Клинико-лабораторные аспекты в прогнозировании исходов острого гепатита С (ОГС) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, кандидат медицинских наук Дудина, Кристина Рубеновна

• Дудина, Кристина Рубеновна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Дудина, Кристина Рубеновна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ЧАСТЬ II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

Глава 2. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Сравнительная характеристика пациентов с желтушной формой ОГС и ОВГ н/э.

2.2. Эпидемиологическая, клиническая и биохимическая характеристика пациентов с различными вариантами течения ХГС и реконвалесцентов ОГС с длительностью наблюдения 3-10 лет.

2.3. Результаты определения РНК HCV в крови пациентов методом ОТ-ПЦР в изучаемых группах.

2.4. Показатели иммунного статуса у пациентов в исследуемых группах.

2.5. Специфический гуморальный ответ у больных ОГС и ОВГ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторные аспекты в прогнозировании исходов острого гепатита С (ОГС)»

Актуальность проблемы.

HCV-инфекция - одна из главных причин хронических заболеваний печени. В мире насчитывается около 175 миллионов человек, инфицированных HCV [171, 208]. Начиная с 1989 г, когда появилась возможность диагностики ГС, и до настоящего времени в патогенезе HCV-инфекции остаётся много неизученных вопросов. Значительно осложняют исследования существующие трудности культивирования HCV, что тормозит изучение его свойств in vitro. Большинство работ, позволившие продвинуться в понимании инфекционного процесса, вызываемого HCV, выполнены на шимпанзе. Это единственное животное, которое наиболее полно воспроизводит HCV-инфекцию. Трансгенные мыши также могут содержать интегрированную в хромосомы кДНК, кодирующую полипротеин HCV, но насколько реально эта модель отображает HCV-инфекцию -неизвестно [59].

Проведённые многочисленные исследования показали, что в определении исхода ОГС ключевую роль играет клеточный иммунный ответ. При изучении специфического клеточного иммунного ответа у больных ОГС получены данные о прямой корреляция между выраженностью CD4+-T-клеточного ответа и элиминацией вируса [87, 102, 149]. Известно, что мультиспецифический ЦТЛ-ответ на HCV в острую фазу инфекции также способствует разрешению заболевания, а недостаточная активация этого ответа приводит к персистенции инфекции [85, 134].

Доказано, что HCV обладает высокой степенью генетической изменчивости и, в отличие от HBV-инфекции, антитела, образующиеся к поверхностным антигенам HCV не обладают вируснейтрализующими свойствами, достаточными для элиминации вируса [84]. Поэтому, несмотря на формирование выраженного гуморального ответа, не существует эффективного протективного иммунитета после перенесённой острой HCVинфекции, и при повторном заражении возможно вновь развитие острого гепатита с последующей хронизацией инфекции [94].

В настоящее время HCV-инфекцию можно отнести к неуправляемым инфекциям. Слабая иммуногенность вируса, не приводящая к выработке полноценного защитного иммунитета, циркуляция вируса в минимальных концентрациях, а также гетерогенность вируса создают препятствия для создания вакцины против HCV [49]. Несмотря на активный иммунный ответ, инфицирование HCV в высоком проценте случаев у иммунокомпетентных людей приводит к развитию персистенции инфекции. Поэтому основной задачей является успешная разработка эффективных методов лечения и специфической профилактики HCV-инфекции, включая создание профилактической и терапевтической вакцин [131, 153, 210].

До настоящего времени недостаточно ясен механизм элиминации HCV из организма, а также сроки перехода острой HCV-инфекции в хроническую, что делает актуальным изучение, именно, острой фазы гепатита С. Динамика развития клеточного иммунного ответа в остром периоде ГС до настоящего времени также остаётся недостаточно изученной, что не позволяет достоверно точно определить условия, необходимые для элиминации вируса. В литературе мало сведений о динамике параметров иммунного ответа у больных ОГС в течение первого года от начала заболевания. Для получения данных о механизмах персистенции вируса необходимо дальнейшее изучение иммунного ответа, которому в последнее время придают основное значение в определении течения и исхода ОГС, а также -последующее применение полученных данных для разработки лечебной вакцины. Учитывая вышесказанное, для выбора тактики ведения больного ОГС с целью предотвращения хронизации HCV-инфекции необходимо дальнейшее изучение течения острой фазы гепатита С.

Цели и задачи исследования.

Цель настоящей работы: провести комплексную оценку параметров иммунного ответа на различных этапах естественного течения ОГС для совершенствования диагностики и определения значимости этих показателей при прогнозировании исходов заболевания.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести клиническое наблюдение и лабораторное обследование больных острым гепатитом С в течение 12 месяцев от начала появления первых признаков болезни, а также пациентов групп сравнения (больных ХГС с повышенным и постоянно нормальным уровнем АлАТ, а также реконвалесцентов ОГС с длительностью наблюдения 3-10 лет) на протяжении 12 месяцев.

2. Определить РНК вируса гепатита С методом ОТ-ПЦР в сыворотке крови больных острым гепатитом С в различные сроки болезни, а также у лиц групп сравнения.

3. Изучить субпопуляционный состав лимфоцитов у больных острым гепатитом С в динамике заболевания, а также у лиц групп сравнения.

4. Определить показатели специфического гуморального ответа на спектр антигенов вируса гепатита С у больных в различные периоды острой HCV-инфекции и в контрольной группе (здоровые лица).

5. Провести анализ изученных параметров иммунного ответа для определения их диагностической и прогностической значимости в остром периоде гепатита С.

6. Провести сравнительный анализ изученных параметров иммунного ответа больных острым гепатитом С и пациентов групп сравнения с контрольной группой.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. У больных ОГС с предполагаемой реконвалесценцией в первые 10 дней желтушного периода биохимические показатели крови достоверно отличаются от аналогичных показателей больных ОГС с последующим развитием хронического гепатита.

2. Как при острой, так и при хронической HCV-инфекции существуют временные промежутки, когда РНК вируса гепатита С не выявляется методом ОТ-ПЦР.

3. Средние значения субпопуляций лимфоцитов CD20+, CD 16+, CD8+, а также показателя иммунорегуляторного индекса CD4/CD8 не отражают инфекционного процесса в организме, связанного с острой HCV-инфекцией, в то время как CD3+, CD4+, HLA-DR+CD3+ достоверно отличаются у больных ОГС с различными исходами от аналогичных показателей контрольной группы.

4. Повышение абсолютного количества 0-лимфоцитов у больных ОГС в первые 6 месяцев от начала желтушного периода может указывать на возможное развитие хронической HCV-инфекции.

5. У больных ОГС с различными исходами существуют достоверные различия в специфическом гуморальном ответе на спектр антигенов вируса гепатита С.

Научная новизна работы.

1. Впервые проведен сравнительный анализ частоты выявления РНК вируса гепатита С в зависимости от последующего исхода ОГС в первые 10 дней желтушного периода, через 3, 6 и 12 месяцев от начала заболевания.

