Клинико-лабораторная характеристика системы гемостаза у больных с заболеваниями щитовидной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.10, кандидат наук Егорова, Елизавета Николаевна

• Егорова, Елизавета Николаевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Егорова, Елизавета Николаевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С РАЗЛИЧНЫМИ НАРУШЕНИЯМИ ТИРЕОИДНОЙ ФУНКЦИИ (обзор литературы)

1.1. Современные представления о системе гемостаза

1.2. Заболевания щитовидной железы, связанные с нарушением её функции

1.3. Показатели системы гемостаза у больных с заболеваниями щитовидной железы с различными нарушениями её функции

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных

2.2. Лабораторные методы, использованные для оценки системы гемостаза

2.2.1. Методы оценки сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза

2.2.2. Методы оценки плазменного звена системы гемостаза

2.2.3. Методы оценки антикоагулянтной и фибринолитической активности

2.2.4. Методы оценки маркеров активации свёртывания и состояния эндотелия

2.3. Исследование функционального состояния щитовидной железы

2.4. Методы статистического анализа

2.5. Дизайн исследования системы гемостаза у больных с заболеваниями щитовидной железы и практически здоровых лиц

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ СОСТОЯНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Состояние тиреоидной функции пациентов с заболеваниями щитовидной железы до включения в

исследование

3.2. Состояние системы гемостаза у больных аутоиммунным тиреоидитом с гипотиреозом до включения в исследование

3.2.1. Состояние плазменного звена системы гемостаза у больных аутоиммунным тиреоидитом с гипотиреозом до включения в исследование

3.2.2. Состояние сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза больных аутоиммунным тиреоидитом с гипотиреозом до включения в исследование

3.3. Состояние плазменного звена системы гемостаза у больных диффузным

токсическим зобом с тиреотоксикозом и узловым эутиреоидным зобом до включения в исследование

3.3.1. Состояние плазменного звена системы гемостаза у больных диффузным токсическим зобом до включения в исследование

3.3.2. Состояние плазменного звена системы гемостаза у больных узловым эутиреоидным зобом

3.4. Сравнительная оценка системы гемостаза у больных с различными

нарушениями тиреоидной функции до включения в исследование

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗМЕНЕНИЙ ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У ПАЦИЕНТОВ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ХОДЕ ДИНАМИЧЕСКОГО НАБЛЮДЕНИЯ

4.1. Изменение состояния тиреоидной функции у больных аутоиммунным тиреоидитом с гипотиреозом в ходе динамического наблюдения

4.2. Изменение состояния системы гемостаза у больных аутоиммунным тиреоидитом с гипотиреозом в ходе динамического наблюдения

4.2.1. Изменение состояния плазменного звена системы гемостаза у больных аутоиммунным тиреоидитом с гипотиреозом в ходе динамического наблюдения

4.2.2. Изменение состояния сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза больных аутоиммунным тиреоидитом с гипотиреозом в ходе динамического наблюдения

4.3. Изменение состояния плазменного звена системы гемостаза у больных диффузным токсическим зобом с тиреотоксикозом в ходе динамического наблюдения

4.4. Сравнительная оценка состояния системы гемостаза у больных с различными нарушениями тиреоидной функции в ходе динамического наблюдения

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АВР активированное время рекальцификации

ABC активированное время свёртывания

АДФ аденозиндифосфат

АИТ аутоиммунный тиреоидит Ант к ТПО антитела к тиреопероксидазе

АПТВ активированное парциальное тромбопластиновое время

AT активность антитромбина

АЧТВ активированное частичное тромбопластиновое время

ДТЗ диффузный токсический зоб

ИМТ индекс массы тела

МИЧ международный индекс чувствительности

MHO международное нормализованное отношение

ПВ протромбиновое время

ПДФ продукты деградации фибрина

Пр С протеин С

Пр S протеин S

РФМК расворимые фибрин-мономерные комплексы

с секунда, единица времени в системе СИ

ТВ тромбиновое время

Т4 своб. свободный тироксин

Т3 своб. свободный трийодтиронин

ТТГ тиреотропный гормон гипофиза

ТФ тканевой фактор

УЗИ ультразвуковое исследование

ЩЖ щитовидная железа

PAI-1 ингибитор активатора плазминогена 1 типа

TFPI ингибитор пути тканевого фактора

tPA тканевой активатор плазминогена

vWF концентрация антигена фактора Виллебранда

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторная характеристика системы гемостаза у больных с заболеваниями щитовидной железы»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Болезни щитовидной железы являются одной из самых распространенных патологий человека среди эндокринных заболеваний. В последние годы отмечается значительный рост частоты тиреоидных заболеваний, что связано с ухудшением экологической обстановки, недостаточным поступлением йода в питании населения, возрастанием частоты аутоиммунных болезней (Дедов И.И. с соавт., 2007). В результате этого возникают заболевания щитовидной железы (ЩЖ) с различными нарушениями её функции: гипотиреозом и гипертиреозом. В Российской Федерации заболеваемость гипотиреозом составляет до 3,5 случаев на 1000 населения в год. Распространенность первичного клинически выраженного гипотиреоза в популяции составляет 0,2-1%, субклинического первичного гипотиреоза 7-10% среди женщин и 2-3% среди мужчин. В течение 1 года от начала заболевания манифестными становятся примерно 5% случаев субклинического гипотиреоза (Панченкова JI.A. с соавт., 2003; Шустов С.Б. с соавт., 2009).

Не менее значимым в структуре патологии щитовидной железы является диффузный токсический зоб (ДТЗ), заболеваемость которым составляет в Российской Федерации до 50 человек на 100 тысяч населения в год. ДТЗ является самой частой причиной развития синдрома тиреотоксикоза, который сопровождается избыточной секрецией тиреоидных гормонов. Тиреотоксикоз вследствие гиперфункции щитовидной железы наблюдается при диффузном токсическом зобе, многоузловом токсическом зобе, токсической аденоме, пузырном заносе, хориокарциноме, тиреотропиноме. Проблемы диагностики и лечения этих заболеваний остаются в центре внимания специалистов.

Известно, что тиреоидные гормоны влияют на состояние функций отдельных органов и систем организма (Дедов И.И. с соавт., 2007; Шустов С.Б. с соавт., 2012). Также известно, что гормоны щитовидной железы участвуют в регуляции синтеза белка (Graninger W. et al., 1986; Baumgartner-

Parzer S.M. et al., 1997; Burggraaf J. et al., 2001; Gullu S. et al., 2005). Факторы свертывания крови являются протеинами, и регуляция синтеза большинства гемостатических протеинов происходит при участии гормонов щитовидной железы (Ojamaa К et al., 1992; Shih С.Н. et al., 2004; Homoncik M. et al., 2007; Franchini M. et al., 2011; Шустов С.Б. с соавт., 2012). Между тем до сих пор недостаточно сведений о влиянии тиреоидной патологии, сопровождающейся гипофункцией и гиперфункцией щитовидной железы, на систему гемостаза.

