КЛИНИЧЕСКИЕ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ТЕРАПИИ ВЫСОКИМИ ДОЗАМИ СТАТИНОВ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Тетерина Марина Александровна

• Тетерина Марина Александровна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Тетерина Марина Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Терапия статинами при остром коронарном синдроме

1.2. Вариабельность снижения уровня ЛПНП на фоне интенсивной терапии статинами

1.3. Клинические детерминанты эффективности статинов

1.4. Генетические детерминанты эффективности статинов

1.5. Безопасность статинов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Критерии формирования группы наблюдения

2.2. Характеристика пациентов, включенных в исследование

2.3. Методы обследования пациентов

2.3.1. Общеклиническое обследование

2.3.2. Лабораторное обследование

2.3.3. Инструментальные методы исследования

2.3.4. Генетическое исследование

2.4. Статистический анализ результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Изучение вариабельности снижения уровня ЛПНП

3.2. . Изучение клинических детерминант эффективности статинов

3.3. Изучение генетических детерминант эффективности статинов

3.4. Изучение частоты побочных эффектов интенсивной терапии статинами у

больных ОКС

3.5. Оценка осложнений ОКС за время наблюдения

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «КЛИНИЧЕСКИЕ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ТЕРАПИИ ВЫСОКИМИ ДОЗАМИ СТАТИНОВ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ»

ВВЕДЕНИЕ

Больным острым коронарным синдромом (ОКС) статины в высоких дозах рекомендуется назначать в ранние сроки госпитализации (ESC, 2016). В связи с несомненной связью риска сердечно-сосудистых осложнений с уровнем ЛПНП рекомендуется интенсивное снижение, что требует использования статинов в высоких дозах (Ежов М.В., 2014, Кухарчук В.В., 2012, Гуревич В.С., 2014, Martin S., 2012).

В метаанализах, куда вошли результаты таких крупных рандомизированных исследованиях как A to Z, PROVE-IT, MIRACL, LUNAR, было показано, что ранняя терапия статинами у пациентов с ОКС приводит к снижению смертности, частоты развития инфаркта миокарда или инсульта в течение первых четырех месяцев, а также к значительному уменьшению случаев нестабильной стенокардии через 4 месяца после ОКС (Briel M., 2012, Vale N., 2011). Более того, интенсивная терапия статинами эффективнее в отношении снижения частоты сердечно-сосудистых событий и смертности, чем применение средних и низких доз (Scirica B., 2006, Chasman D., 2012, Arsenault B., 2014).

Не смотря на требования рекомендаций, частота назначения высоких доз статинов в реальной клинической практике очень низкая. По данным исследования DYSIS, в России она не превышает 6%.

К сожалению, даже на фоне приема высоких доз статинов добиться достижения целевого значения ЛПНП удается далеко не у всех пациентов. По разным данным, целевых значений ЛПНП в группе очень высокого риска достигают только 19-23% пациентов (исследования CEPHEUS, EUROASPIRE-IV, 2016).

Существует значительная вариабельность в ответе на терапию статинами. В таких исследованиях как LIPID, JUPITER, TNT были продемонстрированы различия в отношении снижения уровня ЛПНП на фоне терапии статинами (правастатин, розувастатин, аторвастатин) (Boekholdt S., 2014).

Недостаточно изучены особенности динамики и скорости снижения ЛПНП у пациентов с острым коронарным синдромом. По различным данным, у пациентов с инфарктом миокарда уровни ЛПНП и общего холестерина в остром периоде на 12-50% ниже, чем в более поздние сроки (Schwartz G.,2001, Pitt B., 2008). В связи с этим представляется актуальным изучение вариабельности ответа на терапию статинами в этой группе пациентов, а так же взаимосвязи липидснижающего эффекта статинов с различными предикторами, в том числе генетическими.

Существенный интерес в рамках персонифицированной терапии ОКС представляет фармакогенетическое тестирование. Ранее в небольших исследованиях изучалась взаимосвязь полиморфизма гена транспортера растворимых анионов SLCO1B1, который может влиять на распределение статинов в организме, с динамикой снижения ЛПНП на фоне лечения статинами (Zineh I., 2007). Однако, полученные результаты достаточно противоречивые.

Менее изучена связь ответа на терапию статинами и генов, в которых полиморфизмы могут изменять физиологические процессы, модулированные статинами (например, биосинтез холестерина и перенос липидов), таких как APOC3, APOA5, APOE, LPA (Akao H., 2012, Thompson J., 2005, Berglund L., 2012). Изучение полиморфизма этих генов может оказаться информативным для прогнозирования эффектов статинов у пациентов с ОКС.

Более того, изучение полиморфизмов этих генов может иметь значение при прогнозировании риска развития побочных эффектов на фоне терапии статинами. Так, генотипирование по SLCO1B1 включено экспертами Европейского научного фонда (ESF) в рекомендации по фармакогенетическому тестированию с целью прогнозирования развития миопатий при применении статинов, значение полиморфизмов других генов в отношении развития побочных эффектов на фоне терапии статинами изучено недостаточно.

Таким образом, изучение вариабельности ответа на терапию статинами в высоких дозах у больных ОКС и ее связь с клиническими и генетическими предикторами, а также изучение эффективности и переносимости статинов в зависимости от полиморфизма различных генов является актуальным с научной и практической точки зрения.

Степень разработанности темы.

Необходимость раннего назначения статинов в высоких дозах больным ОКС нашла отражение в Российских и Европейских рекомендациях по диагностике и лечению ОКС (РКО, 2012, ESC, 2016). В ряде исследований последних лет продемонстрирован низкий процент достижения целевых уровней липидов на фоне терапии статинами (DYSIS, EUROASPIRE IV, CEPHEUS).

В настоящее время вопросу вариабельности ответа на терапию статинами уделяется все больше внимания. Однако, полученные данные о значимости различных предикторов эффективности статинов достаточно противоречивые (Santos R., 2012, Jameson K, 2013, Yu B., 2013).

В Российской Федерации ранее не проводилось исследование зависимости эффективности и переносимости терапии статинами от полиморфизма генов, вовлеченных в обмен липопротеинов и оказывающих влияние на распределение статинов в организме: APOC3, APOA5, APOE, LPA, SLCO1B1 у больных ОКС, так же не изучалось их совместное влияние.

Цель исследования:

Изучить клинические и генетические предикторы вариабельности ответа на терапию статинами в высоких дозах и переносимость такой терапии у пациентов с острым коронарным синдромом.

Задачи исследования: 1. Изучить вариабельность снижения уровня ЛПНП на фоне ранней интенсивной терапии аторвастатином и розувастатином в течение 6 месяцев после острого коронарного синдрома.

2. Изучить клинические предикторы достижения целевого уровня ЛПНП на фоне интенсивной терапии статинами в течение 6 месяцев после острого коронарного синдрома.

3. Изучить ассоциации полиморфизов генов, вовлеченных в обмен липопротеинов и оказывающих влияние на распределение статинов в организме, с липидснижающим эффектом статинов у пациентов с острым коронарным синдромом.

4. Изучить переносимость статинов в высоких дозах и ее взаимосвязь с полиморфизмом генов, вовлеченных в обмен липопротеинов и оказывающих влияние на распределение статинов в организме, у пациентов с острым коронарным синдромом.

Научная новизна.

В условиях скоропомощного стационара изучена эффективность и безопасность статинов, назначенных в первые сутки острого коронарного синдрома в высоких дозах. Через 4 недели и 3 месяца частота достижения целевых значений ЛПНП составила 27% и 29% соответственно. При этом отмечено увеличение частоты достижения целевого уровня ЛПНП через 6 месяцев лечения до 47%.

Установлена ассоциация недостижения целевого уровня ЛПНП с курением. Выявлено отсутствие связи достижения целевых уровней липидов с клинико-демографическими данными и сопутствующими заболеваниями.