2. Впервые проведен динамический анализ субпопуляционного состава лимфоцитов, включающий 9 параметров иммунного статуса, у больных ОГС в течение 12 месяцев от начала желтушного периода с учетом исхода заболевания.

3. Впервые изучена частота выявления антител класса IgM и IgG к спектру антигенов структурных и неструктурных белков вируса гепатита С у больных ОГС с различными исходами в течение 12 месяцев от начала желтушного периода с использованием тест-системы, содержащей рекомбинантные белки и синтетические пептиды.

4. Впервые изучена динамика специфического гуморального ответа на антигены оболочечных белков Е1 и Е2 (включая гипервариабельный регион -HVR) вируса гепатита С, а также на его неструктурный белок NS3 и 7 пулов синтетических пептидов, моделирующих активные сайты белка NS3 вируса гепатита С с геликазной и протеазной активностью.

5. Впервые выявлен специфический гуморальный ответ на ограниченный спектр антигенов вируса гепатита С (при раздельном определении антител к антигенам вируса методом ИФА) у больных ОВГ н/э с отсутствием антител к вирусу гепатита С в сыворотке крови по данным ИФА и рекомбинантного иммуноблотинга с использованием коммерческих тест-систем 3 поколения.

Практическая значимость работы.

1. Комплексное динамическое обследование больных ОГС, включающее определение АлАТ/АсАТ, РНК вируса гепатита С в крови, субпопуляционного состава лимфоцитов и параметров специфического гуморального ответа с раздельным выявлением антител к спектру антигенов вируса гепатита С, позволяет прогнозировать исход заболевания и определить тактику лечения на ранних этапах болезни.

2. Несмотря на высокую информативность метода ОТ-ПЦР для диагностики HCV-инфекции, отсутствие РНК вируса гепатита С в крови больных при обследовании в первые 10 дней желтушного периода (у 39%) не исключает возможность постановки диагноза ОГС на основании клинико-биохимических данных и результатов ИФА (выявление антител к вирусу гепатита С).

3. Учитывая, что у 1/3 больных ОГС с последующим развитием хронического гепатита на 3 месяце от начала заболевания зафиксирована латентная фаза с отсутствием РНК вируса гепатита С в крови на фоне нормальных показателей АлАТ/АсАТ, целесообразно всех больных ОГС с нормализовавшимися показателями трансаминаз в течение первых 6 месяцев от начала заболевания ежемесячно обследовать на наличие РНК вируса гепатита С в крови для своевременного назначения противовирусной терапии.

4. Полученные данные о прогностической значимости для исхода ОГС содержания абсолютного количества О-лимфоцитов обосновывают целесообразность определения данной субпопуляции лимфоцитов у больных ОГС в первые 3 месяца от начала заболевания для выбора тактики ведения пациента с целью предотвращения хронизации HCV-инфекции.

5. Учитывая наличие у ряда лиц с ОВГ н/э слабовыраженного специфического гуморального ответа на ограниченный спектр антигенов вируса гепатита С (с раздельным определением антител с помощью лабораторной тест-системы методом ИФА) на фоне его отсутствия по данным коммерческих тест-систем, целесообразно обследование пациентов с ОВГ н/э на наличие в крови антител к вирусу гепатита С с помощью тест-систем, содержащих рекомбинантные белки и синтетические пептиды, использованные в данной работе.

Апробация диссертации.

Материалы диссертации доложены на научной конференции кафедры инфекционных болезней с курсом эпидемиологии МГМСУ на базе клинической инфекционной болезни №2 в 2002 г. и 2003 г., а также на 25 итоговой научной конференции общества молодых учёных МГМСУ в 2003 году (II место).

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 1 статья в центральной печати.

Структура и объём диссертации.

Диссертация изложена на 170 листах машинописного текста и включает введение, 3 части (обзор литературы, собственные исследования, а также обсуждение полученных результатов с выводами и практическими рекомендациями), список литературы (50 отечественных и 165 зарубежных источников). Иллюстративный материал представлен 22 рисунками и 25 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Дудина, Кристина Рубеновна

ВЫВОДЫ.

1. У больных ОГС с предполагаемой реконвалесценцией средний уровень активности АлАТ и АсАТ в первые 10 дней желтушного периода достоверно выше, чем у пациентов с последующим развитием хронического гепатита при отсутствии других биохимических различий в указанных группах.

2. Фаза «серологического окна» в первые 10 дней желтушного периода выявлена у 7% больных ОГС, обследованных методом ИФА при использовании коммерческих тест-систем 3 поколения. В тоже время, у больных ОГС (в первые 10 дней желтушного периода), также как и у больных ХГС, РНК вируса гепатита С в крови по данным метода ОТ-ПЦР может не выявляться у 1/3 пациентов.

3. У больных ОГС с последующим развитием хронического гепатита на 3 (35%) и на 6 (13%) месяцах от начала заболевания зарегистрирована латентная фаза (нормальные показатели АлАТ и отсутствие РНК вируса гепатита С в крови).

4. Абсолютное количество субпопуляций лимфоцитов CD3+, CD4+, HLA-DR+CD3+ достоверно выше аналогичных показателей контрольной группы как у больных ОГС с предполагаемой реконвалесценцией, так и у пациентов с последующим развитием хронического гепатита на протяжении 12 месяцев наблюдения. Указанная закономерность выявлена также у больных ХГС с повышенным уровнем АлАТ с давностью заболевания 3-10 лет.

5. У больных ОГС с последующим развитием хронического гепатита в первые 6 месяцев от начала заболевания и у больных ХГС с повышенным уровнем АлАТ с давностью заболевания 3-10 лет абсолютное количество О-лимфоцитов достоверно выше, чем у лиц контрольной группы.

6. Частота выявления IgM и IgG антител к белку core HCV и его пептидам (aal-20, аа13-33) в первые 6 месяцев от начала заболевания достоверно выше, чем у пациентов с последующим развитием хронического гепатита.

7. У больных ОГС с предполагаемой реконвалесценцией, в отличие от пациентов с последующим развитием хронического гепатита, в первые 6 месяцев от начала заболевания отсутствуют IgG антитела к белку NS5 вируса гепатита С.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Полученные данные комплексного динамического обследования больных ОГС, включающее определение РНК вируса гепатита С в крови, субпопуляционного состава лимфоцитов и специфического гуморального ответа с раздельным выявлением антител к спектру антигенов вируса гепатита С, позволяют рекомендовать использование этих тестов в клинической практике для совершенствования диагностики ОГС, прогнозирования исходов этого заболевания и определения тактики лечения на ранних этапах болезни.

2. При отсутствии у больного маркёров острого периода вирусных гепатитов А и В, а также антител к вирусу гепатита С по данным ИФА, рекомендовано обследование данной категории пациентов на наличие РНК вируса гепатита С в крови методом ОТ-ПЦР, имея в виду возможное наличие фазы «серологического окна» в течение первого месяца от начала желтушного периода острого гепатита С.

