Клинико-иммунологическая и морфофункциональная характеристика аутоиммунных заболеваний щитовидной железы (клинико-экспериментальное исследование тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, доктор наук Здор Виктория Владимировна

• Здор Виктория Владимировна
• доктор наук
• 2019

Оглавление диссертации доктор наук Здор Виктория Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ ОБ ИММУНОПАТОГЕНЕЗЕ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (обзор литературы)

1.1. Эволюция взглядов на патогенез аутоиммунных заболеваний щитовидной

железы

1.2. Роль клеток врожденного и адаптивного иммунитета в патогенезе болезни Грейвса и аутоиммунного тиреоидита

1.3. Современные представления о роли клеток и факторов гуморального иммунитета в патогенезе АИЗЩЖ

1.4. Система цитокинов и цитокинопосредованные механизмы в иммунопатогенезе АИЗЩЖ

1.5. Клиническая, морфофункциональная характеристика АИЗЩЖ. Роль мастоцитов в изиологии и патологии щитовидной железы

ГЛАВА 2. НАПРАВЛЕНИЯ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика контингента больных и клинических групп

2.2. Экспериментальные исследования

2.3. Методы исследований

ГЛАВА 3. СИСТЕМА ЦИТОКИНОВ И ФАКТОРОВ ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА ПРИ БОЛЕЗНИ ГРЕЙВСА

3.1. Динамика изменений провоспалительных цитокинов и тиреоидных аутоантител при болезни Грейвса

3.2. Динамика изменений противовоспалительных цитокинов и тиреоидных аутоантител при болезни Грейвса

3.3. Сравнительная оценка содержания тиреоидных аутоантител и оппозитных цитокинов в сыворотке крови при болезни Грейвса

ГЛАВА 4. СИСТЕМА ЦИТОКИНОВ И ФАКТОРОВ ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА ПРИ АУТОИММУННОМ ТИРЕОИДИТЕ

4.1. Динамика изменений провоспалительных цитокинов и тиреоидных аутоантител при аутоиммунном тиреоидите

4.2. Динамика изменений противовоспалительных цитокинов и тиреоидных аутоантител при аутоиммунном тиреоидите

4.3. Динамика факторов гуморального иммунитета при аутоиммунном тиреоидите

ГЛАВА 5. МАТРИКСНЫЕ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ 8 И 9 ТИПОВ, ИХ ТКАНЕВОЙ ИНГИБИТОР I ТИПА ПРИ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ЩИТОВИДНОЙ

ЖЕЛЕЗЫ

5.1. Изменения сывороточных уровней матриксных металлопротеиназ, их тканевого ингибитора 1 типа и комплекса ММР-9 / Т1МР-1 при болезни Грейвса и аутоиммунном тиреоидите

5.2. Взаимосвязь сывороточных маркеров системы протеолиз/антипротеолиз, тиреоидных гормонов и оппозитных цитокинов при АИЗЩЖ

ГЛАВА 6. МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ЖЕЛЕЗАХ ВНУТРЕННЕЙ СЕКРЕЦИИ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ТИРЕОТОКСИКОЗЕ И ГИПОТИРЕОЗЕ, ИХ ВЗАИМОСВЯЗЬ С ПОКАЗАТЕЛЯМИ СИСТЕМЫ ИММУНИТЕТА

6.1. Оценка системного уровня тиреоидных гормонов, аутоантител к рецептору тиреотропного гормона и оппозитных цитокинов при экспериментальном тиреотоксикозе и гипотиреозе

6.2. Исследование локального цитокинового профиля при экспериментальном тиреотоксикозе и гипотиреозе у животных

6.3. Морфофункциональные особенности эндокринных желез в норме и при экспериментальном гипотиреозе и тиреотоксикозе

6.4. Морфофункциональная характеристика мастоцитов при экспериментальном тиреотоксикозе и гипотиреозе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологическая и морфофункциональная характеристика аутоиммунных заболеваний щитовидной железы (клинико-экспериментальное исследование»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

В последние два десятилетия отмечается высокая частота распространенности аутоиммунных заболеваний щитовидной железы (АИЗЩЖ) [309, 469]. К АИЗЩЖ относят болезнь Грейвса (БГ, аутоиммунный тиреотоксикоз) и аутоиммунный тиреоидит (АИТ), заболеваемость которыми, при соотношении больных мужчин и женщин 1: 8 - 1: 9, составляет 5 - 6 случаев на 100 000 населения в год [50]. БГ в РФ выявлена у 1,2 % взрослого населения. При этом отсутствие этиотропной терапии АИЗЩЖ является актуальной проблемой современной медицины [7, 10, 27]. Считается, что БГ и АИТ относят к мультифакторным по этиологии и патогенезу заболеваниям, при которых генетически обусловленные особенности иммунного реагирования реализуются на фоне воздействия факторов окружающей среды [9, 82]. В последние годы появились работы, посвященные исследованию роли клеток врожденного иммунитета в патогенезе АИЗЩЖ и участию тиреоидных гормонов (ТГ) в реакциях врожденного и адаптивного иммунитета, активно обсуждается их влияние на иммунорегуляторные процессы и адаптивный иммунитет [97, 150, 210]. Интенсивно анализируется активация интратиреоидных мастоцитов (МС) при создании экзогенного тиреотоксикоза [98, 227, 267, 463], что подтверждает тесную взаимосвязь МС, ТГ и симпатоадреналовой системы [16, 95]. Доказано также взаимное влияние ТГ и ТТГ на иммунокомпетентные клетки лимфоидного ряда через их специфические мембранные и ядерные рецепторы гормонов [100, 179]. Однако многие факторы, определяющие патогенез различных клинических вариантов АИЗЩЖ у лиц со сходной генетической предрасположенностью, до настоящего времени остаются также неизвестными [27, 332, 469].

Степень разработанности проблемы

Существенную роль при АИЗЩЖ играют регуляторные нарушения в системе иммунитета [305]. Одна из ключевых, в том числе регуляторных функций в иммунном ответе, отводится системе цитокинов, а цитокинопосредованные механизмы в патогенезе АИЗЩЖ в настоящее время не подвергаются сомнению [40, 100, 212], но спектр и направленность изменений цитокинового профиля трактуются неоднозначно. Остаются до сих пор неизвестными многие аспекты патогенеза АИЗЩЖ - триггерный механизм, первичный аутоантиген и все антигенпрезентирующие клетки (АПК) [150, 474]. Активно обсуждается роль микрохимеризма, молекулярной мимикрии и антиидиотопических антител, при этом ни один из известных механизмов иммунопатогенеза АИЗЩЖ не объясняет полностью путей потери

аутотолерантности к белкам ЩЖ [70, 336, 338]. К настоящему времени до конца не ясны механизмы развития фиброза матрикса и лимфоидной инфильтрации ЩЖ при АИТ и орбитальных тканей при ЭО, взаимодействие в этом процессе иммуноцитов и тиреоцитов [159, 332]. В связи с этим представляется важным детальное изучение роли матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов при АИЗЩЖ, что позволит уточнить механизмы развития и прогрессирования ЭО и аутоиммунного воспаления в ЩЖ [208, 235, 269]. Определенная ограниченность наших знаний для эффективного контроля за клиническим течением патологического процесса и возможными рисками развития рецидивов и осложнений АИЗЩЖ [275, 309], предопределяет необходимость поиска новых возможностей для точного прогнозирования риска развития заболевания и разработки персонализированных терапевтических подходов к их лечению.

Цель исследования

Установить закономерности реализации отдельных звеньев иммунопатогенеза болезни Грейвса и аутоиммунного тиреоидита при различных клинических вариантах заболеваний на основе комплексных иммунологических и морфофункциональных исследований в клинике и в эксперименте для разработки научно-обоснованных подходов к прогнозированию течения и персонификации лечения аутоиммунных тиреопатий.

