Клиническая и антиатерогенная эффективность аторвастатина и розувастатина у больных гиперлипидемией и артериальной гипертонией, перенесших ишемический мозговой инсульт тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Семёнова, Елена Геннадьевна

• Семёнова, Елена Геннадьевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Семёнова, Елена Геннадьевна

Введение

Глава I. Обзор литературы

1.1. Мозговой инсульт: факторы риска и профилактика

1.1.1. Артериальная гипертония как фактор риска мозгового инсульта

1.1.2. Взаимосвязь липидов крови с риском развития мозгового инсульта

1.2. Гиполипидемические препараты в лечении гиперлипидемий и профилактике сосудистых осложниней

1.2.1. Гиполипидемические препараты, не относящиеся к группе статинов, и риск мозгового инсульта

1.2.2. Статины в профилактике осложнений атеросклероза и мозгового инсульта

1.2.2.1. Аторвастатин: терапевтические эффекты

1.2.2.2. Розувастатин: терапевтические эффекты

1.2.2.3. Антигипертензивный и нейропротективный механизмы действия

статинов

Глава II. Материал и методы

II. 1. Характеристика обследованных пациентов

II. 2. Методы исследования

II.3. Статистический анализ данных

Глава III. Результаты собственных исследований

III. 1. Влияние статинов на показатели липидного спектра крови

III.2. Влияние статинов на показатели гемостаза

III. 3. Влияние статинов на показатели функциональной активности эндотелия

111.4. Влияние статинов на концентрацию ангиотензина II плазмы и серото-нина крови

111.5. Динамика уровней «офисного» артериального давления и его суточного профиля на терапии статинами

111.6. Влияние статинов на состояние кровотока сосудов шеи и головы

111.7. Влияние статинов на показатели, характеризующие безопасность терапии

111.8. Влияние статинов на качества жизни, психологический статус и

показатели конгнитивной функции

Глава IV. Обсуждение

Глава V. Выводы

Глава VI. Практические рекомендации

Глава VII. Список литературы

-4-

Список сокращений

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АДФ - аденозиндифосфат

АЛТ - аланинаминотрансферазы

АСТ аспартатаминотрансферазы

АТ II - ангиотензин II

ВАД - вариабельность артериального давления

ВСА - внутренняя сонная артерия

ГГПФ - геранилгеранилпирофосфата

ГЛП - гиперлипидемия

ГМГ- КоА - гидрокси-метилглутарил-коэнзим А

ГХС - гиперхолестеринемия

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДЛП - дислипидемия

ДЭ - дисфункция эндотелия

ИВ - индекс времени

им - инфаркт миокарда

имт - индекс массы тела

ими - ишемический мозговой инсульт

ип - индекс площади

КБС - коронарная болезнь сердца

КФК - креатинфосфокиназа

лвп - липопротеиды высокой плотности

дни - липопротеиды низкой плотности

лонп - липопротеиды очень низкой плотности

лп -липопротеиды

МАГ - магистральные артерии головы

ми - мозговой инсульт

МК - мочевая кислота

НСА - наружняя сонная артерия

ОТ - окружность талии

ОСА - общая сонная артерия

ОХС - общий холестерин

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РФ - Российская Федерация

САД - систолическое артериальное давление

сд - сахарный диабет

сжк - секвестранты желчных кислот

СИ - суточный индекс

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СМАД - суточное мониторирование АД

СРБ - С-реактивный белок

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

СУП - скорость утренненого подъема

тг - триглицериды

ТИА - транзиторная ишемическая атака

ТКИМ - толщина комплекса «интима-медия»

УЗДГМАГ - ультразвуковая допплерграфия магистральных артерий головы

ФГ - фибриноген

ФР - факторы риска

хс - холестерин

хсн - хроническая сердечная недостаточность

цвз - цереброваскулярные заболевания

чсс - частота сердечных сокращений

ЭТ1 - эндотелии

N0 - оксид азота

еЖ)8 - эндотелиальная >Ю-синтаза

-6-

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническая и антиатерогенная эффективность аторвастатина и розувастатина у больных гиперлипидемией и артериальной гипертонией, перенесших ишемический мозговой инсульт»

Введение.

В структуре причин смертности населения России смертность от болезней системы кровообращения составляет 55,4%, из них на долю коронарной болезни сердца (КБС) и цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) - основных осложнений артериальной гипертонии (АГ) - приходится соответственно 46,9 и 37,6% [46]. Основное место среди ЦВЗ занимают мозговые инсульты (МИ), которые каждый год поражают от 5,6 до 6,6 млн человек и уносят 4,6 млн жизней [26,171].

В России заболеваемость МИ (2,5 - 3 случая на 1000 населения в год) и смертность от него (1 случай на 1000 населения в год) остаются одними из самых высоких в мире. Ежегодно в нашей стране МИ развивается у 400 - 450 тысяч человек, примерно 200 тысяч из них погибают. Смертность от инсульта в Российской Федерации (РФ) - самая высокая в Европе и в 6 раз выше, чем в США [24]. Летальность в остром периоде МИ в России достигает 35 %, увеличиваясь на 12-15% к концу первого года после перенесенного МИ. Инвалидизация после МИ занимает первое место среди всех причин инвалидизации и составляет 3,2 на 10000 населения. К труду возвращается лишь 20% лиц, перенесших МИ, при том, одна треть заболевающих - люди трудоспособного возраста. В России проживает более 1 миллиона человек, перенесших МИ, причем 80% из них являются инвалидами [34]. Стоимость стационарного лечения по расчетам российских исследователей, составляет для инфаркта миокарда (ИМ) 5399 -38743 руб., а для МИ - 16744 - 36046 руб. на одного пациента [11]. В связи с вышеизложенным, первичная и вторичная профилактика МИ справедливо считается одной из приоритетных задач современной ¿медицины.

Более чем у 50% пациентов, перенесших МИ, имеется АГ [17]. Пациенты с комбинацией двух основных факторов риска (ФР) атерогенеза -АГ и гиперлипидемией (ГЛП), являются одной из самых прогностически неблагоприятных групп в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО), включая МИ. Сочетание АГ и ГЛП сопровождается более выраженными тромбогенными сдвигами в системе гемостаза в виде

гиперфибриногенемии и гипофибринолиза, по сравнению с изолированной АГ или ГЛП [22]. Наличие ГЛП при АГ усугубляет тяжесть гемодинамических нарушений, что проявляется более высоким уровнем артериального давления (АД) у больных АГ и ГЛП, чем при изолированном повышении уровня АД [22].

Одним из возможных механизмов вовлечения ГЛП в регуляцию уровней АД может быть увеличение секреции эндотелиальными клетками сосудов вазоконстрикторных факторов - эндотелина 1 (ЭТ1), ангиотензина II (АТП) и снижение выработки вазодилататора - оксида азота (N0), что вызывает дисфункцию эндотелия (ДЭ) [112, 199]. Показано, что специфическое ингибирование гена эндотелиальной 1ЧО-синтазы (е>Ю8) сопровождается увеличением среднего уровня АД примерно на 15-20 мм рт.ст. [106]. В то же время развитие атерогенной ГЛП стимулирует активность плазменного и тканевого ренина, сочетается с повышенной экспрессией ангиотензиновых рецепторов типа 1 (показано в эксперименте на изолированных тромбоцитах и гладкомышечных клетках) [132, 160].

Сегодня очевидно, что липидснижающая терапия может быть эффективна при сочетании АГ и ГЛП не только в плане коррекции уровней липидов, но и в профилактике ССО, в том числе МИ. Так, терапия аторвастатином в дозе 10 мг/сут больных АГ с пограничным и умеренно повышенным уровнем общего холестерина (ОХС) крови на фоне адекватной антигипертензивной терапии приводила к снижению риска развития ИМ и смертности от КБС на 36%, риска развития первичного МИ на 27% [189]. Данный позитивный эффект статина связан не только с его гиполипидемическим действием, но и многочисленными плейотропными эффектами: улучшением функционального состояния эндотелия и уменьшением спастических реакций за счет активации е!Ч08, противовоспалительным действием в результате подавления активности цитокинов, уменьшением концентрации С-реактивного белка (СРБ), количества макрофагов и секреции ими металлопротеиназ, оптимизацией тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, антиоксидантной

активностью [56,72,93,177,183,214]. Имеются сообщения о том, что терапия правастатином и симвастатином у больных АГ и ГЛП снижает концентрацию в крови ЭТ1, альдостерона и ренина, уменьшает плотность ангиотензиновых рецепторов типа 1 на изолированных тромбоцитах [107, 160]. При наличии вышеперечисленных эффектов статинов можно ожидать их положительное влияние на уровень АД. В настоящее время в литературе появились сообщения о возможном гипотензивном эффекте статинов, что актуально при лечении больных с сочетанием АГ и ГЛП [107, 74]. Показано, что терапия статинами приводит к снижению уровня АД в покое, в условиях ментального стресса и в ответ на инфузию ATII и норадреналина [69,160, 196, 199]. Ferrier КЕ с соавт. обнаружили синергическую взаимосвязь между уровнями АД и холестерина (ХС) крови у лиц с изолированной систолической АГ и нормолипидемией [99]. У них на фоне приёма аторвастатина в высокой дозе (80 мг/сут) в течение трех месяцев происходило достоверное снижение уровня АД. Таким образом, современная стратегия лечения больных с АГ и атерогенной ГЛП должна основываться на достижении целевых уровней АД и ХС крови, а также адекватном контроле этих показателей в течение длительного времени.