3. Учитывая возможность латентной фазы в остром периоде ГС, рекомендовано всех больных ОГС с нормализовавшимися показателями АлАТ ежемесячно обследовать на наличие РНК вируса гепатита С в крови для выявления персистенции HCV-инфекции и, в связи с этим, определения лечебной тактики.

4. Больным ОГС и ОВГ н/э целесообразно проведение дополнительного обследования, включающее раздельное определение антител к определённым антигенам: белкам NS3, NS4, NS5, core и его пептидам (aal-20, аа!3-33), использованных в данной работе, с целью уточнения диагноза и прогноза исхода заболевания.

Реализация результатов работы.

Результаты нашей работы позволили обосновать целесообразность дополнительного обследования больных ОГС и ОВГ н/э, включающее раздельное определение антител к определённым антигенам: белкам NS3, NS4, NS5, core и его пептидам (aal-20, аа 13-33), использованных в данной работе, для уточнения диагноза и прогнозирования исхода заболевания.

Основные положения диссертационной работы используются при проведении учебных занятий и чтений лекций студентам кафедры инфекционных болезней с курсом эпидемиологии и курсантам ФПДО МГМСУ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Дудина, Кристина Рубеновна, 2003 год

1. Антонова Т.В. Вирусный гепатит С: проблемы и перспективы. // Учёные записки СПбГМУ им. Академика И.П. Павлова.-2000.-Том VII.-№l.-c.87-92.

2. Балаян М.С., Михайлов М.И. Энциклопедический словарь «Вирусные гепатиты». // Москва.-«Амипресс».-1999.

3. Борисов Л.Б. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология. // Медицинское информационное агентство.-Москва.-2001. с.209

4. Буеверов А.О., Тихонина Е.В., Маммаев С.Н. и др. Апоптоз периферических лейкоцитов при хронической HBV-и HCV- инфекции. // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. -2001 .-Приложение № 12.-Ж7.-с.6.

5. Бузина А.Б. Спектры антител к антигенам HCV при острой и хронической формах гепатита С. // Тезисы докладов IV Российской научно-практической конференции «Гепатит В, С и D проблемы диагностики, лечения и профилактики».-Москва.-2001.-с.50-51.

6. Бушуева Н.В., Крель П.Е., Исаева Е.И., Попова И.В. Инфицирование клеток периферической крови вирусом гепатита С. // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии.-2001 .-Приложение №12.-№8.-с.6.

7. Васильева ЕЛ. Сравнительная характеристика вирусных гепатитов В и С по данным клинико-лабораторного и биохимического обследования. // Диссертация кандидата медицинских наук.-Санкт-Петербург.-1995.

8. Виноградова Е.Н. Вирусный гепатит С. // Санкт-Петербург.-1996.

9. Ю.Волчкова Е.В., Алленов М.Н., Умбетов К.Т. и др. Сравнительная характеристика динамики регуляторных цитокинов у больных вирусными гепатитами А,В,С. // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии.-2001.-Приложение №12.-№11.-С.7.

10. Гаранжа Т.А., Туполева Т.А., Гуляева А.А. и др. Серотипирование антител к вирусу гепатита С в сыворотках гематологических больных. // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. -2001 .-Приложение № 12.-№ 12.-С.7.

11. Дистанг Дж., Иссельбахер К. Острый вирусный гепатит. // Глава из книги «Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону».-Москва.-«Практика». -2002.

12. Долгих Т.В. Основы иммунопатологии. // НГМА.-«Медицинская книга». -1998.-c.3-19

13. Журкин А.Т., Колобов А.А., Артюхов А.И. и др. Динамика образования антител у больных гепатитом С к различным эпитопам вируса. //

14. Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. -2001 .-Приложение № 12.-№24.-с. 10.

15. Змушко Е.И., Белозёров Е.С., Митин Ю.А. Клиническая иммунология. // Санкт-Петербург.-«Питер».-2001.

16. Знойко О.О. Острый вирусный гепатит С (клиника, диагностика, исходы). // Диссертация кандидата медицинских наук.-Москва.-1994.

17. Караулов А.В. Клиническая иммунология. // Медицинское информационное агентство.-Москва.-1999.-с.21.

18. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Иммунология для врача. // Санкт-Петербург.-«Гиппократ».-1998.

19. Лопаткина Т.Н. Клиника гепатита С. // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы, информационный бюллетень.-1997.- № 1.-е. 12-16.

20. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита. // Москва.-«ГЭОТАР МЕДИЦИНА».-1999.

21. Маммаев С.Н„ Лукина Е.А., Луговская С.А. и др. Характеристика иммунного ответа при хронической HCV-инфекции. // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии.-2001 .-Приложение №12.-№38.-с.14.

22. Михайлов М. И. Гепатит G проблемы изучения. // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы, информационный бюллетень.-1997.-№1.-с.З-11.

23. Михайлов М.И. Лабораторная диагностика гепатита С (серологические маркёры и методы их выявления). // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы, информационный бюллетень.-2001.-№2 (12).-с.8-18.

24. Москалец О.В., Палеев Ф.Н., Котова А.А. и др. Патогенез синдрома вторичной иммунной недостаточности и подходов к лечению. // Клиническая медицина.-2002.-№11.-е. 18-23.

25. Мохонов В.В., Новиков Д.В., Самохвалов Е.И., Шаталов А.Г., Прилипов А.Г. Неструктурные белки вируса гепатита С. // Мир вирусных гепатитов. -2001 .-№7-8.-с.9-11.

26. Насонов Е.Л. Современные направления иммунологических исследований при хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваний человека. // Терапевтический архив.-2001.-8.-с.43-46.

27. Николаева Л.И., Арчаков А.И., Блохина Н.П. и др. Исследование отличительных особенностей гуморального иммунитета при разных стадиях инфекции вирусом гепатита С. // Новости «Вектор-Бест», информационный бюллетень №3 (25).-2002г.-с.7-12.

28. Огиенко О.Л. Клиническая характеристика и исходы острого гепатита С с учётом спектра антител к антигенам структурных и неструктурных белков HCV. // Диссертация кандидата медицинских наук.-Москва.-1999.

29. ЗЗ.Оленина JI.B., Соболев Б.Н. Тканевой тропизм вируса гепатита С. // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы, информационный бюллетень.-1999.-№1 (5).-с.11-17.

30. Отмахова И.А. Характеристика растворимой формы CD95- антигена у больных вирусным гепатитом В. // Тезисы докладов IV Российской научно- практической конференции «Гепатит В, С и D проблемы диагностики, лечения и профилактики».-Москва.-2001.-с.267-268.

31. Петракова Н.В., Калинина Т.И., Ходюков Ю.Е. и др. Получение и очистка рекомбинантного полипептида, содержащего антигенные детерминанты сердцевидного белка вируса гепатита С. // Вопросы вирусологии.-1997. -№5.-с.208-212.

32. Ройт А., Бростофф Д., Мейл Д. Иммунология. // Москва.-Медицина.-2000.

33. Созинов А.С., Фазылова Ю.В., Бакеев Д.В. и др. Состояние местного и системного иммунитета у больных парентеральными вирусными гепатитами. // Материалы научно-практической конференции «Инфекционные болезни на рубеже XXI века».-2000.-Часть И.-с. 47-48.

34. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. // Санкт -Петербург.-«Теза».-1997. -с.201-243.

35. Соринсон С.Н. Особенности патогенеза и течения гепатита С. Оптимальные сроки лечения интерфероном. // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы, информационный бюллетень,-1998.-№1 (2). -с.3-8.

36. Соринсон С.Н., Корочкина О.В., Жданов Ю.Е. и др. Латентная фаза хронического гепатита С: критерии диагностики и терапевтическая тактика. // Вирусные гепатиты, достижения и перспективы, информационный бюллетень.-1999.-№1 (5).-с. 17-21.

37. Фёдоров Н.А., Суханов Ю.С., Асади Мобархан А.Х., Артемьев М.И. Полимеразная цепная реакция (ПЦР). // Москва.-1996.

38. Фёдоров Н.А., Чуланов В.П., Волчкова Е.В. Использование полимеразной цепной реакции в обнаружении вируса гепатита С. // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии.-1995 .-№4.-с.23-27.

39. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные представления о защите организма от инфекции. // Иммунология.-2000.-с.61-64.

40. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. // Москва. -ТЭОТАР-МЕДИЦИНА".-2002.

41. Ярилин А.А. Основы иммунологии. // Москва.-«Медицина».-1999.

42. Ястребова О.Н. Гепатит С. // Информационно-методическое пособие. -Кольцово.-2000.с.28.

43. Ястребова О.Н. Использование тестов на IgM в диагностике гепатита С. // Дайджест «Новости «Вектор-Бест».-Июнь 2000.-е. 11.

44. Ястребова О.Н. К вопросу о диагностике гепатита С. // Дайджест «Новости «Вектор-Бест».- Июнь 2000.-е. 10.

45. Ackerman Z, Ackerman Е, Paltiel О. Intrafamilial transmission of hepatitis С virus: a systematic review. // J Viral Hepat.-2000 Mar.- (2).-p. 93-103.

46. Ackerman Z., Paltiel O., Glikberg F., Ackerman E. Вирус гепатита С в различных жидкостях организма человека: систематизированный обзор. // Hepatol.Res.-1998.-11.-р.26-40.

47. Adams G., Kuntz S., Rabalais G. et al. Natural recovery from acute hepatitis С virus infection by agammaglobulinemic twin children. // Pediatr Infect Dis J. -1997.-16.-P.533-534.

48. AdinoIfi LE, Utili R, Andreana A et al. Serum HCV RNA levels correlate with histological liver damage and concur with steatosis in progression of chronic hepatitis C. // Dig Dis Sci.-2001 Aug.-46 (8).-p. 1677-83.

49. Afanas'ev AIu. Indication of hepatitis С virus antibodies with separation into IgM and IgG classes and its clinical significance. // Klin Lab Diagn.-1996 Mar-Apr. -2.-p.43-4.

50. Agrati C, D'Offizi G, Narciso P. et al. Vdeltal T lymphocytes expressing a Thl phenotype are the major gammadelta T cell subset infiltrating the liver of HCV-infected persons. // Mol Med.-2001 Jan.-7 (l).-p.l 1-9.

51. Allander Т., Beyene A, Jacobson SH. et al. Patients infected with the same hepatitis С virus strain display different kinetics of the isolate-specific antibody response. // J Infect Dis.-1997.-175.-p.26-31.

52. Alter H.J., Purcell R.H., Shih J.W. et al. Detection of antibody to hepatitis С virus in prospectively followed transfusion recipients with acute and chronic non-A, non-B hepatitis. //N. Engl. J. Med.-1989.-32l.-p.l494-1500.

53. Barrera J.M., Bruguera M., Guadalupe-Ercilla M. et al. Persistent hepatitis С viremia after acute self-limiting posttransfusion hepatitis C. // Hepatology. -1995 .-21 .-p.639-644.

54. Barrett S, Goh J, Coughlan B. et al. The natural course of hepatitis С virus infection after 22 years in a unique homogenous cohort: spontaneous viral clearance and chronic HCV infection. // Gut.-2001 Sep.- 49(3).-p.423-30.

55. Barrett S, Kieran N, Ryan E et al. Intrahepatitic hepatitis С viral RNA status of serum polymerase chain reaction negative individuals with histological changes on liver biopsy.// Hepatology.-2001 Jun.-33(6).-p.l496-502.

56. Bartenschlager R., Ahlborn-Laake L., Iasaegil K. et al. Substrate determinants for cleavage in cis and trans by the hepatitis С virus NS3 proteinase. // J. Virol.-1995 .-V.69 .-№ 1 .-p .198-205.

57. Bassett SE, Guerra B, Brasky K. et al. Protective immune response to hepatitis С virus in chimpanzees rechallenged following clearance of primary infection. // Hepatology.-2001 Jun.-33.(6).-p. 1479-87.

58. Bassett SE., Thomas DL., Brasky KM. Viral persistence, antibody to El and E2, and HVR1 sequence stability in hepatitis С virus-inoculated chimpanzees. // J Virol.-1996.-73.-p.l 118-1126.

59. Baumert TF, Wellnitz S, Aono S. et al. Antibodies against hepatitis С viruslike particles and viral clearance in acute and chronic hepatitis C. // Hepatology. -2000 Sep.-32 (3).-p.610-7.

60. Baumert TF., Vergalla J., Satoi J. et al. Hepatitis С virus like particles synthesized in insect cells as a potential vaccine candidate. // Gastroenterology. 1999 Dec.-117 (6).-p. 1367-407.

61. Bertoletti A, Maini MK. Protection or damage: a dual role for the virus-specific cytotoxic T lymphocyte response in hepatitis В and С infection? // Curr Opin Microbiol.-2000 Aug.-3 (4).-p.3 87-92.

62. Bjoro K., Froland SS., Yun Z. et al. Hepatitis С infection in patients with primary hypogammaglobulinemia after treatment with contaminated immune globulin. // N Engl Med.-1994.-331 .-p. 1607-1611.

63. Bonkovsky HL, Mehta S. Hepatitis C: a review and update. // J Am Acad Dermatol.-2001 Feb.-44 (2).-p. 159-82.

64. Bukh J., Miller RH., Purcell RH. Genetic heterogeneity of hepatitis С virus quasispecies and genotypes. // Semin Liver Dis.-1995 Feb.-15 (l).-p.41-63.

65. Carrere-Kremer S, Montpellier-Pala C, Cocquerel L. et al. Subcellular localization and topology of the p7 polypeptide of hepatitis С virus. // J Virol. -2002 Apr.-76 (8).-p.3720-30.

66. Ceci O., Margiotta M., Marello F. et al. Vertical transmission of Hepatitis С Virus in a cohort of 2,477 HIV seronegative pregnant women: a 24-month prospective study. //J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr.-2001.-33 (5).-p.570-5.