Задачи исследования

1. У пациентов с болезнью Грейвса оценить содержание и научно обосновать значение динамических изменений провоспалительных (ГЬ-1а и ГЬ-1р, ГЬ-6, ГЬ-8, TNF-а, ГЬ-17, ГЬ-2, ГРК-у), противовоспалительных (ГЬ-4, ГЬ-10, ГЬ-13, IL-22, TGF-P1, TGF-P3) цитокинов и растворимых рецепторов к цитокинам (sIL-2R, sIL-6R, sTNF-a RI и sTNF-a RII), антител к рТТГ, ТПО и тиреоглобулину в сыворотке крови, их взаимосвязи с изменениями функции щитовидной железы, выраженностью клинических проявлений тиреотоксикоза и наличием осложнений.

2. У пациентов с аутоиммунным тиреоидитом исследовать и научно обосновать значение динамических изменений провоспалительных (Ш-1а и ^-10, IL-6, IL-8, TNF-a, IL-17, IL-2, №№ у), противовоспалительных (^-10, IL-4, IL-13, IL-22, TGF-P1, TGF-P3) цитокинов и растворимых рецепторов к цитокинам (sIL-2R, sIL-6R, sTNF-a RI и sTNF-a RII), тиреоидных аутоантител в сыворотке крови в зависимости от функционального состояния щитовидной железы и тяжести клинических проявлений гипотиреоза.

3. На основании клинико-иммунологических сопоставлений установить общие закономерности и существенные отличия между болезнью Грейвса и аутоиммунным тиреоидитом в цитокиновой регуляции и преобладающем типе иммунного ответа.

4. Установить наиболее значимые и научно-обоснованные клинико-иммунологические показатели для прогнозирования клинического течения АИЗЩЖ, предикторы развития рецидива и осложнений для оптимизации протоколов терапии и своевременной коррекции стратегии лечения пациентов.

5. В зависимости от функционального состояния щитовидной железы, тяжести тиреоидной дисфункции и наличия эндокринной офтальмопатии оценить содержание и установить соотношение матриксных металлопротеиназ 8 и 9 типов, их тканевого ингибитора I типа, комплекса ММР-9/TIMP-I в сыворотке крови пациентов с БГ и АИТ.

6. Определить общие закономерности в содержании, соотношении и взаимосвязях оппозитных цитокинов (ГЬ-1р, ГЬ-10, Т№^а, №N-7) и антител к рецептору ТТГ в сыворотке крови и супернатантах щитовидных желез животных при экспериментальном тиреотоксикозе и гипотиреозе для уточнения возможных механизмов развития иммунного ответа в зависимости от разнонаправленных изменений тиреоидного статуса.

7. Дать комплексную характеристику и выяснить общие закономерности изменений морфофункционального состояния ЩЖ и интратиреоидных мастоцитов в зависимости от системного и локального уровня ТГ, цитокинов, аутоантител у экспериментальных животных.

8. В условиях эксперимента изучить возможную роль тиреоидных гормонов, 1Ь-2 и клеток врожденного иммунитета - мастоцитов в механизмах потери аутотолерантности к компонентам ЩЖ. Выявить возможную интратиреоидную экспрессию мастоцитами костимулирующих молекул СБ86 на фоне индуцированного и аутоиммунного тиреотоксикоза.

Научная новизна результатов исследования

Проведено комплексное сравнительное исследование системы цитокинов и медиаторов, влияющих на состояние внеклеточного матрикса, при различных формах АИЗЩЖ в зависимости от функционального состояния органа-мишени и тяжести клинического течения заболеваний. На основании полученных данных определены и научно обоснованы основные клинико-иммунологические критерии оценки тяжести клинического течения БГ и АИТ, прогнозирования их исходов и осложнений. Существенные и отличные изменения в соотношении оппозитных цитокинов при БГ и АИТ свидетельствуют о выраженной дисрегуляции этой системы при обоих заболеваниях, что влияет на функционирование всей системы иммунитета.

Особенности изменений цитокинового профиля с существенным увеличением содержания ^N-7 при обоих АИЗЩЖ и у животных с экспериментальным тиреотоксикозом и гипотиреозом (как на системном уровне, так и в супернатантах ЩЖ), демонстрируют ведущую роль данного цитокина в иммунопатогенезе АИЗЩЖ и убедительно доказывают концепцию о наличии общего вектора иммунных нарушений - доминирование клеточного ^1-типа реагирования системы иммунитета при обеих аутоиммунных тиреопатиях.

Установлена гиперпродукция Ш-2 и №N-7 на фоне дефицита TGF-P1 при обоих АИЗЩЖ до начала терапии заболеваний, что может свидетельствовать о наличии дисфункции Tregs с их активационным истощением. Полученные прямые сильные корреляции между Ш-10 и ТТГ, объемом ЩЖ, тяжестью течения аутоиммунного процесса и гипофункции ЩЖ, свидетельствуют о негативной роли ГЬ-10 в патогенезе АИТ, что может быть связано с индукцией Ш-10 дифференцировки Treg в ^^-клетки с последующим снижением числа Tregs.

На основе комплексных морфологических и иммунногистохимических методов исследования представлены новые доказательства в пользу концепции о рецепции ТГ клетками иммунной системы - мастоцитами.

Экспериментально подтверждена важная роль тиреоидных гормонов и МС в механизмах потери аутотолерантности при АИЗЩЖ, что дополняет концепцию иммунопатогенеза АИЗЩЖ и открывает новые перспективы в разработке методов персонифицированной терапии этих заболеваний. Впервые была дана морфофункциональная характеристика и доказана интратиреоидная активация МС при экспериментальном тиреотоксикозе и гипотиреозе. Выявленная активная дегрануляция тканевых МС в интер- и перифолликулярном пространстве, строме ЩЖ при экзогенных тиреотоксикозе, гипотиреозе и при БГ, свидетельствует о непосредственном участии данных клеток в патогенезе аутоиммунных тиреопатий.

Установлено, что в ЩЖ мастоциты могут экспрессировать костимулирующие молекулы (CD 86) как при БГ, так и после воздействия тиреоидных гормонов и Ш-2 при экспериментальном тиреотоксикозе. Активация МС при индуцированных нарушениях тиреоидного статуса свидетельствует в пользу концепции об участия МС в антигенпрезентации при АИЗЩЖ и раскрывает перспективы для нового направления патогенетической терапии этих заболеваний.

Теоретическая и практическая значимость

Зафиксированные при БГ и АИТ общие закономерности и кардинальные отличия в синтезе оппозитных цитокинов и факторов системы протеолиз/антипротеолиз, сопряженные с тяжестью течения тиреоидной дисфункции и степенью прогрессирования аутоиммунного

воспаления в органах-мишенях, дополняют представления о механизмах формирования АИЗЩЖ и их осложнений. Отсутствие этиотропного лечения АИЗЩЖ предопределяет необходимость точной и надежной идентификации вектора и параметров иммунного ответа при АИТ и БГ для определения стратегии и тактики патогенетической терапии. Полученные в эксперименте данные об инициации измененным системным уровнем ТГ и/или ТТГ активной дегрануляции МС и экспрессии ими СБ86 дополняют концепцию этиопатогенеза АИЗЩЖ данными о триггерных механизмах аутоиммунного воспаления ЩЖ и раскрывают новые иммунные свойства МС. Участие МС в адаптации к системным изменениям тиреоидного статуса с помощью активной миграции в ЩЖ, дегрануляции в интра- и межфолликулярном пространстве ЩЖ и экспрессии СБ86 подтверждает наличие у них способности к детекции уровня ТГ и ТТГ, и свидетельствует о новых свойствах МС - возможности активно воздействовать на тиреоидный статус через синтез цитокинов и экспрессию костимулирующих молекул. Выявленные кардинальные отличия между БГ и АИТ в системном содержании ряда оппозитных цитокинов на фоне общих закономерностей изменения абсолютного и относительного уровней 1Ь-2, №N-7 и TGF-P1 дополнили концепцию иммунопатогенеза АИЗЩЖ и имеют прикладное значение. Показана целесообразность мониторинга системного уровня 1Ь-2, №N-7, 1Ь-6, в1Ь-6Я, 1Ь-17 и TGF-P1 исходно и на фоне терапии АИЗЩЖ для адекватного контроля и своевременной коррекции стратегии ведения пациента. Высокий системный уровень 1Ь-8 может являться дополнительным маркером сохранности функционирующего тиреоидного эпителия при АИТ, а его динамическое снижение в сыворотке крови - прогностически неблагоприятным фактором, свидетельствующим о возможном прогрессировании фиброза тканей ЩЖ и нарастании её гипофункции при манифестном и субклиническом течении АИТ. Высокие сывороточные показатели Т№-а, БТОТ-а Ы и БТОТ-а ЯП в дебюте АИТ являются важными прогностическими факторами неблагоприятного течения и дополнительными предикторами начала заместительной гормональной терапии при субклиническом варианте течения заболевания. Высокая специфичность, прогностическая ценность и прямая корреляция сывороточного уровня Т№^а с тяжестью течения аутоиммунного процесса при ЭО позволяет отнести этот цитокин, наряду с антителами к рТТГ, к основным иммунологическим маркерам прогрессирования патологического процесса при ЭО, и рекомендовать его исследование при стратегическом планировании комплексного лечения этой когорты больных. Изученные новые закономерности в развитии АИЗЩЖ позволят использовать ряд показателей содержания в сыворотке крови цитокинов и маркеров системы протеолиз/антипротеолиз в качестве иммунологических предикторов клинического течения и возможного прогрессирования БГ, ЭО и АИТ.