Степень разработанности темы

Имеющиеся в литературе данные относительно гемостатических нарушений у больных с заболеваниями щитовидной железы с различными нарушениями её функции скудны и подчас противоречивы. Однозначное представление о характере изменений отсутствует. Если по данным одних исследователей (Ковалев А.П., 1990) выявлено, что у больных диффузным токсическим зобом состояние плазменного звена системы гемостаза проявляется первичной гипокоагуляцией, то другие авторы (Бышевский А.Ш. с соавт., 2006; Сулкарнаева Г.А., 2006) продемонстрировали противоположные изменения свертывающей системы. Данные о связи изменений системы гемостаза и гормонов щитовидной железы у больных с гипотиреозом также противоречивы. В ряде работ показано, что у пациентов с гипотиреозом снижение общей прокоагулянтной активности характеризуется формированием приобретенного синдрома Виллебранда (Michiels J.J. et al., 2001). Исследователи указывают на потенциальный риск кровоточивости при хирургических вмешательствах у пациентов с гипотиреозом. Напротив, в работе Guldiken S. et al. у больных с субклиническим гипотиреозом выявлено снижение общей фибринолитической способности, что по мнению авторов расценивается, как состояние гиперкоагуляции (Guldiken S. et al., 2005). Изменения функции тромбоцитов под действием различных индукторов у больных аутоиммунным тиреоидитом с гипотиреозом не определено. В связи с этим, совместное исследование системы гемостаза и гор-

монов щитовидной железы может внести определенный вклад в понимание гемостазиологических нарушений при различных уровнях её функционального состояния и определить потенциальный риск формирования геморрагических и тромбоэмболических осложнений. Этим продиктованы цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Оценить состояние системы гемостаза у больных с заболеваниями щитовидной железы с различным уровнем тиреоидной функции для улучшения диагностики и коррекции развивающихся нарушений свертывающей системы.

Задачи исследования

1. Изучить состояние плазменного и сосудисто-тромбоцитарного звеньев системы гемостаза у больных аутоиммунным тиреоидитом с гипотиреозом.

2. Изучить состояние плазменного звена системы гемостаза у больных диффузным токсическим зобом с тиреотоксикозом.

3. Оценить состояние системы гемостаза у больных аутоиммунным тиреоидитом с гипотиреозом на фоне кратковременной и длительной заместительной гормональной терапии.

4. Оценить состояние плазменного звена системы гемостаза у больных диффузным токсическим зобом с тиреотоксикозом на фоне кратковременной тиреостатической терапии.

5. Разработать алгоритм диагностики приобретенного синдрома Виллебранда у больных аутоиммунным тиреоидитом с гипотиреозом для использования в клинико-диагностических лабораториях.

Научная новизна

Впервые проведена комплексная оценка состояния плазменного и сосудисто-тромбоцитарного звеньев системы гемостаза у больных аутоиммунным тиреоидитом с гипотиреозом, в том числе на фоне длительной заместительной гормональной терапии.

Оптимизирован диагностический подход к выявлению изменений системы гемостаза у больных аутоиммунным тиреоидитом с гипотиреозом и диффузным токсическим зобом с тиреотоксикозом путем введения новых современных лабораторных методов исследования системы гемостаза (концентрация антигена фактора Виллебранда, активность фактора VIII, протеина С, протеина S, концентрация D-димера, индуцированная агрегация индукторами аденозиндифосфат, коллаген, ристоцетин).

Показана диагностическая значимость изменений концентрации антигена фактора Виллебранда, активности фактора VIII, длительности АПТВ, ристоцетин-индуцированной агрегации тромбоцитов у больных аутоиммунным тиреоидитом с гипотиреозом для диагностики приобретенного синдрома Виллебранда и определения потенциального риска развития геморрагических осложнений при хирургических вмешательствах.

Установлены корреляционные связи между показателями системы гемостаза и уровнем тиреоидных гормонов у больных аутоиммунным тиреоидитом с гипотиреозом и диффузным токсическим зобом с тиреотоксикозом для улучшения понимания патогенеза заболеваний, взаимосвязи изменений содержания гормонов щитовидной железы и факторов свертывающей системы.

Разработан алгоритм диагностики приобретенного синдрома Виллебранда у больных аутоиммунным тиреоидитом с гипотиреозом.

Прослежена динамика показателей плазменного звена и индуцированной агрегации тромбоцитов в ходе длительной заместительной гормональной терапии у больных аутоиммунным тиреоидитом с гипотиреозом, и показана возможность коррекции нарушений системы гемостаза с купированием приобретенного синдрома Виллебранда на основе стабилизации тиреоидной функции.

Теоретическая и практическая значимость работы

Установлены наиболее значимые лабораторные показатели для оценки состояния системы гемостаза у больных аутоиммунным тиреоиди-

том с гипотиреозом и диффузным токсическим зобом с тиреотоксикозом с целью определения потенциального риска геморрагических и тромбоэмбо-лических осложнений. Обосновано, что в развитии приобретенного синдрома Виллебранда ключевое значение имеет уровень фактора Виллебран-да. Показано, что у больных диффузным токсическим зобом с тиреотоксикозом в оценке формирования гиперкоагуляционного синдрома важную роль имеют уровень фактора VIII и концентрация D-димера.

Сформулированы практические рекомендации с целью оптимизации диагностического подхода нарушений системы гемостаза у больных с различными нарушениями тиреоидной функции. Результаты исследования могут быть использованы в практической деятельности врачей клинической лабораторной диагностики, врачей эндокринологов.

Методология и методы исследования

Для реализации поставленной цели научной работы были использованы теоретический анализ литературы, современные лабораторные методы исследования и методы статистической обработки данных. В основу положено проспективное когортное наблюдение, и наблюдение случай-контроль.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных аутоиммунным тиреоидитом с гипотиреозом имеет место снижение активности плазменного и сосудисто-тромбоцитарного звеньев системы гемостаза с формированием приобретенного синдрома Виллебранда, что проявляется кровоточивостью, достоверным увеличением АПТВ, снижением активности фактора VIII, уменьшением концентрации антигена фактора Виллебранда, снижением ристоцетин-индуцированной агрегации.

2. У больных диффузным токсическим зобом с тиреотоксикозом формируется гиперкоагуляционный синдром, который проявляется достоверно повышенным уровнем фактора VIII и повышенной концентрацией D-димера с компенсаторным повышением активности антитромбина.

3. Коррекция тиреоидной функции в ходе длительной заместительной гормональной терапии у больных аутоиммунным тиреоидитом с гипотиреозом сопровождается нормализацией изменений системы гемостаза.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность и обоснованность полученных результатов научной работы обеспечена теоретическим анализом проблемы, репрезентативным объемом выборок обследованных пациентов, достаточным количеством проведенных исследований системы гемостаза и адекватным статистическим анализом полученных данных. Сформированные и обследованные группы больных были сопоставимы по полу, возрасту, ИМТ, частоте встречаемости, характеру сопутствующей патологии, репрезентативны по количеству и могли использоваться для достижения поставленных задач.