67. Chamberlian RW., Adams N., Saud AA. et al. Complete nucleotide sequence of a type 4 hepatitis С virus variant, the predominant genotype in the Middle East. // J.Gen. Virol.-1997.-78.- p.1341-1347.

68. Chang KM, Thimme R, Melpolder JJ. et al. Differential CD4(+) and CD8(+) T-cell responsiveness in hepatitis С virus infection. // Hepatology.-2001 Jan. -33 (l).-p.267-76.

69. Chen M., Sallberg M., Sonnerborg A. et al. Limited Humoral immunity in hepatitis С infection. // Gastroenterology.-1999.-116.-p. 135-143.

70. Chomczynski P, Sacchi N. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction. // Anal Biochem.-1987 Apr.-162 (l).-p.156-9.

71. Christie JM, Healey CJ, Watson J. Clinical outcome of hypogammaglobulinemic patients following outbreak of acute hepatitis C: 2 year follow up. // Clin Exp Immunol.-1997.-110.-p.4-8.

72. Clarke B. Molecular virology of hepatitis С virus. // J. Gen. Virol.-1997.-78. -p.2397-2410.

73. Cocquerel L, Op de Beeck A, Lambot M. et al. Topological changes in the transmembrane domains of hepatitis С virus envelope glycoproteins. // EMBO J.-2002 Jun.-17.-21 (12).-p.2893-902.

74. Cocquerel L, Quinn ER, Flint M. et al. Recognition of Native Hepatitis С Virus E1E2 Heterodimers by a Human Monoclonal Antibody. // J Virol.-2003 Jan. -77 (2).-p. 1604-9.

75. Colin С, Lanoir D, Touzet S et al. Sensitivity and specificitty of third-generation hepatitis С virus antibody detection assays: an analysis of literature. // J Viral Hepat.-2001 Mar.-8 (2).-p.87-95.

76. Conte D., M. Fraquelli, D. Prati et al. Prevalence and Clinical Course of Chronic Hepatitis С Virus (HCV) Infection and Rate of HCV Vertical Transmission in a Cohort of 15 250 Pregnant Woman. // Hepatology.-2000 March.-Vol.31.- №3.-p.751-755.

77. Cosserat J et al. Immunological disorders in С virus chronic hepatitis C. // Nephrol. Dial. Transplant.-1996.- V.ll.-p.31-36.

78. Copper S, Erickson AL, Adams EJ et al. Analysis of a successful immune response against hepatitis С virus. // Immunity.-1999.-10.-p.439-449.

79. De Carvalho A, Martinho A, Leitao J. et al. HCV genotypes. Liver histopathology and immunologic profile in four groups of patients. // Acta Med Port.-2000 May-Jun.-13 (3).-p.67-75.

80. Diepolder HM, Gerlach JT, Zachoval R. et al. The role of hepatitis С vims specific CD4+ T lymphocytes in acute and chronic hepatitis C. // J Mol Med. -1996.-74.-P.583-588.

81. Dincer D, Okten A, Kaymakoglu S. et al. Persistently normal alanine transaminase levels in chronic С hepatitis: what does it tell us? // Hepatogastroenterology.-2001 Sep-Oct.-48 (4 l).-p. 1397-400.

82. Dubuisson J., Hsu H., Cheung R. et al. Formation and intracellular localization of hepatitis С virus envelop glycoprotein complexes expressed by recombinant vaccinia and sindbis viruses. // J. Virol.-1994.-V.68 (10).-p.6147-6160.

83. Enomoto N., Sakuma I., Asahina Y. et al. Mutations in the nonstructural protein 5A gene and response to interferon in patients with chronic hepatitis С virus lb infection. // N. Engl. J. Med.-1996.-334.-2.-p.77-81.

84. Errington W, Wardell AD, McDonald S. et al. Subcellular localisation of NS3 in HCV-infected hepatocytes. // J Med Virol.-1999 Dec.-59 (4).-p.456-62.

85. Esteban J.I., Genesca J., Alter H.J. Hepatitis C: Molecular Biology, Pathogenesis, Epidemiology, Clinical Features, and Prevention. // Progress in Liver Diseases.-1992.-10.-p.253-282.

86. Fanning LJ, Levis J, Kenny-Walsh E. et al. HLA class II genes determine the natural variance of hepatitis С viral load. // Hepatology.-2001 Jan.-33 (1). -p.224-30.

87. Farci P, Alter HJ, Govindarajan S. et al. Lack of protective immunity against reinfection with hepatitis С virus. // Science.-1992.-258.-p. 135-40.

88. Farci P, Shimoda A, Coiana A et al. The outcome of acute hepatitis С predicted by the evolution of the viral quasispecies. // Science.-2000 Apr.-288 (5464). -p.339-44.

89. Fiore G, Angarano I, Caccetta L. et al. In-situ immunophenotyping study of hepatic-infiltrating cytotoxic cells in chronic active hepatitis C. // Eur J Gastroenterol Hepatol.-1997 May.-9 (5).-p.491-6.

90. Fournillier Jacob A, Cahour A, Escriou N. et al. Processing of the El glycoprotein of hepatitis С virus expressed in mammalian cells. // J Gen Virol. -1996 May.-77 (Pt 5).-p. 1055-64.

91. Fournillier-Jacob A, Lunel F, Cahour A. et al. Antibody responses to hepatitis С envelope proteins in patients with acute or chronic hepatitis C. // J Med Virol. -1996 0ct.-50 (2).-p. 159-67.

92. Frey S.E., Homan S.M., Sokol-Anderson M. et al. Evidence for probable sexual transmission of hepatitis G virus. // Clin Infect Dis.-2002 Apr.-34 (8).-p.1033-8.

93. Fukuizumi Т., Sata M., Suzuki H. Et al. Спонтанное исчезновение из сыворотки РНК ВГС: проспективное исследование в гиперэндемичных областях. // Hepatol.Res.-1997.-9.-p. 144-151.

94. Gerlach JT, Dieploder НМ, Jung МС et al. Recurrence of hepatitis С virus after loss of virus-specific CD4+ T-cell response in acute hepatitis C. // Gastroenterology.-1999.-117.-p.933-941.

95. Gong G, Waris G, Tanveer R, Siddiqui A. Human hepatitis С virus NS5A protein alters intracellular calcium levels, induces oxidative stress, and activates STAT-3 and NF-kappaB. // Proc Natl Acad Sci USA.-2001 Aug. -14.-98 (17).-p.9599-604.

96. Gonzales-Peralta RP., Liu WZ., Davis GL. et al. Modulation of hepatitis С virus quasispecies heterogeneity by interferon-alfa and ribavirin therapy. // J. of Viral Hepatitis.-1997.-4.-p.99-106.

97. Grakoui A, Wychowski C, Lin C.et al. Expression and identification of hepatitis С virus polyprotein cleavage products. // J Virol.-1993 Mar.-67 (3). -p. 1385-95.

98. Grob PJ, Negro F, Renner EL. Hepatitis С virus infection. Overview. SEVHEP (Swiss Expert on Viral Hepatitis C). // Schweiz Rundsch Med Prax.-2000 Oct. -5.-89 (40).-p. 1587-604.