Методология и методы исследования

Методология исследования планировалась в соответствии с современными принципами научного познания и поставленной целью. Планирование и проведение исследований, направленных на реализацию поставленных задач, осуществлялось на основе комплекса современных общенаучных и специфических методов и подходов, работа базировалась на принципах доказательной медицины. Клиническое и экспериментальное проспективные параллельные контролируемые исследования соответствуют основным методологическим принципам (комплексность, целостность, объективность, достоверность), проведены с использованием иммунологических, иммунногистохимических, гормональных, биохимических, морфологических, статистических методов. Автором проведен анализ результатов клинико-иммунологического тестирования с целью сравнения с существующими диагностическими стандартами АИЗЩЖ. При выполнении работы использовали отечественные и международные научные базы данных и информационные ресурсы, такие как «PubMed», «MeSH Database», «e-library», материалы российских и зарубежных научных журналов (journals in NCBI Databases), российских (Всероссийский эндокринологический конгресс, Всероссийский форум с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Тихоокеанский медицинский конгресс с международным участием) и международных научных конференций (International Congress of Immunology, International Congress of ETA, Международный конгресс «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии»), монографии. Анализ полученных результатов проводили с использованием общепринятых статистических методов анализа данных с использованием параметрических и непараметрических методов, ROC-анализа, использовалась программа SPSS Statistics, v.17.0.1 (SPSS Inc., США; рег. номер "3-blWdC-7k32t), что обеспечило достоверность сформулированных положений, выводов и рекомендаций. Уровень значимости для всех проверяемых гипотез - p < 0,05. Описательная статистика исследуемых качественных признаков представлена абсолютными значениями, удельным весом и их стандартными ошибками.

Положения, выносимые на защиту

1. Выявлены общие предикторы прогрессирования аутоиммунного процесса при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы - IL-6, sIL-6R, IL-17 и комплекс ММР-9/TIMP-1, а также тяжести течения аутоиммунных тиреопатий - IL-1a, IL-6, IFN-y; и установлены различия в спектре превалирующих цитокинов при болезни Грейвса (IL-8, IL-10,

1Ь-13) и при аутоиммунном тиреоидите (ТОТ'-а, 1Ь-22, TGF-P3), влияющие на вектор развития иммунного ответа в патогенезе этих заболеваний.

2. Значительная системная и интратиреоидная гиперпродукция №N-7, зафиксированная при экспериментальном гипотиреозе и тиреотоксикозе, а также существенное увеличение сывороточного уровня №N-7 при обоих аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы, свидетельствуют об определяющем влиянии цитокина на усиление представления аутоантигенов щитовидной железы антигенпрезентирующими клетками и, следовательно, на прогрессирование патологического процесса при АИЗЩЖ.

3. Возрастание уровня тиреоидных гормонов является триггерным механизмом системного воспалительного ответа в щитовидной железе за счёт нарушения баланса оппозитных цитокинов с последующим процессингом и презентацией аутоантигена антигенпрезентирующими клетками.

4. Представлены новые данные в пользу концепции о рецепции тиреоидных гормонов клетками врожденного иммунитета - мастоцитами, что подтверждено результатами морфологических, иммунногистохимических исследований, наличием интенсивных корреляций между уровнем ряда оппозитных цитокинов и тиреоидных гормонов в эксперименте и у больных при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы. Мастоциты могут участвовать в антигенпрезентации при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы, дегранулируя в её интра- и межфолликулярном пространстве и экспрессируя костимулирующие молекулы (СБ 86) при изменении концентрации тиреоидных гормонов в крови.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Для решения поставленных задач был изучен статистически значимый размер выборки пациентов с АИЗЩЖ, практически здоровых добровольцев, сопоставимых по полу и возрасту; экспериментальных животных с использованием современных иммунологических, биохимических и морфологических методов исследования с использованием сертифицированного оборудования и реактивов, при постоянном использовании контрольных тестов. Все эксперименты имели трёхкратную воспроизводимость. Анализ полученных результатов проводили с использованием современных статистических методов на достаточном количестве наблюдений, с использованием адекватных методов статистической обработки материала с помощью сертифицированной программы. Выносимые на защиту положения, выводы и практические рекомендации подтверждены фактическим материалом и отражают основные достижения соискателя по теме исследования. Исследование было одобрено этическим комитетом ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России (протокол № 3/13, 2013 г.) и при апробации

диссертации (протокол № 3, 09.02.2018 г.). Вышеуказанное позволяет считать полученные результаты достоверными, а сделанные выводы обоснованными и вытекающими из результатов проведенных исследований. Результаты исследования представлены и доложены на конгрессах, форумах и конференциях: на 14th International Congress of Immunology, Kobe, Japan (2010); на 19th International Congress of Cytology, Japan (2016); на XII Международном конгрессе «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии» (Москва, 2013); на VI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012); на XIV, XV и XVI Всероссийских научных форумах с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» им. академика В.И. Иоффе (2011; 2015; 2017); на II и III Всероссийском эндокринологическом конгрессе с международным участием «Инновационные технологии в эндокринологии» (Москва, 2014; 2017); на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Дни иммунологии в Сибири» (Абакан, 2011); на XIII Тихоокеанском медицинском конгрессе с международным участием (Владивосток, 2016); на IV Дальневосточном региональном Конгрессе с международным участием «Человек и лекарство» (Владивосток, 2007).

Соответствие диссертации паспортам специальностей

Диссертационная работа является комплексным клиническим и экспериментальным исследованием патогенеза аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. Результаты исследования позволяют улучшить результаты диагностики и прогнозирования течения этих заболеваний, расширяют концепцию их иммунопатогенеза, доказывают взаимодействие тиреоидных гормонов и клеток иммунной системы, и соответствуют формулам специальностей: 14.01.02 - Эндокринология и областям исследования - п. 2. «основные принципы функционирования эндокринной системы и действия гормонов в норме и при различных патологических состояниях», п. 4. «этиология и патогенез эндокринных заболеваний, методы диагностики заболеваний эндокринной системы с использованием клинических, лабораторных, инструментальных и других методов исследования, дифференциальная диагностика различных форм нарушения гормональной регуляции» и 14.03.09 - Клиническая иммунология и аллергология и областям исследования: «фундаментальные исследования, посвященные изучению функционирования иммунной системы и механизмов иммунной защиты» и «изучение патогенеза иммунозависимых заболеваний (аутоиммунной патологии)».

Личное вклад автора в получение научных результатов

Автором лично проводилось наблюдение и лечение всех пациентов с АИЗЩЖ, получены все первичные данные, лично или под руководством коллектива группы лабораторий получены все

представленные в диссертационной работе научные результаты. Общая идея работы, формулировка целей и задач, определение, выбор и отработка методов, идея экспериментального исследования, статистическая обработка и оценка полученных результатов исследования, формулировка положений, выносимых на защиту, выводы и практические рекомендации, написание диссертации и автореферата выполнены автором самостоятельно.

