS, Mack DR Determination of prothrombin activation fragments in young patients with inflammatory bowel disease. /ЯпАатш Bowel Dis.-2004-May;10(3)-p. 234-6

138. Surawicz C.M. Rectal biopsy in the diagnoses of Crohn's disease: value of multiple biopsies and serial sectioning. // Gastroenterology-1981-81-P.66-71.

139. Stordal K, Jahnsen J, Bentsen BS, Moum B. Pediatric inflammatory bowel disease in southeastern Norway: a five-year follow-up study.// Digestion.- 2004-vol. 70(4)-p. 226-30.

140. Swidsinki A. et all Mucosal flora in IBD,.// Gastroenterology-2002-vol. 112-p. 44-54

141. Tomomasa T et all. Guidelines for treatment of ulcerative colitis in children., Working Group of the Japanese Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. // Pediatr Int -2004-Aug;46(4)-p. 494-6.

142. Tanaka M. et all Observer variation of diagnoses based on simple biopsy criteria differentiating among Crohn's disease, ulcerative colitis, and other form of colitis. // Journal of Gastroenterology & Hepatology- 2001-vol. 16-p. 1368-1372

143. Тапака М/ et all. Simple mucosal biopsy criteria differentiating among Crohn disease, ulcerative colitis, and other forms of colitis: measurement of validity.// Scand J Gastroenterol- 2000- Mar 35(3)- p. 281-6

144. Тапака M. et all Validity of simple mucosal biopsy criteria combined with endoscopy predicting patients with ulcerative colitis ultimately requiring surgery: a multicenter study.// Scand J Gastroenterol.-2003-Jun;38(6)-p. 594-884.6-73

145. Teahon K., Smethurst P., Levi AJ., Bjarnason I. The effect of elemental diet on intestinal permeability in patients with Crohn's disease and their relatives.//Gastroenterology-1991-vol. 101-p. 84-89.

146. Tirpitz V C. et all. Osteoporosis in Inflammatory Bowel Disease -Results of a Survey among Members of the German Crohn's & Ulcerative Colitis Association //Gastroenterol.- 2003- Dec;41(12)-p. 1145-50.

147. Tiddle J, Bjarnason I. Non-invasive investigation of IBD.// Word J Gastroenterology-2001 Aug ; 7(4)- p. 460-5.

148. Theodossi A. et al Observer variation and discriminatory value of biopsy features in inflammatory bowel disease.// Gut- 1994- Jul;35(7)-p. 961-8

149. Truelove SC., Witts LJ. Cortisone in ulcerative colitis: final report on a therapeutic trial.// BMJ-1995- vol.2-p. 1041.

150. Tysk et all. Ulcerative colitis and Crohn's disease in an unselected population of monozygotic and dizygotic twins.// Gut-1988- №29-p. 990996.

151. Wakefield A.J. et all. Evidence of persistent measles virus infection in Crohn's disease. // J Med Virol. -1993-№39-p. 345-353.

152. Weber С. et all MRCP in primary sclerosing cholangitis. // Rofo Fortschr Geb Rontgenstr Neuen Bildgeb Verfahr.-2003- Feb;175(2)-p. 20310

153. Wilschanski M. et all. Primary sclerosis cholangitis in 32 children: clinical ladoratory and radiological features, with survival analysis.// Hepatology- 1995-22-p. 1415-1422.

154. Vermeire S., Wild G., Kocher К et all. CARD 15 genetic variation in Quebec population: prevalence, genotype-phenotype relationship, and haplotype structure. // American J of Human Genetics-2002- vol 1(1)- p. 7483.

155. Vergani D, Mieli-Vergani G. Autoimmune hepatitis and sclerosing cholangitis .//Autoimmunity.-2004-Jun;37(4)-p. 329-32

156. Van der Zaag-Loonen HJ et all. The incidence of pediatric inflammatory bowel disease in the Netherlands: 1999-2001. // J Pediatr Gastroenterol Nutr. -2004-Mar;38(3) p. 302-7.