Материалы диссертационного исследования доложены и обсуждены на междисциплинарной научно-практической конференции «Клинические и лабораторные проблемы патологии гемостаза» (Санкт-Петербург, 2013), Всероссийской научной конференции «Лабораторная диагностика в фундаментальной и клинической медицине» (Санкт-Петербург, 2013), на Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 140-летию Михайловской клинической больницы баронета Я.В. Виллие (Санкт-Петербург, 2013), на XXIV Конгрессе Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH) в г. Амстердаме, 29.06,- 04.07. 2013г. (XXIV Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, Amsterdam, the Netherlands from June 29 to July 4, 2013) постерное сообщение «Haemostatic function in hypothyroid state» (Гемостатическая функция при гипотиреозе).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты диссертационной работы используются в учебных процессах первой кафедры (терапии усовершенствования врачей) имени профессора Н.С. Молчанова Военно-медицинской академии имени С.М. Ки-

рова МО РФ, кафедры клинической лабораторной диагностики СевероЗападного государственного медицинского университета имени И.И. Мечникова.

Публикации результатов исследования

По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, из них 3 статьи в ведущих рецензируемых журналах и изданиях для публикации результатов диссертационных исследований.

Личный вклад автора

Диссертант лично участвовала в планировании и организации научной работы, разработала положения, задачи, дизайн исследования. Автором лично выполнены исследования плазменного звена системы гемостаза и индуцированной агрегации тромбоцитов из образцов крови испытуемых. Все материалы, представленные в диссертационном исследовании, получены, обобщены, статистически обработаны и проанализированы автором лично. Личный вклад автора в исследование более 95%.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 33 таблицами и 3 рисунками. Библиография включает 119 источников, из них 42 - отечественных и 77 - зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С РАЗЛИЧНЫМИ НАРУШЕНИЯМИ ТИРЕОИДНОЙ ФУНКЦИИ (обзор литературы)

1Л. Современные представления о системе гемостаза

На основании комплекса исследовательских работ в 1964 году Davie и Ratnoff, а также MacFarlane была предложена так называемая «каскадная» модель свертывания крови. Теория основывалась на следующих постулатах: все факторы свертывания присутствуют в плазме в неактивной форме; процессы свертывания запускаются двумя различными механизмами (внутренний и внешний путь активации); активированные факторы имеют энзиматическую активность и сами являются активаторами для других факторов в определенной последовательности реакций (каскад).

В соответствии с этой теорией внутренний путь инициируется контактом крови с чужеродной поверхностью, внешний путь запускается высвобождением из поврежденных тканей, субэндотелия тканевого фактора (ТФ), а результатом внешней и внутренней активации является формирование на фосфолипидной поверхности тромбоцитов теназного (IXa: Villa) и протромбиназного (Xa:Va) комплексов. Под действием протромбиназы протромбин (ф. II) переходит в тромбин (ф. IIa), который в свою очередь ведет к формированию фибринового сгустка.

Деление на внешний и внутренний путь условно, так как не имеет места in vivo, но помогает в интерпретации лабораторных тестов и в понимании процесса свертывания крови. Каскадная модель признана во всем мире и подтверждена практическим применением скрининговых коагуля-ционных тестов: внутренний путь оценивает активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), а внешний - протромбиновое время, активность протромбина по Квику (Петрищев H.H., Папаян Л.П., 1999; Ле-таген С., 2004; Вавилова Т.В., 2005; Lutze G., 2009). Однако эта модель не объясняет механизма остановки кровотечения in vivo, не дает ответа на вопрос: почему активация ф. X комплексом ТФ:УИа не компенсирует дефи-

цит ф. VIII или ф. IX у больных гемофилией. В связи с этим остается неясным, почему образование протромбиназы по внутреннему или внешнему пути не может компенсировать полную или частичную блокаду одного их этих путей (Галян C.JI. с соавт., 2006).

Ответ на эти вопросы был получен после выявления взаимосвязи между внешним и внутренним путями гемокоагуляции: комплекс TO:VIIa может активировать фактор IX (петля Джоссо), а факторы ХПа и Ха могут активировать ф. VII (Голышенков С.П., 2004; Lutze G. et al., 2009). Выяснилось также, что клетки, несущие тканевой фактор, а также активированные тромбоциты, образуют рецепторы, которые способны связывать разные компоненты плазмокоагуляции (Зубаиров Д.М., 2000; Папаян Л. П., 20036). Была пересмотрена последовательность включения коагуляцион-ных факторов в процесс формирования фибринового сгустка, по-новому представлено участие клеточных структур, в том числе тромбоцитов, в коагуляционных событиях (Hoffman М., Monroe D.M., 2001). Эти новые подходы принято называть клеточной моделью свертывания и описывать процесс тромбообразования в виде трех перекрывающих друг друга фаз:

I фаза - инициация - развивается в месте повреждения сосудистой стенки. Тканевой фактор, высвобождающийся при повреждении, формирует комплекс TO:VIIa, который активирует ф. X в ф. Ха, ф. IX в ф. IXa, а ф. Ха формирует комплекс с ф. Va. Формирование протромбиназного комплекса (Xa:Va) приводит к появлению небольшого количества тромбина (IIa).

II фаза - усиление и распространение свертывания крови - протекает на поверхности активированных тромбоцитов в месте повреждения. Комплекс, состоящий из фактора Виллебранда и фактора VIII, связывается с тромбоцитами, фактор VIII освобождается и активируется тромбином. Из а- гранул активированных тромбоцитов высвобождается фактор V, который под действием фактора Ха и тромбина переходит в фактор Va. На

фосфолипидной поверхности тромбоцитов образуются комплексы - теназ-ный IXa:VIIIa и протромбиназный Xa:Va.

III фаза - образование большого количества тромбина. Формирование фибрина, инициируемое тромбином, завершает процесс свёртывания (Hoffman М., Monroe D.M., 2001; Папаян Л. П., 2003а; Папаян Л. П., 20036; Вавилова Т.В., 2005; Lutze G. et al., 2009).

Ограничивается описанный механизм тромбиногенеза на мембранах, несущих тканевой фактор, специфическим ингибитором пути тканевого фактора (TFPI), антитромбином, а также путем конкурентного связывания неактивной формы фактора VII с тканевым фактором.

Особенно активен TFPI, продуцируемый клетками эндотелия и действующий только в местах образования комплекса ТФ:"\Ша. Ингибиторная активность TFPI значительно усиливается при связывании с фактором Ха.

Вклад антитромбина в ограничение тромбиногенеза менее значителен. Небольшую роль в торможении генерации тромбина играет ф. VII, который конкурирует за места связывания с фактором Vila (Папаян Л.П., 20036). В итоге, контакт тканевого фактора с кровью ведет к образованию активного комплекса TO:VIIa, который и инициирует коагуляционный каскад. Количество тромбина, образовавшегося на клетках, несущих комплекс ТФ:УПа, недостаточно для полноценного продуцирования фибрина, но способно усилить процесс гемокоагуляции (Hoffman М., Monroe D.M., 2001).

Таким образом, обнажение субэндотелиальных структур инициирует не только начальную фазу свертывания крови, но и вызывает активацию тромбоцитов, способных адгезировать к местам повреждения сосудистой стенки (главным образом к волокнам коллагена). Адгезия усиливает активацию тромбоцитов (Шитикова A.C., 2000), и уже они в активированном состоянии связывают тромбин с помощью гликопротеина GP Ib (Soslay G. et al., 2001; Шитикова A.C., 2008).