У пациентов с острым коронарным синдромом впервые в Российской Федерации изучена связь липидснижающего эффекта статинов с полиморфизмами генов АРОС3, АРОА5, АРОЕ, LPA, SLCO1B1. Показано значимое снижение ЛПНП при варианте СТ/ТТ гена АРОЕ, а так же при сочетании полиморфизмов генов АРОЕ ^7412 и АРОС3 ^2854117, АРОЕ ге7412 и АРОС3 гб2854116.

Показана хорошая переносимость назначения высоких доз статинов в первые сутки острого коронарного синдрома.

Продемонстрирована безопасность применения высоких доз статинов в отношении мышечной системы, печени и почек. Значимого повышения уровня КФК, требующего коррекции или отмены препарата выявлено не было. Однако клинически незначимое повышение уровня КФК от 4 недель до 6 месяцев лечения наблюдалось при сочетании полиморфизмов следующих генов: СС/СТ гена SLCO1B1 Ы149056 и СТ гена АРОС3 ^2854116. Было отмечено достоверное повышение уровня гликированного гемоглобина на 3% через 6 месяцев лечения в общей группе пациентов, вне зависимости от наличия сахарного диабета. Не выявлено связи между нарастанием уровня гликированного гемоглобина и полиморфизмами изучаемых генов.

Практическая значимость.

Установлена связь наличия курения в анамнезе с недостижением целевых значений ЛПНП на фоне интенсивной терапии статинами у пациентов с острым коронарным синдромом.

Установленная ассоциация варианта СТ/ТТ гена АРОЕ и сочетания полиморфизмов СТ/ТТ гена АРОЕ ге7412 и СС гена АРОС3 ге2854117, СТ/ТТ гена АРОЕ ге7412 и СТ гена АРОС3 ге2854116 с выраженным снижением уровня ЛПНП, что позволяет использовать определение этих полиморфизмов в качестве предиктора эффективности статинов.

Продемонстрирована хорошая переносимость высокодозовой терапии статинами у пациентов с острым коронарным синдром синдромом.

Не установлена связь высокодозовой терапии статинами с развитием миопатии и значимым повышением уровня КФК, определена ассоциация клинически незначимого повышение уровня КФК от 4 недель до 6 месяцев при сочетании полиморфизмов следующих генов: СС/СТ гена SLCO1B1 Ы149056 и СТ гена АРОС3 ге2854116.

Положения, выносимые на защиту. 1. У пациентов с острым коронарным раннее назначение статинов в максимально переносимых дозах ассоциируется с достижением целевых

значений ЛПНП через 4 недели и 3 месяца у 27% и 29% соответственно, в то время как через 6 месяцев терапии 47% пациентов достигают целевых уровней ЛПНП.

2. Клиническим предиктором достижения целевого уровня ЛПНП на фоне терапии статинами у пациентов с острым коронарным синдромом является отсутствие курения в анамнезе.

3. Генотип СТ/ТТ гена АРОЕ ассоциирован со снижением уровня ЛПНП на фоне терапии статинами у пациентов с острым коронарным синдромом.

4. Сочетание полиморфизмов СТ/ТТ гена АРОЕ ге7412 и СС гена АРОС3 ге2854117, СТ/ТТ гена АРОЕ ге7412 и СТ гена АРОС3 ге2854116 ассоциировано с выраженным снижением ЛПНП на фоне терапии статинами у пациентов с острым коронарным синдромом.

5. На фоне терапии статинами в высоких дозах отмечается достоверное увеличение уровня ИЬА1е через 6 месяцев при отсутствии достоверного повышения уровня глюкозы. Не установлено связи нарастания ИЬА1с со степенью снижения уровня ЛПНП, а так же с полиморфизмом исследуемых генов.

6. Не установлена связь высокодозовой терапии статинами с развитием миопатии и повышением уровня КФК. Определена ассоциация незначимого повышения уровня КФК от 4 недель до 6 месяцев при сочетании полиморфизмов следующих генов: СС/СТ гена SLCO1B1 ^4149056 и СТ гена АРОС3 ге2854116.

Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены в практическую работу и учебный процесс на кафедре внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики РУДН, а также в практическую работу кардиологического, терапевтического отделений и отделения реанимации и интенсивной терапии кардиологического профиля ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ (Москва).

Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедры внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики ФГБОУ ВПО Российского университета дружбы народов и сотрудников ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ г. Москвы 17 мая 2017 г. Материалы диссертации доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов 2016 (Екатеринбург, 2016).

Публикации.

По результатам диссертации опубликовано 4 работы, в том числе 3 работы в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 108 страницах и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 21 отечественный и 133 зарубежных источника. Работа содержит 14 таблиц и 16 рисунков.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Терапия статинами при остром коронарном синдроме

Дислипидемия традиционно считается одним из факторов риска развития острого коронарного синдрома (ОКС), поскольку высокое содержание липопротеинов в крови или нарушение их нормального соотношения приводит к дальнейшему отложению липидов в стенках коронарных сосудов и росту бляшки, что способствует ее дестабилизации [12, 36, 45]. В настоящее время в клинических рекомендациях по ведению пациентов с ОКС делается акцент на раннем начале терапии статинами в высоких дозах как более эффективном способе профилактики развития повторных коронарных событий и снижения смертности от них по сравнению с более низкими дозами аналогичных препаратов [5, 6, 12, 21, 123, 135].

В основе действия статинов лежит ингибирование 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А редуктазы (ГМГ-КоАР), фермента, катализирующего образование мевалоната, одного из предшественников холестерина и изопреноидов. Уменьшение продукции эндогенного холестерина ведет к снижению уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), а также их предшественников - липопротеинов очень низкой (ЛПОНП) и промежуточной плотности (ЛППП) из-за их усиленного захвата печенью, что обусловливает антиатерогенный эффект. Замедление роста бляшки снижает риск ее разрыва и таким образом уменьшают вероятность развития ОКС. Помимо этого для статинов характерно плейотропное действие, оказывающее влияние на ключевые элементы патогенеза ОКС. Они оказывают противовоспалительное и антиоксидантное действие, способствуют восстановлению эндотелий-зависимой вазодилатации и повышают стабильность атеросклеротических бляшек за счет уменьшения в них числа макрофагов и продукции ими матриксных металлопротеиназ [134].

Предполагается, что в основе большинства плейотропных эффектов статинов лежит уменьшение образования изопреноидов, играющих важную роль в обеспечении активности малых ГТФаз.

Согласно рекомендациям Европейского и Российского общества кардиологов высокоинтенсивная терапия статинами должна быть назначена в течение первых 4 дней госпитализации, при которой был установлен диагноз ОКС, с достижением целевого уровня ЛПНП <1,8 ммоль/л или по меньшей мере 50% снижения ЛПНП, если исходный уровень ЛПНП составляет 1,8-3,5 ммоль/л. Это назначение имеет I класс рекомендаций с уровнем доказанности Б, поэтому такое назначение должно быть выполнено у всех больных с диагнозом ОКС в отсутствии противопоказаний к статинам или без указаний на их непереносимость в анамнезе. Под высокоинтенсивной терапией статинами понимается назначение аторвастатина в дозе 40-80 мг или розувастатина 20-40 мг [5, 6, 21, 36, 123, 135].

Однако у отдельных групп больных ОКС с высоким риском развития нежелательных явлений следует обсудить возможность применения менее интенсивной терапии статинами. К ним относят пациентов старше 65 лет, пациентов с заболеваниями печени, хронической болезнью почек или при предполагаемом нежелательном сочетании с сопутствующей терапией. При хорошей переносимости в дальнейшем дозу статина следует увеличить, если не был достигнут целевой уровень ЛПНП [36]. Повторное определение липидных показателей рекомендуется через 4-6 недель после развития ОКС для определения достижения целевого уровня ЛПНП и оценки безопасности терапии [36].