99. Gruener NH., Gerlach TJ., Jung MC et al. Association of hepatitis С virus-specific CD8+ T cells with viral clearance in acute hepatitis C. // J Infect Dis. -2000 May.-181 (5).-p.l528-36.

100. Haddad J., Deny P., Munz-Gotheil C., et al. Lymphocytic sialadenitis of Sjogren's syndrome associated with chronic hepatitis С virus liver disease. // Lancet.-1992.-339.-p.321-323.

101. Hadlock KG, Gish R, Rowe J et al. Cross- reactivity and clinical impact of the antibody response to hepatitis С virus second envelope glycoprotein (E2). // J Med Virol.-2001 Sep.-65 (l).-p.23-9.

102. Harvey J. Alter, Leonard B. Seeff. Recovery, Persistence and Sequelae in hepatitis С Virus Infection: a Perspective on Long-Term Outcome. // Seminar in liver disease.-2000.-Vol.20.-№l .-p. 17-35.

103. Hepatitis С like viruses. // International Committee on Taxonomy of viruses, 6 report.-New-York.-1997.-p.424.

104. Herrero C., Vicente A., Bruguera M., et al. Is hepatitis С virus infection a trigger of porphyria cutanea tarda? // Lancet.-1993.-34 l.-p.788-789.

105. Herve S, Savoye G, Riachi G. et al. Chronic hepatitis С with normal or abnormal aminotransferase levels: is it the same entity? // Eur J Gastroenterol Hepatol.-2001 May.-13 (5).-p.495-500.

106. Hijikata M, Kato N, Ootsuyama Y. et al. Gene mapping of the putative structural region of the hepatitis С virus genome by in vitro processing analysis. // Proc Natl Acad Sci U S A.-1991 Jul.-88 (13).-p.5547-51.

107. Hitzler WE, Runkel S. Routine HCV PCR screening of blood donations to identify early HCV infection in blood donors lacking antibodies to HCV. // Transfusion.-2001 Mar.-41 (3).-p.333-7.

108. Hoofnagle J.H. Hepatitis C: the clinical spectrum of disease. // Hepatology.-1997.-Suppl.l.-№3.-Vol.26.

109. Honda M, Kaneko S, Shimazaki T. et al. Hepatitis С virus core protein induces apoptosis and impairs cell- cycle regulation in stably transformed Chinese hamster ovary cells. // Hepatology.-2000 Jan.-31 (6).-p.l351-9.

110. Jacobson Brown PM, Neuman MG. Immunopatogenesis of hepatitis С viral infection: Thl/Th2 responses and the role of cytokines. // Clin Biochem.-2001 May.-34 (3).-p. 167-71.

111. Jennie R. Orland, Teresa L. Wright, Stewart. Acute hepatitis C. // Hepatology. -2001 .-Vol.3 3.-№2.-p.321 -327.

112. Juki N., Hayashi N., Moribe T. et al. Relation of Disease Activity During Chronic Hepatitis С Infection to Complexity of Hypervariable Region 1 Quasispecies. // Hepatology.-1997.-25.-p.439-444.

113. Kaneko T, Tanji Y, Satoh S. et al. Production of two phosphoproteins from the NS5A region of the hepatitis С viral genome. // Biochem Biophys Res Commun.-1994 Nov.-205 (l).-p.320-6.

114. Kao JH, Liu С J, Chen PJ. et al. Low incidence of hepatitis С virus transmission between spouses: a prospective study. // J Gastroenterol Hepatol.-2000 Apr. -15 (4).-p.391 -5.

115. Katayama Т., Mazda Т., Kikushi S. et al. Improved serodiagnosis of non-A, non-B hepatitis by an assay detecting antibody to hepatitis С virus core antigen. // Hepatology.-1992.-15 .-p.391 -394.

116. Kato N, Lan KH, Ono-Nita SK, Shiratori Y, Omata M. Hepatitis С virus nonstructural region 5A protein is a potent transcriptional activator. // J Virol. -1997 Nov.-71 (1 l).-p.8856-9.

117. Kolykhalov A.A., Feinstone S.M., Rice C.M. Identification of highly conserved sequence element at the 3'-terminus of hepatitis С virus genome RNA. // J. Virol.-1996.-Vol.70.-№6.-p.3363-3371.

118. Kudo Т., Yanase Y., Ohshiro M et al. Analyses of mother-to-infant transmission of hepatitis С virus quasispecies nature and buoyant densities of maternae virus populations. // J. Med. Virol.-1997.-V.51.-№3.-p.225-231.

119. Lacour J., Bodokh I., Castenet J., et al. Porphyria cutanea tarda and antibodies to hepatitis С virus. // Br. J. Dermat.-1993.-128.-p.l21-123.

120. Langhans B, Lechmann M, Ihlenfeldt H.et al. A hepatitis С virus (HCV) core protein derived peptide inhibits HCV specific lymphocyte proliferation.// Eur J Med Res.-2000 Mar.-5 (3).-p. 115-20.

121. Lau J. Hepatitis С virus: from epidemiology and molecular virology to immunology. // Hepatology.-1994.-20.-p.760-762.

122. Lechmann M, Liang TJ. Vaccine development for hepatitis C. // Semin Liver Dis.-2000.-20 (2).-p.211-26.

123. Lechmann M, Schneider EM, Giers G.et al. Increased frequency of the HLA-DR 15 (Bl* 15011) allele in German patients with self- limited hepatitis С virus infection. // Eur J Clin Invest.-1999 Apr.-29 (4).-p.337-43.

124. Lechmann M, Woitas RP, Langhans B. et al. Decreased frequency of HCV core-specific peripheral blood mononuclear cells with type 1 cytokine secretion in chronic hepatitis C. // J Hepatol.-1999 Dec.-31 (6).-p.971-8.

125. Lechner F, Gruener NH, Urbani S. et al. CD8+ T lymphocyte response are induced during acute hepatitis С infection but are not sustained. // Eur J Immunol.-2000 Sep.-30 (9).-p.2479-87.

126. Libert A., Meisel H., Kraas W. et al. Early antibody response against hypervariable is associated with acute self- limiting infections of hepatitis С virus. // Hepatology.-1997.-25.-p. 1245-1249.

127. Lin C, Pragai BM, Grakoui A, Xu J, Rice CM. Hepatitis С virus NS3 serine proteinase: trans-cleavage requirements and processing kinetics. // J Virol. -1994 Dec.-68 (12).-p.8147-57.

128. Lin C., Lidenbach BD., Pragai BM. et al. Processing in the hepatitis С virus E2-NS2 region: identification of p7 and two distinct E2-specific products with different C-termini. // J. Virol.-1994.-V.68.-№8.-p.5063-5073.

129. Liu DX. A new hypothesis of pathogenetic mechanism of viral hepatitis В and C. // Med Hypotheses.-2001 Mar.-56 (3).-p.405-8.

130. Lo S., Mascarz F., Hwang SB. et al. Differential subcellular localization of hepatitis С virus core gene products. // J.Virol.-1995.-V.69.-№7.-p.455-461.