1.2. Заболевания щитовидной железы, связанные с нарушением её функции

Согласно классификации, предложенной Герасимовым Г.А. и Дедовым И.И. в 1995 году, в основу которой положена функция щитовидной железы (ЩЖ), выделяют синдром тиреотоксикоза (гипертиреоза) и синдром гипотиреоза. Основным методом оценки функции щитовидной железы является определение уровня тиреотропного гормона (ТТГ). По современным представлениям без определения уровня ТТГ оценка функции щитовидной железы некорректна. При обнаружении повышенного уровня ТТГ исследование дополняется определением уровня Т4 (тироксина), при сниженном уровня ТТГ - Т4 и Т3 (трийодтиронина). Продукция ТТГ гипофизом и тироксина щитовидной железой находятся в отрицательной логарифмической зависимости. Концентрация ТТГ - интегральный показатель функции щитовидной железы за последние 2 месяца, поэтому его исполь-. зуют в качестве скринингового показателя, позволяющего выявлять функциональные нарушения. Если уровень ТТГ находится в пределах 0,4-4,0 мЕД/л, гипотиреоз исключен. При повышении ТТГ>4,0 мЕД/л с целью верификации диагноза гипотиреоза, определения уровня поражения и степени его тяжести исследуют концентрации ТТГ и Т4 своб. в сыворотке крови: Таким образом, при минимальном изменении продукции тиреоидных гормонов происходит многократное противоположное изменение уровня ТТГ.

Эта закономерность лежит в основе определения субклинических нарушений функции щитовидной железы, под которыми понимают изменение уровня ТТГ при нормальном уровне тиреоидных гормонов. Субклинический гипотиреоз - это повышение уровня ТТГ при нормальном уровне Т4, а субклинический тиреотоксикоз - снижение уровня ТТГ при нормальном уровне Т4 и Т3. При обнаружении сниженного уровня ТТГ необходимо определение обоих тиреоидных гормонов (Т4 и Т3), так как снижение ТТГ может сопровождаться нормальным уровнем Т4 и повышенным уровнем Тз, что чаще встречается при многоузловом токсическом зобе у пожилых

пациентов. Манифестный гипотиреоз - это при повышенном уровне ТТГ определяется снижение уровня Т4, а при манифестном тиреотоксикозе -наряду со сниженным уровнем ТТГ повышена концентрация в крови Т4 и

Т3.

Исследование содержания антитиреоидных антител (Ант) - к тире-оглобулину (Ант-ТГ) или тиреопероксидазе (Ант к ТПО) - позволяет установить причину гипотиреоза и прогнозировать переход субклинического гипотиреоза в манифестный. Повышение концентрации антител к ТПО и/или антител к ТГ свидетельствует об аутоиммунном тиреоидите как причине первичного гипотиреоза. При субклиническом гипотиреозе наличие антитиреоидных антител является фактором прогноза перехода его в манифестный гипотиреоз. За 1 год 5% случаев субклинического гипотиреоза переходит в манифестный гипотиреоз.

Определение концентрации общего тироксина (связанный с транспортными белками + свободный биологически активный гормон) довольно распространено в практике, однако имеет значительно меньшее диагностическое значение. Это связано с тем, что на концентрации общего Т4 отражаются любые колебания и связывающей способности транспортных белков, в первую очередь с тироксинсвязывающим глобулином. Определение концентрации трийодтиронина с целью диагностики гипотиреоза не показано, так как обычно этот показатель изменяется однонаправленно с Т4, хотя нередко Т3 остается в пределах нормы при уже сниженном Т4. Это связано с тем, что при гипотиреозе активизируется продукция более активного Т4 как самой щитовидной железой, так и усиливается периферическая конверсия Т4 в Т3.

На протяжении всей жизни человека нормальный уровень гормонов щитовидной железы необходим для гармоничного функционирования организма. Тиреоидные гормоны (Т4 и Т3), имеют огромное физиологическое значение, влияют на различные метаболические процессы в организме, рост и дифференцировку тканей, на все виды обмена веществ, участвуют в

регуляции синтеза белка, в том числе в регуляции синтеза гемостатических протеинов, специфических ферментов, повышают липолиз, окисление жирных кислот, утилизацию углеводов. Гормоны щитовидной железы увеличивают поглощение глюкозы мышцами, необходимы для обеспечения тканевого дыхания и клеточного роста большинства активно функционирующих клеток и тканей (Шустов С.Б. с соавт., 2012).

В ряде случаев причинами развития эндокринных заболеваний выступают генетические аномалии, нарушения в работе иммунной системы, воспалительные и опухолевые процессы в организме, нарушения кровоснабжения, травмы, поражения различных отделов нервной системы и повышенная чувствительность тканей к гормонам. Провоцирующими факторами являются также стрессовые ситуации, избежать которых современному человеку подчас не представляется возможным (Шустов С.Б. с соавт., 2012).

Гипотиреоз - клинический синдром, который обусловлен продолжительным и стойким дефицитом гормонов щитовидной железы в организме. Это одно из наиболее распространенных эндокринных заболеваний. У женщин гипотиреоз диагностируют в 6 раз чаще, чем у мужчин. Общая распространенность первичного манифестного гипотиреоза в популяции составляет 0,2-2%, субклинического - примерно 7-10% среди женщин и 23% среди мужчин. В группе женщин старшего возраста распространенность всех форм гипотиреоза может достигать более 12%. На долю вторичного гипотиреоза приходится не более 1%. Заболеваемость гипотиреозом в Российской Федерации составляет 0,6-3,5 случаев на 1000 населения в год и повышается с возрастом (Шустов С.Б. с соавт., 2012).

Патогенетически гипотиреоз подразделяют на первичный (тиреоген-ный), вторичный (гипофизарный) и третичный (гипоталамический). Наибольшее клиническое значение и распространенность имеет первичный гипотиреоз, развившийся вследствие деструкции самой ЩЖ. Чаще всего

первичный гипотиреоз развивается в исходе аутоиммунного тиреоидита (АИТ), реже - после операций на ЩЖ и терапии радиоактивным йодом.

По степени тяжести первичный гипотиреоз делится на :

1. Субклинический - повышенный уровень ТТГ при нормальном уровне свободного тироксина (Т4 своб.), бессимптомное течение или только неспецифические симптомы;

2. Манифестный - повышенный уровень ТТГ, при сниженном уровне Т4 своб., характерные для гипотиреоза неспецифические симптомы присутствуют, однако возможно и бессимптомное течение:

а) компенсированный;

б) декомпенсированный.

3. Осложненный - развернутая клиническая картина гипотиреоза, имеются тяжелые осложнения - сердечная недостаточность, полисерозиты, вторичная аденома гипофиза, микседематозная кома.

МКБ-10:Е06.3 - Аутоиммунный тиреоидит.

Е03.4 - Атрофия щитовидной железы приобретенная.

Клинические проявления гипотиреоза многообразны, неспецифичны и могут встречаться при различных видах гастроэнтерологической, неврологической, гематологической и гинекологической патологий (Шустов С.Б. с соавт., 2012). Клиническая картина гипотиреоза варьирует в зависимости от выраженности и длительности дефицита тиреоидных гормонов, возраста пациентки и наличия сопутствующей соматической патологии, и может сопровождаться проявлениями нарушений свертывающей системы в виде носовых, десневых кровотечений, после удаления зубов, гиперполименореи, нарушениями репродуктивной функции.