В первом крупномасштабном исследовании, изучавшем возможности интенсивной терапии статинами у пациентов с ОКС, MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Acute Cholesterol Lowering) с участием 3086 пациентов, которые в течение 24-96 ч после поступления в клинику случайно были распределены в группу аторвастатина 80 мг/сут или плацебо, через 16 недель наблюдалось достижение первичной конечной точки (смерть,

нефатальный ИМ, остановка сердца с реанимацией, документированная повторная симптоматическая ишемия с необходимостью повторной госпитализации) у 14,8% пациентов в группе аторвастатина и у 17,4% пациентов в группе плацебо (р = 0,048). Различия между группами были преимущественно за счет достоверного снижения риска документированной симптоматической ишемии с необходимостью повторной госпитализации [126].

В исследовании PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or atorvastatin Evaluation and Infection Therapy Thrombolysis In Myocardial Infarction), включившем 4162 пациента с ОКС (из них 36% - с элевацией сегмента ST), сравнивали высокоинтенсивную терапию статинами (аторвастатин 80 мг/сут) со «стандартным» режимом (правастатин 40 мг/сут). Через 2 года наблюдения в группе интенсивной терапии аторвастатином комбинированной первичной конечной точки достигли 26,3% пациентов из группы правастатина и 22,4% - из группы аторвастатина, что проявилось 16% снижением относительного риска. Отмечавшаяся тенденция к снижению уровня общей смертности на фоне приема аторвастатина не достигла уровня статистической значимости (p=0,07) [8, 121].

Статины оказывают положительное влияние на эндотелиальную функцию и окислительный стресс, снижают агрегацию тромбоцитов, улучшают кровообращение [13, 152]. Влияние статинов на уровень высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) было установлено на основании результатов крупных рандомизированных исследований. В исследовании ANDROMEDA (A raNdomized, Double-blind, double-dummy, multicentre, phase IIIb, parallel-group study to compare the efficacy and safety of Rosuvastatin (10 mg and 20 mg) and atOrvastatin (10 mg and 20 mg) in patiEnts with type 2 DiAbetes mellitus) при сравнении эффекта розувастатина и аторвастатина на концентрацию уровня ЛПНП и вчСРБ у больных сахарным диабетом (СД) было показано более выраженное снижение концентрации СРБ на фоне приема розувастатина [29]. В исследовании PROVE-IT TIMI 22

выявлено, что при равном уровне ЛПНП на фоне терапии статинами, больные с низкими значениями вчСРБ имели лучшие исходы после ИМ или меньшую степень прогрессирования атеросклероза (по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования) [121].

1.2. Вариабельность снижения уровня ЛПНП на фоне интенсивной

терапии статинами

Исследования последних лет (IDEAL, TNT, PROVE IT-TIMI-22, A to Z) показали, что интенсивная терапия статинами более эффективна в снижении частоты сердечно-сосудистых событий и смертности, чем применение средних и низких доз статинов, при хорошей переносимости и безопасности [74, 118, 127]. Снижение вероятности развития подобных состояний зависит от уменьшения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [41]. Множественные доказательства, полученных в ходе рандомизированных контролируемых исследований, наглядно демонстрируют, что, после незначительного уменьшения по итогам первого года лечения, терапия статинами в течение каждого последующего года снижает риск основных сосудистых событий на четверть при снижении уровня ЛПНП на 1 ммоль/л [41]. Основываясь на данных об уменьшении риска при снижении уровня ЛПНП на 1 ммоль/л, можно ожидать, что существующие эффективные схемы применения статинов, позволяющие снизить ЛПНП на 2 ммоль/л у многих пациентов, позволят уменьшить риск инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта почти в два раза [43]. Интенсивная терапия статинами по сравнению с обычной рутинной терапией статинами снижает концентрацию ЛПНП в среднем на 1,5 ммоль/л [41].

К сожалению, добиться выраженного эффекта удается далеко не у всех пациентов. По оценкам исследования CEPHEUS (Centralized Pan-European survey on the under-treatment of hypercholesterolaemia), включавшем более

35000 участников, целевых значений ЛПНП в группах высокого и очень высокого риска достигают только 54,8% и 22,8% пациентов соответственно [2, 40]. Согласно данным международного исследования DYSIS (Dyslipidemia International Study), лишь 12% больных из группы очень высокого риска развития ССЗ достигают целевых уровней ХС ЛНП <1,8 ммоль/л на фоне липидснижающей терапии [15, 19, 150].

В исследовании TNT (Treating to New Targets), куда было включено 10 000 больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и ЛПНП <3,4 ммоль/л с продолжительность наблюдения 5 лет, было отмечено достоверное снижение частоты основных сердечно-сосудистых событий у пациентов с уровнем ЛПНП ниже целевых на фоне терапии аторвастатином (р <0,0001). При этом свыше 7,7% пациентов имели уровень ЛПНП < 1,7 ммоль/л, 8,2% пациентов - 1,7-2,0 ммоль/л, 9,2% пациентов - 2,0 - 2,3 ммоль /л [74].

В России проводилось контролируемое рандомизированное исследование эффективности и безопасности Мертенила 40 мг у 78 больных с ОКС, по данным которого через месяц терапии 59% пациентов достигли снижения уровня ЛПНП [10].

Вариабельность ответа на терапию статинами отмечена Boekholdt и соавторами (рис. 1) как для терапии статинами в «стандартной» дозе (правастатин 40 мг в исследовании LIPID, n = 3,936), так и для высокодозовой терапии статинами (розувастатин 20 мг в исследовании JUPITER, n = 7,783), так же вариабельность снижения уровня ЛПНП наблюдалась среди пациентов, которым проводили увеличение дозы от «стандартной» к высокой (аторвастатин от 10 мг до 80 мг в исследовании TNT, n = 4636) [31].

Рисунок 1. Распределение процентного снижения уровня ЛПНП на фоне терапии статинами в течение года. А - правастатин 40 мг в исследовании LIPID, В - розувастатин 20 мг в исследовании JUPITER, С -аторвастатин от 10 мг до 80 мг в исследовании TNT, D - плацебо в исследование AFCAPS-TexCAPS.

Обсуждается преимущество снижения уровня ЛПНП ниже целевых значений, в исследовании IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) с участием 18144 пациентов с недавно перенесенным ОКС и уровнем ЛПНП 1,3-2,6 мммоль/л на фоне проводимой терапии (исходные значения 1,3-3,2 мммоль/л) использование комбинации эзетимиба и симвастатина приводило к относительному снижению риска сосудистых событий на 6% по сравнению с монотерапией симвастатином,

эта находка демонстрирует, что большее снижение уровня ЛПНП при добавлении к липидснижающей терапии препаратов, отличных от статинов, сопряжено с уменьшением частоты сосудистых событий [33]. Что касается безопасности такого снижения уровня ЛПНП, то в исследовании JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) с участием 17 802 пациентов было показано, что частота побочных реакций у пациентов с уровнем менее 0,8 ммоль/л была низкой, однако было отмечено незначительное увеличение частоты развития СД и гематурии [62].

В исследовании Lee и соавторов было продемонстрировано преимущество терапии статинами в отношении риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ИМ и исходным уровнем ЛПНП ниже 1,8 ммоль/л [87].

В долгосрочном исследовании комбинированной терапии ингибитора PCSK9 и статинов, GLAGOV (GLobal Assessment of Plaque reGression With a PCSK9 antibody as Measured by intravascular Ultrasound) с участием 968 пациентов с ангиографически подтвержденной коронарной болезнью сердца, в группе эволокумаба достигали меньших значений ЛПНП, чем в группе плацебо (0,96 ммоль/л и 2,41 ммоль/л соответственно), и значительного уменьшение объема бляшки по данным внутрисосудистого УЗИ после 76 недель лечения (-0,95% и +0,05% соответственно) [103].

Таким образом, не все пациенты на фоне терапии статинами достигают целевых уровней ЛПНП, причины вариабельности ответа на терапию статинами могут стать поводом для дальнейших исследований, так же ценны данные о снижении уровня ЛПНП ниже целевых значений, в отечественной практике такие исследования не проводились.