Насколько липидкорригирующие препараты, в первую очередь -статины, включенные в терапию больных с ГЛП и АГ, осложнённой ишмеческим МИ (ИМИ), могут улучшить течение АГ, снизить риск ССО и повторного МИ через гиполипидемический, плейотропные и, возможно, гипотензивный эффекты требует дальнейшего изучения. Исследование SPARCL (The Stroke Prevention by Aggresive Reduction in Cholesterol Level) к настоящему времени является единственным, оценившим преимущество терапии статинами в группе пациентов (п=4731) с недавно перенесенным МИ или транзиторной ишемической атакой (ТИА) [58]. Аторвастатин в дозе 80 мг/сут снизил риск повторного МИ на 16%, а риск серьёзных коронарных событий - на 35%.

В настоящее время не существует четкого представления о том, в какой степени позитивное воздействие статинов определяется фармакологическими

свойствами, принимаемой дозой и продолжительностью лечения до появления первых положительных эффектов. Это важный вопрос, поскольку представители класса статинов различаются по гиполипидемической активности, длительности пребывания в кровотоке, липофильности, метаболизму. Можно полагать, что выраженность и сроки наступления многих липидных и плейотропных эффектов разных статинов также не одинаковы. Остается неизученным вопрос, насколько плейотропизм статинов зависит от применяемой дозы препарата и уровня липидов в крови.

В проведенном исследовании изучалось влияние двух двух препаратов из класса статинов: розувастатина и аторвастатина в особой когорте пациентов - больных с ГЛП и АГ, перенесших ИМИ. Розувастатин, в отличие от многих других представителей класса статинов, является гидрофильным препаратом, вследствие чего мало проникает в ткани и накапливается в основном в печени. Он имеет наиболее высокий уровень ингибирования активности З-гидрокси-Зметилглутарил-коэнзим А (ГМГ-КоА)-редуктазы и метаболизируется через изоформу цитохрома Р450 СУР 2С9, в меньшей степени - через изоформу СУР 2С19, что исключает его влияние на метаболизм большинства других препаратов [168]. Аторвастатин - липофильный препарат, имеющий другой путь метаболизма - через изоформу цитохрома Р-450 СУР ЗА4, субстратом которой является целый ряд лекарственных препаратов других групп.

Проведение рандомизированных исследований, сравнивающих липидные и плейотропные свойства фармакологически различных статинов, их влияние на показатели цереброваскулярной гемодинамики, динамику уровня АД, качество жизни и когнитивные функции у больных ГЛП и АГ, перенесших ИМИ, является актуальным и открывает возможность более рационального выбора того или иного статина для лечения этих пациентов высокого риска с целью снижения кардиальных и сосудистых осложнений.

Цель исследования:

Оценить дозозависимое влияние аторвастатина и розувастатина на клиническое состояние, показатели липид-транспортной системы и другие атеротромбогенные факторы у больных ГЛП и АГ, перенесших ИМИ.

Задачи исследования:

У больных ГЛП и АГ, перенесших ИМИ, при разном режиме дозирования аторвастатина (10 и 40 мг/сут) и розувастатина (10 и 20 мг/сут) изучить и сравнить:

1. Изменения основных показателей спектра липидов и липопротеидов (ЛП) сыворотки крови.

2. Изменения некоторых показателей системы гемостаза, функциональной активности эндотелия и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

3. Динамику «офисных» измерений АД, а также его суточный профиль при суточном мониторировании АД (СМАД).

4. Состояние кровотока магистральных сосудов шеи и головы, используя ультразвуковой метод.

5. Биохимические показатели, характеризующие безопасность лечения по уровню креатинина, глюкозы, активности печеночных ферментов и креатинфосфокиназы (КФК), мочевой кислоты (МК).

6. Параметры психологического статуса, когнитивной функции и качество жизни.

Научная новизна.

Впервые у больных с атерогенной ГЛП и АГ, перенесших ИМИ, проведено сравнительное изучение липидкорригирующей и плейотропной активности двух статинов, различающихся по фармакологическим свойствам - липофильного аторвастатина и гидрофильного розувастатина, при их разном режиме дозирования (низкой дозе - 10 мг/сут и средних эквивалентных доз аторвастатина - 40 мг/сут и розувастатина - 20 мг/сут).

Дана комплексная оценка влияния разных доз изучаемых статинов на динамику липидов и ЛП, параметров гемостаза (фибриногена (ФГ), агрегации тромбоцитов), функциональной активности эндотелия сосудов (по конечным метаболитам N0, ЭТ1), активности РААС (АТП), а также на показатели СМАД и скоростные параметры кровотока по экстракраниальным артериям.

Выявлена зависимость гипохолестеринемической и гипотриглице-ридемической активности изучаемых статинов от дозы, а также отсутствие дозозависимого эффекта в отношении повышения концентрации ХС ЛВП.

Доказано, что время проявления и выраженность некоторых плейотропных эффектов статинов: улучшение функциональной активности эндотелия (повышение конечных метаболитов N0), снижение концентрации АТП и серотонина крови, дополнительная антигипертензивная активность (позитивные изменения в показателях СМАД, особенно в ночное время) и улучшение скоростных показателей кровотока по магистральным артериям головы (МАГ) зависят от принимаемой дозы препарата (эффект усиливается с увеличением дозы). В тоже время показано, что снижение уровня мощного вазоконстриктора - ЭТ1 на фоне статинов в большей степени определялось его исходной концентрацией.

Обнаружены различия в действии двух статинов: через 12 недель терапии аторвастатин в отличие от розувастатина достоверно улучшал параметры СМАД, снижал концентрацию АТП и МК в крови.

Выявлена зависимость снижения скорости утренненого подъема (СУП) АД на терапии статинами от концентрации ЭТ1 и АТП в сыворотке крови у больных с атерогенной ГЛП и АГ, перенесших ИМИ. Показано, что при 12-недельной терапии статинами более выраженные изменения скоростных показателей, свидетельствующих об улучшении кровотока по экстракраниальным артериям, происходили на стороне, противоположной очагу перенесенного ИМИ.

Изучено воздействие разных доз липофильного аторвастатина и гидрофильного розувастатина на показатели психоэмоционального статуса и

когнитивной функции у больных с атерогенной ГЛП и АГ, перенесших ИМИ. Отмечено дозозависимое снижение уровня реактивной тревожности, улучшение параметров «настроение» и «активность» по «Шкале САН» на терапии статинами. Не выявлено отрицательного воздействия двух различных статинов в разных дозах на результаты тестов, оценивающих когнитивную функцию.

Показано негативное влияние личностной тревожности больных с ГЛП и АГ, перенесших ИМИ, на вариабельность систолического АД (ВСАД) и СУП САД. Впервые определено, что у данной категории больных высокий уровень личностной тревожности ассоциирован с гиперангиотензинемией и снижением био доступности N0. Выяснено, что результаты тестов, характеризующих когнитивную функцию (тесты «Признаки понятий», «Рисование часов» и проба «Кулак-ребро-ладонь») у больных АГ, перенесших ИМИ, сопряжены с исходной концентрацией конечных метаболитов N0 в сыворотке крови, указывающих на функциональную активность эндотелия артерий. Изучена взаимосвязь результатов тестов, оценивающих когнитивную функцию и психоэмоциональный статус больных, перенесших ИМИ, с параметрами СМАД и скоростными показателями кровотока по экстракраниальным артериям.

Практическая значимость.

Обоснована необходимость применения статинов у больных атерогенной ГЛП и АГ, перенесших ИМИ, с целью коррекции как липидных нарушений, так и других маркеров атеротромбоза, улучшения состояния мозгового кровотока, суточного профиля АД и психоэмоционального статуса.

Полученные в работе данные об антиатерогенных, гиполипидемических и плейотропных эффектах аторвастатина и розувастатина в разных дозах позволяют определить их место в современной липид-коррегирующей терапии больных ГЛП и АГ, перенесших ИМИ.

Учитывая обнаруженные различия во влиянии липофильного аторвастатина и гидрофильного розувастатина на ряд изучаемых

показателей, выбор конкретного препарата следует делать с учетом исходных отклонений этих параметров и экономического аспекта.

Результаты исследования дают информацию о том, что лечение больных с ГЛП и АГ, перенесших ИМИ, в условиях практического здравоохранения целесообразно начинать со средних доз статинов (аторвастатина 40 мг/сут и розувастатина 20 мг/сут). Это может улучшить качество медицинской помощи пациентам высокого сердечно - сосудистого риска.

Полученные результаты позволяют оптимизировать лечебную тактику индивидуального подбора гиполипидемической терапии (статинов) для лечения больных атерогенной ГЛП и АГ, перенесших ИМИ.

- 14-ГлаваI

Обзор литературы.

1.1. Мозговой инсульт: факторы риска развития и профилактика.