Современные подходы к диагностике тиреоидной дисфункции основываются на решающей роли лабораторных тестов с учетом данных клинической картины. Классические клинические проявления манифестного гипотиреоза: «маскообразное» лицо, отечные конечности, ожирение, снижение температуры тела, замедление речи, охрипший голос, слабость,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Егорова, Елизавета Николаевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Банержи, А. Медицинская статистика понятным языком: вводный курс: пер. с англ. / А. Банержи. - М.: Практ. медицина, 2007. - 287 с.

2. Бышевский, А.Ш. Щитовидная железа, гемостаз и перекисное окисление липидов / А.Ш. Бышевский, П.Я. Шаповалов, Г.А. Сулкарнаева [и др.] // Забайкальский медицинский вестник. - 2004. - №4. - С.24-28.

3. Бышевский, А.Ш. О роли щитовидной железы в регуляции гемостаза / А.Ш. Бышевский, С.Л. Галян, Г.А. Сулкарнаева, П.Я. Шаповалов. - М.: Мед. кн., 2006. - 96 с.

4. Вавилова, Т.В. Система гемостаза у больных с механическими искусственными клапанами сердца: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.46; 14.00.44 / Вавилова Татьяна Владимировна. - СПб., 2004. - 39с.

5. Вавилова, Т.В. Гемостазиология в клинической практике (пособие для врачей) / Т.В. Вавилова - СПб.: Изд-во СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова, 2005.-92 с.

6. Васина, Л.В. Маркеры повреждения сосудистой стенки при тиреотоксикозе: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.16; 14.00.46 / Васина Любовь Васильевна. - СПб., 2001. - 18с.

7. Галушко, М.Г. Гемостаз при гипертиреозе и тиреотоксикозе / М.Г. Галушко, Р.Г. Алборов, Л.А. Васильев [и др.] // Медицинская наука и образование Урала. - 2009. - Т. 10, № 2. - С. 147-150.

8. Галян, С.Л. Краткие сведения о роли тканевого фактора в регуляции свёртывания крови / С.Л. Галян, П.Я. Шаповалов, Г.А. Сулкарнаева [и др.] - М.: Мед. кн., 2006. - 96 с.

9. Гвоздева, О.В. Иммунитет, гемостаз, перекисное окисление липидов и лейкоцитарно-эритроцитарно-тромбоцитарные взаимоотношения при диффузном токсическом зобе: автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.16 / Гвоздева Ольга Викторовна. - Чита, 2008. - 19 с.

10. Голышенков, С.П. Физиология крови. Система гемостаза в покое и при мышечной деятельности / С.П. Голышенков. - Саранск: Красный Октябрь, 2004. - 175с.

11. Гржибовский, A.M. Типы данных, проверка распределения и описательная статистика / A.M. Гржибовский // Экология человека. -2008а.-№1.-С.52-60.

12. Гржибовский, A.M. Анализ количественных данных для двух независимых групп / A.M. Гржибовский // Экология человека. - 20086. -№2. - С.54 - 61.

13. Гржибовский, A.M. Анализ трёх и более независимых групп количественных данных / A.M. Гржибовский // Экология человека. - 2008в. -№3. - С.50 - 58.

14. Гржибовский, A.M. Корреляционный анализ / A.M. Гржибовский // Экология человека. - 2008г. - №9. - С.50 - 60.

15. Гржибовский, A.M. Выбор статистического критерия для проверки гипотез / A.M. Гржибовский // Экология человека. - 2008д. - №11. -С.48-57.

16. Дедов, И.И. Эндокринология: учебник для вузов / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев. - Изд-во 2-е перераб. и доп. - М.: ГЭО-ТАР - Медиа, 2007. - 422 с.

17. Зубаиров, Д.М. Молекулярные основы свёртывания крови и тромбообразования / Д.М. Зубаиров - Казань: Фэн, 2000. - 364 с.

18. Кайдашев, И.П. Взаимосвязь процессов иммунитета, гемостаза, перекисного окисления липидов и состояния поверхностных молекул эритроцитов у больных сахарным диабетом, гипотиреозом и диффузным токсическим зобом / И.П. Кайдашев, Э.И. Кайдашева, И.С. Кайдашева // Физиология и патология перекисного окисления липидов, гемостаза и иммуногенеза - Полтава, 1995. - С.29.

19. Клиническая лабораторная диагностика: нац. рук.: в 2 т. - / под ред. В.В. Долгова, В.В. Меньшикова. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2012. - Т. 1. -923 с.

20. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита у взрослых. / Сост.: И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, Г.А. Герасимов [и др.] // Проблемы эндокринологии. - 2003. - Т. 49, №6. - С. 50-54.

21. Ковалев, А.П. Гемокоагуляция у больных тиреотоксикозом до и после операции /А.П. Ковалев // Врачеб. дело. - 1990. - №3. - С.75-78.

22. Левченко, И.А. Субклинический гипотиреоз: обзор / И.А. Левченко, В.В. Фадеев // Проблемы эндокринологии. - 2002. - Т. 48, № 2. - С. 13-22.

23. Летаген, С. Гемостаз и геморрагические заболевания: пер. с англ. / С. Летаген. - М.: Аир-Арт, 2004. - 82 с.

24. Медицинская диссертация: Рук. / [под ред. И.Н. Денисова]. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2009. - 416 с.

25. Мельник, И.Р. Нарушения в системе гемостаза у больных с тиреотоксикозом / И.Р. Мельник // Мед. новости. - 2008. - №11.- С.26-29.

26. Момот, А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы кли-нико-лабораторной диагностики / А.П. Момот. - Изд-во Форма Т., 2006. -208с.

27. Мысник, О.Ф. Зависимость гемостатических сдвигов при разных тиреоидных состояниях от интенсивности процессов перекисного окисления липидов: автореф. дис. ... канд. биол. наук: 03.00.04 / Мысник Ольга Фёдоровна. - Тюмень, 2001. - 22 с.

28. Панченкова, Л.А. Синдром эутиреоидной патологии в клинике внутренних болезней./ Л.А. Панченкова, Т.Е. Юркова, Е.А. Трошина. // Росс. мед. вести. -2003. -№1. - с. 11-14

29. Папаян, Л.П. Новое представление о процессе свертывания крови / Л. П. Папаян. // Система гемостаза: [сб.ст.]. - СПб., 2003а. - С. 17 - 26.

30. Папаян, Л.П. Современное представление о механизме регуляции свёртывания крови / Л.П. Папаян // Тромбоз, гемостаз и реология. -20036. -№2. - С.7-11.

31. Петрищев, H.H. Гемостаз. Физиологические механазмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний / H.H. Петрищев, Л.П. Папаян. - СПб: ГМУ, 1999. - 118с.

32. Петрищев, H.H. Физиология и патофизиология эндотелия. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. / H.H. Петрищев, Т.Д. Власов. - СПб.: 2003. - С. 4-138.

