КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ПРЕДИКТОРЫ ВЫРАЖЕННОСТИ ОТВЕТА И ПЕРЕНОСИМОСТИ ИНТЕНСИВНОЙ ЛИПИДСНИЖАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ ОЧЕНЬ ВЫСОКОГО СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО РИСКА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Воробьева Мария Александровна

• Воробьева Мария Александровна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Воробьева Мария Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные аспекты липидснижающей терапии

1.2. Выраженность ответа на липидснижающую терапию и ее возможные предикторы

1.3. Проблемы применения липидснижающей терапии

1.3.1. Липидснижающая терапия в реальной клинической практике

1.3.2. Риски прерывания липидснижающей терапии

1.3.3. Предикторы приверженности к терапии статинами

1.4. Безопасность статинов

1.4.1. Статин-ассоциированные нежелательные явления в рандомизированных клинических исследованиях и реальной клинической практике

1.4.2. Статины и нервная система

1.4.4. Статины и сахарный диабет

1.4.5.Статины и печень

1.5. Плейотропные эффекты статинов. Влияние на воспалительный статус

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Критерии формирования группы наблюдения

2.2. Характеристика пациентов, включенных в исследование

2.3. Методы обследования пациентов

2.3.1. Общеклиническое обследование

2.3.2. Лабораторное обследование

2.3.4. Исследование когнитивных функций

2.3.5. Исследование качества жизни

2.4. Статистический анализ результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Изучение частоты и предикторов ответа (достижения целевого уровня ХС-ЛНП и ХС-неЛВП) при назначении статинов в высоких

дозах у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска

3.2. Изучение ассоциации полиморфных вариантов (-75^/А и (+83)С/Т гена АРОА1 и F189S гена СУР3А4 с выраженностью ответа на интенсивную липидснижающую терапию

3.4. Изучение побочных эффектов интенсивной липидснижающей терапии в отношении инсулинорезистентности, функции печени и почек, мышечной системы у пациентов очень высокого сердечнососудистого риска

3.5. Изучение эффектов интенсивной липидснижающей терапии на когнитивные функции у пациентов очень высокого сердечнососудистого риска

3.6. Изучение эффектов интенсивной липидснижающей терапии на качество жизни у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ПРЕДИКТОРЫ ВЫРАЖЕННОСТИ ОТВЕТА И ПЕРЕНОСИМОСТИ ИНТЕНСИВНОЙ ЛИПИДСНИЖАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ ОЧЕНЬ ВЫСОКОГО СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО РИСКА»

Актуальность проблемы.

В настоящее время ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглютарил коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы), или статины, являются основной группой липидснижающих препаратов, применяемых в профилактике сердечно-сосудистых осложнений (ССО), при этом отмечается выраженная тенденция к интенсификации липидснижающей терапии. В ряде крупных исследований последних лет убедительно продемонстрирована эффективность выосокодозовой терапии статинами как в первичной, так и во вторичной профилактике ССО (IDEAL, TNT, PROVE IT-TIMI-22, JUPITER, SPARCL).

Установлена ассоциация риска ССО с уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛНП), выбранного в качестве основной мишени липидснижающей терапии (Martin S., 2012). В современных практических руководствах по лечению дислипидемии пациентам с очень высоким сердечно-сосудистым риском рекомендуется интенсивная липидснижающая терапия с достижением низкого уровня ХС-ЛНП или его снижением более, чем на 50% (РКО, 2012, AHA, 2013, ESC., 2016). Эффективность фракции ХС-ЛНП в прогнозировании риска сердечнососудистых событий оспаривает вторая цель липидснижающей терапии — холестерин липопротеидов невысокой плотности (ХС-неЛВП). Однако существует значительная вариабельность в ответе на терапию статинами. Многие пациенты не достигают целевых уровней липидов даже при высокодозовом режиме липидснижающей терапии (Boekholdt S., 2014).

Активно изучаются предикторы эффективности липидснижающей терапии. Среди возможных факторов, влияющих на статин-индуцированное снижение уровня липидов, обсуждались пол, возраст, расовая и этническая принадлежность, курение, сахарный диабет, артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца (ИБС), ожирение и метаболический синдром

(Michelis K., 2011, Santos R., 2012, Yu B., 2013). Все большее внимание уделяется выявлению генетических детерминант выраженности ответа на терапию статинами. Полученные ранее данные о генетических предикторах эффективности терапии статинами ограничены и противоречивы. Отмечалось влияние на эффективность липидснижающей терапии полиморфных вариантов генов APOA1(Liu T., 2016), SORT1, CELSR2, PSRC1, APOE, LPA, SLO1B1(Postmus I., 2014). В то же время некоторые исследователи, несмотря на выявление асоциации с ответом на липидснижающую терапию, сообщали об отсутствии клинической значимости вклада генетического полиморфизма в снижение уровня липидов (Hopewell J., 2013).

Продолжают изучаться плейотропные эффекты высокодозовой терапии статинами на воспалительный и окислительный статус, функциональное состояние эндотелия и иммунную систему; побочные эффекты, связанные с инсулинорезистентностью, функцией печени и мышечной тканью (Ganesan A., 2011, Li Q., 2013, Wang X., 2013, Cimato T., 2014, Preiss D., 2014).

Остается открытым вопрос о неврологической и психологической безопасности интенсивного режима липидснижающей терапии. Полученные ранее данные о влиянии статинов на качество жизни и когнитивные функции противоречивы и относятся преимущественно к средне- и низкозкодозовым режимам терапии (O'Neil A., 2012, While A., 2012, Kelley B., 2014).

В российской популяции эффекты интенсивной липидснижающей терапии практически не освещены.

Таким образом, работа по изучению интенсивной липидснижающей терапии в группе пациентов очень высокого риска с выявлением предикторов выраженности ответа на высокодозовую терапию статинами, ее переносимости и плейотропных эффектов является актуальной с научной и практической точки зрения.

Цель исследования: изучить частоту и клинико-генетические предикторы достижения целевых уровней липидов при интенсивной

липидснижающей терапии у пациентов очень высокого сердечнососудистого риска, ее переносимость и влияние на когнитивные функции качество жизни.

Задачи исследования:

У пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска (с перенесенным инфарктом миокарда/ишемическим инсультом):

Изучить частоту и клинико-генетические предикторы достижения целевого ХС-ЛНП и ХС-неЛВП при интенсивной липидснижающей терапии Изучить ассоциации полиморфных вариантов (-75^/А и (+83)С/Т гена-регулятора метаболзма ХС-ЛВП - АРОА1 и F189S гена-регулятора метаболизма статинов в печени - СТР3А4 с ответом на интенсивную липидснижающую терапию

Изучить эффекты интенсивной липидснижающей на воспалительный статус

Изучить переносимость интенсивной липидснижающей терапии Изучить влияние интенсивной липидснижающей терапии на когнитивные функции и качество жизни Научная новизна.

У пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска изучена частота ответа на интенсивную липидснижающую терапию, выявлен невысокий процент достижения целевых уровней ХС-ЛНП и ХС-неЛВП (42,2 и 46,5%, соответственно) на фоне высокодозовой терапии статинами. Установлена ассоциация достижения целевого уровня ХС-ЛНП с исходными уровнями ОХС и ХС-ЛНП; достижения целевого уровня ХС-неЛВП с исходными уровнями ОХС, ХС-неЛВП, ТГ и МСР-1<471. Выявлено отсутствие связи достижения целевых уровней липидов с клинико-демографическими данными и коморбидным фоном.