Проблема профилактики МИ имеет не только медицинское, но и важнейшее социальное значение, так как МИ является одной из наиболее частых причин смертности и инвалидизации населения. По некоторым оценкам, в развитых странах смертность от МИ стоит на втором месте после коронарной смерти и составляет от 9 до 10%, причем в некоторых странах, таких как Китай или Япония, это заболевание лидирует среди причин смерти. В то же время прогресс в профилактике этого заболевания существенно меньший, чем, например, в отношении ИМ. В России заболеваемость МИ и смертность от него остаются одними из самых высоких в мире [42, 110].

Исследования второй половины XX века выдвинули концепцию ФР, общих для сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) атеросклеротического генеза, таких как ЦВЗ и КБС [127]. «Традиционными» ФР для этих патологий являются нарушения системы липидного транспорта в виде увеличения концентрации ХС липопротеидов низкой плотности (ЛНП) и снижения уровня ХС липопротеидов высокой плотности (ЛВП), АГ, сахарный диабет (СД), курение, ожирение, а «дополнительными» ФР -повышенное содержание СРБ (> 2 г/л), липопротеина (ЛП)(а) (>30 мг/дл), ФГ и гомоцистеина, инструментально выявляемые клинические признаки атеросклероза, например, толщина комплекса «интима-медия» (ТКИМ) сонных артерий, измеряемая методом высокоразрешающего ультразвука.

Развитие атеросклероза, согласно современной теории, начинается с ДЭ, развивающейся под воздействием ФР [36,37]. Исследования последних лет доказали, что эндотелий сосудов - это метаболически сложная система, а ДЭ - обязательный компонент патогенеза практически всех ССЗ, включая АГ и атеросклероз. ДЭ определяется как дисбаланс между релаксирующими и констрикторными факторами, анти- и прокоагулянтными медиаторами. При ДЭ нарушаеися способность эндотелия синтезировать из Ь-аргинина основной вазодилатирующий фактор - N0, который определяет тонус

коронарных, мозговых и периферических артерий. Также ДЭ сопровождается изменением других функций NO, способного блокировать проникновение моноцитов в эндотелиальное пространство и дифференциацию их в макрофаги и далее в пенистые клетки, уменьшать экспрессию молекул адгезии лейкоцитов, тормозить продукцию провоспалительных цитокинов и хемокинов, ингибировать макрофагальный колониестимулирующий фактор. При недостатке N0 происходит повышение агрегации тромбоцитов и свертывающей активности крови. ДЭ характеризуется повышением продукции эндотелий-зависимых сосудосуживающих факторов, таких как ЭТ1, ATII, тромбоксан А2, супероксидные анионы. ATII, стимулируя продукцию НАДФН/НАДН оксидаз, практически является антагонистом NO [172]. ЭТ1, открытый более 20 лет назад, в настоящее время рассматривается как маркер и предиктор тяжести и исхода всех форм КБС, АГ, СД и прочих заболеваний [149,228]. Эти факты в значительной мере объясняют практический интерес к определению содержания данных соединений в крови и тканях.

В 1984г на основании результатов исследования CAPRIE (Clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events) была показана тесная связь между ИМИ, ИМ и поражением периферических артерий, что позволило сделать вывод об общности патологии процессов атеротромбоза, лежащих в основе данных сосудистых заболеваний. Значительную роль в развитии атеротромботических осложнений играет снижение антитромбогенных свойств сосудистой стенки на фоне ДЭ [20, 53,81]. Среди ИМИ уточненного генеза наиболее распространен именно МИ атеротромботического типа (34%) [35].

ИМИ - наиболее часто встречающийся тип МИ (70-85%) [18,52]. Профилактика повторного ИМИ должна начинаться как можно раньше после развития первого, поскольку риск его повторного развития уже в первый год составляет 6-12%, в период со 2-го по 5-й год - 5-8%, а спустя 5 лет - 30-40% [40]. Так как вероятность повторного МИ или ТИА увеличивается более чем в 10 раз, вопросы его профилактики особенно

актуальны [18,43,52,55,185,211]. В группе больных, перенесших МИ, существенно возрастает риск развития ИМ и смертности от ССЗ, что требует активного профилактического вмешательства [211].

1.1.1. Артериальная гипертония как фактор риска мозгового инсульта.

АГ - один из основных ФР КБС, ИМ и МИ, поддающийся адекватной коррекции [111]. В эпидемиологических исследованиях установлена взаимосвязь между заболеваемостью МИ и повышением уровня систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) при всех его типах вне зависимости от возраста и пола. Показано, что смерть от МИ удваивается при повышении уровня САД на каждые 10 мм рт.ст, начиная с 115 мм рт.ст. [142]. Доказано, что для предотвращения МИ необходимо снижать повышенные уровни как ДАД, так и, особенно, САД, не допуская при этом повышение уровня пульсового АД.

Несмотря на то что частота развития МИ повышается прямо пропорционально уровню АД, около 57% МИ происходит у больных с «мягкой» АГ, при уровне АД от 140/90 до 159/99 мм рт.ст. [54]. Так, по данным НИИ неврологии, «мягкая» АД (АГ I степени) регистрировалось у 56,6% больных, у которых развился МИ.

АГ - частое осложнение как геморрагического (в 60% случаев), так и всех основных типов ИМИ (в 86% случаев). Известно, что ИМИ патогенетически более разнообразен, чем геморрагический МИ, и представляет собой клинический синдром острого поражения головного мозга, обусловленный различными патологическими изменениями сосудов, сердца и крови [10].

Структурные изменения сосудов, осуществляющих кровообращение мозга, могут быть обусловлены как существующей АГ, так и атеросклеротическими поражениями. Установлено, что при АГ атеросклероз характеризуется более ускоренным и осложненным течением. При АГ сдвиги в системе гемостаза представлены в виде

активации агрегационных и коагуляционных свойств крови в сочетании с пониженным фибринолизом, а также связаны с истощением антитромботического потенциала сосудистой стенки, вследствие нарастающей ДЭ [51].

Серьезными последствиями перенесенного МИ являются когнитивные нарушения. В настоящее время и сама АГ рассматривается как важный предиктор возникновения когнитивных расстройств [51]. В последние годы установлено, что РААС может вовлекаться в регуляцию поведенческих реакций и физических функций, в частности -ауторегуляцию мозгового кровотока. В эксперименте на мышах показано, что повышение уровня ATII негативно влияет на процесс обучения, главным образом на приобретение и коррекцию недавно полученных навыков.

К настоящему моменту полностью доказана возможность значительного снижения риска МИ путем достижения целевых уровней АД: например, на 37% в исследовании Syst-Eur (The Systolic Hypertension in Europe), и на 36% в исследовании SHEP (The Systolic Hypertension in the Elderly Program) (у больных в старше 60 лет с изолированной САД) [190,197].

Польза длительной антигипертензивной терапии в профилактике первичного МИ у лиц разного возраста и пола не вызывает дискуссий. Оценка степени снижения риска МИ от одного клинического исследования к другому варьирует, но в целом показано, что умеренное снижение уровня АД (на 10-15/5-6 мм рт.ст) ведет к снижению риска МИ на 30-40%. Согласно оценке A.Rodgets и соавт, суммарное снижение относительного риска МИ на фоне антигипертензивной терапии у лиц без ЦВЗ в анамнезе составляет в среднем 38% [182]. Ценность снижения уровней АД для вторичной профилактики МИ вероятно даже большая, чем для первичной, поскольку риск возникновения повторных нарушений мозгового кровообращения немного выше риска первого МИ [47,113].

Исследования, оценивающие эффективность антигипертензивной терапии во вторичной профилактике МИ, немногочисленны. Так, в исследовании PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study) на фоне антигипертензивной терапии риск повторных МИ уменьшился на 28% (р<0,001), в т.ч. геморрагических на 50% и ишемических на 24% [207]. При этом результаты PROGRESS подтвердили, что степень снижения риска повторного МИ напрямую связана с выраженностью снижения уровня АД. Очевидно, что снижение уровней АД - основной метод профилактики риска повторного МИ и следующих за ним когнитивных расстройств.

Однако, остаточный риск МИ сохраняется даже при современной комбинированной антигипертензивной терапии. В связи с этим ведется поиск других факторов, спосбных поддерживать данный высокий остаточный риск. Российское исследование ПРОГНОЗ (программа наблюдения по гизаару у пациентов АГ с дополнительными факторами МИ) показало большую встречаемость у пациентов с АГ таких ФР, как гиперхолестеринемия (ГХС) (у 85,9%), гипертрофия левого желудочка (у 53,2%), курение (у 35,6%) [8]. Общность АГ с этими ФР подчеркивает важную роль атеросклероза в патогенезе ИМИ.

1.1.2. Взаимосвязь липидов крови с риском развития мозгового инсульта.