33. Попова, И.Е. Коагуляционный гемостаз и перекисное окисление липидов при диффузном токсическом зобе, влияние комплексного антиок-сиданта: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 03.00.04 / Попова Инга Евгеньевна.-Уфа, 1999.-20с.

34. Самитин, В.В. Антифибринолитическая и адгезивная активность эндотелия у больных с субклиническим гипотиреозом /В.В. Самитин, Т.И. Родионова, С.Н. Николаенко // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2009. - №2. - С. 8185.

35. Самсонова, H.H. Тиреодные гормоны как факторы, определяющие функциональную полноценность тромбоцитов у больных ИБС с распространенным атеросклерозом коронарных артерий / Н.Н Самсонова, Л.Г. Климович, Б.В. Афонин // Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов. -2002. - №1, прил. №1. - С. 111-112.

36. Сулкарнаева, Г.А. Является ли гипокоагулемия при гипертирео-зе первично возникающим коагуляционным сдвигом? / Г.А. Сулкарнаева -М.: Мед. кн., 2006. - С. 28-36.

37. Шаповалов, П.Я. Гемостаз при дисфункции щитовидной железы. / П.Я. Шаповалов, Г.А. Сулкарнаева. - М.: Мед. кн., 2006. - С. 13-27.

38. Шитикова, A.C. Тромбоцитарный гемостаз / A.C. Шитикова. -СПб.: Изд-во СПБ ГМУ, 2000. - 222с.

39. Шитикова, А.С. Тромбоцитопатии, врожденные и приобретенные / А.С. Шитикова. СПб.: ИИЦ ВМА, 2008. - 320с.

40. Шустов, С.Б. Эндокринология в таблицах и схемах / С.Б. Шустов, Ю.Ш. Халимов, B.J1. Баранов. - М.: Мед. информ. агенство, 2009. -587 с.

41. Шустов, С.Б. Клиническая эндокринология / С.Б. Шустов, B.JI. Баранов, Ю.Ш. Халимов - М.: Мед. информ. агенство, 2012. - 632 с.

42. Юнкеров, В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. - 2-е изд. -СПб.: ВМедА, 2005. - 292с.

43. Arnaout, М.А. Arginine-vasopressin and endothelium - associated proteins in thyroid disease / M.A. Arnaout, A.S. Awidi, A.M. el-Najdawi [et al.] // Acta Endocrinol. (Copenh.). - 1992. - Vol. 126, N 5. - P. 399-403.

44. Attivissimo, L.A. Acquired von Willebrand's syndrome causing a hemorrhagic diathesis in patients with hypothyroidism / L.A. Attivissimo, S.M. Lichtman, I. Klein // Thyroid. - 1995. - Vol. 5, N 5. - P. 399-401.

45. Baumgartner, H.R. Shear rate dependent inhibition of platelet adhesion and aggregation on collagenous surfaces by antibodies to human factor/ von Willebrand factor / H.R. Baumgartner, T.B. Tschopp, D. Meyer // Brit. J. Haematol. - 1980. - Vol. 44, N 1. - P. 127-139.

46. Baumgartner-Parzer, S.M. Increase by triiodothyronine of endo-thelin-1, fibronectin and von Willebrand factor in cultured endothelial cells / S.M. Baumgartner-Parzer, L. Wagner, C. Reining [et al.] // J. Endocrinol. -1997. - Vol. 154, N 2 - P. 231-239.

47. Bobrow, R.S. Excess factor VIII: A common cause of hypercoagulability / R.S. Bobrow // J. Am. Board. Fam. Pract. - 2005. - Vol. 18, N 2 - P. 147-149.

48. Burggraaf, J. Endothelial function in patients with hyperthyroidism before and after treatment with propranolol and thiamazol / J. Burggraaf, S. La-lezari, J.J. Emeis // Thyroid. - 2001. - Vol. 11, N 2. - P. 153-160.

49. Cantiirk, Z. Hemostatic system as a risk factor for cardiovascular disease in women with subclinical hypothythyroidism / Z. Cantiirk, B. Ceti-narslan, I. Tarkun, N.Z. Cantiirk, M. Ozden, C. Duman // Thyroid . - 2003. -Vol. 13, N 10.-P. 971-977.

50. Chadarevian, R. Relationship between thyroid hormones and plasma D-dimer levels / R. Chadarevian, E. Bruchert, P. Giral // Thromb. Haemost. -1998.-Vol. 79, N 1. - P. 99-103.

51. Chadarevian, R. Relationship between thyroid hormones and fibrinogen levels / R. Chadarevian, E. Bruchert, P. Giral // Blood Coagul. Fibrinolysis. - 1999. - Vol. 10, N 1. - P. 481 -486.

52. Chadarevian, R. Components of the fibrinolytic system are differently altered in moderate and severe hypothyroidism. / R. Chadarevian, E. Bruchert, L. Leenhardt // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86, N 2. - P. 732-737.

53. Coban, E. Endothelial dysfunction in subjects with subclinical hyperthyroidism / E. Coban, M. Aydemir, G. Yazicioglu // J. Endocrinol. Invest. -2006. - Vol 29, N 3. - P 197-200.

54. Coban, E. Platelet activation in subjects with subclinical hypothyroidism / E.Coban, G. Yazicioglu, M. Ozdogan // Med. Sci.Monit. - 2007. -Vol. 13, N 4.-CR. 211-214.

55. Coban, E. Levels of plasma fibrinogen and D-dimer in subjects with subclinical hyperthyroidism / E. Coban, M. Aydemir // Med. Sci. Monit. - 2008. -Vol. 14, N 1. - P. CR 42-46.

56. Collet, T.H. Subclinical hyperthyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality / T.H. Collet, J. Gussekloo, D.C. Bauer // Arch. Intern. Med. - 2012. - Vol. 172, N 10. - P. 799-809.

57. Debeij, J. Increased levels of free thyroxine and risk of venous thrombosis in a large population-based prospective study / J. Debeij, O.M. Dek-kers, B.O. Asvold [et al.] // J. Thromb. Haemost. - 2012. - Vol. 10, N 8. - P. 1539-1546.

58. Dörr, M. Low serum thyrotropin is associated with high plasma fibrinogen. / M. Dörr, D.M. Robinson, H.Wallaschofski // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol 91, N 2. - P. 530-534.

59. Erem, C. Blood coagulation and fibrinolisis in patients with hyperthyroidism / C. Erem, H.O. Ersoz, S.S. Karti // J. Clin. Endocrinol. Metabol. -2002. - Vol. 25, N 4. - P. 345-350.

60. Erem, C. Blood coagulation and fibrinolytic activity in hypothyroidism / C. Erem, H. Kavgaci, H.O. Ersoz [et al.] // Int. J. Clin Pract. - 2003. - Vol. 57,N2.-P. 78-81.

61. Erem, C. Blood coagulation, fibrinolytic activity and lipid profile in subclinical thyroid disease: subclinical hyperthyroidism increases plasma factor X activity / C.Erem // Clin. Endocrinol. (Oxf) - 2006. - Vol. 64, N 3. - P 323329.