1.3. Клинические детерминанты эффективности статинов

Первостепенной задачей является разграничение низкой эффективности препарата и воздействия человеческого фактора на успех терапии [9, 18, 40]. Согласно исследованию EUROASPIRE-IV, основными причинами неудачи в достижении целевых значений ЛПНП являются инертность лечащего врача и недостаточная интенсивность терапии статинами. На основании данных о 6648 пациентов с коронарной болезнью сердца из 24 стран было установлено, что только 37,6% получают высокоинтенсивное лечение после выписки из стационара [119]. По данным исследования DYSIS, частота назначения высоких доз статинов в России не превышает 6%, при этом лишь у 12% пациентов очень высокого сердечнососудистого риска отмечается достижение целевых уровней липидов [14, 16].

Приверженность пациентов к терапии также влияет на ее успех. Причины уменьшения комплаентности могут скрываться в развитии побочных эффектов, что вынуждает пациента уменьшить дозу препарата или отказаться от его приема, а также в негативном освещении возможных осложнений терапии в СМИ, удерживающем пациентов от приема препарата из-за опасений за свое здоровье. Так, согласно данным датских исследователей, упоминание побочных эффектов на 9% увеличивает вероятность, что пациент откажется от приема статинов (отношение шансов 1,09; 95% ДИ 1,06-1,12) [104]. По данным Vupputuri et al., 42,3% пациентов из группы высокого риска с высокой приверженностью к лечению не достигают уменьшения ЛПНП на 30%, а вне зависимости от комплаентности подобный результат демонстрируют 58,4% лиц, начавших прием препарата [140].

Согласно исследованию PURE (Prospective Urban and Rural Epidemiological Study), проведенному в 2016 году в 22 государствах, в странах с высоким доходом (например, Швеция, Канада) статины использовали 66% лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями в возрасте 3570 лет, в то время как в странах с доходами выше среднего (Польша, Турция,

Бразилия) их число составляло только 27%, а в странах с низким доходом (Китай, Индия) - около 5%. В 2013 году исследование SHARE (The Survey of Health, Ageing and Retirement in Europe) показало, что только 42% европейцев старше 50 лет с анамнезом сердечно-сосудистых заболеваний принимают те или иные препараты, снижающие холестерин, причем данный показатель значительно варьирует в зависимости от страны (так, в Бельгии, Нидерландах и Дании он составлял 55-56%, а в Эстонии и Словении - 27-29%) [43]. Также имеются доказательства значительной частоты прекращения приема препаратов, особенно среди лиц, давно не имевших коронарных событий. В перекрестном исследовании на базе Australian National Health Measures Survey в 2011-2012 гг. холестерин-снижающую терапию принимали 56% лиц в возрасте 45-74 лет с предшествующими сердечно-сосудистыми заболеваниями и 33% лиц, имеющих высокий (>15%) риск первичного коронарного события в течение 5 лет. Аналогично, согласно US Medical Expenditure Survey в 2010 г., статины использовали 58% пациентов в возрасте 30-79 лет с коронарной болезнью и 52% лиц старше 40 лет, страдающих диабетом. В Великобритании анализ Clinical Practice Research Datalink в 2014-2015 гг. показал, что прием статинов начинают лишь 60% пациентов с недавним коронарным событием и только 25% тех, чей 10-летний риск подобных событий, оцененный врачами общей практики в течение последнего месяца, превышает 20% [43].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тетерина Марина Александровна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агапов, А.А. Национальные рекомендации по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ/ А.А. Агапов, Р.С. Акчурин, Б.Г. Алекян и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2006. — 8(5). — С. 412.

2. Бойцов, С. А. Централизованное исследование по оценке эффективности лечения гиперхолестеринемии в россии (CEPHEUS) /С. А Бойцов, Ю. В. Хомицкая от имени группы исследователей // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2013. — 12 (4). — С. 67-74.

3. Бойцов, С.А. Актуальные вопросы терапии статинами в клинической практике / Бойцов С.А., Сусеков А.В., Аронов Д.М. и др. // Атеросклероз и дислипидемии. -2011. - № 1. - С. 65-66.

4. Воскобойников, А.М. Фармакогенетическое тестирование по аллельному варианту SLCO1B1*5: значение для персонализации дозирования статинов у пациентов с гиперлипидемиями / Воскобойников А.М., Грачев А.В., Князева Г .П., Сычев Д.А. // Бюллетень Медицинских Интернет-конференций. — 2013. — 3(6). — C.975-976.

5. Группа экспертов ВНОК. Подготовка текста Грацианский H.A. Лечение острого коронарного синдрома без стойкого подъёма сегмента ST на ЭКГ / Грацианский H.A. И др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.

— 2006. — 8 (5). — Приложение 1.

6. Группа экспертов ВНОК. Председатель Руда М.Я. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST на ЭКГ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2007. — 6 (8). — Приложение 1.

7. Драпкина, О.М. Статины и риск развития сахарного диабета / О.М. Драпкина // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2013. — 9(4).

— C.444-447.

8. Ежов, М.В. Последние достижения в применении высоких доз аторвастатина у больных с ишемической болезнью сердца / М.В. Ежов // Рациональная Фармакотерапия в кардиологии. — 2010. — 6(4). — С.573-577.

9. Ершова, А.И. Диагностика и лечение больных с выраженной гиперхолестеринемией в реальной амбулаторно-поликлинической практике (по данным регистра РЕКВАЗА) / А.И. Ершова, А.Н. Мешков, С.С. Якушин и др. // Рациональная Фармакотерапия в кардиологии. — 2014.— 10(6).— С.612-616.

10. Задионченко, В.С. Особенности фармакологических и клинических свойств розувастатина / В.С. Задионченко, Н.Б. Шахрай, Г.Г. Шехян и др. // РМЖ. - 2011. - №12. - С. 772-778.

11. Кобалава, Ж. Д. Предикторы раннего ответа на стартовую высокодозовую липидснижающую терапию у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска / Ж. Д. Кобалава, С.В. Виллевальде, М.А. Воробьева // Клиническая фармакология и терапия. — 2016. — № 3. — С. 37-41.

12. Кухарчук, В.В. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза / В.В. Кухарчук , Г.А. Коновалов, А.С. Галявич и др // Российские рекомендации. V пересмотр. Атеросклероз и дислипидемии. — 2012. — 4(5).- С.61.

13. Латфуллин, И.А. Плейотропность статинов. Имеются ли возможности объяснения феномена? / И.А. Латфуллин, Л.Ф. Галиуллина, И.З. Рахматуллин и др. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии.— 2015. — 11(6). — С. 634-637.

14. Марцевич, С.Ю. Реальная практика назначения статинов и ее зависимость от наблюдения в специализированном медицинском центре у больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (по данным регистра ПРОФИЛЬ) / С.Ю. Марцевич, О.В. Гайсенок, С.Г. Трипкош и др. //

Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2013. — 9(4). — C.362-367.

15. Оганов, Р. Г. Сосудистая коморбидность: общие подходы к профилактике и лечению / Р. Г. Оганов // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2015 — 11(1). —C. 4-7.

16. Оганов, Р.Г. Сохраняющиеся нарушения показателей липидного спектра у пациентов с дислипидемией, получающих статины, в реальной клинической практике в Российской Федерации (российская часть исследования DYSIS) / Р.Г. Оганов, В.В. Кухарчук, Г.П. Арутюнов и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2012. — 11(4). — C. 70-78.

17. Петров, В.И. Комплексная оценка предикторов статин-ассоциированного мышечного поражения мышечной ткани у пациентов с ишемической болезнью сердца / В.И. Петров, О.Н. Смусева, Ю.В. Соловкина // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. — 2013. — 9 (3).— C.247-250.

18. Сусеков, А В. Основные результаты Московского Исследования по Статинам (Moscow Statin Survey, MSS) / А В. Сусеков, М.Ю. Зубарева, А.Д. Деев и др. // Сердце. — 2006. — 6.— C. 324-328.