Несмотря на обоснованность связи между ИМИ и атеросклерозом, ассоциация между риском развития МИ и уровнем ХС сыворотки крови в ряде эпидемиологических исследований была слабой или отсутствовала [60]. Один из первых мета-анализов, включавший 13 рандомизированных исследований с вмешательством диеты и гиполипидемических препаратов первого поколения (холестерамин, ниацин, гемифиброзил и клофибрат), не показал связи между снижением уровня ХС крови и риском развития фатального МИ [66]. Это могло быть обусловлено рядом причин: включением в исследование лиц молодого возраста с целью

мониторирования у них ФР КБС, отсутствием учета гетерогенности МИ и акцентом только на случаи фатального МИ. Подобный результат был получен при мета-анализе 45 исследований у 450000 пациентов в возрасте < 45 лет (средняя продолжительность 16 лет, 13397 случаев МИ) [174]. Возможным объяснением этого факта может служить неодинаковое влияние ГХС на риск развития ишемического и геморрагического МИ, и, как и в первых мета-анализах, учет только фатальных случаев. Известно, что риск смерти при геморрагическом МИ выше, чем при ишемическом.

Впервые на взаимосвязь ЦВЗ с уровнем ХС крови указали результаты исследования MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial), в котором оценивали уровень ХС крови и риска смерти от МИ в течение 6 лет у 350977 белых мужчин без КБС в возрасте 35-57 лет [119]. В исследовании обнаружена позитивная связь уровня ХС крови со смертностью от негеморрагического МИ. В то же время риск геморрагического МИ у мужчин с низким уровнем ХС крови (< 4,1 ммоль/л) был в 3 раза выше, чем с более высоким. Обратная линейная связь между низким уровнем ХС крови и геморрагическим МИ была показана и в мета-анализе 13 китайских и японских когорт, включающих 125000 пациентов (1800 случаев МИ) [94]. В этом мета-анализе также подтвердилось снижение риска ИМИ на фоне уменьшения концентрации ХС в крови. В Copenhagen City Heart Study уровень OXC был положительно связан с риском негеморрагического МИ, но только при его уровне >8 ммоль/л, что соответствовало 5% когорты исследования [143].

Иные результаты взаимосвязи между уровнем ХС и риском развития МИ были получены в исследованиях случай-контроль и проспективных исследованиях, анализирующих сосудистые события в связи с типом МИ. Law М с соавторами в мета-анализе 9 когортных исследований, в которых проводилась дифференциальная диагностика ишемического и геморрагического МИ на основе результатов компьютерной томографии или аутопсии, показали, что снижение уровня ХС ЛНП в сыворотке крови на 1.0 ммоль/л ассоциировалось с уменьшением риска ИМИ на 15%

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Семёнова, Елена Геннадьевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Башкатова В.Г., Раевский К.С. Оксид азота в механизмах повреждения мозга, обусловленных нейротоксическим действием глутамата. Биохимия 1998; 63 (7): 1020-8.

2 Блейхер В. М., Крук И. В. Патопсихологическая диагностика. Киев, 1986г. 280с.

3 Бубнова М.Г. Аторвастатин: гиполипидемическая активность, плейотропные свойства и эффективность в профилактике атросклероза и коронарной болезни сердца. Кардиология 2004; 8: 96-103.

4 Бубнова М.Г. Вторичная профилактика ишемической болезни сердца в клинической практике врача: выбор терапии. Кардиовас тер и проф. 2009 8(8): 97-107.

5 Бубнова М.Г. Новые возможности в лечении пациентов высокого сердечнососудистого риска. Розувастатин и перспективы его применения в клинической практике. Кардиовас. тер и проф. 2007; 6(6): 75-82.

6 Бубнова М.Г. Профилактика аторосклероза: цели гиполипидемической терапии и реальные возможности розувастатина. Consilium Medicum. 2009; 11(№10): 78-83.

7 Бубнова М.Г., Аронов Д.М., Перова Н.В. Липидкорригирующие эффекты низкой дозы аторвастатина у больных сахарным диабетом 2типа и ожирением. Сахарный диабет 2003; 1: 30-34.

8 Бубнова М.Г., Оганов Р.Г. Лечение пациентов с артериальной гипертонией и дополнительными факторами риска в клинической практике. Программа наблюдения «ПРОГНОЗ». Тер.архив 2009; 9: 1-4.

9 Васютина Е.И., Метельская В.А., Ахмеджанов Н.М. и др. Сравнительное изучение гиполипидемического эффекта и влияния на агрегацию тромбоцитов аторвастатина и симвастатина у больных ишемической болезнью сердца с сахарным диабетом 2 типа и комбинированной гиперлипидемией. Кардиология. 2003; 1: 30-35.

10 Верещагин Н.В., Пирадов М.А., Суслина З.А. Инсульт. Принципы

диагностики, лечения и профилактики. Москва. 2002. 208с.

11 Воробьев П.А, Степаная И.Б., Авкентьева М.В. Анализ типичной практики ведения больных с ишемическим инсультом Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2004; 3: 30-35.

12 Воробьев П.А., Деркач Е.В., Авксентьева М.В. и др. Клинико-экономическое изучение актилизе в лечении острого инфаркта миокарда Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2004; 3: 6-23.

13 Гладков А.Г., Зайцев В.П., Аронов Д.М., Шарфнадель М.Г. Оценка качества жизни больных с сердечнососудистыми заболеваниями. Кардиология. 1982; 2: 100-103.

14 Голиков П.П., Николаева Н.Ю., Гавриленко И.А. и др. Оксид азота и перекисное окисление липидов как факторы эндогенной интоксикации при неотложных состояниях Пат. физиол.-2000; 2: 6-9.

15 Гомазков О.А. Эндотелии в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты. Кардиология, 2001; 2: 50-8

16 Горельцева С.Ю., Соболева Г.Н., Пухальская Т.Г. й др. Возможная роль нарушений метаболизма серотонина в развитии кардиального синдрома X. Практикующий врач. 2002; 4: 30-2.

17 Дамулин И.В. Принципы реабилитации пациентов, перенесших инсульт. Справочник практического врача 2003; 2: 21-24.

18 Дамулин И.В., Парфенов В.А., Скоромец А.А., Яхно Н.Н. Нарушения кровообращения в головном и спинном мозге. В кн.: Болезни нервной системы. Руководство для врачей. Под ред. Н.Н. Яхно. М: Медицина 2005; 1: 231-302.

19 Дедов И.И., Александров А.А. Статины и "микрососудистая ишемия" миокарда. Consilium Medicum. 2004; 9: 620-4.

20 Домашенко М.А., Орлов С.В., Костырева М.В. и др. Состояние функции эндотелия при ишемических нарушениях мозгового кровообращения. Неврологический журнал. 2007; 6: 10-14

21 Доскин В. А., Лаврентьева Н. А., Мирошников М. П., Шарай В. Б. Тест

дифференцированной самооценки функционального состояния. Вопросы психологии. 1973; 6: 141-145.

22 Жук М.Ю., Метельская В.А., Перова Н.В. и соавт. Нарушения плазменно-тромбоцитарного звена гемостаза у больных с сочетанием артериальной гипертении и дислипопротеидемии. Рос. кард, журнал 2003; 5: 11-17.

23 Затейщиков Д.А. Розувастатин: новые возможности борьбы с атеросклерозом. Фарматека 2004; 14: 12-16.

24 Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Интенсивное медикаментозное лечение больных с атеросклерозом Кардиология. 2005; 8: 4-7.

25 Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Проскурина JI.B. и др. Суточный профиль АД и состояние мозгового кровотока при различных формах нарушения мозгового кровообращения. Клиническая фармакология и терапия. 2002; 11 (5): 91-96.

26 Константинов В.О. Эволюция статиновой терапии: продолжение следует Сердце. 2004; 4: 199-204.

27 Кочетков А.Г., Карпова О.В., Архипкин A.A. и др. Прогностическое значение концентрации фибриногена у больных с ишемическим инсультом без проведения тромболитической терапии. Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова 2010; 12: 46-51.

28 Кукес В.Г. Клиническая фармакология. М.: Гэотар-мед, 2004.

29 Лелюк В.Г, Лелюк С.Э. Ультразвуковая ангиология. Москва. Реальное время. 2003.

30 Луканин А.Н. Аффективные и когнитивные расстройства в позднем восстановительном периоде ишемического инсульта. Возможности терапии. Автореферат на соискание ученой степени канд.мед.наук. 2009г.

31 Лурия А.Р. Высшие корковые функции человека М.,МГУ, 1969.

32 Машин В.В., Белова Л.А., Грищук Д.В., Альберт М.А. Характериастика суточного профиля артериального давления при различных подтипах ишемического инсульта. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005; 4 (6). 4.II: 27-31.

33 Метельская В.А. Особенности и механизмы действия аторвастатина: взгляд

- 130-

биолога (часть I). Атмосфера. 2006, 3: 2-8.

34 Министерство здравоохранения РФ. Принципы диагностики и лечения больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения Методические рекомендации. Москва. 2000г.

35 Мищенко Т.С., Песоцкая Е.В. Утолщение комплекса интимы-медиа внутренней сонной артерии как предиктор ишемического инсульта. «Новости медицины и фармации». 2008; 2(233).

36 Намаканов Б.А., Расулов М.М. Эндотелиальная дисфункция при артериальной гипертензии - фактор риска сердечно-сосудистых осложнений. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 4 (2005), 6-2: 98-101.

37 Небиеридзе Д.В. Клиническое значение дисфункции эндотелия при артериальной гипертонии. Consilium Medicum, прил. Системные гипертензии. 2005; 1: 31-8.