Изучено распределение полиморфных вариантов (-75^/А и (+83)С/Т гена регулятора метаболизма ХС-ЛВП - АРОА1 и F189S гена-регулятора метаболизма статинов в печени - СТР3А4 в популяции пациентов очень

высокого сердечно-сосудистого риска: частота генотипа GG - 27,6%, ОЛ -51,7%, АА - 20,7%, СС - 87,9%, СТ - 12,1%; генотипа С^3А4*1 - 100%. Оценена связь полиморфизма генов АРОА1 и СУР3А4 с характером ответа на высокодозовую терапию статинами. Установлена ассоциация носительства аллели (-75^ (генотипы GG и GA) гена АРОА1 с недостижением целевого уровня ХС-неЛВП.

Впервые в российской популяции пациентов очень высокого сердечно -сосудистого риска оценена динамика показателей воспалительного статуса на фоне интенсивной липидснижающей терапии, выявлена ассоциация высокодозовой терапии статинами со снижением уровней моноцитарного хемоаттрактантного белка МСР-1 и растворимой сосудистой молекулой адгезии sVCAM-1.

Показана безопасность применения высоких доз статинов у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска в отношении углеводного обмена, печени и мышечной системы.

У пациентов очень высокого сердечно-сосудситого риска показан нейтральный эффект интенсивной липидснижающей терапии на когнитивные функции вне зависимости от возраста и коморбидного фона.

У пациентов очень высокого сердечно-сосудситого риска выявлено положительное влияние высокодозовой терапии статинами в течение 6 месяцев на большинство показателей качества жизни согласно опроснику SF-36, более выраженное в группе пациентов младше 65 лет.

Практическая значимость.

Ввиду невысокого процента достижения целевых уровней липидов, у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска показана целесообразность предварительной оценки уровня МСР-1 как предиктора ответа на интенсивную липидснижающую терапию.

Установленная ассоциация аллели (-75^ гена АРОА1 с неэффективным снижением уровня ХС-неЛВП позволяет использовать ее определение в качестве предиктора резистентности к терапии статинами.

Продемонстрированы положительные плейотропные эффекты интенсивной липидснижающей терапии на воспалительный статус у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска.

У пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска продемонстрирована хорошая переносимость высокодозовой терапии статинами.

Показана неврологическая и психологическая безопасность интенсивной липидснижающей терапии у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска. Продемонстрированы нейтральный ээфект на когнитивные функции и положительные эффекты интенсивной липидснижающей терапии на качество жизни у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска.

Положения, выносимые на защиту.

Пациенты очень высокого сердечно-сосудистого риска достигают целевого уровня ХС-ЛНП в 40,3% и целевого уровня ХС-неЛВП в 43,3% случаев на фоне интенсивной липидснижающей терапии в течение 4 недель. Достижения целевых уровней ХС-ЛНП и ХС-неЛВП ассоциировано с более низкими исходными уровнями липидов и маркера воспаления -хемоаттректантного белка - МСР-1 и не связано с клинико-демографическими данными и коморбидным фоном.

Носительство аллели (-75^ гена АРОА1 ассоциировано с недостижением целевого уровня ХС-неЛВП.

Применение интенсивной липидснижающей терапии у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска сопровождается положительной динамикой показателей воспалительного статуса.

Интенсивная липидснижающая терапия безопасна у пациентов очень высокого сердечно-сосудситого риска.

У пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска интенсивная липидснижающая терапия в течение 6 месяцев не влияет на когнитивные

функции. Интенсивная липидснижающая терапия в течение 6 месяцев, согласно шкалам опросника SF-36, ассоциирована с улучшением таких показателей качества жизни, как физическое функционирование, ролевое физическое функционирование, физическая боль, общее здоровье, социальное функционирование, эмоциональное функционирование и психическое здоровье. Более выраженная положительная динамика физического функционирования, ролевого физического функционирования, общего здоровья и ролевого эмоционального функционирования отмечается у пациентов младше 65 лет.

Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены в практическую работу и учебный процесс на кафедре пропедевтики внутренних болезней и факультетской терапии РУДН, а также в практическую работу кардиологических и терапевтических отделений ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ (Москва).

Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и кафедры факультетской терапии медицинского факультета ФГБОУ ВПО Российского университета дружбы народов и сотрудников ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ г. Москвы 08 сентября 2016 г. Материалы диссертации доложены на Европейском конгрессе по сердечной недостаточности (Севилья, 2015), XXV Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (Милан, 2015), Симпозиуме Международного общества по атеросклерозу "Anitschkow Days" (Санкт-Петербург, 2016), IV Евразийском конгрессе кардиологов (Ереван, 2016), V Всероссийской конференции с международным участием «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы» (Самара, 2016).

Публикации: По результатам диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 2 работы в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 115 страницах и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических

рекомендаций и списка литературы, включающего 19 отечественных и 140 зарубежных источника. Работа содержит 24 таблиц и 13 рисунков.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные аспекты липидснижающей терапии.

В настоящее время терапия ингибиторами З-гидрокси-З-метилглютарил коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы) - статинами - является краеугольным камнем липидснижающей стратегии, используемой с целью профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Эффективность данного класса препаратов подтверждена многими рандомизированными клиническими исследованиями [35, 36, 136], а исследования последних 15 лет (IDEAL, TNT, PROVE IT-TIMI-22, A to Z) показали, что интенсивная терапия статинами более эффективна в снижении частоты сердечнососудистых событий и смертности, чем применение средних и низких доз статинов, при хорошей переносимости и безопасности [4, 31, 37, 98, 147].

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются одной из ведущих причин инвалидизации и смерти в большинстве развитых стран [143], при этом значительное место в их структуре занимает ишемическая болезнь сердца (ИБС). В России распространенность ИБС в настоящее время составляет 13,5±0,1%; из лиц старше 70 лет данным заболеванием страдает каждый второй, что является очень высоким неблагоприятным показателем

[17].

Мета-анализы крупных рандомизированных клинических исследований отчетливо продемонстрировали, что модификация факторов риска, в частности снижение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛНП), значительно уменьшает вероятность летального исхода, ассоциированного с ССЗ [23, 39, 59, 151].

Роль ХС-ЛНП в патогенезе и эпидемиологии ССЗ хорошо известна, однако представления о его «идеальном» уровне стремительно менялись на протяжении последних лет. Было замечено, что более низкий уровень ХС-ЛНП ассоциирован с лучшим прогнозом [93]. На основании все умножающихся данных клинических исследований была сформулирована

концепция «чем ниже, тем лучше», а оптимальным для пациентов с очень высоким сердечно-сосудситым риском был признан уровень ХС-ЛНП ниже 1,8 ммоль/л. Снижение ХС-ЛНП ниже данных значений было безопасно и приводило к значительному уменьшению риска сердечно-сосудистых событий и регрессу атеросклеротических изменений в сосудах [78].