Публикации

Основные положения и результаты диссертационной работы отражены в 33 публикациях общим объёмом 5,04 условных печатных листа, из них - 15 статей в научных журналах и изданиях, включенных ВАК РФ в перечень Российских рецензируемых научных журналов и изданий для публикации основных научных результатов диссертаций, в том числе 3 статьи в журналах, включенных в международную базу цитирования Scopus.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 257 страницах машинописного текста, иллюстрирована 69 рисунками (приложение А) и 75 таблицами. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы, четырех глав собственных исследований и обсуждения их результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 100 отечественных и 381 зарубежный источник.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в учебный процесс федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации и федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Дальневосточный федеральный университет», где включены в курс лекций и практических занятий, а также в лечебно-диагностический процесс клиники ООО Центр «Клиника диабета и эндокринных заболеваний».

Благодарности

Глубокая признательность за помощь и плодотворное сотрудничество в выполнении экспериментального исследования член-корреспонденту РАН, д.м.н., профессору Гельцеру Б.И.; член-корреспонденту РАН, д.м.н., профессору Дюйзен И.В., д.б.н. Плеховой Н.Г., Тихонову Я.Н., к.б.н. Елисейкиной М.Г., к.х.н. Чикаловец И.В.

Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ ОБ ИММУНОПАТОГЕНЕЗЕ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (обзор литературы)

1.1 Эволюция взглядов на теории иммунопатогенеза аутоиммунных заболеваний щитовидной железы

В последние два десятилетия фиксируется высокая частота распространения аутоиммунной патологии ЩЖ во всём мире [31, 117, 118]. Аутоиммунный тиреоидит (АИТ) является одним из наиболее распространенных (до 2 % общей численности населения) аутоиммунных заболеваний человека с преимущественным поражением (в 10 -15 раз) лиц женского пола [450, 451]. Синдром аутоиммунного тиреотоксикоза (БГ) выявлен у 1,2 % взрослого населения России, в Европе - у 2 % женщин репродуктивного возраста, а в США -у 0,5 % взрослой популяции [136, 332, 451]. Количество пациентов с АИЗЩЖ, сопровождающиеся нарушением функции органа, составляет 200 млн. человек [8, 9, 10, 230]. Однако многие аспекты этиологии и патогенеза АИЗЩЖ остаются не полностью выясненными, требуют дальнейшего более глубокого изучения [2, 10, 118, 257, 333] для разработки таргетной терапии заболеваний и улучшения качества жизни пациентов.

Первые исследования причин увеличения ЩЖ были предприняты в XI веке. Эндокринные функции органа первым предположил Т.У. Кинг (1836), а в 1895 г. Э.Т. Кохер доказал эффективность йода при лечении зоба и гипотиреоза, а болезнь Грейвса (БГ, Базедова болезнь, болезнь Флаяни, болезнь Пэрри) впервые клинически описали Р. Д. Грейвс в 1835 году (г. Дублин, Ирландия) и в 1840 году - немецкий врач К.А. фон Базедов в Мерзебурге [113]. Э. Кендалл в 1919 году получил йодсодержащий гормон ЩЖ в кристаллической форме и дал ему название тироксин. Однако, научные концепции о патогенезе АИТ и БГ были неизменными до второй половины XX века. В 1956 году D.D. Adams и H.D. Purvis [109] впервые идентифицировали в сыворотке крови больных с БГ так называемый длительно действующий тиреоидный стимулятор - LATS (Long-acting thyroid stimulator) [82]. В 1964 году ими же было установлено, что LATS является иммуноглобулином класса G с молекулярной массой 150 кД, способным стимулировать функцию ЩЖ у белых мышей в течение более длительного промежутка времени, чем действие ТТГ [30]. Несмотря на то, что в дальнейшем было установлено повышение уровня LATS лишь у 45 - 50 % больных БГ и отсутствие корреляции уровня LATS с тяжестью тиреотоксикоза и выраженностью офтальмопатии, исследование D.D. Adams и H.D. Purvis (1956) положило начало в изучении иммунопатогенеза БГ [110, 111, 112]. АИЗЩЖ остаются одной из актуальнейших проблем современной эндокринологии, исследование причин и механизмов их развития продолжается до сих пор.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Здор Виктория Владимировна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Антигены НЬА при диффузном токсическом зобе / И. И. Дедов, Н. И. Полозкова, И. С. Полянская, С. С. Ефуни // Проблемы эндокринологии. - 1991. - № 1. - С. 6 - 7.

2. Антитела к рецептору ТТГ как предикторы тяжести и исходов эндокринной офтальмопатии у пациентов с болезнью Грейвса / Н. Ю. Свириденко, В. Г. Лихванцева, И. М. Беловалова [и др.] // Проблемы эндокринологии. - 2011. - № 2. - С. 23 - 26.

3. Апоптоз лимфоцитов периферической крови и оценка фактора некроза опухоли в сыворотке крови пациентов с аутоиммунными тиреопатиями / Ю. В. Недосекова, Е. Б. Кравец, О. И. Уразова [и др.] // Клин. и эксперимент. тиреоидология. - 2006. - Т. 2, № 4. - С. 43 - 46.

4. Апоптоз нейтрофилов и иммунорегуляторные цитокины при аутоиммунных тиреопатиях / О. И. Уразова, Е. Б. Кравец, В. В. Новицкий [и др.] // Клин. и эксперимент. тиреоидология. - 2007. - Т. 3, № 4. - С. 49 - 53.

5. Бавыкина, Л. Система Bethesda по оценке цитологии щитовидной железы, полученной методом ТАБ [Электронный ресурс] / Л. Бавыкина // Актуальная эндокринология (интернет-журн.). - Режим доступа: http://actendocrinology.ru/archives/2107. (Дата обращения: 21.05.2015).

6. Балаева, Г. А. Клинико-иммунологические сопоставления у пациентов с постоперационным гипотиреозом и аутоиммунным тиреоидитом / Г. А. Балаева // Клин. неврология. - 2016. - № 4. - С. 3 - 5.

7. Биохимические и иммунологические маркеры хронического лимфоцитарного тиреоидита / Э. М. Биктагирова, Л. И. Саттарова, Г. Р. Вагапова [и др.] // Биомед. химия. - 2016. - № 4. - С. 458 - 465.

8. Болезни органов эндокринной системы / ред. И. И. Дедов, М. В. Шестакова. - М. : Медицина, 2011. - 568 с.

9. Болезни щитовидной железы : пер. с англ. / под ред. Л. И. Браверманна. - М. : Медицина, 2000. - 432 с. С. 144 - 145.

10. Болезнь Грейвса и эндокринная офтальмопатия / Н. Ю. Свириденко, И. М. Беловалова, М. С. Шеремета [и др.] ; под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. - М. : МАИ-Принт, 2012. - 143 с.

11. Взаимосвязь морфологических изменений ткани щитовидной железы с уровнем ее аутоиммунной стимуляции у больных диффузным токсическим зобом / А. Н. Вачев, Д. Р. Сахипов, Е. В. Фролова [и др.] // Морфол. ведомости. - 2014. - № 4. - С. 49 - 53.

12. Возможности традиционной и жидкостной цитологии в сочетании с иммуноцитохимической детекцией некоторых молекулярных маркеров в дооперационной

диагностике высокодифференцированного рака щитовидной железы / И. С. Березкина, Т. В. Саприна, А. П. Зима [и др.] // Клин. и эксперимент. тиреоидология. - 2016. - № 1. - С. 38 - 45.

13. Воробьев, С. Л. Морфологическая диагностика заболеваний щитовидной железы (цитология для патологов, патология для цитологов) / С. Л. Воробьев. - СПб. : Коста, 2014. - 104 с.

14. Гельцер, Б. И., Эволюция взглядов на патогенез аутоиммунных заболеваний щитовидной железы и перспективы их таргетной терапии / Б. И. Гельцер, В. В. Здор, В. Н. Котельников // Клин. медицина. - 2017. - Т. 95, № 6. - С. 524 - 534.

15. Годовалов, А. П. Адренергическая регуляция иммунной системы при тиреотоксикозе и взаимодействие агонистов адренорецепторов с тироксином т у^го : дис. ... канд. мед. наук : 14.03.09 / Годовалов Анатолий Петрович ; [Ин-т экологии и генетики микроорганизмов Уральского отд. РАН]. - Пермь, 2011. - 190 с.