38 Недогода С.В., Чумачок Е.В., Ледяева А.А., и др. Возможности коррекции гиперурикемии аторвастатином при метаболическом синдроме. Кардиосоматика 2012; 3: 93-7.

39 Оганов Р.Г., Аронов Д.М., Бубнова М.Г. Применение статинов - парадигма профилактики и лечения атеросклеротических заболеваний (фокус на аторвастатин) Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006; 6: 95-107.

40 Остроумова О.Д., Новые возможности антигипертензивной терапии: профилактика постинсультной деменции Consilium-medicum. 2004; 2: 133-135.

41 Павликова Е.П., Мерай И.А. Клиническое значение интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли а при ишемической болезни сердца. Кардиология. 2003; 8: 68-70.

42 Парфенов В.А. Профилактика повторного ишемического инсульта. РМЖ. 2008; 12: 694-1700.

43 Парфенов В.А., Гурак СВ. Повторный ишемический инсульт и его профилактика у больных с артериальной гипертонией Журн. неврол. и психиат. им. С.С. Корсакова. Инсульт. 2005; 14: 3-7.

44 Пенионжкевич Д.Ю. Применение аппарата транскраниальной

электростимуляции "Альфария" на этапе реабилитации пациентов после ишемического инсульта. Физиотерапевт. 2010; 1: 36-42.

45 Рубинштейн С. Я. Экспериментальные методики патопсихологии и опыт применения их в клинике. М., 1962.

46 Сиренко Ю.Н, Шальнова С.А. Контроль АГ в Украине и России: нам есть чему учиться друг у друга. Здоровье украины. 2008; 11-1: 5- 9.

47 Стаховская JI.B., Скворцова В.И., Чазова И.Е. Вторичная профилактика ишемического инсульта. Consilium medicum 2003; 8: 473-476.

48 Строкова Е.В., Наумова Е.А., Шварц Ю.Г. Динамика аффективных расстройств на фоне длительного приема аторвастатина, отношение к болезни и приверженность к лечению статином пациентов с высоким риском развития ИБС. Современные проблемы науки и образования. 2011; №6.

49 Сусеков А.В. Место фибратов при лечении больных с атеросклерозом и дислипидемиями. Болезни сердца и сосудов. 2006; 4: 8-12.

50 Сусеков А.В. Новые достижения в лечении гиперхолестеринемии и атеросклероза. Фарматека. 2007; 8/9: 16-22.

51 Суслина З.А., Варакин Ю.Я. Артериальная гипертония и профилактика цереброваскулярных заболеваний. Позиция невролога. Атмосфера. Нервные болезни 2004; 4: 2-9.

52 Суслина З.А., Танашян М.М., Ионова В.Г. Ишемический инсульт: кровь, сосудистая стенка, антитромботическая терапия. М.: Медицинская книга, 2005.

53 Танашян М.М., Суслина З.А., Ионова В.Г. и др. Состояние функции эндотелия у больных с ишемическим инсультом при различной степени атеросклеротического поражения сонных артерий. Неврологический вестник. 2007; 1: 12-16.

54 Федин А.И. Профилактика инсульта. Неврологический вестник. 2005; вып. 12: 93-104.

55 Фейгин В. Виберс Д., Браун Р. Инсульт: Клиническое руководство. М.: Бином; СПб.: Диалект, 2005.

- 13256 Aikawa M, Rabkin E, Sugiyama S et al. An HMG-CoA reductase inhibitor,

cerivastatin, suppresses growth of macrophages expressing matrix

metalloproteinases and tissue factor in vivo and in vitro. Circulation. 2001 Jan

16;103(2):276-83.

57 Alfon J, Pueyo Palazon C, Royo T, Badimon L. Effects of statins in thrombosis and aortic lesion development in a dyslipemic rabbit model. Thromb Haemost 1999; 81: 822-7.

58 Amarenco P, Bogousslavsky S, Callahan A. et al. High-dose Atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. New Engl J Med, 2006; 355:549-559.

59 Amarenco P, Labreuche J, La vallée P, Touboul PJ. Statins in stroke prevention and carotid atherosclerosis: systematic review and up-to-date meta-analysis. Stroke. 2004; 35: 2902-2909.

60 Amarenco P, Tonkin AM. Statins for Stroke Prevention. Disappeintment and hope. Circulation 2004; 100, Suppe III. III-44-III-49.

61 Amarenco P. Lipid lowering and recurrent stroke: another stroke paradox? Eur Heart J. 2005; 26: 1818-9.

62 American Heart Association. AHA dietary guidelines: revision 2000. Circulation. 2000, 102:2284-99.

63 Anzej S, Bozic M, Antovic A et al. Evidence of hypercoagulability and inflammation in young patients long after acute cerebral ischaemia. Thromb Res. 2007; 120: 39-46.

64 Athyros VG, Elisaf M, Papageorgiou AA et al. Effect of statins versus untreated dyslipidemia on serum uric acid levels in patients with coronary heart disease: a subgroup analysis of the GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) study. Am J Kidney Dis 2004; 43 (4): 589-99.

65 Athyros VG, Mikhailidis DP, Papageorgiou AA et al. Effect of statins and ACE inhibitors alone and in combination on clinical outcome in patients with coronary heart disease. J Hum Hypertens. 2004 Nov;18(ll):781-8.

66 Atkins D, Psaty BM, Koepsell TD et al. Cholesterol reduction and the risk for stroke in men. A meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 1993;

119: 136-145.

67 Baigent C, Keech A, Kearney PM et al. Efficacy and safety of cholesterol lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005; 366: 1267-78.

68 Ballantyne C, Raichlen J, Cain V et al. Effect of switching high- and very high-risk patients to rosuvastatin from atorvastatin or simvastatin on achievement of new ATP III goals: MERCURY II. Atherosclerosis Supplements 2005; 6(1): W16-P-003, 101.

69 Barreto-Filho JA, Consolim-Colombo FM, Guerra-Riccio GM, et al. Hypercholesterolemia blunts forearm vasorelaxation and enhances the pressor response during acute systemic hypoxia. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2003 Sep 1;23(9): 1660-6. Epub 2003 Jul 31.

70 Beck AT, Ward CH, Mendelson M et al. An inventory for measuring depression. Arch Gen Psychiatry. 1961; 4: 561-71.

71 Betteridge DJ, Gibson JM, Sager PhT. Comparison of Effectiveness of Rosuvastatin Versus Atorvastatin on the Achievement of Combined C-Reactive Protein (< 2 mg/L) and Low-Density Lipoprotein Cholesterol (<70 mg/dl) Targets in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus (from the ANDROMEDA Study). Am J Cardiol 2007; 100: 1245-8.

72 Bevilacqua M, Vago T, Rogolino A, et al. Affinity of angiotensin I-converting enzyme (ACE) inhibitors for N- and C-binding sites of human ACE is different in heart, lung, arteries, and veins. J Cardio vase Pharmacol. 1996 Oct;28(4):494-9.

73 Bone HG, Kiel DP, Lindsay RS et al. Effects of atorvastatin on bone in postmenopausal women with dyslipidemia: a double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92(12): 4671-7.

74 Borghi C, Dormi A, Veronesi M et al; Brisighella Heart Study Working Party. Association between different lipid-lowering treatment strategies and blood pressure control in the Brisighella Heart Study. Am Heart J. 2004 Aug;148(2):285-92.

75 Brown BG, Hillger L, Zhao XQ et al. Types of change in coronary stenosis severity and their relative importance in overall progression and regression of coronary

disease. Observations from the FATS Trial. Familial Atherosclerosis Treatment Study. Ann N Y Acad Sci. 1995; 748: 407-417.

76 Brown BG, Zhao XQ, Chait A et al. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. The HDL-Atherosclerosis Treatment Study (HATS). N Engl J Med 2001; 345: 1583-92.

77 Butterfield DA, Barone E, Mancuso C. Cholesterol-independent neuroprotective and neurotoxic activities of statins: perspectives for statin use in Alzheimer disease and other age-related neurodegenerative disorders. Pharmacol Res. 2011; 64: 180-186.

78 Callahan AS. Vascular pleiotropy of statins: clinical evidence and biochemical mechanisms. Curr. Atherosclerosis Rep. 2003; 5: 33-37.

79 Canner PL, Furberg CD, McGovern ME. Benefits of niacin in patients with versus without the metabolic syndrome and healed myocardial infarction (from the Coronary Drug Project). Am J Cardiol. 2006; 97(4): 477-479.

80 Cannon CP, McCabe CH, Belder R et al. Design of the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy (PROVE IT)-TIMI 22 trial. Am J Cardiol. 2002; 89(7): 860-861.

81 CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet. 1996; 348(9038):1329-39.

82 Case CC, Ballantyne CM. Starins and inflammatory markers. Curr Aterosclerosis Rep 2002; 4: 42-47.

83 Cashin-Hemphill L, Mack WJ, Pogoda JM et al. Beneficial effects of colestipol-niacin on coronary atherosclerosis. A 4-year follow-up. JAMA. 1990; 264(23): 3013-3027.

84 Cheng JW. Rosuvastatin in the management of hyperlipidemia. Clinical Therapeutics 2004; 26: 1368-87.

85 Clauss A. Rapid physiological coagulation method in determination of fibrinogen. Acta Haematol. 1957. 4: 237-46.

86 Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN et al. CARDS investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the

Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2004; 364(9435): 685-96.