В последнее время значение в модификации риска сердечнососудистых событий оспаривает холестерин липопротеидов невысокой плотности (ХС-неЛВП), рассчитываемый по формуле «общий холестерин (ОХС) - холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛВП)». Его определение экономически менее затратно и, по мнению ряда ученых, позволяет более точно прогнозировать риск неблагоприятных событий у пациентов с ССЗ [15, 49]

Столь убедительные данные клинических исследований не могли не найти отражение в практических руководствах. В современных клинических рекомендациях по лечению дислипидемии Европейского общества кардиологов (ЕОК), Российского кардиологического общества (РКО), Американской ассоциации сердца (ААС), помимо расширения показаний к медикаментозной липидснижающей терапии, обращает на себя внимание тенденция к изменению интенсивности ее режимов [131, 111, 7]. ААС отказалась от целевых уровней липидов, однако выделяет группы пациентов, нуждающихся в терапии статинами, и вводит новую систему оценки сердечно-сосудистого риска, что обуславливает рост числа больных, которым показана агрессивная терапия статинами. В практических руководствах, разработанных ЕОК и РКО, сохраняется понятие целевых уровней липидов, но отмечается некоторое изменение их. Пациентам очень высокого сердечнососудистого риска рекомендуется достижение более низких уровней ХС-ЛНП с помощью применения высоких доз статинов. При этом ХС-неЛВП официально рассматривается как вторичная цель липидснижающей терапии. Для пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска целевым признан уровень ниже 2,6 ммоль/л. Успешность липидснижающей терапии также

может оцениваться и по степени снижения уровня липидов. Их снижение на 50% и более от исходных значений также относится к современным целям липидснижающей терапии. В случае недостаточной эффективности монотерапии статинами предлагается рассмотреть возможности комбинированной терапии с ингибиторами абсорбции холестерина. При персистирующем высоком уровне липидов, несмотря на терапию статинами в высоких дозах в сочетании с ингибиторами абсорбции холестерина, или непереносимости статинов у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска обосновано назначение новейшего класса липидснижающих препаратов - ингибиторов PCSK9.

1.2. Выраженность ответа на липидснижающую терапию и ее возможные предикторы.

Несмотря на наблюдающуюся интенсификацию липидснижающей терапии, достижение целевых уровней липидов далеко от идеала. Мета-анализ ряда крупных клинических исследований с применением высоких доз статинов (JUPITER, IDEAL, SPARCL, TNT) показал, что существует большая вариабельность в ответе на интенсивную липидснижающую терапию. Более 40% пациентов, получавших высокодозовую терапию статинами, не достигали уровня ХС-ЛНП <1,8 ммоль/л, 12,7% не достигали уровня ХС-ЛНП <2,6 ммоль/л. Радикальное снижение уровня ХС-ЛНП менее 1,3 ммоль/л, обсуждаемое ранее отдельными исследователями как новая цель для пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска, не происходило и вовсе у 78,3%. Аналогичные данные были получены касательно достижения целевых уровней ХС-неЛВП. Снижение ХС-неЛВП ниже 2,6 ммоль/л происходило менее, чем у 40% пациентов. При этом риск сердечнососудистых событий достоверно коррелировал с выраженностью ответа на липидснижающую терапию. Чем ниже был уровень достигнутых липидов, тем меньше был процент развившихся сердечно-сосудистых событий [27].

Многие пациенты, несмотря на медикаментозную терапию и изменение

образа жизни, не достигают целевого уровня липидов и остаются в зоне высокого сердечно-сосудистого риска. Так, например, в исследовании EUROASPIRE IV 85,7% пациентов получали терапию статинами, но лишь у 19,5% ХС-ЛНП был в пределах целевых значений [63].

Согласно данным международного поперечного наблюдательного исследования DYSIS, около двух третей пациентов очень высокого сердечнососудистого риска не достигают целевого уровня ХС-ЛНП на фоне липидснижающей терапии, что вызвано как и вариабельностью ответа на липидснижающую терапию, так и недостаточным назначением статинов в высоких дозах [47, 157].

Отмечено также изменение выраженности ответа на терапию статинами с течением времени. Длительное мониторирование липидного спектра на фоне липидснижающей терапии позволило выявить J-образную кривую снижения уровня липидов. Так, при анализе данных исследования CHILLAS у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска через 1,5 месяца интенсивной липидснижающей терапии доля достигших целевого уровня ХС-ЛНП составила 40,6%, через 3 месяца - 45,4%, через 2 года -41,5%. Сходная динамика отмечалась и в уровне ХС-неЛВП. Через 1,5 месяца, 3 месяца и 2 года терапии его целевых значений достигли 46%, 52,7% и 53,1% пациентов, соответственно. Обеих целей липидснижающей терапии в вышеуказанные сроки достигли 32,5%, 38% и 35,3%, соответственно. При умеренном режиме терапии статинами процент достигших целевых уровней липидов был ниже, а изменения липидного спектра с течением времени аналогичным: 34,7%, 33,8% и 36,4% для ХС-ЛНП; 45,5%, 49,8% и 52,2% для ХС-неЛВП; 29,8%, 29,8% и 31,6% для обеих целей терапии, соответственно [155]. Значительное снижение уровня ХС-ЛНП с его последующим некоторым повторным ростом отмечалось и на фоне терапии розувастатином в дозе 10 мг/сут в исследовании HOPE-3 при более длительном периоде наблюдения (рис.1) [156].

-1-1-1-1-1—г—

0 1 3 5.6

г Завершение

' ОД"3' исследования

Рисунок 1. Динамика уровня ХС-ЛНП на фоне терапии розувастатином 10 мг/сут в исследовании НОРЕ-3 (р<0,001).

Таким образом, выраженность ответа на терапию статинами варьирует при длительном наблюдении с тенденцией к снижению в отдаленном периоде. Кроме того, даже при использовании высоких доз статинов сохраняется высокая вариабельность в ответе на липидснижающую терапию, в связи с чем в настоящее время активно изучаются его предикторы.

Сведения о факторах, влияющих на ответ при липидснижающей терапии, неоднозначны. Обсуждается влияние клинико-демографических показателей и коморбидного фона. Однако полученные ранее данные разнятся и периодически противоречат друг другу.

В изученной нами литературе наиболее часто среди вероятных предикторов ответа на липидснижающую терапию фигурировала половая принадлежность. В большинстве исследований с достижением целевых уровней липидов был ассоциирован мужской пол [56, 82, 148, 155]. Однако в отдельных исследованиях он, напротив, выступал в качестве предиктора резистентности к липидснижающей терапии [118]. Одновременно, по некоторым данным, отмечалось различие вероятного влияния пола на достижение определенных фракций холестерина. Так, с достижением целевого ХС-ЛНП и триглицеридов (ТГ) наблюдалась ассоциация мужского пола, в то время как с достижением целевого ХС-ЛВП был ассоциирован

женский пол [106].

При изучении влияния расовой и этнической принадлежности на эффективность липидснижающей терапии, выявляли ассоциацию негроидной расы с достижением целевого уровня ХС-ЛВП. Убедительных данных за влияние расовой принадлежности на динамику других фракций холестерина получено не было [106].