16. Годовалов, А. П. Влияние адренэргических соединений на иммунный ответ при экспериментальном тиреотоксикозе / А. П. Годовалов, Ю. И. Шилов // Вестн. Уральской мед. академ. науки. - 2009. - № 2/1 (24). - С. 90 - 91.

17. Гусельникова, В. В. Нейро-мастоцитарные взаимодействия в тимусе / В. В. Гусельникова, А. В. Полевщиков // Вестн. Уральской мед. академ. науки. - 2014. - № 3 (49). - С. 23 - 25.

18. Дедов, И. И. Эндокринология / И. И. Дедов, Г. А. Мельниченко, В. В. Фадеев. - 3-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 416 с.

19. Диагностика заболеваний щитовидной железы : атлас / И. И. Дедов, Е. А. Трошина, П. В. Юшков [и др.]. - М. : Видар-М, 2001. - 128 с.

20. Диагностическое значение определения уровня антител к рецептору тиреотропного гормона методами 1-го и 2-го поколения / В. В. Фадеев, Н. А. Абрамова, Е. П. Гитель [и др.] // Клин. эксперим. тиреоидология. - 2006. - № 2. - С. 48 - 55.

21. Директива 86/609 ЕЭС от 24 ноября 1986 г. Европейского парламента и совета Европейского союза по охране животных, используемых в научных целях / пер. А. С. Красильщикова, И. В. Белозерцева ; ред. И. В. Клюбин. - СПб., 2012. - 50 с.

22. Дрометр, Д. А. Иммунологические аспекты формирования патологических состояний щитовидной железы, сопровождающихся синдромом тиреотоксикоза (экспериментальное исследование) : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.36 / Дрометр Дмитрий Александрович ; [ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Росздрава»]. - Екатеринбург, 2009. - 25 с.

23. Заболевания щитовидной железы / ред. пер. с англ. Г. Н. Кронберг, Ш. Мелмед, К. С. Полонски [и др.]. - 11 изд. - М. : РидЭлсивер, 2010. - 392 с. - (Серия «Эндокринология по Вильямсу»).

24. Заболевания щитовидной железы. Ультразвуковая и морфологическая диагностика / Е. А. Трошина, Н. М. Платонова, П. В. Юшков, Т. В. Солдатова ; под общ. ред. Г. А. Мельниченко. - М. : РКИ Соверо пресс, 2008. - 132 с.

25. Здор, В. В. Иммунные и гистологические изменения в железах внутренней секреции при экспериментальном тиреотоксикозе и гипотиреозе / В. В. Здор, Я. Н. Тихонов // Клин. и эксперимент. тиреоидология. - 2014. - Т. 10, № 1. - С. 55 - 60.

26. Изучение ДНК-гидролизующей активности антител при аутоиммунном тиреоидите методом атомно-силовой микроскопии / Е. Ю. Подшивалина, Л. И. Анчикова, О. А. Коновалова [и др.] // Казанский мед. журн. - 2007. - Т. 88, № 4. - С. 65 - 67.

27. Иммунологические и морфологические предикторы клинической гетерогенности пациентов с болезнью Грейвса (по результатам исследования оперативного материала щитовидной железы) / Т. В. Саприна, Т. С. Прохоренко, Н. В. Рязанцева [и др.] // Бюл. Сиб. медицины. - 2015. - № 1. - С. 81 - 91.

28. Исследование вегетативных и двигательных функций в условиях моделирования с помощью Ь-тироксина тиреотоксикоза / П. А. Неруш, Е. А. Макий, А. Г. Родинский, А. В. Мозгунов // Арх. клин. экспер. мед. - 2000. - Т. 9, № 1. - 138 - 139.

29. Исследование уровней ИЛ-8 и ИЛ-17 при аутоиммунном тиреоидите / А. С. Прилуцкий, В. П. Касярум, Д. А. Лесниченко [и др.] // Проблемы эндокрин. патологии. -2010. - № 3. - С. 41 -4 5.

30. Кандрор, В. И. Антитиреоидные антитела и аутоиммунные заболевания щитовидной железы / В. И. Кандрор, И. В. Крюкова, С. И. Крайнова // Проблемы эндокринологии. - 1997. - № 3. - С. 25 - 30.

31. Кандрор, В. И. Механизм развития болезни Грейвса и действия тиреоидных гормонов / В. И. Кандрор // Клин. и эксперимент. тиреоидология. - 2008. - Т. 4, № 1. - С. 26 - 34.

32. Кетлинский, С. А. Цитокины / С. А. Кетлинский, А. С. Симбирцев. - СПб. : Фолиант, 2008. - 552 с.

33. Клиническая иммунология и аллергология / под ред. А. В. Караулова. - М. : Медицинское информационное агентство, 2002. - 651 с.

34. Клинические рекомендации по диагностике и лечению тиреотоксикоза Американской Тиреоидной Ассоциации и Американской ассоциации клинических эндокринологов [Электронный ресурс] / В. В. Фадеев, Е. А. Корселадзе; ФГУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития. - 2011. - Режим доступа:

http://www.endocrinology.ru/tironet/clinical_recommend/klinicheskie-rekomendacii-po-diagnostike-i-lecheniyu-tireotoksikoza. (Дата обращения: 12.10.1014).

35. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита у взрослых [Электронный ресурс] / И. И. Дедов, Г. А. Мельниченко, Г. А. Герасимов [и др.]. - 2014. - Режим доступа: http://www.zdravosil.ru/endokrinnaya-sistema/gipotireoz/24586-klinicheskie-rekomendacii-rossijskoj-associacii-endokrinologov-po-diagnostike-i-lecheniyu-autoimmunnogo-tireoidita-u-vzroslyx.html. (Дата обращения: 12.10.1014).

36. Клинические рекомендации Эндокринологического общества США по диагностике и лечению заболеваний щитовидной железы во время беременности [Электронный ресурс]. -2012. - Режим доступа: https://myvrachi.ru/publications/klinicheskie-rekomendacii-po-diagnostike-i-lecheniyu-tireotoksikoza-amerikanskoy-tireoidnoy. (Дата обращения: 12.10.1014).

37. Клиническое значение иммунологических маркеров диффузного токсического зоба / Н. Ю. Свириденко, И. В. Крюкова, Ю. М. Кеда [и др.] // Проблемы эндокринологии. - 1998. -№ 2. - С. 21 - 24.

38. Кобзарь, А. И. Прикладная математическая статистика / А. И. Кобзарь. - М. : Физматлит, 2006. - 457-458 с.

39. Козлов, В. А. Клетки-супрессоры - основа иммунопатогенеза аутоиммунных заболеваний / В. А. Козлов // Мед. иммунология. - 2016. - Т. 18, № 1. - С. 7 - 14.

40. Концентрации тиреоидных гормонов, цитокинов и альфа-2-макроглобулина в сыворотке крови и супернатантах культур клеток крови при диффузном токсическом зобе / В. Н. Зорина, Т. П. Маклакова, Т. Т. Шепель [и др.] // Мед. иммунология. - 2015. -№ 1. - С. 53 - 58.

41. Крайнова, С. И. Взаимодействие антител из сыворотки больных аутоиммунными тиреопатиями с изолированными клетками диффузного токсического, эутиреоидного узлового зоба / С. И. Крайнова, В. И. Кандрор // Проблемы эндокринологии. - 1993. - № 6. - С. 46 - 49.

42. Лесниченко, И. Ф. Матриксные металлопротеиназы: характеристика, роль в лейкогенезе и прогностическое значение / И. Ф. Лесниченко, С. В. Грицаев, С. И. Капустин // Вопр. онкологии. - 2011. - Т. 57, № 3. - С. 286 - 294.

43. Лупач, Н. М. Матриксные металлопротеиназы, оксидантный статус и дисфункция эндотелия с гиперхолестринемией и у пациентов с различными формами ишемической болезни сердца / Н. М. Лупач, Е. А. Хлудеева, П. А. Лукьянов // Рос. мед. журн. - 2010. - № 4. - С. 71 - 74.