62. Erem, C. Increased thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor and decreased tissue factor pathway inhibitor in patients with hyperthyroidism / C. Erem, O. Ucuncu, M. Yilmaz [et al.] // Endocrine - 2009a. - Vol. 35, N 1. - P. 75-80.

63. Erem C. Coagulation and fibrinolysis in thyroid dysfunction / C. Erem // Endocrine. - 20096. - Vol. 36, N 1. - P.l 10-118.

64. Erem C. Thyroid disorders and hypercoagulability dysfunction / C. Erem // Semin. Thromb. Hemost. - 2011. - Vol 37, N 1. - P. 17-26.

65. Erikci, A.A. The effect of subclinical hypothyroidism on platelet pa-rametrs / A.A. Erikci, B.Karagoz, A. Ozturc [et al.] // Haematology. - 2009. -Vol. 14, N2-P. 115-118.

66. Federici, A.B. Acquired von Willebrand syndrome associated with hypothyroidism: a mild bleeding disorder to be further investigated / A.B. Federici // Thromb. Haemost. - 2011. - Vol. 37, N 1. - P. 35-40.

67. Feinbloom, D. Assessement of hemostatic risk factors in predicting arterial thrombotic events / D. Feinbloom, K.A. Bauer // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2005. - Vol. 25, N 10. - P. 2043-2053.

68. Franchini, M. High prevalence of acquired von Willebrand's syndrome in patients with thyroid diseases undergoing thyroid surgery / M. Franchini, C. Zugni, D. Veneri // Haematologica. - 2004. - Vol. 89, N 11. - P. 13411346.

69. Franchini, M. Haemostatic changes in thyroid disease: haemostasis and thrombosis / M. Franchini // Haematology. - 2006. - Vol. 11, N 3. - P. 203208.

70. Franchini, M. Thyroid dysfunction and hemostasis: an issue still unresolved / M. Franchini, M. Montagana, F. Monzato [et al.] // Semin. Thromb. Hemost. - 2009. - Vol. 35, N 3. - P. 288-294.

71. Franchini, M. Hyperthyroidism and venous thrombosis: a casual or causal association? A systematic literature review / M. Franchini, G. Lippi, G. Targher // Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 2011. - Vol. 17, N 4. - P. 387-392.

72. Galatiues, S. Endothelin and von Willebrand factor as parameters of endothelial function in idiopathic dilated cardiomyopathy / S. Galatiues, H. Wroblewski, V.B. Sorensen [et al.] // Am. Heart. J. - 1999. - Vol. 137, N 3. - P. 549-554.

73. Graninger, W. Effects of thyroid hormones on plasma protein concentrations in man / W. Graninger, K.R. Pirich W. Speiser [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 1986. - Vol. 63, N 2. - P.407-411.

74. Grine, S. Hyperthyroidism: a rare cause of pulmonary embolism: report of two cases / S. Grine, N. Charfi, M. Kamoun [et al.] // Indian. J. Endocrinol. Metab. - 2013. -Vol. 17, N6.-P. 1104-1107.

75. Guldiken, S. Global fibrinolitic capacity in patients with subclinical hypothyroidism / S. Guldiken, M. Demir, B. Turgut [et al.] // Endoer. J. - 2005. -Vol. 52, N3,-P. 363-367.

76. Gullu, S. Effects of levothyroxine treatment on biochemical and hemostasis parameters in patients with hypothyroidism / S. Gullu, H. Sav, N. Kamel // Eur. J. Endocrinol. - 2005. - Vol. 152, N 3. - P. 355-361.

77. Hermans, E. Sinus sigmoideus thrombosis secondary to Graves' Diasease: a case description / E. Hermans, P. Marien, P.P. De Deyn // Bee. Neurol. - 2011. - Vol. 3, N 3. - P. 203-209.

78. Hoffman, M. A cell-based model of hemostasis / M. Hoffman, D.M. Monroe // Thromb. Haemost. - 2001. - Vol. 85, Suppl.l. - P. 958-965.

79. Homoncik, M. Altered platelet plug formation in hyperthyroidism and hypothyroidism / M. Homoncik, A. Gessl, A. Ferlitsch [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 2007. - Vol. 92, N 8. - P. 3006-3012.

80. Kanazawa, K. Cerebral venous thrombosis with elevated factor VIII / K. Kanazawa, H. Takubo, Y. Nakamura [et al.] // Intern. Med. - 2010. - Vol. 49, N 14.-P. 1461-1462.

81. Kasuga, K. Case of cerebral venous thrombosis due to Graves' disease with increased factor VIII activity / K. Kasuga, S. Naruse, M. Umeda // Rinsho Shinkeigaku. - 2006. - Vol. 46, N 4. - P. 270-273.

82. Lazurova, L. Canges in thrombocyte in primary hypothyroidism / L. Lazurova, J. Lazur, M. Mosanska [et al.] // Vnitr Lek. - 1998. - Vol. 44, N 7. -P.383-386.

83. Lin, H.C. Increased risk of pulmonary embolism among patients with hyperthyroidism: a 5-year follow-up study / H.C. Lin, L.Y. Yang, J.H. Kang // J Thromb. Haemost.-2010.-Vol. 8, N 10. - P. 2176-2181.

84. Lip, G.Y.H. Additive role of plasma von Willebrand factor levels to clinical factors for risk stratification of patients with atrial fibrillation. / G.Y.H. Lip, D. Lane, C.van Walraven // Stroke. - 2006. - Vol. 37, N 9 - P. 2294-2300.

85. Lippi, G. Correlation between von Willebrand factor antigen, von Willebrand factor ristocetin cofactor activity and factor VIII activity in plasma / G. Lippi, M. Franchini, G.L. Salvagno [et al.] // J. Thromb. Thrombolysis. -2008. - Vol. 26, N2. - P.150-153.

86. Lippi, G. Hyperthyroidism is associated with shortened APTT and increased fibrinogen values in a general population jf unselected outpatients / G.

Lippi, M. Franchini, G. Targher [et al.] // J. Thromb. Thrombolysis. - 2009. -Vol. 28, N3.-P. 362-365.

87. Lison, S. Review article: unexpected bleeding in the operating room: the role of aeguired von Willebrand disease / S.Lison, W.Dietrich, M.Spannagl //Anesth. Analg.-2012.-Vol. 114, N 1. - P.73-81.

88. Lutze, G. Полезные факты о коагуляции: вопросы и ответы / авт. пер. и ред. Т.В. Вавилова. - М.: Рош Диагностика Рус, 2009. - 150 с.

89. Maes, J. Hyperthyroidism with increased factor VIII procoagulant protein as a predisposing factor for cerebral venous thrombosis / J. Maes, A. Mi-chotte, B. Velkeniers // J. Neurol. Neurosurg Psychiatry. - 2002. - Vol. 73, N 4. -P. 458.

90. Manfredi, E. van Zaane В., Gerdes V.E. Brandjes DP, Squizzato A. Hypothyroidism and acquired von Willebrand's syndrome: a systematic review / E. Manfredi, B. van Zaane, V.E. Gerdes // Haemophilia. - 2008. - Vol. 14, N 3. -P. 423-433.