Однако отдельные исследователи отмечали географические различия в выраженности ответа на липидснижающую терапию, что, наиболее вероятно, обусловлено не расовой и этнической принадлежностью, а экономическими и социальными факторами. Частота эффективного снижения уровней липидов на фоне терапии статинами была выше в Европе и ниже в странах Латинской Америки [118].

В ряде исследований среди сопутствующих заболеваний с достижением целевых уровней липидов установлена ассоциация артериальной гипертонии [106, 148, 155] и сахарного диабета [56, 148]. С другой стороны некоторые исследователи отмечали связь данных заболеваний с недостижением целевого уровня ХС-неЛВП [118].

Среди предикторов достижения целевых уровней липидов также выделяли более низкие индекс массы тела (ИМТ) и уровни ХС-ЛНП и триглицеридов, пожилой возраст и высокий уровень ХС-ЛВП [106, 148, 155].

С резистентностью к липидснижающей терапии выявляли статистически значимую связь курения, анамнеза ИБС и метаболического синдрома [118].

Все больший интерес вызывает поиск генетических факторов, обуславливающих эффективность медикаментозного снижения липидов. Однако предшествующие данные о генетических предикторах ответа на липидснижающую терапию противоречивы. В ряде исследований выявлялась связь эффективности терапии статинами с полиморфизмом генов АРОА1, АРОЕ, СЕЬ8Я2, РБКС1, БОКП, 8ЬО1Б1, ЬРА и некоторыми другими [91, 101, 102]. В то же время отдельные исследователи отмечали отсутствие

клинической значимости генетических полиморфных вариантов в липидснижающем эффекте статинов [53].

1.3. Проблемы применения липидснижающей терапии.

1.3.1. Липидснижающая терапия в реальной клинической практике.

Несмотря на то, что статины успешно применяются как в первичной, так и во вторичной профилактике сердечно-сосудистых событий, существует значительный разрыв между клиническими рекомендациями и реальной клинической практикой. По данным ряда исследований во всем мире частота назначения высокодозового режима терапии статинами, несмотря на наличие показаний, колеблется в среднем в пределах 15-30% [22, 72].

В России вышеупомянутый показатель еще меньше. По данным исследования DYSIS частота назначения высоких доз статинов в России не превышает 6%, при этом лишь у 12% пациентов очень высокого сердечнососудистого риска отмечается достижение целевых уровней липидов [12]. По данным других исследователей частота назначения адекватной липидснижающей терапии в российской амбулаторной практике еще ниже. В регистре РЕКВАЗА лишь 17,8% пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска были назначены статины, причем преимущественно в низких дозах. Только 0,2% был назначен аторвастатин в дозе 40 мг/сут [5]. В целом, в России наблюдается невысокий процент достижения целевых уровней липидов на фоне крайне редкого назначения высокодозовой терапии статинами [1, 2, 6, 14].

Проведенный в США в 2007-2013гг. анализ данных 541221 пациентов высокого сердечно-сосудистого риска, с впервые назначенной монотерапией статинами, показал, что помимо невысокого процента назначения высокодозового режима (15%), у каждого пятого пациента отмечается снижение интенсивности липидснижающей терапии, и лишь у 8% пациентов зафиксирована эскалация дозы назначенного статина [72].

Проблема неадекватного назначения терапии статинами усугубляется

недостаточной приверженностью пациентов к ней. В США медиана прекращения терапии статинами высокой интенсивности составляет 20 месяцев, умеренной и низкой - 15 месяцев [72]. Согласно данным регистра РЕКОРД в России из всех групп стандартной терапии сердечно-сосудистых заболеваний наиболее низка приверженность к терапии статинами: через 6 месяцев после выписки из стационара их принимают лишь 36% пациентов, перенесших острый коронарный синдром (ОКС), 48% прекращают назначенную липисднижающую терапию [19].

При сравнении высокодозового режима терапии статинами со средне-или низкодозовым выявлено умеренное, но статистически значимое снижение приверженности пациентов к первому [145].

1.3.2. Риски прерывания липидснижающей терапии.

В то же время неуклонно растет количество доказательств вреда прекращения липидснижающей терапии и преимуществ долгосрочного применения статинов как в первичной, так и во вторичной профилактике сердечно-сосудистых событий [20].

Так, по данным финского регистра, низкая приверженность к статинам в первичной профилактике ассоциирована с повышением риска сердечнососудистых событий и смертности. В ретроспективном когортном исследовании с анализом данных 97 575 пациентов, без анамнеза ССЗ, впервые начавших прием статинов (44% мужчины,средний возраст - 59 лет), за 4 года частота развития новых случаев сердечно-сосудистых событий или смерти от всех причин на 1000 пациенто-лет составила: 38,2 при приверженности к терапии статинами менее 40%; 33,2 при приверженности 40-79% и 29,5 у лиц с приверженностью 80% и выше. При этом высокая приверженность к липидснижающей терапии отмечалась лишь у 53% пациентов. По сравнению со слабо приверженными пациентами у высоко приверженных пациентов был на 42% ниже риск развития ОКС (0Р=0,58; 95% ДИ=0,50-0,66), на 29% ниже риск развития цереброваскулярных

заболеваний (ОР=0,71; 95% ДИ=0,63-0,80), на 27% ниже риск смерти от любой причины (ОР=0,73; 95% ДИ=0,64-0,84) и на 23% ниже суммарный относительный риск любого сердечно-сосудистого события или смерти от любой причины (ОР=0,77; 95% ДИ=0,73-0,81) [110].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Воробьева Мария Александровна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ахмеджанов НМ, Небиеридзе ДВ, Сафарян АС, и др. Анализ распространенности гиперхолестеринемии в условиях амбулаторной практики (по данным исследования АРГО): часть 1. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2015; 11(3): 252-259.

2. Гаврилова НЕ, Метельская ВА, Яровая ЕБ, и др. Оценка липидного профиля при использовании липид-снижающей терапии (статинов) у лиц с коронарным атеросклерозом. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2015; 11(5): 459-463.

3. Драпкина ОМ. Статины и риск развития сахарного диабета. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2013; 9(4): 444-447.

4. Ежов МВ. Последние достижения в применении высоких доз аторвастатина у больных с ишемической болезнью сердца. Рациональная Фармакотерапия в кардиологии. 2010; 6(4): 573-577.

5. Ершова АИ, Мешков АН, Якушин СС, и др. Диагностика и лечение больных с выраженной гиперхолестеринемией в реальной амбулаторно-поликлинической практике (по данным регистра РЕКВАЗА). Рациональная Фармакотерапия в кардиологии. 2014; 10(6): 612-616.

6. Корнева ВА, Кузнецова ТЮ, Карпова ЕС, и др. Ведение пациентов с выраженной дислипидемией в реальной клинической практике. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2015; 11(4): 380384.

7. Кухарчук В.В., Коновалов Г.А., Галявич А.С. и др. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. V пересмотр. Атеросклероз и дислипидемии 2012; 4: 5-61.

8. Латфуллин ИА, Галиуллина ЛФ, Рахматуллин ИЗ, и др. Плейотропность статинов. Имеются ли возможности объяснения

феномена? Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2015; 11(6): 634637.