87 Crouse JR 3rd, Raichlen JS, Riley WA et al. Effect of rosuvastatin on progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR Trial. JAMA. 2007; 297:1344-1353.

88 Dahlof B, Poulter N, Sever PS. Do statins lower blood pressure? Evidence from the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial—Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Circulation 2004; 110: III-402.

89 Dalmay F, Mazouz H, Allard J et al. Non-AT(l)-receptor-mediated protective effect of angiotensin against acute ischaemic stroke in the gerbil. JRAAS. 2001; 2: 103106.

90 Daugherty A, Rateri DL, Lu H, et al. Hypercholesterolemia stimulates angiotensin peptide synthesis and contributes to atherosclerosis through the ATI A receptor. Circulation. 2004; 110: 3849-57.

91 Deedwania P, Stone PH, Bairey Merz CN et al. Effects of intensive versus moderate lipid-lowering therapy on myocardial ischemia in older patients with coronary heart disease: results of the Study Assessing Goals in the Elderly (SAGE). Circulation. 2007; 115(6): 700-7.

92 Despres JP, Lemieux I, Salomon H, Delaval D. Effects of micronized fenofibrate versus atorvastatin in the treatment of dyslipidaemic patients with low plasma HDL-cholesterol levels: a 12-week randomized trial. J Intern Med. 2002; 251: 490-499.

93 Dobrucki LW, Kalinowski L, Dobrucki IT, Malinski T. Statin-stimulated nitric oxide release from endothelium. Med Sei Monit. 2001 Jul-Aug;7(4):622-7.

94 Eastern Stroke and Coronary Heart Disease Collaborative Research Group. Blood pressure, cholesterol and stroke in eastern Asia. Lancet. 1998; 352: 1801-1807.

95 Endres M, Laufs U. Discontinuation of statin treatment in stroke patients. Stroke 2006; 37: 2640-2643.

96 Expert Panel on Detection Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment

of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001; 285:2486 -2497.

97 Farmer JA. Pleitropic effevts of statins.Curr.Atherosclerosis report. 2000; 2: 208217.

98 Feron O, Dessy C, Desager JP, Balligand JL. Hydroxy-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibition promotes endothelial nitric oxide synthase activation through a decrease in caveolin abundance. Circulation. 2001; 103: 113-8.

99 Ferrier KE, Muhlmann MH, Baguet JP et al. Intensive cholesterol reduction lowers blood pressure and large artery stiffness in isolated systolic hypertension. J Am Coll Cardiol. 2002; 39(6):1020-5.

lOOForette F, Seux ML, Staessen JA et al. Prevention of dementia in randomised double-blind placebo-controlled Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) trial. Lancet. 1998; 352: 1347-51.

101 Fournier A, Messerli FH, Achard JM, Fernandez L. Cerebroprotection mediated by angiotensin II: a hypothesis supported by recent randomized clinical trials. J. Am. Coll. Cardiol. 2004; 43(8): 1343-1347.

102 Frick MH, Elo O, Haapa K et al. Helsinki Heart Study : Primary prevention trial with gemfibrozil in middle aged men with dyslipideamia. Safety of treatment, changes in risk factors and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med. 1987; 317: 123745.

103 Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. ClinChem. 1972; 18(6): 499-502.

104 Garcia CE, Loyola JC, Armstrong T et al. The clock test: a simple method to assess dementia. RevMedChil. 1993; 121(11):1284-8. Spanish.

105 Garcia MJ, Reinoso RF, Sanchez Navarro A, Prous JR. Clinical pharmacokinetics of statins. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2003; 25(6): 457-81.

106 Gardiner SM, Compton AM, Bennett T et al. Control of regional blood flow by endothelium-derived nitric oxide. Hypertension 1990, 15:486-92.

107 Glorioso N, Troffa C, Filigheddu F et al. Effect of the HMG-CoA reductase

inhibitors on blood pressure in patients with essential hypertension and primary hypercholesterolemia. Hypertension. 1999; 34(6): 1281-6.

108 Goldstein JL, Brown MS. Regulation of the mevalonate pathway. Nature 1990; 343: 425- 430.

109 Golomb BA, Dimsdale JE, White HL et al. Reduction in blood pressure with statins: results from the UCSD Statin Study, a randomized trial. Arch Intern Med. 2008; 168 (7): 721-7.

llOGorelick PB. Stroke prevention therapy beyond antithrombotics: unifying mechanisms in ischemic stroke pathogenesis and implications for therapy: an invited review. Stroke. 2002; 33: 862-75.

Ill Graham I, Atar D, Borch-Jonsen K et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2007; Suppl 2: El-40.

112Haak T, Marz W, Jungmann E, et al. Elevated endothelin levels in patients with hyperlipoproteinemia. Clin Investig. 1994 Aug;72(8):580-4.

113Hankey G, Warlow C. Treatment and secondary prevention of stroke: evidence, costs, and effects of individuals and populations. Lancet 1999; 354: 1457-1463.

114 Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomized placebo-control trial. Lancet. 2002; 360: 7-22.

115 Hernandez-Perera O, Perez-Sala D, Navarro-Antolin J et al. Effects of the 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase inhibitors, atorvastatin and simvastatin, on the expression of endothelin-1 and endothelial nitric oxide synthase in vascular endothelial cells. J Clin Invest. 1998; 101: 2711-9.

116Honjo M, Tanihara H, Nishijima K et al. Statin inhibits leukocyte-endothelial interaction and prevents neuronal death induced by ischemia-reperfusion injury in the rat retina. Arch Ophthalmol. 2002; 120: 1707-13.

117 Hunninghake DB, Stein EA, Bays HE et al. Rosuvastatin improves the atherogenic

and atheroprotective lipid profiles in patients with hypertriglyceridemia. Coron Artery Dis. 2004; 15: 115-23.

118 Ikeda T, Sakurai J, Nakayama D et al. Pravastatin has an additional depressor effect in patients undergoing long-term treatment with antihypertensive drugs. Am J Hypertens. 2004; 17: 502-6.

119 Iso H, Jacobs DR, Wentworth D et al. Serum cholesterol levels and six-year mortality from stroke in 350977 men screened for the multiple risk factor intervention tnal. N Engl J Med. 1989; 320: 904-910.

120 Jeffrey S. JUPITER stroke results show significant reduction in stroke risk. Report from the American Stroke Association International Stroke Conference 2009. Available at: http: www.medscape.com/viewarticle/588515. Accessed May 27, 2009.

121 Jick H, Zornberg GL, Jick SS et al. Statins and the risk of dementia. Lancet. 2000; 356: 1627-1631.

122 Jones P, Kafonek S, Laurora I, Hunninghake D. Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin, lovastatin and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (the CURVES Study). Am J Cardiol 1998: 81 (5): 5827.

123 Jones PH, Hunninghake DB, Ferdinand KC et al; Effects of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin on non-high-density lipoprotein cholesterol, apolipoproteins, and lipid ratios in patients with hypercholesterolemia: additional results from the STELLAR trial. Clin Ther. 2004; 26(9): 1388 - 1399.

124Joshi HN, Fakes MG, Serajuddin ATM. Differentiation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A Reductase Inhibitors by Their Relative Lipophilicity. Pharm. Pharmacol. Commun. 1999; 5: 269-271.

125 Kalinowski L, Dobrucki LW, Brovkovych V, Malinski T. Increased nitric oxide bioavailability in endothelial cells contributes to the pleiotropic effect of cerivastatin. Circulation. 2002; 105: 933-8.

126 Kalinowski L, Dobrucki LW, Malinski T. Cerivastatin potentiates nitric oxide release and eNOS expression through inhibition of isoprenoids synthesis. J Physiol

Pharmacol. 2002; 53: 585-95.

127 Kannel WB, Dawber TR, Kagan A, et al. Factors of risk in the development of coronary heart disease: 6-year follow-up experience. The Framingham Study Ann Intern Med. 1961;55:33-50.

128 Kawashima S, Yamashita T, Miwa Y et al. HMG-CoA reductase inhibitor has protective effects against stroke events in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. Stroke. 2003; 34: 157-163.

129Kilander L, Nyman H, Boberg M, et al. Hypertension is related to cognitive impairment: a 20-year follow-up of 999 men. Hypertension. 1998; 31: 780-6.

130 Koh KK, Quon MJ, Han SH et al. Additive beneficial effects of losarían combined with simvastatin in the treatment of hypercholesterolemic, hypertensive patients. Circulation. 2004; 110(24): 3687-92.

131 Koren MJ, Hunninghake DB; ALLIANCE Investigators. Clinical outcomes in managed-care patients with coronary heart disease treated aggressively in lipid-lowering disease management clinics: the alliance study. J Am Coll Cardiol. 2004; 44(9): 1772-1779.

132Kotchen TA, Talwalkar RT. Increased enzymatic activity of renin and hyperlipidemia. Am J Physiol. 1981;240(l):E60-4.

133 Kurth T, Everett BM, Buring JE et al. Lipid levels and the risk of ischemic stroke in women. Neurology. 2007; 68: 556 -562.

134 LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD et al. Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med. 2005; 352: 1425-34.