131. Lukina EA, Sysoeva EP, Lugovskaia SA. et al. Hematological syndromes in patients with chronic hepatitis C. // Ter Arkh.-2000.-72 (7).-p.60-2.

132. Maple P.A.C., McKee Т., Desselberger U., Wreghitt T.G. Hepatitis С virus infections in transplant patients: serological and virological investigations. // J. Med. Virol.-1994.-44.-p.43-8.

133. Mathurin P., Moussalli J., Cadranel J.-F. et al. Низкий уровень прогрессирования фиброза печени у пациентов с вирусным гепатитом С с постоянно нормальной активностью АлАТ. // Hepatology.-1998.-27.-p. 868872.

134. Mazza A, Ravaggi A., Podella A. et al. Study Group for Vertical Transmission. Проспективное исследование передачи вируса гепатита С (ВГС) от матери к ребёнку. // J Med Virol.-1998.-54.-p.l2-19.

135. Mcmahon R.F.T., Yates A.J., McLindon J. et al. The histological features of asymptomatic hepatitis С virus antibody positive blood donors. // Histopatology.-1994.-24.-p.517-524.

136. Mesquita PE., Granato CFH., Castelo A. Risk factors associated with hepatitis С virus infection among prostitutes and their clients in the city of Santos, Sao Paolo State Brazil. // J. Med. Virol.-1997.-V.51.-№4.-p.338-343.

137. Missale G., Bertoni R., Lamonaca V. Different Clinical Behaviors of Acute Hepatitis С Virus Infection Are Associated with Different Vigor of the Antiviral Cell-mediated Immune Response. // J Clin Invest.-1996 August.-Vol.98. -№3.-p.706-714.

138. Moriya К., Fujie H., Shintani Y. et al. The core protein of hepatitis С virus induces hepatocellular carcinoma in transgenic mice. // Nat. Med.-1998.-4. -p. 1065-1067.

139. Nakamoto Y, Kaneko S, Kobayashi K. Monocyte-dependent cell death of T lymphocyte subsets in chronic hepatitis C. // Immunol Lett.-2001 Oct. -78 (3).-p. 169-74.

140. Nelson DR. The immunopatogenesis of hepatitis С virus infection. // Clin Liver Dis.-2001 Nov.-5 (4).-p.931-53.

141. Paternoster D.M., Santarossa C., Grella P. et al. Viral load in HCV RNA-positive pregnant women. // Am. J. Gastroenterol.-2001.-96 (9).-p.2751-4.

142. Persico M, Persico E, Suozzo R et al. Natural history of hepatitis С virus carries with persistently normal aminotransferase levels. // Gastroenterology.-2000 Apr.-l 18 (4).-p.760-4.

143. Pessione F, Ramond MJ, Njapoum С et al. Cigarette smoking and hepatic lesions in patients with chronic hepatitis C. // Hepatology.-2001 July.-34(1). -p.121-125.

144. Pileri P., Uematsu Y., Campagnoli S. et al. Binding of hepatitis С virus to CD81. // Science.-1998.-282.-p.93 8-941.

145. Pimenov VK, Afanas'ev Al, Kolobov AA. et al. Diagnostic possibilities of an immunoenzyme test-system for determining the spectrum of antibodies to structural and nonstructural hepatitis С virus antigens. // Vopr Virusol.-2000 Nov-Dec.-45 (6).-p.44-7.

146. Prieto M., Olaso V., Verdu С. et al. Does the healthy hepatitis С virus carrier state really exist? An analysis using polymerase chain reaction. // Hepatology.-1995.-22.-p.413-417.

147. Quinti I, Hassan NF, EI Salman D. et al. Hepatitis С virus-specific B-cell activation: IgG and IgM detection in acute and chronic hepatitis C. // J hepatol. -1995 Dec.-23 (6).-p.640-7.

148. Radkowski M, Wilkinson J, Nowicki M. et al. Search for hepatitis С virus negative-strand RNA sequences and analysis of viral sequences in the central nervous system: evidence of replication. // J Virol.-2002 Jan.-76 (2).-p.600-8.

149. Rambuch E.G., Manns M.P. Extrahepatic manifestations of hepatitis С infection. // Zeitschrift fur Gastroenterologie.-1998.-36(7).-p.579-586.

150. Rambusch EG, Wedemeyer H, Tillmann HL, Heringlake S, Manns MP. Significance of coinfection with hepatitis G virus for chronic hepatitis С a review of the literature. // Z Gastroenterol.-1998 Jan.-36 (l).-p.41-53.

151. Ray RB, Ray R. Hepatitis С virus core protein: intriguing properties and functional relevance. // FEMS Microbiol Lett.-2001 Aug.-202 (2).-p.49-56.

152. Rehermann B. Interaction between the hepatitis С virus and the immune system. // Semin Liver Dis.-2000.-20 (2).-p. 127-41.

153. Rodger AJ, Roberts S, Lanigan A. et al. Assessment of long- term outcomes of community acquired hepatitis С infection in a cohort with sera stored from 1971 to 1975. // Hepatology.-2000 Sep.-32 (3).-p.582-7.

154. Rosenberg W. Mechanisms of immune escape in viral hepatitis. // Gut.-1999. -44.-p.759-764.

155. Rubinstein E., Naour FL., Lagaudriere-Gesbert C. CD9, CD63, CD81 and CD82 are components of a surface tetraspan network connected to HLA-DR and VLA integrins. // Eur. J. Immunol.-1996.-26.-p.2657-2665.

156. Ruster В., Zeuzem S., Roth WK. Hepatitis С virus sequences encoding truncated core proteins detected in a hepatocellular carcinoma. // Biochem. Biophis. Res. Comm.-1996.-219.-p.911-915.

157. Saadeh S, Cammell G, Carey WD. et al. The role of liver biopsy in chronic hepatitis C. // Hepatology.-2001 Jan.-33 (l).-p. 196-200.

158. Santolini E., Migliaccio G., La Monica N. Biosynthesis and biochemical properties of the hepatitis С virus core protein. // J.Virol.-1994.-V.68.-№6.-p. 3631-3641.

159. Schirren С A, Jung MC, Gerlach JT. et al. Liver-derived hepatitis С virus (HCV)-specific CD4(+) T cells recognize multiple HCV epitopes and produce interferon gamma. // Hepatology.-2000 Sep.-32 (3).-p.597-603.

160. Schroter M, Schafer P, Zollner В et al. Strategies for reliable diagnosis of hepatitis С infection: the need for a serological confirmatory assay. // J Med Virol.-2001 Jul.-64 (3).-p.320-4.

161. Seef LB. National history of hepatitis C. // Am J Med.-1999 Dec.-107 (6B). -P.10S-15S.

162. Seeff L.B., Miller R.N., Rabkin C.S., et al. 45-year follow -up of hepatitis С virus infection in healthy young adults. // Ann Intern Med.-2000 Jan.-132 (2). -p.105-11.