9. Мареев ВЮ, Беленков ЮН, Оганов РГ, и др. от имени рабочей группы исследования АТЛАНТИКА. Аторвастатин в лечении пациентов c ишемической болезнью сердца и дислипидемии высоким общим риском: оценка эффективности и безопасности. Дизайн и основные результаты исследования АТЛАНТИКА. Кардиология. 2008; 11: 4-13.

10. Марцевич СЮ, Гайсенок ОВ, Трипкош СГ, и др. Реальная практика назначения статинов и ее зависимость от наблюдения в специализированном медицинском центре у больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (по данным регистра ПРОФИЛЬ). Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2013; 9(4): 362-367.

11. Мирошникова ВВ, Родыгина ТИ, Демина ЕП и др. Ассоциации генетических вариантов аполипопротеина А-1 с развитием атеросклероза у жителей Петербурга. Экологическая генетика человека. 2010; 8 (2): 24-28.

12. Оганов РГ, Кухарчук ВВ, Арутюнов ГП, и др. Сохраняющиеся нарушения показателей липидного спектра у пациентов с дислипидемией, получающих статины, в реальной клинической практике в Российской Федерации (российская часть исследования DYSIS). Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2012; 11(4): 70-78.

13. Рачинская ЗВ. Оценка эффективности и переносимости лечения аторвастатином (тулипом) у больных ишемической болезнью сердца. Сибирский медицинский журнал. 2007; 6: 91 -92.

14. Сусеков А В, Зубарева МЮ, Деев А Д., и др. Основные результаты Московского Исследования по Статинам (Moscow Statin Survey, MSS). Сердце. 2006; 6: 324-328.

15. Сусеков А.В. Холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛНП) и реминантный холестерин неЛВП: нужна ли рокировка для оценки сердечно-сосудистого риска? Медицинский совет. 2013; 9: 50-55.

16. Сусеков АВ, Блохин АБ, Лугинова ЗГ, и др. Статины в профилактике ишемического инсульта. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2013; 9(4): 409-416.

17. Шальнова СА, Деев АД. Ишемическая болезнь сердца в России: распространенность и лечение (по данным клинико-эпидемиологических исследований). Тер арх. 2011;1:7-12.

18. "Эвиденс - Клинико-фармакологические исследования". Инструкция по обработке данных, полученных с помощью опросника SF-3 6. http: //therapy.irkutsk.ru/doc/sf36a. pdf

19. Эрлих А.Д, Грацианский Н. А. от имени участников регистра РЕКОРД. Результаты шестимесячного наблюдения за больными с острыми коронарными синдромами в Российском регистре РЕКОРД. Кардиология. 2011; 12: 11-16.

20. Andersohn F: Adherence to statin therapy: the key to survival? Int J Clin Pract. 2010; 64: 843-847.

21. Argalious M, Xu M, Sun Z, et al. Preoperative statin therapy is not associated with a reduced incidence of postoperative acute kidney injury after cardiac surgery. Anesth Analg. 2010; 111: 324-330.

22. Arnold SV, Kosiborod M, Tang F, et al. Patterns of Statin Initiation, Intensification, and Maximization Among Patients Hospitalized with an Acute Myocardial Infarction. Circulation. 2014; 129: 1303-1309.

23. Baigent C, Keech A, Kearney PM et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: Prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet. 2005; 366: 1267-1278. doi: 10.1016/S0140-6736(05)67394-1.

24. Bernick C, Katz R, Smith NL, et al. Statins and cognitive function in the elderly. Neurology. 2005; 65(9): 1388-1394.

25. Bettermann K, Arnold AM, Williamson J, et al. Statins, risk of dementia, and cognitive function: secondary analysis of the ginkgo evaluation of memory study. J Stroke Cerebrovasc Dis 2011; 21(6): 436-44.

26. Beydoun MA, Beason-Held LL, Kitner-Triolo MH, et al. Statins and serum cholesterol's associations with incident dementia and mild cognitive impairment. J Epidemiol Community Health 2011; 65(11): 949-57.

27. Boekholdt SM, Hovingh GK, Mora S, et al. Very low levels of atherogenic lipoproteins and the risk for cardiovascular events: a meta-analysis of statin trials. J Am Coll Cardiol. 2014; 64:485-94.

28. Brass LM, Alberts MJ, Sparks L. An assessment of statin safety by neurologists. Am J Cardiol 2006; 97 (8A): 86C.9.

29. Briel M, Studer M, Glass TR, et al. Effects of statins on stroke prevention in patients with and without coronary heart disease: a metaanalysis of randomized controlled trials. Am J Med. 2004; 117: 596-606.

30. Brunelli SM, Waikar SS, Bateman BT, et al. Preoperative statin use and postoperative acute kidney injury. Am J Med. 2012; 125: 195-204, e3.

31. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigator. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004; 350: 1495-1504.

32. Carter AA, Gomes T, Camacho X, et al. Risk of incident diabetes among patients treated with statins: population based study. BMJ 2013; 346: f2610.

33. Catapano AL, De Backer G, Wiklund O, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. Advance Access published August 27, 2016. doi:10.1093/eurheartj/ehw272 (http://eurheartj .oxfordjournals.org/content/early/2016/08/26/eurheartj .ehw272)

34. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. Emberson J, Keaney PM, Blackwell L, et al. Lack of Effect of Lowering LDL Cholesterol on Cancer: Meta-Analysis of Individual Data from 175,000 People in 27 Randomised Trials of Statin Therapy. Plos One. 2012; 7: e29849.

35. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L, et al. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: metaanalysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet. 2012; 380: 581— 590.

36. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010; 376: 1670-81.

37. De Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. JAMA. 2004; 292: 1307-1316.

38. De Vera MA, Bhole V, Burns LC, et al. Impact of statin adherence on cardiovascular disease and mortality outcomes: a systematic review. Br J Clin Pharmacol. 2014; 78: 684-698.

39. Deedwania P, Barter P, Carmena R et al. Reduction of low-density lipoprotein cholesterol in patients with coronary heart disease and metabolic syndrome: analysis of the Treating to New Targets study. Lancet. 2006; 368: 919-928.

40. Dimitrova Y, Dunoyer-Geindre S, Reber G, et al. Effects of statins on adhesion molecule expression in endothelial cells. J Thromb Haemost 2003; 1: 2290-2299.

41. FDA expands advice on statin risks (www.fda.gov/ForConsumers/ConsumersUpdate s/ucm293330. html ).

42. Feldman H, Levy AR, Hsiung GY, et al. A Canadian cohort study of cognitive impairment and related dementias (ACCORD): study methods and baseline results. Neuroepidemiology. 2003; 22: 265-274.

43. Feng L, Yap KB, Kua EH, et al. Statin use and depressive symptoms in a prospective study of community-living older persons. Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2010; 19: 942-948.

44. Finegold JA, Manisty CH, Goldacre B, et al. What proportion of symptomatic side effects in patients taking statins are genuinely caused by the drug? Systematic review of randomized placebo-controlled trials to aid individual patient choice. Eur J Prev Cardiol. 2014; 21(4): 464-474.

45. Gaist D, Jeppesen U, Andersen M, et al. Statins and risk of polyneuropathy: a case.control study. Neurology 2002; 58: 1333.7.

46. Gehlbach P1, Li T, Hatef E. Statins for age-related macular degeneration. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 3: CD006927.