19. Сусеков, А.В. Гиполипидемическая терапия: взгляд в прошлое и перспективы на ближайшее будущее / А.В. Сусеков // Кардиология. — 2016. — 56(6). — С. 81-88.

20. Сычев, Д.А. Прикладные аспекты применения фармакогенетического тестирования по SLCOB1 для прогнозирования развития статин-индуцированной миопатии и персонализации применения статинов / Д.А. Сычев, Г.Н. Шуев, А.Б. Прокофьев // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2013. - 9(6). - С.698-700.

21. Эрлих, А.Д, Результаты шестимесячного наблюдения за больными с острыми коронарными синдромами в Российском регистре РЕКОРД / Эрлих А.Д, Грацианский Н. А. от имени участников регистра РЕКОРД // Кардиология.— 2011.— 12.— C.11-16.

22. Abramson, J.D. Should people at low risk of cardiovascular disease take a statin? / Abramson J.D, Rosenberg H.G., Jewell N., Wright J.M. // BMJ. — 2013.— 347.

23. Akao, H. KIF6, LPA, TAS2R50, and VAMP8 genetic variation, low density lipoprotein cholesterol lowering response to pravastatin, and heart disease risk reduction in the elderly / Akao H., Polisecki E., Kajinami K., et al // Atherosclerosis. — 2012. —220(2). — C.456-62.

24. Arai, K. The I4399M variant of apolipoprotein(a) is associated with increased oxidized phospholipids on apolipoprotein B-100 particles / Arai K., Luke M.M., Koschinsky M.L., et al. // Atherosclerosis. — 2010. —209(2). —C. 498503.

25. Arsenault, B.J. Impact of high-dose atorvastatin therapy and clinical risk factors on incident aortic valve stenosis in patients with cardiovascular disease (from TNT, IDEAL, and SPARCL) / Arsenault B.J.,Boekholdt S. M.,Mora S.,De Micco D.A.,Bao W. at al // Am J Cardiol. — 2014. —113. — C.1378-1382.

26. Baigent, C. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials/ Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al // Lancet. — 2010. — 376. — C.1670-81.

27. Becquemont, L. Pharmacogenomics. Practical recommendations for pharmacogenomics-based prescription / Becquemont L., Alfirevic A., Amstutz U. et al // ESF-UB Conference on Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. — 2010. — 12(1). — C.113-124.

28. Berglund, L. Evaluation and treatment of hypertriglyceridemia: an Endocrine Society clinical practice guideline / Berglund L., Brunzell J.D., Goldberg A.C. et al // J Clin Endocrinol Metab. — 2012. — 97(9). — C.2969-2989.

29. Betteridge, D.J. Effect of rosuvastatin on LDL-C and CRP levels in patients with type 2 diabetes: results of ANDROMEDA study / Betteridge D.J, Gibson M. // Atheroscler Suppl. — 2004. — 5. — C.107-108.

30. Bjornsson, E. Hepatotoxicity associated with statins: reports of idiosyncratic liver injury post-marketing / Bjornsson E., Jacobsen E.I., Kalaitzakis E. // J Hepatol. — 2012. — 56. — C.374-80.

31. Boekholdt, S.M. Very low levels of atherogenic lipoproteins and the risk for cardiovascular events: a meta-analysis of statin trials / Boekholdt S.M, Hovingh G.K., Mora S. et al // J Am Coll Cardiol. — 2014. —64.— C.485-494.

32. Boerwinkle, E. Apolipoprotein(a) gene accounts for greater than 90% of the variation in plasma lipoprotein(a) concentrations / Boerwinkle, E., Leffert C.C., Lin J., Lackner C., Chiesa G., Hobbs H.H. // J Clin Invest. — 1992. — 90(1). — C.52-60.

33. Cannon, C.P. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes / Cannon, C.P., Blazing M.A., Giugliano R.P. et al // N Engl J Med.— 2015. —372. — C.2387-97.

34. Cantin, B. Is lipoprotein(a) an independent risk factor for ischemic heart disease in men? The Quebec Cardiovascular Study / Cantin, B., Gagnon F., Moorjani S., et al. // J Am Coll Cardiol. — 1998. — 31(3). — C.519-525.

35. Carr, D.F., O'Meara H, Jorgensen AL, et al. SLCO1B1 Genetic Variant Associated With Statin-Induced Myopathy: A Proof-of-Concept Study Using the Clinical Practice Research Datalink. Clin Pharmacol Ther. — 2013. — 94(6). — C.695-701.

36. Catapano, A.L., De Backer G, Wiklund O, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. — 2016. — 37. — C. 29993058.

37. Chackathayil , J. Antecedents, characterisation and validity of cardiovascular disease biomarkers amongst south asians in the UK. — 2013.— C.65.

38. Chasman, D.I., Giulianini F, MacFadyen J, Barratt BJ, Nyberg F, Ridker PM. Genetic Determinants of Statin-Induced Low-Density Lipoprotein Cholesterol Reduction: The Justification for the Use of Statins in Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) Trial / Chasman DI, Giulianini F,

MacFadyen J, Barratt BJ, Nyberg F, Ridker PM. // Circ Cardiovasc Genet. — 2012 — 5(2). — C.257-264.

39. Chasman DI, Shiffman D, Zee RYL, et al. Polymorphism in the apolipoprotein(a) gene, plasma lipoprotein(a), cardiovascular disease, and low-dose aspirin therapy. Atherosclerosis. 2009;203(2):371-376.

40. Chiang C.E, Ferrieres J, Gotcheva NN, et al. Suboptimal Control of Lipid Levels: Results from 29 Countries Participating in the Centralized Pan-Regional Surveys on the Undertreatment of Hypercholesterolaemia (CEPHEUS). J Atheroscler Thromb. 2016;23(5):567-587.

41. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174 000 participants in 27 randomised trials / Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration, Fulcher J., O'Connell R., et al. // Lancet. 2015;385(9976): 1397-1405.

42. Cohen DE, Anania FA, Chalasani N, National Lipid Association Statin Safety Task Force Liver Expert Panel. An assessment of statin safety by hepatologists. Am J Cardiol 2006; 97: C.77-81.

43. Collins, Rory et al. Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy. The Lancet , Volume 388 , Issue 10059 , 2532 - 2561.

44. Cui, F. Apolipoprotein C3 genetic polymorphisms are associated with lipids and coronary artery disease in a Chinese population / Cui F., Li K., Li Y., Zhang X., An C. // Lipids Health Dis. - 2014. -13.- C. 170.

45. Davies MJ. The pathophysiology of acute coronary syndromes. Heart. 2000;83(3):361-366.

46. De Caterina R, Talmud PJ, Merlini PA, et al. Strong association of the APOA5-1131T&gt;C gene variant and early-onset acute myocardial infarction. Atherosclerosis. 2011;214(2):397-403. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2010.11.011.

47. Ding, Y. Associations of polymorphisms in the apolipoprotein APOA1-C3-A5 gene cluster with acute coronary syndrome/ Ding Y., Zhu M.A., Wang Z.X., Zhu J., Feng J.B., Li D.S. // J Biomed Biotechnol. - 2012.- 509420.

48. Durrington PN, Schofield JD, Siahmansur T, Soran H. Lipoprotein (a). Curr Opin Lipidol. 2014;25(4):289-296.

49. Ebrahim S, Sung J, Song YM, Ferrer RL, Lawlor DA, Davey Smith G. Serum cholesterol, haemorrhagic stroke, ischaemic stroke, and myocardial infarction: Korean national health system prospective cohort study. BMJ 2006; 333: 22.

50. Edelberg JM, Gonzalez-Gronow M, Pizzo S V. Lipoprotein(a) inhibition of plasminogen activation by tissue-type plasminogen activator. Thromb Res. 1990;57(1): 155-162.

51. Erqou S, Thompson A, Di Angelantonio E, et al. Apolipoprotein(a) Isoforms and the Risk of Vascular Disease. J Am Coll Cardiol. 2010;55(19):2160-2167.