44. Мадиярова, М. Ш. Лечение первичного гипотиреоза: нерешенные вопросы / М. Ш. Мадиярова, Т. Б. Моргунова, В. В. Фадеев // Клин. и эксперимент. тиреоидология. -2015. - Т. 11, № 1. - С. 22 - 34.

45. Матриксные металлопротеиназы, их роль в физиологических и патологических процессах (обзор) / Л. Н. Рогова, Н. В. Шестернина, Т. В. Замечник, И. А. Фастова // Вестн. новых мед. технологий. - 2011. - Т. XVIII, № 2. - С. 86 - 89.

46. Медик, В. А. Руководство по статистике в медицине и биологии : в 2-х томах / В. А. Медик, Б. Б. Фишман, М. С. Токмачев ; под ред. Ю. М. Комарова. - М. : Медицина, 2001. - 352 с.

47. Мельниченко, Г. А. Стандартные подходы к лечению синдромов тиреотоксикоза и гипотиреоза / Г. А. Мельниченко, С. В. Лесникова // J. Consilium Med. Эндокринология. -2000. - Т. 2, № 5. - С. 14 - 17.

48. Механизмы формирования аутоиммунных заболеваний поджелудочной и щитовидной желез / Т. В. Саприна, Т. С. Прохоренко, В. В. Новицкий [и др.] // Патол. физиология и эксперимент. терапия. - 2016. - № 2. - С. 101 - 106.

49. Микроскопическая техника : рук. / под ред. Д. С. Саркисова, Ю. Л. Перова. - М. : Медицина, 1996. - 554 с.

50. Моргунова, Т. Б. Лечение первичного гипотиреоза: нерешенные вопросы / Т. Б. Моргунова, М. Ш. Мадиярова, В. В. Фадеев // Клин. и эксперимент. тиреоидология. -2015. - Т. 11, № 1. - С. 22 - 34.

51. Морфо-функциональные особенности щитовидной железы при хроническом стрессе / Д. Н. Емельянов, М. В. Шараевская, Т. С. Смирнова [и др.] // Успехи соврем. естествознания. - 2008. - № 12. - С. 44-45. URL: http://cyberleninka.ru/article/n7morfo-funktsionalnye-osobennosti-schitovidnoy-zhelezy-pri-hronicheskom-stresse (дата обращения: 25.01.2016).

52. Нарушения Т-клеточного звена иммунитета у больных аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы / О. И. Кузьменок, А. А. Романовский, Л. И. Данилова [и др.] // Иммунология. - 2000. - № 2. - С. 44 - 48.

53. Основы клинической иммунологии : пер. с англ. / Э. Чепель, М. Хейни, С. Мибах, Н. Сновден. - 5-е изд. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 416 с.

54. Основы патологии заболеваний по Роббинсу и Котрану : в 3 т. Т. 1 : главы 1 -10 : пер. с англ. / В. Кумар, А. К. Аббас, Н. Фаусто, Дж. К. Астер ; под ред. Е. А. Коган. - М. : Логосфера, 2014. - 624 с.

55. Особенности показателей тиреопероксидазы щитовидной железы при различных видах зоба / Т. М. Дибиров, М. М. Бакуев, Р. К. Шахбанов, Т. С. Гусейнов // Морфол. ведомости. - 2016. - № 4. - С. 23 - 28.

56. Особенности продукции и рецепции цитокинов ТЫ/^2-профиля при болезни Грейвса / Т. В. Саприна, Т. С. Прохоренко, В. М. Резцова [и др.] // Клин. и экспер. тиреоидол. -2012. - Т. 8, № 2. - С. 43 - 49.

131

57. Отдаленные результаты лечения токсического зоба радиоактивным I / В. В. Фадеев, Б. Я. Дроздовский, П. И. Гарбузов [и др.] // Проблемы эндокринологии. - 2005. -Т. 51, № 1. - С. 3 - 10.

58. Пальцев, М. А. Межклеточные взаимодействия / М. А. Пальцев, А. А. Иванов. - М., 2009. - 229 с.

59. Пальцев, М. А. Руководство по нейроиммуноэндокринологии / М. А. Пальцев, И. М. Кветной. - изд. 3-е, доп. и расш. - М., 2014. - 748 с.

60. Пат. ЯИ, 2165648, МПК 009В23/28, А61К31/4164. Способ моделирования гипотиреоза / Чугунова Л. Г., Рябков А. Н., Савилов К. В. ; заявитель и патентообладатель: Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова. -№ 97120428/14 ; заявл. 26.11.1997 ; опубл. 20.04.2001.

61. Подзолков, А. В. Гипотиреоз. Субклинический гипотиреоз, высоко нормальный уровень ТТГ / А. В. Подзолков, В. В. Фадеев // Клин. и эксперимент. тиреоидология. - 2009. -Т. 5, № 2.- С. 4 - 16.

62. Прогностическое значение экспрессии натрий-йодного симпортера для высокодифференцированного рака щитовидной железы / Д. Ю. Семенов, М. Е. Борискова, У. В. Фарафонова [и др.] // Клин. и эксперимент. тиреоидология. - 2015. - Т. 11, № 1. - С. 50-57.

63. Рабсон, А. Основы медицинской иммунологии : пер. с англ. / А. Рабсон, А. Ройт, П. Делвз. - М. : Мир, 2006. - 320 с.

64. Рекомендации по диагностике и лечению офтальмопатии Грейвса : по мат. Консенсуса Европейской группы по изучению офтальмопатии Грейвса (БивООО) / подготовлено и адаптировано О. И. Виноградской, В. В. Фадеевым. - М., 2006. - 21 с.

65. Роль интерлейкина-2 и интерлейкина-4 и их рецепторов в иммуноопосредованных механизмах развития аутоиммунного тиреоидита / Т. С. Прохоренко, Т. В. Саприна, Н. В. Рязанцева [и др.] // Сиб. мед. журн. (г. Томск). - 2011. - Т. 26, № 4-2. - С. 186 - 189.

66. Роль некоторых провоспалительных цитокинов в патогенезе эндокринной офтальмопатии / В. В. Харинцев, Д. М. Серкин, О. В. Серебрякова [и др.] // Инновационные технологии в эндокринологии : мат. III Всерос. эндокринологического конгр. с междунар. участием, г. Москва, 4 марта 2017 г. - М., 2017. - С. 397.

67. Роль регуляторных Т-клеток в развитии аутоиммунных нарушений при рассеянном склерозе / Д. Д. Елисеева, И. А. Завалишин, А. В. Караулов, С. Н. Быковская // Вестн. РАМН. -2012. - № 3. - С. 68 - 73.

68. Ронколейкин: опыт клинического применения у мелких домашних животных / А. Н. Моисеев, Е. Д. Сахарова, В. Н. Егорова, О. В. Романова. - СПб. : Альтер Эго, 2012. - 20 с.

69. Руководство по клинической эндокринологии / под ред. Н. Т. Старковой. - СПб. : Питер, 1996. - 544 с.

70. Сабанова, Е. А. Микрохимеризм и патология щитовидной железы: перспективы дальнейшего изучения / Е. А. Сабанова, Н. М. Платонова, Г. А. Мельниченко // Клин. и эксперимент. тиреоидология. - 2014. - Т. 10, № 4. - С. 34 - 39.

71. Саприна, Т. В. Особенности продукции и рецепции интерлейкина-2 и интерлейкина-4 при аутоиммунных тиреопатиях / Т. В. Саприна // Мед. иммунология. - 2012. -№ 4-5. - С. 365 - 373.

72. Свириденко, Н. Ю. Иммунологические аспекты патогенеза диффузного токсического зоба и действия тиреостатической терапии : дис. ... канд. мед. наук / Свириденко Наталья Юрьевна ; [Ин-т клинической эндокринологии]. - М., 1990. - 22 с.

73. Современные методы изучения функциональной морфологии эндокринных клеток / В. В. Южаков, Н. Т. Райхлин, И. М. Кветной [и др.] // Арх. патологии. - 1996. - Т. 58, № 2. -С. 21 - 28.