47. Gitt AK, Drexel H, Feely J, et al. Persistent lipid abnormalities in statin-treated patients and predictors of LDL-cholesterol goal achievement in clinical practice in Europe and Canada. Eur J Prevent Cardiol. 2012; 19: 221230.

48. Golomb BA, Evans MA, Dimsdale JE, et al. Effects of statins on energy and fatigue with exertion: results from a randomized controlled trial. Arch Intern Med 2012; 172: 1180-1182.

49. Grundy SM; Expert Dyslipidemia Panel. An International Atherosclerosis Society Position Paper: global recommendations for the management of dyslipidemia. J Clin Lipidol. 2013; 7(6): 561-565.

50. Hachinski V, Iadecola C, Petersen RC, et al. National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Canadian Stroke Network vascular cognitive impairment harmonization standards. Stroke. 2006; 37: 2220-2241.

51. Hansen KE, Hildebrand JP, Ferguson EE, et al. Outcomes in 45 patients with statin-associated myopathy. Arch Intern Med. 2005;165(22): 2671-2676.

52. Hippisley-Cox J, Coupland C. The effect of statins on mortality in patients with ischaemic heart disease: population-based cohort study with case control analysis. Heart. 2006; 92: 752-758.

53. Hopewell JC, Parish S, Off er A, et al. Impact of common genetic variation on response to simvastatin therapy among 18 705 participants in the Heart Protection Study. Eur Heart J. 2013; 34: 982-92.

54. Chyu KY, Shah PK. HDL/ApoA-1 infusion and ApoA-1 gene therapy in atherosclerosis. Front Pharmacol. 2015; 6: 187.

55. http://www.mocatest.org/wp-content/uploads/2015/tests-instructions/MoCA-Instructions-Russian_2010.pdf

56. Jameson K, Amber V, D'Oca K, et al. Impact of lipid-lowering therapy on the prevalence of dyslipidaemia in patients at high-risk of cardiovascular events in UK primary care - a retrospective database study. Int J Clin Pract. 2013; 67:1228-37.

57. Jauch EC, Saver JL, Adams HP Jr, et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2013; 44(3): 870-947.

58. Jukema JW, Cannon CP, de Craen AJ, et al. The controversies of statin therapy: weighing the evidence. J Am Coll Cardiol. 2012; 60(10): 87581.

59. Kearney PM, Blackwell L, Collins R et al. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet. 2008; 371: 117-125. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60104-X.

60. Kim MC, Cho JY, Jeong HC, et al. Impact of postdischarge statin withdrawal on long-term outcomes in patients with acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 2015; 115: 1-7.

61. King DS, Wilburn AJ, Wofford MR, et al. Cognitive impairment associated with atorvastatin and simvastatin. Pharmacotherapy 2003; 23(12): 1663-7.

62. Koh KK, Sakuma I, Quon MJ. Differential metabolic effects of distinct statins. Atherosclerosis. 2011; 215(1): 1-8.

63. Kotseva K, Wood D, De Bacquer D, et al. EUROASPIRE IV: A European Society of Cardiology survey on the lifestyle, risk factor and therapeutic management of coronary patients from 24 European countries. Eur J

Prev Cardiol. 2015 Feb 16. doi: 10.1177/2047487315569401. pii: 2047487315569401. [Epub ahead of print].

64. Krishnaswamy G, Kellet J, Year L, et al. Human endothelium as a source of multifunctional cytokines: molecular regulation and possible role in human disease. J Interferon Cytokine Res. 1999; 19: 91-104.

65. Kruit JK, Kremer PHC, Dai L et al. Cholesterol efflux via ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1) and cholesterol uptake via the LDL receptor influences cholesterol-induced impairment of beta cell function in mice. Diabetologia 2010; 53: 1110-1119.

66. Larsson PT, Hallerstam S, Rosfors S, et al. Circulating markers of inflammation are related to carotid artery atherosclerosis. Int Angiol. 2005; 24(1): 43-51.

67. Lee SJ, Bell DA, Coulter SJ, et al. Recombinant CYP3A4*17 is defective in metabolizing the hypertensive drug nifedipine, and the CYP3A4*17 allele may occur on the same chromosome as CYP3A5*3, representing a new putative defective CYP3A haplotype. J Pharmacol Exp Ther. 2005; 313(1): 302-309.

68. Li G, Higdon R, Kukull WA, et al. Statin therapy and risk of dementia in the elderly: a community-based prospective cohort study. Neurology. 2004; 63: 1624-1628.

69. Li L, Sun T, Zhang P, et al. Statins for primary prevention of venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev. 2011; 12: CD008203.

70. Li Q, Deng SB, Xia S, et al. Impact of intensive statin use on the level of inflammation and platelet activation in stable angina after percutaneous coronary intervention: a clinical study. Med Clin (Barc). 2013; 140: 532-536.

71. Li Y, Liu Y, Fu L, et al. Efficacy of short-term high-dose statin in preventing contrast-induced nephropathy: a meta-analysis of seven randomized controlled trials. PLoS One 2012; 7:e34450.

72. Lin I, Sung J, Sanchez RJ, et al. Patterns of statin use in a real-world population of patients at high cardiovascular risk. J Manag Care Spec Pharm. 2016; 22: 685-698.

73. Luijendijk HJ, Stricker BH, Hofman A, et al. Cerebrovascular risk factors and incident depression in community-dwelling elderly. Acta Psychiatr Scand. 2008; 118: 139-148.

74. Macedo AF, Taylor FC, Casas JP, et al. Unintended effects of statins from observational studies in the general population: systematic review and meta-analysis. BMC Med. 2014; 12: 51.

75. Machan CM, Hrynchak PK, Irving EL. Age-related cataract is associated with type 2 diabetes and statin use. Optom Vis Sci. 2012; 89(8): 1165-1171.

76. Maki KC, Ridker PM, Brown WV, et al. An assessment by the Statin Diabetes Safety Task Force: 2014 update, J Clin Lipidology, 2014; 8(3 Suppl): S17-S29.

77. Maningat P, Gordon BR, Breslow JL. How do we improve patient compliance and adherence to long-term statin therapy? Curr Atheroscler Rep. 2013; 15(1): 291.

78. Martin SS, Blumenthal RS, Miller M. LDL cholesterol: the lower the better. Med Clin North Am. 2012; 96: 13-26.

79. McCarty CA, Mukesh BN, Guymer RH, et al, Cholesterol-lowering medications reduce the risk of age-related maculopathy progression. Med J Aust. 2001;175:340.

80. McGuinness B, Craig D, Bullock R, et al. Statins for the treatment of dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2014; 7: CD007514.

81. McGwin G Jr, Modjarrad K, Hall TA, et al. 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors and the presence of age-related macular degeneration in the Cardiovascular Health Study. Arch Ophthalmol. 2006; 124: 33-37.

82. Michelis KC, Hassouna B, Owlia M, et al. Effect of Electronic Prescription on Attainment of Cholesterol Goals. Clin Cardiol. 2011 Apr; 34(4): 254-60.

83. Mikus CR, Boyle LJ, Borengasser SJ, et al. Simvastatin impairs exercise training adaptation. J Am Coll Cardiol 2013; 62: 709-714.