135 Laufs U, Fata VL, Liao JK. Inhibition of 3-hydroxy-3-methylglutaryl (HMG)-CoA reductase blocks hypoxia-mediated down-regulation of endothelial nitric oxide synthase. J. Biol Chem. 1997; 272: 31725-9.

136 Laufs U, Gertz K, Dirnagl U et al. Rosuvastatin, a new-CoA reductase inhibitor, upregulates endothelial nitric oxide synthase and protects from ischaemic stroke in mice. Brain Res. 2002; 942: 23-30.

137 Laufs U, Gertz K, Huang P et al. Atorvastatin upregulates type III nitric oxide

synthase in thrombocytes, decreases platelet activation, and protects from cerebral ischemia in normocholesterolemic mice. Stroke. 2000; v.31:2442-2449.

138 Law MR, Wald NJ, Rudnicka AR. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2003; 326: 1423-30.

139Lennernas H. Clinical pharmacokinetics of atorvastatin. Clin Pharmacokinet. 2003; 42(13): 1141-60.

140 Lewis SJ, Moye LA, Sacks FM et al. Effect of pravastatin on cardiovascular events in older patients with myocardial infarction and cholesterol levels in the average range. Results of the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Trial. Ann Intern Med. 1998; 129: 681-689.

141 Libby P, Aikawa M. Mechanism of plaque stabilization with statins. Am J Cardiol. 2003; 91(4A): 4B-8B.

142 Lindenstrom E, Boysen G, Nyboe J. Influence of systolic and diastolic blood pressure on stroke risk: a prospective observational study. Am J Epidemiol. 1995; 142(12): 1279-90

143 Lindenstrom E, Boysen G, Nyboe S. Influence of total cholesterol, higt density lipoprotein cholesterol, and triglycerides on risk of cerebrovascular disease: the Copenhagen City Heart Study. BMJ. 1994; 309: 11-15.

144 Martin PD, Warwick MJ, Dane AL et al. Absolute oral bioavailability of rosuvastatin in healthy white adult male volunteers. Clin Ther. 2003; 25: 2553-63.

145 McCrindle BW, Ose L, Marais AD. Efficacy and safety of atorvastatin in children and adolescents with familial hypercholesterolemia or severe hyperlipidemia: a multicenter, randomized, placebo-controlled trial. JPediatr. 2003; 143(1): 74-80.

146 McFarline SI, Muniyappa R, Francisco R, Sowers JR. Pleiotropic effects of statins: lipid reduction and beyond. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87: 1451-1458.

147 McKenney JM, Jones PH, Adamczyk MA et al. Comparison of the efficacy of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin in achieving lipid goals: results from the STELLAR trial. Curr. Med Res Opin. 2003; 19: 689-698.

148 Möhler ER 3rd, Hiatt WR, Creager MA. Cholesterol reduction with atorvastatin

improves walking distance in patients with peripheral arterial disease. Circulation. 2003; 108(12): 1481-6.

149 Monge JC. Neurohormonal markers of clinical outcome in cardiovascular disease: is endothelin the best one? J Cardio vase Pharmacol. 1998; 32: S36-42.

150Morikawa S, Takabe W, Mataki C et al. The effect of statins on mRNA levels of genes related to inflammation, coagulation and vascular constriction in HUVEC. Human umbilical vein endothelial cells. J Atheroscler Thromb 2002; 9: 177-83.

151 Moshage H, Kok B, Huizenga JR, Jansen PL. Nitrite and nitrate determinations in plasma: a critical evaluation. Clin Chem. 1995; 41(6 Pt 1): 892-6.

152 Muhlestein JB, May HT, Jensen JR et al. The reduction of inflammatory biomarkers by statin, fibrate and combination therapy among diabetic patients with mixed dyslipidemia: the DIACOR (Diabetes and Combination therapy Regimen) study. J Am Coll Cardiol. 2006; 18, 48 (2): 396-401.

153 Muldoon MF, Barger SD, Ryan CM et al. Effects of lovastatin on cognitive function and psychological well-being. Am J Med. 2000; 108: 538 -47.

154 Mullard AJ, Reeves MJ, Jacobs BS et al. Lipid testing and lipid-lowering therapy in hospitalized ischemic stroke and transient ischemic attack patients: results from a statewide stroke registry. Stroke. 2006; 37: 44-49.

155 Munford RS. Statins and the acute-phase response. New Engl J Med., 2001; 344: 2016-2018.

156Naoumova RP, Dunn S, Rallidis L et al. Prolonged inhibition of cholesterol synthesis explains the efficacy of atorvastatin. J.Lipid Res 1997; 38: 1496-1500.

157 Nassief A, Marsh JD. Statin therapy for stroke prevention. Stroke 2008; 39: 10421048.

158 Nawrocki JW, Weiss SR, Davidson MH et al. Reduction of LDL cholesterol by 25% to 60% in patients with primary hypercholesteroleamia by atorvastatin, a new HMG-Ko-A reductase inhibitor. Arteriosclerosis Thromb Vascular Biology. 1995; 15: 678-82.

159Nicholls SJ, Brandrup-Wognsen G, Palmer M, Barter PJ. Meta-analysis of comparative efficacy of increasing dose of Atorvastatin versus Rosuvastatin versus

Simvastatin on lowering levels of atherogenic lipids (from VOYAGER). Am J Cardiol. 2010; 105: 69-76.

160 Nickenig G, Baumer AT, Temur Y et al. Statin-sensitive dysregulated ATI receptor function and density in hypercholesterolemic men. Circulation. 1999; 100: 2131-4.

161 Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA. 2006; 295(13): 1556-65.

162 Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA. 2004; 291: 1071-80.

163 Ogata N, Fujimori S, Oka Y, Kaneko K. Effects of three strong statins (atorvastatin, pitavastatin, and rosuvastatin) on serum uric acid levels in dyslipidemic patients. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2010; 29 (4-6): 321-4.

164 Ortego M, Bustos C. Atorvastatin reduces NF-kappaB activation and chemokine expression in vascular smooth muscle cells and mononuclear cells. Atherosclerosis. 1999; 147: 253-261.

165 Ovbiagele B, Kidwell CS, Saver JL. Expanding indications for statins in cerebral ischemia: a quantitative study. Arch Neurol. 2005; 62: 67-72.

166Palinski W, Tsimikas S. Immunomodulatory effects of statins: mechanism and potential impact on atherosclerosis. J Amer Soc Nephrol., 2002;13: 1673-1681.

167Pantoni L, Sarti C, Inzitari D. Cytokines and cell adhesion molecules in cerebral ischemia: experimental bases and therapeutic perspectives. Arterioscler Thromb Vase Biol. 1998; 18: 503-513.

168 Paoletti R, Fahmy M, Mahla G, et al. Rosuvastatin demonstrates greater reduction of low-density lipoprotein cholesterol compared with pravastatin and simvastatin in hypercholesterolaemic patients: a randomized, double-blind study. J Cardiovasc Risk. 2001;8(6):383-90.

169 Pasceri V, Patti G, Nusca A et al. Randomized trial of atorvastatin for reduction of myocardial damage during coronary intervention: results from the ARMYDA (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty) study.

Circulation. 2004; 110:674 -8.

170 Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ et al. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA. 2005; 294(19): 2437-45.

171 Petersen S, Peto V, Rayner M, et al.. European cardiovascular disease statistics. 2005 edition. London: British Heart Foundation; 2005: 100.

172 Pitt B, Pepine C, O'Neill B, et al. Modulation of ACE inhibitor efficacy on coronary endothelial dysfunction by low density lipoprotein cholesterol. J Am Coll Cardiol. 1997; 29: 714-5.

173 Prince MJ, Bird AS, Blizard RA, Mann AH. Is the cognitive function of older patients affected by antihypertensive treatment? Results from 54 months of the Medical Research Council's trial of hypertension in older adults. BMJ 1996; 312: 801-805.

174 Prospective Studies Collaboration. Cholesterol, diastolic blood pressure, and stroke: 13,000 strokes in 450,000 people in 45 prospective cohorts. Lancet 1995; 346: 16471653.

175 Raggi P, Davidson M, Callister TQ et al. Aggressive versus moderate lipid-lowering therapy in hypercholesterolemic postmenopausal women: Beyond Endorsed Lipid Lowering with EBT Scanning (BELLES). Circulation. 2005; 112(4): 563-71.

176 Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA et al. Reduction in C-reactive protein and LDL cholesterol and cardiovascular event rates after initiation of rosuvastatin: a prospective study of the JUPITER trial. Lancet. 2009; 373: 1175-82.

177 Ridker PM, Glynn RJ, Hennekens CH. C-reactive protein adds to the predictive value of total and HDL cholesterol in determining risk of first myocardial infarction. Circulation. 1998; 97(20): 2007-11.

178 Rifkind BM. Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial: results and implications. Am J Cardiol. 1984; 54(5): 30C-34C.

179 Rikitake Y, Kawashima S, Takeshita S et al. Anti-oxidative properties of fluvastatin, an HMG-CoA reductase inhibitor, contribute to prevention of atherosclerosis in cholesterol-fed rabbits. Atherosclerosis. 2001; 154: 87-96.