74. Содержание фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина-1 в сыворотке крови пациентов при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы / Я. В. Благосклонная, С. А. Кетлинский, Е. И. Красильникова [и др.] // Проблемы эндокринологии. - 1998. -№ 3. - С. 22 - 24.

75. Созаева, Л. С. Новые иммунологические методы диагностики аутоиммунного полиэндокринного синдрома 1-го типа / Л. С. Созаева // Проблемы эндокринологии. - 2015. -№ 3. - С. 43 - 46.

76. Состояние метаболизма лимфоцитов крови в динамике лечения диффузного токсического зоба / С. Г. Кадричева, А. А. Савченко, В. П. Мацынина, С. А. Догадин // Дни иммунологии в Красноярском крае: метаболические механизмы иммунореактивности : мат. Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием, г. Красноярск, 6-8 октября 2004 г. -Красноярск, 2004. - С. 127 - 130.

77. Стимуляция роста «нормальных» тиреоцитов лимфоцитами, инфильтрирующими ткань диффузного токсического зоба / С. И. Крайнова, И. В. Крюкова, Н. А. Мкртумова [и др.] // Проблемы эндокринологии. - 2001. - № 3. - С. 3 - 5.

78. Терминологические и классификационные аспекты Бетестовской системы классифицирования цитологических заключений щитовидной железы / Г. В. Семкина, Ф. М. Абдулхабирова, В. А. Смирнова, В. Э. Ванушко // Клин. и эксперимент. тиреоидология. -2012. - Т. 8, № 4. - С. 18 - 24.

79. Тотолян, А. А. Клетки иммунной системы / А. А. Тотолян, И. С. Фрейдлин. - СПб. : Наука, 2000. - 231 с.

80. Ультразвуковая диагностика заболеваний щитовидной железы / А. Ф. Цыб,

B. С. Паршин, Г. В. Нестайко [и др.]. - М. : Медицина, 1997. - 332 с.

81. Фадеев, В. В. Результаты опроса эндокринологов по проблемам нарушения функции щитовидной железы / В. В. Фадеев, М. А. Берковская, Г. А. Мельниченко // Клин. и эксперимент. тиреоидология. - 2008. - Т. 4, № 2. - С. 41 - 47.

82. Фадеев, В. В. Современные методы определения антител к рецептору ТТГ в диагностике и лечении болезни Грейвса / В. В. Фадеев // Клин. и эксперимент. тиреоидология. -

2013. - Т. 9, № 1. - С. 9 - 17.

83. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению эндокринной офтальмопатии при аутоиммунной патологии щитовидной железы / И. И. Дедов, Г. А. Мельниченко, Н. Ю. Свириденко [и др.] // Проблемы эндокринологии. - 2015. - № 1. -

C. 61 - 74.

84. Федеральные клинические рекомендации РФ по диагностике и лечению тиреотоксикоза с диффузным зобом (диффузный токсический зоб, болезнь Грейвса-Базедова), узловым, многоузловым зобом / Е. А. Трошина, Н. Ю. Свириденко, В. Э. Ванушко [и др.]. - М.,

2014. - 25 с.

85. Фенотипические и функциональные особенности лимфоцитов периферической крови и иммуногенетическая характеристика больных с диффузным токсическим зобом и узловым эутиреоидным зобом / Т. В. Глазанова, Л. Н. Бубнова, А. С. Кузмичев [и др.] // Мед. иммунология. - 2000. - Т. 2, № 4. - С. 385-392.

86. Хаитов, Р. М. Норма и патология / Р. М. Хаитов, Г. А. Игнатьева, И. Г. Сидорович. - М. : Медицина, 2010. - 752 с.

87. Харченко, В. П. Ультразвуковая диагностика заболеваний щитовидной железы : монограф. / В. П. Харченко, П. М. Котляров, Л. И. Сметанина. - М. : СТРОМ, 1999. - 120 с.

88. Хмельницкий, О. К. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний щитовидной железы : рук. / О. К. Хмельницкий. - СПб. : Сотис, 2002. - 288 с.

89. Цитокинопосредованные механизмы формирования аутоиммунных тиреопатий / Т. В. Саприна, Т. С. Прохоренко, Н. В. Рязанцева, И. Н. Ворожцова // Клин. и экспер. тиреоидол. - 2010. - Т. 6, № 4. - С. 22 - 27.

90. Цыб, А. Ф. Радиойодтерапия тиреотоксикоза / А. Ф. Цыб, А. В. Древаль, П. И. Гарбузов. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 160 с.

91. Черешнев, В. А. Иммунология / В. А. Черешнев, К. В. Шмагель. - 4-е изд., перераб. и доп. - М. : Центр стратегического партнерства, 2014. - 520 с.

92. Шагарова, С. Г. Взаимосвязь концентрации тиреоидных гормонов с активностью оксидоредуктаз лимфоцитов крови у больных аутоиммунным тиреоидитом / С. Г. Шагарова, В. Т. Манчук // Цитокины и воспаление. - 2010. - Т. 9, № 4. - С. 135 - 136.

93. Шагарова, С. Г. К проблеме иммунопатогенеза аутоиммунных заболеваний щитовидной железы / С. Г. Шагарова // Сиб. мед. журн. (г. Томск). - 2011. - № 1. - С. 42 - 45.

94. Шилов, Ю. И. Влияние агониста и антагониста бета-адренорецепторов на антителообразование и реакцию гиперчувствительности замедленного типа при экспериментальном тиреотоксикозе / Ю. И. Шилов, А. П. Годовалов // Сиб. мед. журн. (г. Томск). - 2008. - Т. 23, № 3 (вып. 1). - С. 90 - 91.

95. Шилов, Ю. И. Влияние тироксина и клонидина гидрохлорида на пролиферативный ответ лимфоцитов и продукцию иммуноглобулинов в системе in vitro / Ю. И. Шилов, А. П. Годовалов // Вестн. Уральской мед. академ. науки. - 2012. - № 4 (41). - С. 73 - 74.

96. Яглова, Н. В. Морфологическое и биохимическое исследование секреторной деятельности щитовидной железы при экспериментальном синдроме нетиреоидных заболеваний : автореф. дис. ... докт. мед. наук : 03.03.04 / Яглова Наталья Валентиновна ; [ГУ «НИИ морфологии человека РАМН»]. - М., 2011. - 44 с.

97. Яглова, Н. В. Роль тиреотропного гормона в изменении гормонального и цитокинового профиля при экспериментальном синдроме нетиреоидных заболеваний / Н. В. Яглова, Т. Т. Березов // Иммунология. - 2010. - № 3. - С. 146 - 151.

98. Яглова, Н. В. Ультраструктурные проявления молекулярного способа выделения секреторного материала тучными клетками щитовидной железы при воздействии липополисахарида / Н. В. Яглова, В. В. Яглов // Бюл. эксперимент. биологии и медицины. -2013. - № 2. - С. 229 - 232.

99. Ярилин, А. А. Апоптоз и его место в иммунных процессах / А. А. Ярилин // Иммунология. - 1996. - № 6. - С. 10 - 23.

100. Ярилин, А. А. Иммунология / А. А. Ярилин. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 752 с.

101. A classification of Hashimoto's thyroiditis based on immunohistochemistry for IgG4 and IgG / J. Zhang, L. Zhao, Y. Gao [et al.] // Thyroid. - 2014. - Vol. 24, № 2. - P. 364 - 370.

102. A high frequency of circulating th22 and th17 cells in patients with new onset graves' disease / D. Peng, B. Xu, Y. Wang [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 7. - P. e68446.

103. A novel role for the thyroid hormone-activating enzyme type 2 deiodinase in the inflammatory response of macrophages / J. Kwakkel, O. V. Surovtseva, E. M. de Vries [et al.] // Endocrinology. - 2014. - Vol. 155, № 7. - P. 2725 - 2734.

104. A prospective, randomized trial of intravenous glucocorticoids therapy with different protocols for patient s with Graves' ophthalmopathy / W. Zhu, L. Ye, L. Shen [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2014. - Vol. 99, № 6. - P. 1999 - 2007.

105. A structural role for hormone in the thyroid hormone receptor / R. Wagner, J. Apriletti, M. McGrath [et al.] // Nature. - 1995. - Vol. 378, № 6558. - P. 690 - 697.