84. Mills EJ, Wu P, Chong G, et al. Efficacy and safety of statin treatment for cardiovascular disease: a network meta-analysis of 170,255 patients from 76 randomized trials. QJM. 2011;104(2): 109-124.

85. Mohassel P, Mammen AL. The spectrum of statin myopathy. Curr Opin Rheumatol. 2013; 25(6): 747-52.

86. Molnar AO, Coca SG, Devereaux PJ, et al. Statin use associates with a lower incidence of acute kidney injury after major elective surgery. J Am Soc Nephrol. 2011; 22: 939-946.

87. Muldoon MF, Rossouw JE, Manuck SB, et al. Low or lowered cholesterol and risk of death from suicide and trauma. Metabolism 1993; 42: 45-56.

88. Nakata M, Nagasaka S, Kusaka I, et al. Effects of statins on the adipocyte maturation and expression of glucose transporter 4 (SLC2A4): implications in glycaemic control. Diabetologia. 2006; 49: 1881-1892.

89. Nielsen SF, Nordestgaard BG. Negative statin-related news stories decrease statin persistence and increase myocardial infarction and cardiovascular mortality: a nationwide prospective cohort study. Eur Heart J. 2016; 37: 908-16.

90. Bays H, Cohen DE, Chalasani N, et al. An assessment by the Statin Liver Safety Task Force: 2014 update. J Clin Lipidol. 2014; 8(3 Suppl): S47-57.

91. O'Brien SE, Schrodi SJ, Ye Z, et al. Differential Lipid Response to Statins Is Associated With Variants in the BUD13-APOA5 Gene Region. J Cardiovasc Pharmacol. 2015; 66(2): 183-188.

92. Okifuji A, Hare BD. The association between chronic pain and obesity. J Pain Res 2015 Jul 14; 8: 399-408.

93. Olsson AG, Lindahl C, Holme I, et al. Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering Study Group. LDL cholesterol goals and cardiovascular risk during statin treatment: the IDEAL study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2011; 18: 262-269.

94. O'Neil A, Sanna L, Redlich C, et al. The impact of statins on psychological wellbeing: a systematic review and meta-analysis. BMC Med 2012; 10: 154.

95. Orsi A, Sherman O, Woldeselassie Z. Simvastatin-associated memory loss. Pharmacotherapy 2001; 21(6): 767-9.

96. Ott BR, Daiello LA, Dahabreh IJ, et al. Do Statins Impair Cognition? A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Gen Intern Med 2015 Mar; 30(3): 348-58.

97. Parker BA, Polk DM, Rabdiya V, et al. Changes in memory function and neuronal activation associated with atorvastatin therapy. Pharmacotherapy 2010; 30(6):236e-40e.

98. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, et al. Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL) Study Group High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA. 294 2005: 2437-2445. Erratum in: JAMA 2005; 294: 3092.

99. Permission for questionnaire SF-36 use. OPTUMINSIGHT NON-COMMERCIAL LICENSE. Lic.№: SLA QM0380024-CT183072-OP057524. https: //campaign. optum.com/content/optum/en.html

100. Petersen RC. Mild cognitive impairment. N Engl J Med. 2011; 364: 2227-2234.

101. Poduri A, Khullar M, Bahl A, et al. Common Variants of HMGCR, CETP, APOAI, ABCB1, CYP3A4, and CYP7A1 Genes as Predictors

of Lipid-Lowering Response to Atorvastatin Therapy. DNA AND CELL BIOLOGY. 2010; 29 (10): 629-637.

102. Postmus I, Trompet S, Deshmukh HA, et al. Pharmacogenetic meta-analysis of genome- wide association studies of LDL cholesterol response to statins. Nat Commun. 2014; 5: 5068.

103. Preiss D, Seshasai SR, Welsh P, et al. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis. JAMA. 2011; 305(24): 2556-64.

104. Prowle JR, Calzavacca P, Licari E, et al. Pilot double-blind, randomized controlled trial of short-term atorvastatin for prevention of acute kidney injury after cardiac surgery. Nephrology (Carlton). 2012; 17: 215-224.

105. Pulkkinen A, Viitanen L, Kareinen A, et al. MspI polymorphism at + 83 bp in intron 1 of the human apolipoprotein A1 gene is associated with elevated levels of HDL cholesterol and apolipoprotein A1 in nondiabetic subjects but not in type 2 diabetic subjects with coronary heart disease. Diabetes Care. 2000; 23 (6): 791-795.

106. Putzer G, Roetzheim R, Ramirez AM, et al. Compliance with recommendations for lipid management among patients with type 2 diabetes in an academic family practice. J Am Board Fam Pract. 2004 Mar-Apr; 17(2): 101-7.

107. Quintavalle C, Fiore D, De Micco FD, et al. Impact of a high loading dose of atorvastatin on contrast-induced acute kidney injury. Circulation. 2012;126: 3008-3016.

108. Rahimi K, Emberson J, McGale P, et al. Effect of statins on atrial fibrillation: collaborative meta-analysis of published and unpublished evidence from randomised controlled trials. BMJ. 2011; 342: d1250.

109. Raju SB, Varghese K, Madhu K. Management of statin intolerance. Indian J. Endocrinol. Metab. 2013; 17: 977-982.

110. Rannanheimo PK, Tiittanen P, Hartikainen J, et al. Impact of statin adherence on cardiovascular morbidity and all cause mortality in the

primary prevention of cardiovascular disease: a population based cohort study in Finland. Value Health. 2015; 18: 896-905.

111. Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2011; 32: 17691818.

112. Richardson K, Schoen M, French B, et al. Statins and cognitive function: a systematic review. Ann Intern Med. 2013;159:688-697.

113. Ridker PM, Pradhan A, MacFadyen JG, et al. Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial. Lancet 2012; 380: 565-571.

114. Rojas-Fernandes CH, Goldstein LB, Levey AI, et al. An assessment by the Statin Cognitive Safety Task Force: 2014 update. J Clin Lipidol 2014; 8: S5-S16.

115. Rosenson RS, Baker SK, Jacobson TA, et al. An assessment by the Statin Muscle Safety Task Force: 2014 update. J Clin Lipidol. 2014; 8(3 Suppl): S58-71.

116. Rosenson RS. Current overview of statin-induced myopathy. Am J Med. 2004;116(6): 408-416.

117. Ross SD, Allen IE, Connelly JE, et al. Clinical outcomes in statin treatment trials: a meta-analysis. Arch Intern Med 1999; 159:1793-1802.

118. Santos RD, Waters DD, Tarasenko L, et al. A comparison of non-HDL and LDL cholesterol goal attainment in a large, multinational patient population. Atherosclerosis. 2012; 224(1): 150-153.

119. Sathasivam S, Lecky B. Statin induced myopathy. BMJ. 2008; 337: a2286.

120. Sathasivam S. Statin induced myotoxicity. Eur J Intern Med. 2012; 23(4): 317-324.

121. Sattar N, Preiss D, Murray HM, et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet. 2010; 375(9716): 735-742.

122. Scott HD, Laake K. Statins for the prevention of Alzheimer's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2001; 4: CD003160.