52. Everett B, Mora S, Glynn RJ, MacFadyen J, Ridker PM. Safety profile of individuals treated to very low low-density lipoprotein cholesterol levels (<30 mg/dL) with rosuvastatin 20 mg daily. Amer J Cardiol 2014. -114(11). - C.1682-1689.

53. Feldman HH, Doody RS, Kivipelto M, et al. Randomized controlled trial of atorvastatin in mild to moderate Alzheimer disease: LEADe. Neurology 2010; 74: 956-64.

54. Fu Q, Li Y-P, Gao Y, et al. Lack of association between SLCO1B1 polymorphism and the lipid-lowering effects of atorvastatin and simvastatin in Chinese individuals. Eur J Clin Pharmacol. 2013;69(6): 1269-1274.

55. Garcia-Otin A-L, Civeira F, Aristegui R, et al. Allelic polymorphism -491A/T in apo E gene modulates the lipid-lowering response in combined hyperlipidemia treatment. Eur J Clin Invest. 2002;32(6):421-428.

56. Gaubatz JW, Heideman C, Gotto AM, Morrisett JD, Dahlen GH. Human plasma lipoprotein [a]. Structural properties. J Biol Chem. 1983;258(7):4582-4589.

57. Gavish D, Azrolan N, Breslow JL. Plasma Ip(a) concentration is inversely correlated with the ratio of Kringle IV/Kringle V encoding domains in the apo(a) gene. J Clin Invest. 1989;84(6):2021-2027.

58. Ginsberg HN, Le NA, Goldberg IJ, et al. Apolipoprotein B metabolism in subjects with deficiency of apolipoproteins CIII and AI. Evidence that apolipoprotein CIII inhibits catabolism of triglyceride-rich lipoproteins by lipoprotein lipase in vivo. J Clin Invest. 1986;78(5): 1287-1295.

59. Gitt AK, Drexel H, Feely J, et al. Persistent lipid abnormalities in statin-treated patients and predictors of LDL-cholesterol goal achievement in clinical practice in Europe and Canada. Eur J Prev Cardiol 2012; 19: 221-30.

60. Hopewell JC, Parish S, Offer A, et al. Impact of common genetic variation on response to simvastatin therapy among 18 705 participants in the Heart Protection Study. Eur Heart J 2013;34(13):982-92.

61. Hopewell JC, Parish S, Offer A, et al. Impact of common genetic variation on response to simvastatin therapy among 18 705 participants in the Heart Protection Study. Eur Heart J. 2013;34(13):982-992.

62. Hsia J, MacFadyen JG, Monyak J, Ridker PM. Cardiovascular event reduction and adverse events among subjects attaining low-density lipoprotein cholesterol,50mg/dlwithrosuvastatin.The JUPITER trial (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin). J Am Coll Cardiol 2011;57:1666-1675.

63. Hu M, Mak VWL, Tomlinson B. Intronic variants in SLCO1B1 related to statin-induced myopathy are associated with the low-density lipoprotein cholesterol response to statins in Chinese patients with hyperlipidaemia. Pharmacogenet Genomics. 2012;22(11):803-806.

64. Hubacek JA, Adamkova V, Prusikova M, et al. Impact of apolipoprotein A5 variants on statin treatment efficacy. Pharmacogenomics 2009;10(6):945-50.

65. Ishihara M, Kujiraoka T, Iwasaki T, et al. A sandwich enzyme-linked immunosorbent assay for human plasma apolipoprotein A-V concentration. J Lipid Res. 2005;46(9):2015-2022.

66. Iso H, Jacobs DR Jr, Wentworth D, Neaton JD, Cohen JD. Serum cholesterol levels and six-year mortality from stroke in 350 977 men screened for the multiple risk factor intervention trial. N Engl J Med 1989; 320: 904-10.

67. Jang Y, Paik JK, Hyun YJ, et al. The apolipoprotein A5 -1131T>C promoter polymorphism in Koreans: Association with plasma APOA5 and serum triglyceride concentrations, LDL particle size and coronary artery disease. Clin Chim Acta. 2009;402(1-2):83-87.

68. Jauhiainen M, Koskinen P, Ehnholm C, et al. Lipoprotein (a) and coronary heart disease risk: a nested case-control study of the Helsinki Heart Study participants. Atherosclerosis. 1991;89(1):59-67.

69. Jensen MK, Rimm EB, Furtado JD, Sacks FM. Apolipoprotein C-III as a Potential Modulator of the Association Between HDL-Cholesterol and Incident Coronary Heart Disease. J Am Heart Assoc. 2012;1(2).

70. Jin J-L, Guo Y-L, Li J-J. Apoprotein C-III: A review of its clinical implications. Clin Chim Acta. 2016;460:50-54.

71. J0rgensen AB, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Tybj^rg-Hansen A. Loss-of-Function Mutations in APOC3 and Risk of Ischemic Vascular Disease. N Engl J Med. 2014;371(1):32-41.

72. Kamstrup PR, Tybj^rg-Hansen A, Nordestgaard BG. Extreme Lipoprotein(a) Levels and Improved Cardiovascular Risk Prediction. J Am Coll Cardiol. 2013;61(11):1146-1156.

73. Kawakami A, Aikawa M, Libby P, Alcaide P, Luscinskas FW, Sacks FM. Apolipoprotein CIII in apolipoprotein B lipoproteins enhances the adhesion of human monocytic cells to endothelial cells. Circulation. 2006;113(5):691-700.

74. Khush KK, Waters DD, Bittner V, Deedwania PC, Kastelein JJ, Lewis SJ, Wenger NK. Effect of high-dose atorvastatin on hospitalizations for heart failure: subgroup analysis of the Treating to New Targets (TNT) study. Circulation 2007; 115:576-583.

75. Kivistö KT, Niemi M. Influence of Drug Transporter Polymorphisms on Pravastatin Pharmacokinetics in Humans. Pharm Res. 2007;24(2):239-247.

76. Kluger M, Heeren J, Merkel M. Apoprotein A-V: An important regulator of triglyceride metabolism. J Inherit Metab Dis. 2008;31(2):281-288.

77. Koh KK, Sakuma I, Quon MJ. Differential metabolic effects of distinct statins. Atherosclerosis. 2011; 215(1): 1-8.

78. Kohli, Payal; Knowles, Joshua W; Sarraju, Ashish; Waters, David D; Reaven, Gerald. Metabolic Markers to Predict Incident Diabetes Mellitus in Statin-Treated Patients (from the Treating to New Targets and the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels Trials). The American Journal of Cardiology; New York118.9 (Nov 1, 2016): 1275-1281.

79. Kostis W. J. How Low an LDL-C Should We Go With Statin Therapy? Curr Atheroscler Rep, 2014, 16:388.

80. Kostner GM, Avogaro P, Cazzolato G, Marth E, Bittolo-Bon G, Qunici GB. Lipoprotein Lp(a) and the risk for myocardial infarction. Atherosclerosis. 38(1-2):51-61.

81. Kumar A, Cannon CP. Acute coronary syndromes: Diagnosis and management, Part 1. Mayo Clin Proc. 2009; 84(10): 917-38.

82. Kwon SW, Lee BK, Hong B-K, et al. Prognostic significance of elevated lipoprotein(a) in coronary artery revascularization patients. Int J Cardiol. 2013;167(5):1990-1994.

83. Lamon-Fava S, Diffenderfer MR, Marcovina SM. Lipoprotein(a) metabolism. Curr Opin Lipidol. 2014;25(3):189-193.

84. Larsson M, Vorrsjö E, Talmud P, Lookene A, Olivecrona G. Apolipoproteins C-I and C-III inhibit lipoprotein lipase activity by displacement of the enzyme from lipid droplets. J Biol Chem. 2013;288(47):33997-34008.

85. Laties AM, Shear CL, Lippa EA, et al. Expanded clinical evaluation of lovastatin (EXCEL) study results. II. Assessment of the human lens after 48 weeks of treatment with lovastatin. Am J Cardiol 1991; 67: 447-53.