163. Shakil A.O., Conry-Cantinela C., Alter H.J. et al. Volunteer blood donors with antibody to hepatitis С virus: clinical, biochemical, virologic and histologic features. // Ann. Intern. Med.-1995.-123.-p.330-337.

164. Sherlock S. Viral hepatitis C. Curr. Opin. Gastroenterol, -1993.-9.-p.341-348.

165. Shibata M, Morizane T, Baba T. et al. TT virus infection in patients with fulminant hepatic failure. // Am J Gastroenterol.-2000 Dec.-95 (12).-p.3602-6.

166. Shindo M., Arai K., Sokava Y., Okuno T. The virological and histological states of anti-hepatitis С virus-positive subjects with normal liver biochemical values. // Hepatology.-1995.-22.-p.418-425.

167. Sobao Y, Tomiyama H, Nakamura S. et al. Visual demonstration of hepatitis С virus- specific memory CD8+ T-cell expansion in patients with acute hepatitis C. //Hepatology.-2001 Jan.-33 (l).-p.287-94.

168. Sobue S, Nomura T, Ishikawa T. et al. Thl/Th2 cytokine profiles and their relationship to clinical features in patients with chronic hepatitis С virus infection. // J Gastroenterol.-2001 Aug.-36 (8).-p.544-51.

169. Spengler U, Lechmann M, Irrang B. et al. Immune responses in hepatitis С virus infection. // J Hepatol.-1996.-24 (2 Suppl).-p.20-5.

170. Strauss E. Hepatitis C. // Rev Soc Bras Med Trop.-2001 Jan-Feb.-34 (1). -p.69-82.

171. Takikawa S, Ishii K, Aizaki H et al. Cell fusion activity of hepatitis С virus envelope proteins. // J virol.-2000 Jun.-74 (1 l).-p.5066-74.

172. Tanaka E, Kiyosawa K. Natural history of acute hepatitis C. // J Gastroenterol Hepatol.-2000 May.-15 Suppl.-p.E97-104.

173. Thio C.L., Gao X., Goedert J.J. et al. HLA- Cw*04 and hepatitis С virus persistence. // J. Virol.-2002 May.-76 (10).-p.4792-4797.

174. Tokita H., Okamoto H., Iizuka H. et al. The entire nucleotide sequences of three hepatitis С virus isolates in genetic groups 7-9 and comparison with those in the other eight genetic groups. // J. Gen. Virol.-1998.-79.-p.l847-1857.

175. Tran TT, Martin P. Chronic Hepatitis C. // Curr Treat Options Gastroenterol. -2001 Dec.-4 (6).-p.503-510.

176. Van der Poel C.L., Cuypers H.T., Reesink H.W. Hepatitis С virus six years on. // Lancet.-1994.-344.-p. 1475-1479.

177. Van der Poel C.L., Reesink H.W., Lelie P.N. et al. Anti-hepatitis С antibodies and non-A, non-B post-transfusion hepatitis in the Netherlands. // Lancet.-1989.-p. :297-298.

178. Viral Hepatitis Prevention Board Meeting "Public Health Challenges for controlling HCV Infection", May 13-14, 2002, Geneva // Viral Hepatitis. -2002 Dec.- Vol.1 l.-№l.-p.2-24.

179. Vizmanos JL., Gonzalez-Navarro CJ., Novo FJ. et al. Degree and distribution of variability in the 5' untransleted, El, E2/NS1 and NS5 regions of the hepatitis С virus (HCV). // J. Viral. Hepat.-l 998.-5.-p.227-240.

180. Wakita T, Katsume A, Kato J. et al. Possible role of cytotoxic T cells in acute liver injury in hepatitis С virus cDNA transgenic mice mediated by Cre/loxP system. // J Med Virol.-2000Nov.-62 (3).-p.308-17.

181. Walker F.M., Dazza M.L., Dauge M.C. et al. Detection and localization by in situ molecular biology techniques and immunohistochemistry of hepatitis С virus in livers of chronically infected patients. // J. Cytochem.-1998.-Vol.46. -№5.-p.653-660.

182. Ward S, Lauer G, Isba R, Walker B, Klenerman P. Cellular immune responses against hepatitis С virus: the evidence base 2002. // Clin Exp Immunnol.-2002 May.-128 (2).-p. 195-203.

183. Weiner A.J., Shyamala V., Hall J.E. et al. // Diagnosis of human viruses by polymerize chain reaction technology. / Eds. K. Nisioka, H. Suzuki, S. Mishiro, T. Oda.-Tokio.-1994.-p. 101 -103.

184. Wendland BE. Nutritional guidelines for persons infected with the hepatitis С virus: a review of the literature. // Can J Diet Pract Res.-2001 Spring. -62 (l).-p.7-15.

185. Woitas RP, Lechmann M, Jung G. et al. CD30 induction and cytokine profiles in hepatitis С virus core- specific peripheral blood T lymphocytes. // J Immunol.-1997 Jul.-159 (2).-p. 1012-8.

186. Wright MD., Tomlinson MG. The ins and outs of the transmembrane 4 superfamily. //Immunol. Today.-1994.-15.-p.388-394.

187. Yamschicov VF., Compans RW. Formation of the Flavivirus envelop: role of the viral NS2B-NS3-protease. // J. Virol.-1995.-V.69 (4).-p. 1995-2003.

188. Yang SH, Lee CG, Song MK, Sung YC. Internal cleavage of hepatitis С virus NS3 protein is dependent on the activity of NS34A protease. // Virology. -2000 Mar.-268 (l).-p. 132-40.

189. Yee TT, Griffioen A, Sabin CA et al. The natural history of HCV in a cohort of haemophilic patients infected between 1961 and 1985. // Gut.-2000 Dec. -47(6).-p.845-51.

190. Yim CK. Understanding hepatitis C. // CANNT J.-2001 Jul Sep.-ll (3). -p.24-30, 33-40.-quiz 31-2, 41-2.

191. Yuki N., Kamada Т., Fusamoto H. et al. Quantitative analysis of antibody to hepatitis С virus envelop 2 glycoprotein in patients with chronic hepatitis С virus infection. // Hepatology.-1996.-May.-23 (5).-p.947-52.

192. Zibert A., Kraas W., Meisel H. et al. Epitope mapping of antibodies directed against HVR1 in acute self-liniting and chronic infections due to hepatitis С virus. // J Virol.-1997.-71 .-p.4123-4127.

193. Zibert A., Meisel H., Kraas W. et al. Early antibody response again HVR1 is associated with acute self-limiting infections of hepatitis С virus. // Hepatology. -1997.-25.-p. 1245-1249.

194. Zibert A., Schreier E., Roggendorf M. Antibodies in human sera specific to hypervariable region 1 of hepatitis С virus can block viral attachment. // Virology.-1995 .-Apr.20.-208(2).-p.653-61.

195. Zitrin IM, Laurinaitis M, Qu L, Silverman AL, Gordon SC. Immunological responses in patients who have spontaneously eradicated hepatitis С virus infection. // Viral Immunol.-2000.-13 (4).-p.521-31.