180Rincon F, Sacco RL. Secondary stroke prevention. Journal of Cardiovascular Nursing. 2008; 23(1): 34-41.

181 Robins SJ. Fibrates and coronary heart disease reduction in diabetes. Curr Opin Endocrinol Diabet. 2002; 9: 312-322.

182Rodgers A, MacMahon S, Gamble G et al. Blood pressure and risk of stroke in patients with cerebrovascular disease. BMJ 1996; 313:147.

183Rosensen, RS, Tangney CC, Casey LC. Inhibition of proinflammatory cytokine production by pravastatin. Lancet 1999; 353: 983-984.

184 Rubins HB, Robins SJ, Collins D et al. Gemfibrosil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High Density Lypoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N Engl J Med. 1999; 341: 410-418.

185 Sacco RL, Adams R, Albers G et al. Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack: A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: Co -Sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: The American Academy of Neurology affirms the value of this guideline Stroke. 2006; 37: 577 - 617.

186 Schonfeld G. The effects of fibrates on lipoprotein and hemostatic coronary risk factors. Atherosclerosis. 1994; 111: 161-74.

187 Schwartz GG, Ollson AG, Ezekowitz MD et al. Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering. MIRACLE study Investigators. Effects of Atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACLE study: a randomized controlled trial. JAMA. 2001; 285(13): 1711-1718.

188 Segal AZ, Chiu RI, Eggleston-Sexton PM, et al. Low cholesterol as a risk factor for primary intracerebral hemorrhage: A case-control study. Neuroepidemiology. 1999; 18(4): 185-193.

189 Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-

Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. The Lancet. 2003; 363:1149-1158.

190 SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA. 1991. 265(24): 33012.

191 Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: 1623-1630.

192 Shige H, Dart A, Nestel P. Simvastatin improves arterial compliance in the lower limb but not in the aorta. Atherosclerosis. 2001; 155: 245-50.

193 Singh-Manoux A, Marmot M. High blood pressure was associated with cognitive function in middle-age in the Whitehall II study. J Clin Epidemiol 2005; 58: 130815.

194 Smith DS, Leslie SJ, Szucs T et al. Cost of treatment to a modified European Atherosclerosis Society LDL-C target.comparison of atorvastatin with fluvaztatin, pravaztatin and simvastatin, (treat-to-target study). Clin Drug Invest 1999; 17: 185193.

195 Spielberger CD, Gorsuch RL, Lushene RE et al. Manual for the State-Trait-Anxiety Inventory. Palo Alto, Calif., 1970.

196 Sposito AC, Mansur AP, Coelho OR, et al. Additional reduction in blood pressure after cholesterol-lowering treatment by statins (lovastatin or pravastatin) in hypercholesterolemic patients using angiotensin-converting enzyme inhibitors (enalapril or lisinopril). Am J Cardiol. 1999.

197 Staessen JA, Fagard R, Thijs L et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Lancet. 1997 Sep 13; 350(9080): 757-64.

198 Stewart RA, Sharpies KJ, North FM et al. Long-term assessment of psychological well-being in a randomized placebo-controlled trial of cholesterol reduction with

pravastatin. The LIPID Study Investigators. Arch Intern Med. 2000;160(20): 314452.

199 Straznicky NE, Howes LG, Lam W, Louis WJ. Effects of pravastatin on cardiovascular reactivity to norepinephrine and angiotensin II in patients with hypercholesterolemia and systemic hypertension. Am J Cardiol. 1995 Mar 15;75(8):582-6.

200 Strazzullo P, Kerry SM, Barbato A et al. Do statins reduce blood pressure? A metaanalysis of randomized, controlled trials. Hypertension. 2007; 49(4): 792-8.

201 Sugiyama T, Lee JD, Shimizu H et al. Influence of treated blood pressure on progression of silent brain infarction. J. Hypertens. 1999; 17(5): 679-684

202 Takemoto M, Liao JK. Pleotropic effects of 3-hydroxy-3methylglutaril coenzyme A reductase inhibitors. Arteriol Thromb Vase Biol 2001; 21: 1712-1719.

203 Tannous M, Cheung R, Vignini A, Mutus B. Atorvastatin increases eNOS levels in human platelets of hyperlipidemic subjects. Thromb Haemost 1999; 82: 1390-4.

204 The BIP Study Group. Secondary Prevention by Raising HDL Cholesterol and Reducing Triglycerides in Patients With Coronary Artery Disease. The Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) Study. Circulation. 2000;102:21-27.

205 The FIELD Study Investigators. Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study: baseline characteristics and short-term effects of fenofibrate. Cardiovascular Diabetology. 2005; 4:13 1475-2840.

206 The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998; 339: 1349-1357.

207 The PROGRESS Collaboratory Group. Randomised trial of a perindopril-based blood pressure lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358: 1033-41.

208 The Scandinavian Simvastatin Survival Study group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383-89.

- 147209 Tirschwell DL, Smith NL, Heckbert SR et al. Association of cholesterol with stroke

risk varies in stroke subtypes and patient subgroups. Neurology. 2004; 63: 18681875.

210Touzani O, Galbraith S, Siegl P, McCulloch J. Endothelin-B receptors in cerebral resistance arterioles and their functional significance after focal cerebral ischemia in cats. J Cerebr Blood Flow Metab 1997; 17: 1157-65.

211 Touze E., Varenne O., Chatellier G. et al. Risk of myocardial infarction and vascular death after transient ischemic attack and ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. Stroke. 2005. 36: 2748-2755.

212 Turpin G, Bruckert E. Efficacy and safety of ciprofibrate in hyperlipoproteineamias. Atherosclerosis 1996; 124 (suppl.): S83-7.

213 van der Linde NA, Sijbrands EJ, Boomsma F, van den Meiracker AH. Effect of low-density lipoprotein cholesterol on angiotensin II sensitivity: a randomized trial with fluvastatin. Hypertension 2006; 47: 1125-30.

214 Wagner AH, Köhler T, Rückschloss U, et al. Improvement of nitric oxide-dependent vasodilatation by HMG-CoA reductase inhibitors through attenuation of endothelial superoxide anion formation. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000 Jan;20(l):61-9.

215 Wagstaff LR, Mitton MW, Arvik BM, Doraiswamy PM. Statin-associated memory loss: analysis of 60 case reports and review of the literature. Pharmacotherapy. 2003; 23: 871-880.

216 Wanner C, Krane V, Marz W et al. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis . N Engl J Med 2005; 353: 238-48.

217Wassmann S, Nickenig G, Böhm M. HMG-CoA reductase inhibitor atorvastatin downregulates ATI receptor gene expression and cell proliferation in vascular smooth muscle cells. Kidney Blood Press Res. 1999; 21: 392-3.

218 Waters DD, La Rosa JC, Barter P et al. Effect of high-dose atorvastatin on cerebrovacular events in patients with stable coronary disease in the TNT (reating to New Targets) study. J Am Coll Cardiol. 2006; 48 (9): 1793-1799.

219 Waters DD, Schwartz GG, Olsson AG et al. Effects of atorvastatin on stroke in patients with unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction: a Myocardial

Ischemia Reduction with Aggressivfe-Gholesterol Lowering (MIRACL) substudy. Circulation. 2002; 106(13): 1690-5.

220 Waters DD. Medical therapy versus revascularization: the atorvastatin versus revascularization treatment AVERT trial. Can J Cardiol. 200Ó; Suppl A: 11 A-13A.

221 Weinberger RF. Cholesterol and violence: is there a connection? Ann Intern Med. 1998; 129(8):669-70.

222 White CM. A review of the pharmacologic and pharmacokinetic aspects of rosuvastatin. J Clin Pharmacol 2002; 42: 963-70.

223 Wilmington DE. Crestor (rosuvastatin calcium) prescribing information. AstraZeneca Pharmaceuticals LP. August 2003.

224 Wilson PW, Hoeg JM, D'Agostino RB et al. Cumulative effects of high cholesterol levels, high blood pressure, and cigarette smoking on carotid stenosis. N Engl J Med. 1997; 337(8): 516-522.

225 Wissen S, Smilde TJ, Groot E et al. The significance of femoral intima-media thickness and plaque scoring in the Atorvastatin versus Simvastatin on Atherosclerosis Progression (ASAP) study. Eur.J. Cardiovasc. Prevention 2003; 10: 451-455.

226 Wolf PA, D'Agostino RB. Epidemiology of stroke. In: Barnett HJM, Mohr JP, Stein BM, Yatsu FM, eds. Stroke: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. 3rd ed. New York, NY: Churchill Livingstone; 1998: 3-28.

227 Wolozin B, Kellman W, Ruosseau P et al. Decreased prevalence of Alzheimer disease associated with 3-hydroxy-3-methyglutaryl coenzyme A reductase inhibitors. Arch Neurol. 2000; 57: 1439-1443.

228 Yanagisawa M, Kirihara H, Kimura S, et al. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature. 1988; 332: 411-415.

229 Yano K, Reed DM, MacLean CJ. Serum cholesterol and hemorrhagic stroke in the Honolulu Heart Program. Stroke 1989; 20: 1460-1465.

230 Zacco A, Togo J, Spence K et al. 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors protect cortical neurons from excitotoxicity. J Neurosci. 2003; 23: 1110411.