86. Lee SR, Prasad A, Choi Y-S, et al. LPA Gene, Ethnicity, and Cardiovascular EventsClinical Perspective. Circulation. 2017;135(3):251-263.

87. Lee, K.H., Jeong, M.H., Kim, H.M., Ahn, Y., Kim, J.H., Chae, S.C., Kim, Y.J., Hur, S.H., Seong, I.W., Hong, T.J., Choi, D.H., Cho, M.C., Kim, C.J., Seung, K.B., Chung, W.S., Jang, Y.S., Rha, S.W., Bae, J.H., Cho, J.G., Park, S.J. Benefit

of early statin therapy in patients with acute myocardial infarction who have extremely low low-density lipoprotein cholesterol. J Am Coll Cardiol. 2011;58:1664-1671.

88. Leeper N, Ardehali R, deGoma E, Heidenreich P. Statin use in patients with extremely low low-density lipoprotein levels is associated with improved survival. Circulation. 2007; 116(6): 613-8.

89. Li JH, Suchindran S, Shah SH, Kraus WE, Ginsburg GS, Voora D. SLCO1B1 genetic variants, long-term low-density lipoprotein cholesterol levels and clinical events in patients following cardiac catheterization. Pharmacogenomics. 2015;16(5):449-458.

90. Li S, Yang Y, Ouyang X, et al. Associations of the APOC3 rs2854116 and rs2854117 polymorphisms with plasma APOC3 and lipid levels: a meta-analysis. Int J Clin Exp Med 2016;9(8): 15972-985.

91. Lin B, Huang Y, Zhang M, et al. Association between apolipoprotein C3 Sst I, T-455C, C-482T and C1100T polymorphisms and risk of coronary heart disease. BMJ Open. - 2014. - 4(1). - e004156.

92. Lookene A, Beckstead JA, Nilsson S, Olivecrona G, Ryan RO. Apolipoprotein A-V-heparin interactions: implications for plasma lipoprotein metabolism. J Biol Chem. 2005;280(27):25383-25387.

93. Mahley RW, Huang Y. Atherogenic remnant lipoproteins: role for proteoglycans in trapping, transferring, and internalizing. J Clin Invest. 2007;117(1):1-5.

94. Mahley RW, Rall SC. Apolipoprotein E: Far More Than a Lipid Transport Protein. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2000;1(1):507-537.

95. Mahley RW, Weisgraber KH, Huang Y. Apolipoprotein E: structure determines function, from atherosclerosis to Alzheimer's disease to AIDS. J Lipid Res. 2009;50183-188.

96. Malhotra A. Saturated fat is not the major issue. BMJ 2013; 347: f6340.

97. Maranhao RC, Carvalho PO, Strunz CC, Pileggi F. Lipoprotein (a): structure, pathophysiology and clinical implications. Arq Bras Cardiol. 2014;103(1):76-84.

98. Marciante KD, Durda JP, Heckbert SR, et al. Cerivastatin, genetic variants, and the risk of rhabdomyolysis. Pharmacogenet Genomics. 2011;21(5):280-288.

99. Mega JL, Morrow DA, Brown A, Cannon CP, Sabatine MS. Identification of Genetic Variants Associated With Response to Statin Therapy. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29(9):1310-1315.

100. Mendivil CO, Zheng C, Furtado J, Lel J, Sacks FM. Metabolism of Very-Low-Density Lipoprotein and Low-Density Lipoprotein Containing Apolipoprotein C-III and Not Other Small Apolipoproteins. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30(2):239-245.

101. Miller M, Cannon CP, Murphy SA, et al. Impact of Triglyceride Levels Beyond Low-Density Lipoprotein Cholesterol After Acute Coronary Syndrome in the PROVE IT-TIMI 22 Trial. J Am Coll Cardiol. 2008;51(7):724-730.

102. Nelbach L, Shu X, Konrad RJ, Ryan RO, Forte TM. Effect of apolipoprotein A-V on plasma triglyceride, lipoprotein size, and composition in genetically engineered mice. J Lipid Res. 2008;49(3):572-580.

103. Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, Ballantyne CM, Cho L, Kastelein JJ, Koenig W, Somaratne R, Kassahun H, Yang J, Wasserman SM, Scott R, Ungi I, Podolec J, Ophuis AO, Cornel JH, Borgman M, Brennan DM, Nissen SE. Effect of Evolocumab on Progression of Coronary Disease in Statin-Treated Patients: The GLAGOV Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016 Dec 13;316(22):2373-2384.

104. Nielsen SF, Nordestgaard BG. Negative statin-related news stories decrease statin persistence and increase myocardial infarction and cardiovascular mortality: a nationwide prospective cohort study. Eur Heart J. 2016;37(11):908-916.

105. Nilsson SK, Heeren J, Olivecrona G, Merkel M. Apolipoprotein A-V; a potent triglyceride reducer. Atherosclerosis. 2011;219(1):15-21.

106. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Schoenhagen P., et al. Statin Therapy, LDL Cholesterol, C-Reactive Protein, and Coronary Artery Disease. New Engl J Med 2005; 352: 29-38.

107. Oshiro C, Mangravite L, Klein T, Altman R. PharmGKB very important pharmacogene: SLCO1B1. Pharmacogenet Genomics. 2010;20(3):211-216.

108. Pasanen MK, Fredrikson H, Neuvonen PJ, Niemi M. Different Effects of SLCO1B1 Polymorphism on the Pharmacokinetics of Atorvastatin and Rosuvastatin. Clin Pharmacol Ther. 2007;82(6):726-733.

109. Pasanen MK, Miettinen TA, Gylling H, Neuvonen PJ, Niemi M. Polymorphism of the hepatic influx transporter organic anion transporting polypeptide 1B1 is associated with increased cholesterol synthesis rate. Pharmacogenet Genomics. 2008;18(10):921-926.

110. Pollex RL, Ban MR, Young TK, et al. Association between the -455T>C promoter polymorphism of the APOC3gene and the metabolic syndrome in a multi-ethnic sample. BMC Med Genet. 2007;8(1):80.

111. Postmus I, Trompet S, Deshmukh HA, et al. Pharmacogenetic meta-analysis of genome-wide association studies of LDL cholesterol response to statins. Nat Commun. 2014;5:5068.

112. Preiss D, Seshasai SR, Welsh P, et al. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a metaanalysis. JAMA. 2011; 305(24): 2556-64

113. Preiss D, Tikkanen MJ, Welsh P, et al. Lipid-modifying therapies and risk of pancreatitis: a meta-analysis. JAMA 2012; 308: 804-11.

114. Prospective Studies Collaboration. Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55 000 vascular deaths. Lancet 2007; 370: 1829-39.

115. Putzer G, Roetzheim R, Ramirez AM, et al. Compliance with recommendations for lipid management among patients with type 2 diabetes in an academic family practice. J Am Board Fam Pract. 2004 Mar-Apr; 17(2): 101-7.

116. Qi L, Liu S, Rifai N, Hunter D, Hu FB. Associations of the apolipoprotein A1/C3/A4/A5 gene cluster with triglyceride and HDL cholesterol levels in women with type 2 diabetes. Atherosclerosis. 2007;192(1):204-210.

117. Rader DJ, Mann WA, Cain W, et al. The low density lipoprotein receptor is not required for normal catabolism of Lp(a) in humans. J Clin Invest. 1995;95(3): 1403-1408.

118. Ray KK, Cannon CP, McCabe CH, Cairns R, Tonkin AM, Sacks FM, Jackson G, Braunwald E. Early and late benefits of high-dose atorvastatin in patients with acute coronary syndromes: results from the PROVEIT-TIMI 22 trial. J Am Coll Cardiol 2005;46:1405-1410.

119. Reiner Z, De Backer G, Fras Z, et al. Lipid lowering drug therapy in patients with coronary heart disease from 24 European countries - Findings from the EUROASPIRE IV survey. Atherosclerosis. 2016;246:243-250.