91. Masunaga, R. Alteration of platelet aggregation in patients with thyroid disorders / R.A. Nagasaka, A. Nakai, M. Kotake [et al.] // Metabolism. -1997.-Vol. 46, N 10.-P. 1128-1131.

92. Michiels, J.J. Acquired von Willebrand syndrome type 1 in hypothyroidism: reversal after treatment with thyroxine / J.J. Michiels, W. Schroyens, Z. Berneman [et al.] // Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 2001. - Vol. 7, N 2. - P. 113-115.

93. Myrup, B. Primary haemostasis in thyroid disease / B. Myrup, C. Bregengard, J. Faber // J. Intern. Med. - 1995. - Vol. 238, N 1. - P. 59-63.

94. Modzelevska, A. Selected markers of endothelial dysfunction in patients with subclinical and overt hyperthyroidism / A. Modzelevska, M. Szela-chowska, A. Zonenberg // Endocrinol. Pol. - 2006. - Vol. 57, N 3. - P. 202-210.

95. Mohamed-Ali, M.S. Coagulation profiles in hypothyroid and hyper-thyroid female patients in Sudan / M.S. Mohamed-Ali, R.O. Ahmed // Saudi. Med. J. - 2008. - Vol. 29, N 9. - P. 1289-1293.

96. Mouton, S. Hyperthyroidism and cerebral venous thrombosis / S. Mouton, N. Nighoghossian, M. Berruyer [et al.] // Eur. Neurol. - 2005. - Vol. 54, N2. - P. 78-80.

97. Napoli, R. Acute effects of triiodothyronine on endothelial function in human subjects / R. Napoli, V. Guardasole, V. Angelini [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 92, N 1. - P. 250-254

98. Niessen, R.W. Ligand-dependent enhancement of human antithrom-bin gene expression by retinoid X receptor alpha and thyroid hormone receptor beta / R.W. Niessen, F. Rezaee, P.H. Reitsma [et al.] // Biochem J. - 1996. -Vol.318, ptl.-P. 263-270.

99. Nitu-Whalley, I.C. Acquired von Willebrand syndrome - report of 10 cases and review of the literature / I.C. Nitu-Whalley, C.A. Lee // Haemophilia. - 1999. - Vol. 5,N5.-P. 318-326.

100. Nyirenda, M.J. Thyroid disease and increased cardiovascular risk / M.J. Nyirenda, D.N. Clare, A.R. Finlayson [et al.] // Thyroid. - 2005. - Vol. 15, N7.-P. 718-725.

101. Ojamaa, K. Thyroid hormone effects on cardiac gene expression independent of cardiac growth and protein synthesis / K. Ojamaa, A. Samarel, J. Kupfer [et al.] // Am. J. Physiol. - 1992. - Vol. 263, N 3, pt 1. - P. E 534-E 540.

102. Ohba, S. Concurrent Graves' disease and intracranial arterial stenosis/occlusion: special considerations regarding the state of thyroid function, etiology, and treatment / S. Ohba, T. Nakagawa, H. Murakami // Neurosurg. Rev. -2011. - Vol 34, N 3. - P. 297-304.

103. Ozcan, M.A. Plasma levels of free tissue factor pathway inhibitor in patients with various thyroid disorders / M.A Ozcan., A Comlekci, F Demirkan // Thromb. Res. - 2003. - Vol 110, N 4. - P. 243-247.

104. Palareti, G. Association of reduced factor VIII with impaired platelet reactivity to adrenalin and collagen after total thyroidectomy / G.Palareti, G.Biagi, C.Legnani [et al.] // Thromb. Haemost. - 1998. - Vol. 62, N 4. - P. 1053-1056.

105. Patanè, S. Recurrent acute pulmonary embolism and paroxysmal atrial fibrillation associated with subclinical hyperthyroidism /S. Patanè, F. Marte, A. Currô [et al.] // Int. J. Cardiol. - 2010. - Vol. 142, N 2. -P.25-26.

106. Petrini, P. Acquired von Willerbrand disease / P. Petrini // Haemophilia. - 1999. - Vol. 5, suppl. 2. - P. 68-69.

107. Poplawska - Kita, A. Endotelial dysfunction in Graves' disease / A.Poplawska - Kita, M. Szelahovska, A.Modzelewska // Adv. Med. Sei. - 2013. -Vol. 58, N 1.-P. 31-37.

108. Shetty, S. Pathophysiology of acquired von Willebrand disease: a concise review / S. Shetty, P. Kasatkar, K. Ghosh // Eur. J. Haematol. -2011. -Vol. 87, N2.-P. 99-106.

109. Shih, C.H. Thyroid hormone receptor-dependent transcriptional regulation of fibrinogen and coagulation proteins / C.H. Shih, S.L. Chen, C.C. Yen [et al.] // Endocrinology - 2004. - Vol. 145, N 6. - P.2804-2814.

110. Soslay, G. Unique pathway of thrombinoinduced platelet aggregation mediated by glycoprotein lb / G. Soslay, R. Glass, D.A. Morgan [et al.] // J.Biol. Chem - 2001. - Vol. 276, N 24. - P. 21173-21183.

111. Squizzato, A. Thyroid diseases and cerebrovascular disease / A. Squizzato, V. E. A Gerdes, D. P. M. Brandjes [et al.] // Stroke. - 2005. - Vol. 36, N 10.-P. 2302-2310.

112. Squizzato, A. Thyroid dysfunction and effects on coagulation and fi-brinolisis: a systematic review / A. Squizzato, E. Romualdi, H.R. Büller [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 2007. - Vol. 92, N 7. - P. 2415-2420.

113. Stam, I. Cerebral venous and sinus thrombosis: incidence and causes /1. Stam. // Adv. Neurol. - 2003. - Vol. 92. - P. 225-232.

114. Targher, G. Hemostatic and fibrinolytic abnormalities in endocrine diseases: a narrative review. G. Targher, I. Pichiri, G. Zoppini [et al.] // Semin. Thromb. Hemost. - 2009. - Vol. 35, N 7. - P. 605-612.

115. Van Zaane, B. Increasinglevels of freethyroxine as a risk factor for a firstvenous thrombosis: a case-control study / B. Van Zaane, A. Squizzato, R. Huijgen [et al.] // Blood. - 2010. - Vol. 115, N 22. - P. 4344-4349.

116. Van Zaane, B. Alterations in coagulation and fibrinolysis after levo-thyroxine exposure in healthy volunteers: a controlled randomized crossover study / B. Van Zaane, A. Squizzato, J. Debeij [et al.] // J. Thromb. Haemost. -2011.-Vol. 9, N9.-P. 1816-1824.

117. Vescovi, P.P. The spectrum of coagulation abnormalities in thyroid disorders / P.P. Vescovi, E.J. Favaloro, G. Lippi [et al.] // Semin. Thromb. He-most. - 2011. - Vol. 37, N 1. -P. 7-10.

118. Vicher, U. Von Willebrand factor endothelial dysfunction and cardiovascular disease/ U. Vicher // Thromb. Haemost. - 2006. - Vol. 4, N 6. - P. 1186-1193.

119. White, J.G. Platelet structure // Platelets / ed by Michelson A. D. - 2. ed. - Amsterdam etc., 2007. - Ch.3: - P 45-73.