123. Sever P, Gupta A, Thompson D, et al. THE TRUE INCIDENCE OF STATIN -RELATED ADVERSE EVENTS IN HYPERTENSIVE PATIENTS REVEALED BY COMPARISON OF BLINDED AND UN-BLINDED USE OF STATIN IN THE ANGLO-SCANDINAVIAN CARDIAC OUTCOMES TRIAL (ASCOT). J Hypertens. 2016; 34 Suppl 1 - ISH 2016 Abstract Book: e547-e548.

124. Shaw SM, Fildes JE, Yonan N, et al. Pleiotropic effects and cholesterol-lowering therapy. Cardiology. 2009; 112: 4-12.

125. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al. Pravastatin in Elderly Individuals at Risk of Vascular Disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002; 60: 1623.30.

126. Silva MA, Swanson AC, Gandhi PJ, et al. Statin-related adverse events: a meta-analysis. Clin Ther. 2006; 28(1): 26-35.

127. Simpson RJ, Mendys P. The effects of adherence and persistence on clinical outcomes in patients treated with statins: a systematic review. J Clin Lipidology. 2010; 4: 462-71.

128. Smeeth L, Douglas I, Hall AJ, et al. Effect of statins on a wide range of health outcomes: a cohort study validated by comparison with randomized trials. Br J Clin Pharmacol. 2009; 67(1): 99-109.

129. Stach K, Nguyen XD, Lang S, et al. Simvastatin and atorvastatin attenuate VCAM-1 and uPAR expression on human endothelial cells and platelet surface expression of CD40 ligand. Cardiol J 2012;19(1):20-28.

130. Statins: risk of hyperglycaemia and diabetes. Drug Safety Update January 2012. 5: A2 (http: //www.mhra.gov.uk/Safetyinformation/DrugSafetyUpdate/con140667).

131. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce

atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2014; 129: S1-S45.

132. Stroes ES, Thompson PD, Corsini A, et al. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur Heart J. 2015; 36(17): 1012-22.

133. Summers MJ, Oliver KR, Coombes JS, et al. Effect of atorvastatin on cognitive function in patients from the Lipid Lowering and Onset of Renal Disease (LORD) trial. Pharmacotherapy 2007; 27(2): 183-90

134. Swiger KJ, Manalac RJ, Blumenthal RS, et al. Statins and Cognition: A Systematic Review and Meta-analysis of Short- and Long-term Cognitive Effects. Mayo Clin Proc 2013; 88(11): 1213-1221.

135. Szwast SJ, Hendrie HC, Lane KA, et al. Association of statin use with cognitive decline in elderly African Americans. Neurology. 2007; 69(19): 1873-1880.

136. Taylor F, Huffman MD, Macedo AF, et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 1: CD004816.

137. Thavendiranathan P, Bagai A. Primary Prevention of Cardiovascular Diseases with Statin Therapy. Arch Intern Med 2006; 166: 2307-2313

138. Tobert JA, Newman CB. The nocebo effect in the context of statin intolerance. J Clin Lipidol. 2016;10(4): 739-747.

139. Tokgözoglu L, Özdemir R, Altindag R, et al. Patient characteristics and statin discontinuation-related factors during treatment of hypercholesterolemia: an observational non-interventional study in patients with statin discontinuation (STAY study). Turk Kardiyol Dern Ars. 2016; 44(1): 53-64.

140. Tong L, Hu H, Zhang S, et al. Statin Withdrawal Beyond Acute Phase Affected Outcome of Thrombolytic Stroke Patients. Medicine. 2015; 94(17): e779.

141. Trompet S, van Vliet P, de Craen AJ, et al. Pravastatin and cognitive function in the elderly. Results of the PROSPER study. J Neurol 2010; 257(1): 85-90.

142. Turin A, Pandit J, Stone NJ. Statins and Nonadherence: Should We RELATE Better? J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2015; 20(5): 447-56.

143. US Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: Important safety label changes to cholesterol-lowering statin drugs 2012. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm. Дата последнего обновления: January 8 2016.

144. van der Meij E, Koning GG, Vriens PW, et al. A Clinical Evaluation of Statin Pleiotropy: Statins Selectively and Dose- Dependently Reduce Vascular Inflammation. PLoS ONE. 2013; 8(1): e53882.

145. Virani SS, Woodard LD, Akeroyd JM, Ramsey DJ, et al. Is high intensity statin therapy associated with lower statin adherence compared with low to moderate intensity statin therapy? Implications of the 2013 American College of Cardiology/American Heart Association cholesterol management guidelines. Clin Cardiol. 2014; 37(11): 653-9.

146. Wang J, Xiao Y, Luo M, et al. Statins for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2011; 12: CD008386.

147. Waters DD, Guyton JR, Herrington DM, et al; for the TNT Steering Committee Members and Investigators. Treating to New Targets (TNT) Study: Does lowering low-density lipoprotein cholesterol levels below currently recommended guidelines yield incremental clinical benefit? Am J Cardiol. 2004; 93: 154-158.

148. Waters DD, Brotons C, Chiang CW, et al. Lipid Treatment Assessment Project 2: a multinational survey to evaluate the proportion of

patients achieving low-density lipoprotein cholesterol goals. Circulation. 2009; 120: 28-34.

149. Waters DD, Ho JE, DeMicco DA, et al. Predictors of new-onset diabetes in patients treated with atorvastatin: results from 3 large randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol. 2011; 57(14): 1535-1545.

150. While A, Keen L. The effects of statins on mood: a review of the literature. Eur J Cardiovasc Nurs 2012; 11: 85-96.

151. Wilt TJ, Bloomfield HE, MacDonald R et al. Effectiveness of statin therapy in adults with coronary heart disease. Arch Intern Med. 2004; 164: 1427-1436.

152. World Health Organization (WHO). Cardiovascular diseases (CVDs) Fact Sheet No. 317. Geneva, Switzerland: WHO; 2011. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/print.html. Accessed April 13, 2011.

153. Yang CC, Jick SS, Jick H. Lipid-Lowering Drugs and the Risk of Depression and Suicidal Behavior. Arch Intern Med. 2003; 163(16):1926-1932.

154. You H, Lu W, Zhao S, et al. The relationship between statins and depression: a review of the literature. Expert Opin Pharmacother 2013; 14:1467-1476.

155. Yu BL, Zhao SP, Peng DQ, et al. A comparison of non-HDL and LDL cholesterol goal attainment in the CHILLAS trial. Int J Cardiol. 2013; 168(4): 4340-4342.

156. Yusuf S, Bosch J, Dagenais G, et al. Cholesterol lowering in intermediate-risk persons without cardiovascular disease. N Engl J Med. 2016; 374: 2021-31.

157. Zhao S, Wang Y, Mu Y, et al. Prevalence of dyslipidaemia in patients treated with lipid-lowering agents in China: results of the DYSlipidemia International Study (DYSIS). Atherosclerosis. 2014; 235(2): 463e9.

158. Zhou Q, Liao JK. Pleiotropic effects of statins. - Basic research and clinical perspectives. Circ J. 2010; 74: 818-26.

159. Zou Y, Hu D, Yang X, et al. Relationships among apolipoprotein A1 gene polymorphisms, lipid levels and coronary atherosclerosis disease . Chinese Medical Journal. 2003; 116 (5): 665-668.