120. Richardson K, Schoen M, French B, et al. Statins and cognitive function: a systematic review. Ann Intern Med. 2013;159:688-697.

121. Ridker P.M., Cannon C.P., Morrow D., et al. C-Reactive Protein Levels and Outcome after Statin Therapy. New Engl J Med,352:20-28,2005.

122. Ridker PM, Hennekens CH, Stampfer MJ. A Prospective Study of Lipoprotein(a) and the Risk of Myocardial Infarction. JAMA J Am Med Assoc. 1993;270(18):2195.

123. Roffi M, Valgimigli M, Bax JJ, et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2015;(32):2999-3054.

124. Sano M, Bell KL, Glasko D, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of simvastatin to treat Alzheimer disease. Neurology 2011; 77: 556-63.

125. Santos RD, Waters DD, Tarasenko L, et al. A comparison of non-HDL and LDL cholesterol goal attainment in a large, multinational patient population. Atherosclerosis. 2012; 224(1): 150-153.

126. Schwartz G, Olsson AG, Ezekowitz MD. et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic study: randomized controlled trial events in acute coronary syndromes: The MIRACL. JAMA 2001;285(13): 1711-8.

127. Scirica BM, Morrow DA, Cannon CP, Ray KK, Sabatine MS, Jarolim P, Shui A, McCabe CH, Braunwald E. Intensive statin therapy and the risk of hospitalization for heart failure after an acute coronary syndrome in the PROVE IT-TIMI 22 study. J Am Coll Cardiol 2006;47:2326-2331.

128. SEARCH Collaborative Group, Link E, Parish S, et al. SLCO1B1 Variants and Statin-Induced Myopathy — A Genomewide Study. N Engl J Med. 2008;359(8):789-799.

129. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O'Brien E, Ostergren J. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003;361: 1149-1158.

130. Shanker J, Perumal G, Rao VS, et al. Genetic studies on the APOA1-C3-A5 gene cluster in Asian Indians with premature coronary artery disease. Lipids Health Dis. 2008;7:33.

131. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM, Cobbe SM, Ford I, Gaw A, Hyland M, Jukema JW, Kamper AM, Macfarlane PW, Meinders AE, Norrie J, Packard CJ, Perry IJ, Stott DJ, Sweeney BJ, Twomey C, Westendorp RG. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002;360:1623-1630.

132. Simon JA, Lin F, Hulley SB, Blanche PJ, Waters D, Shiboski S, Rotter JI, Nickerson DA, Yang H, Saad M, Krauss RM. Phenotypic predictors of response to simvastatin therapy among African-Americans and Caucasians: the cholesterol and pharmacogenetics (CAP) Study. Am J Cardiol. 2006;97:843-850.

133. Song Y, Zhu L, Richa M, Li P, Yang Y, Li S. Associations of the APOC3 rs5128 polymorphism with plasma APOC3 and lipid levels: a meta-analysis. Lipids Health Dis. 2015;14:32.

134. Sorrentino S, Landmesser U. Nonlipid-lowering effects of statins. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2005;7(6):459-466.

135. Steg PG, James SK, Atar D, et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J. 2012;33(20):2569-2619.

136. Sun Y, Zhou R, Chen D. APOA5 -1131T>C and APOC3 -455T>C polymorphisms are associated with an increased risk of coronary heart disease. funpecrp.com.br Genet Mol Res Mol Res. — 2015. —14(144). — C.18218-18228.

137. Sundaram M, Zhong S, Bou Khalil M, et al. Expression of apolipoprotein CIII in McA-RH7777 cells enhances VLDL assembly and secretion under lipid-rich conditions. J Lipid Res. —2010. —51(1). — C.150-161.

138. The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. — 2006. — 355. — C.549-59.

139. Thompson JF, Man M, Johnson KJ, et al. An association study of 43 SNPs in 16 candidate genes with atorvastatin response. Pharmacogenomics. — 2005. — 5(6). — C.352-8.

140. Vupputuri S, Joski PJ, Kilpatrick R, et al. LDL cholesterol response and statin adherence among high-risk patients initiating treatment. Am J Manag Care. — 2016. —22(3). — C. 106-115.

141. Wang, C.S. Modulation of lipoprotein lipase activity by apolipoproteins. Effect of apolipoprotein C-III / Wang C.S., McConathy W.J., Kloer H.U., Alaupovic P. // J Clin Invest. — 1985. —75(2). — C.384-390.

142. Waters, D.D. Lipid Treatment Assessment Project 2: a multinational survey to evaluate the proportion of patients achieving low-density lipoprotein cholesterol goals / Waters D.D., Brotons C., Chiang C.W., et al. // Circulation. — 2009. — 120. — C.28-34.

143. Wiviott, S.D. PROVE IT-TIMI 22 Investigators. Can low-density lipoprotein be too low? The safety and efficacy of achieving very low low-density lipoprotein with intensive statin therapy, a PROVE IT-TIMI 22 substudy / Wiviott S.D., Cannon C.P., Morrow D.A., Ray K.K., Pfeffer M.A., Braunwald E. // J Am Coll Cardiol. — 2005. — 46. — C.1411-1416.

144. Xu, C. Effects of APOA5 -1131T>C (rs662799) on Fasting Plasma Lipids and Risk of Metabolic Syndrome: Evidence from a Case-Control Study in China and a Meta-Analysis / Xu C., Bai R., Zhang D., et al // Crawford DC, ed. PLoS One. — 2013. — 8(2). — e56216.

145. Xu, M. Apolipoprotein E Gene Variants and Risk of Coronary Heart Disease: A Meta-Analysis / Xu M., Zhao J., Zhang Y. et al. // Biomed Res Int. — 2016. — ID 3912175.

146. Yousuf, F.A. Review: Apolipoprotein E (Apo E) gene polymorphism and coronary heart disease in Asian populations / Yousuf F.A., Iqbal M.P. // J Pharm Sci. — 2015. —28(4). — C.1439-1444.

147. Yu, B.L. A comparison of non-HDL and LDL cholesterol goal attainment in the CHILLAS trial / Yu B.L., Zhao S.P., Peng D.Q., et al. // Int J Cardiol. —2013. — 168(4). — C.4340-4342.

148. Yu, J. Lack of association between apolipoprotein C3 gene polymorphisms and risk of coronary heart disease in a Han population in East China / Yu J., Huang J., Liang Y., et al. // Lipids Health Dis. — 2011. —10(1). —C.200.

149. Zhang, J. Review APOA5 -1131T/C polymorphism and coronary artery disease susceptibility in Chinese population: an updated meta-analysis / Zhang J., Wan D.G., Song H.L., Zhang W.G. // Genet Mol Res. — 2015. — 14(4). — C.12330-12339.

150. Zhao, S. Prevalence of dyslipidaemia in patients treated with lipid-lowering agents in China: results of the Dyslipidemia International Study (DYSIS) / Zhao S., Wang Y., Mu Y., et al. // Atherosclerosis. —2014. — 235(2). — 463e9.

151. Zheng, C. Apolipoprotein C-III and the Metabolic Basis for Hypertriglyceridemia and the Dense Low-Density Lipoprotein Phenotype / Zheng

C., Khoo C., Furtado J., Sacks F.M. // Circulation. — 2010. —121(15). —C. 17221734.

152. Zhou, Q. Pleiotropic effects of statins. - Basic research and clinical perspectives / Zhou Q., Liao J.K. // Circulation — 2010. — 74. — C. 818-26.

153. Zhu, H. The association of apolipoprotein E (APOE) gene polymorphisms with atherosclerosis susceptibility: a meta-analysis / Zhu H, Xue H, Wang H, Ma Y, Liu J, Chen Y. // Minerva Cardioangiol. 2016. —64(1). — C.47-54.

154. Zintzaras, E. APOE gene polymorphisms and response to statin therapy / Zintzaras E, Kitsios GD, Triposkiadis F, Lau J, Raman G. // Pharmacogenomics J. — 2009. — 9(4). — C.248-257.