106. Abbas, A. M. Effect of magnesium sulfate and thyroxine on inflammatory markers in a rat model of hypothyroidism / A. M. Abbas, H. F. Sakr // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 2016. -Vol. 94, № 4. - P. 426 - 432.

107. Actions of thyroid hormone analogues on chemokines / P. J. Davis, G. V. Glinsky, H. Y. Lin, S. A. Mousa // J. Immunol. Res. - 2016. - Vol. 2016. - Art ID 3147671. - 7 p.

108. Activated mast cells promote differentiation of B cells into effector cells / A. K. Palm,

G. Garcia-Faroldi, M. Lundberg [et al.] // Sci. Rep. - 2016. - Vol. 6. - P. 20531.

109. Adams, D. D. Abnormal responses in the assays of thyrotrophin / D. D. Adams,

H. D. Purves // Proc. Univ. Otago Med. Sch. - 1956. - Vol. 34. - P. 11 - 15.

110. Adams, D. D. Comparison of the thyroid-stimulating hormone content of serum from thyrotoxic and euthyroid people / D. D. Adams, T. H. Kennedy, H. D. Purves // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1969. - Vol. 29, № 7. - P. 900 - 903.

111. Adams, D. D. Non-specific responses in the assay of thyrotrophin and long-acting thyroid stimulator / D. D Adams, T. H. Kennedy, H. D Purves // Aust. J. Exp. Biol. Med. Sci. - 1966. -Vol. 44, № 4. - P. 355 - 364.

112. Adams, D. D. Non-specific responses in the assay of thyrotropin and long-acting thyroid stimulator / D. D. Adams, H. D. Purves // Proc. Univ. Otago Med. Sch. - 1956. - Vol. 34. - P. 11 - 12.

113. Advances in Graves' disease / J. C. Galofre, L. H. Duntas, L. D. Premawardhana, T. F. Davies // J. Thyroid. Res. - 2012. - 2012. - Article ID 809231. - 2 p.

114. Agonistic anti-CD40 induces thyrocyte proliferation and promotes thyroid autoimmunity by increasing CD40 expression on thyroid epithelial cells / T. Kayes, Y. Fang, S. Yu [et al.] // J. Immunol. - 2013. - Vol. 190, № 8. - P. 3928 - 3938.

115. Aguayo, J. Importance of gamma-interferon and DR expression in autoimmune thyroid diseases / J. Aguayo, N. Wohlik, G. Pineda // Revista Med. Chile. - 1993. - Vol. 121, № 11. -P. 1252 - 1257.

116. Ajjan, R. A. Detection of IL-12, IL-13, and IL-15 messenger ribonucleic acid in the thyroid of patients with autoimmune thyroid disease / R. A. Ajjan, P. F. Watson, A. P. Weetman // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1997. - Vol. 82, № 2. - P. 666-669.

117. Ajjan, R. A. Techniques to quantify TSH receptor antibodies / R. A. Ajjan, A. P. Weetman // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 4, № 8. - P. 461 - 468.

118. Ajjan, R. A. The pathogenesis of Hashimoto's thyroiditis: further developments in our understanding / R. A. Ajjan, A. P. Weetman // Horm. Metab. Res. - 2015. - Vol. 47, № 10. -P. 702 - 710.

119. Akasu, H. Morphological characteristics of human mast cells in normal and pathological thyroid glands. Functional aspect of human mast cells in comparison with rat mast cells / H. Akasu, O. Kawanami // Nihon Ika Daigaku Zasshi. - 1994. - Vol. 61, № 2. - P. 129 - 136.

120. Alnaqdy, A. Levels of cytokines and thyroid autoantibodies in Omani patients with Graves' disease / A. Alnaqdy, M. Al-Maskari // Br. J. Biomed. Sci. - 2007. - Vol. 64, № 4. - P. 164-167.

121. Altered balance between self-reactive T helper (Th)17 cells and Th10 cells and between full-length fork head box protein 3 (FoxP3) and FoxP3 splice variants in Hashimoto's thyroiditis / B. Kristensen, L. Hegedus, H. O. Madsen [et al.] // J. Clin. Exp. Immunol. - 2015. - Vol. 180. № 1. - P. 58 - 69.

122. Altered matrix metalloproteinase 9 and tissue inhibitor of metalloproteinases 1 levels in children with primary hypertension / A. Niemirska, M. Litwin, J. Trojanek [et al.] // J. Hypertens. -2016. - Vol. 34, № 9. - P. 1815 - 1822.

123. Analysis of cellular immunity in patients with Graves' disease / M. Takaishi, K. Kobuke, M. Akiyama [et al.] // Hiroshima J. Med. Sci. - 1990. - Vol. 39, № 4. - P. 109 - 113.

124. Analysis of cytokine gene expression in Graves' disease and multinodular goiter / P. Watson, A. Pickerill, R. Davies, A. Weetman // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1994. - Vol. 79, № 2. - P. 355 - 360.

125. Analysis of IL-2 and IL-6 binding to peripheral blood lymphocytes in Graves' disease relationship with disease activity / J. J. Corrales, A. Orfao, A. Lopez [et al.] // J. Cytometry. - 1997. -Vol. 30, № 3. - P. 118 - 123.

126. Analysis of TGF-pi and TGF-P3 as regulators of encephalitogenic Th17 cells: Implications for multiple sclerosis / P. W. Lee, Y. Yang, M. K. Racke, A. E. Lovett-Racke // Brain. Behav. Immun. - 2015. - Vol. 46. - P. 44 - 49.

127. Antifibrotic effects of quercetin in primary orbital fibroblasts and orbital fat tissue cultures of Graves' orbitopathy / J. S. Yoon, M. K. Chae, S. Y. Jang [et al.] // Investigate Ophthalmol. Visual. Science. - 2012. - Vol. 53, № 9. - P. 5921 - 5929.

128. Antithyroid drug regimen for treating Graves' hyperthyroidism [Electron. Resource] / P. Abraham, A. Avenell, S. C. McGeoch [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2005. - Vol. 20, № 1 - URL: nlm.nih.gov/pubmed/20091544. (Date of the application: 09.10.2015).

129. Are the mast cells antigen presenting cells? / K. Banovac, D. Neylan, J. Leone [et al.] // Immunol. Invest. - 1989. - Vol. 18, № 7. - P. 901 - 906.

130. Arg25Pro (c.915G>C) polymorphism of transforming growth factor ß1 gene suggests an association with increased risk for Hashimoto's thyroiditis / P. Vural, S. Degirmencioglu, S. Dogru-Abbasoglu [et al.] // J. Int. Immunopharmacol. - 2015. - Vol. 28, № 1. - P. 521 - 524.

131. Arscott, P. L. Apoptosis and thyroiditis / P. L. Arscott, J. R. Jr. Baker // Clin. Immunol. Immunopathol. - 1998. - Vol. 87, № 3. - P. 207 - 217.

132. Association Guide to investigating thyroid hormone economy and action in rodent and cell models / A. C. Bianco, G. Anderson, D. Forrest [et al.] ; American thyroid association task force on approaches and strategies to investigate thyroid hormone economy and action // Thyroid. - 2014. -Vol. 24, № 1. - P. 91 - 94.

133. Association of Interleukin 10 gene polymorphisms with autoimmune thyroid disease: meta-analysis / J. H. Jung, G. G. Song, J. H. Kim, S. J. Choi // Scand. J. Immunol. - 2016. - Vol. 84, № 5. - P. 272 - 277.

134. Autoimmune disease in the Th 17 era / D. Mesquita, W. Cruvinel, N. Camara [et al.] // J. Med. Biol. Research. - 2009. - Vol. 42, № 6. - P. 476 - 486.

135. Autoimmune diseases of the endocrine system / ed. R. Volpe. - Boca Raton : CRC Press, 1990. - 364 p.

136. Autoimmune thyroid disorders / A. Antonelli, S. M. Ferrari, A. Corrado [et al.] // Autoimmun. Rev. - 2015. - Vol. 14, № 2. - P. 174 - 180.

137. Azizi, F. Long-term antithyroid drug treatment: a systematic review and meta-analysis / F. Azizi, R. Malboosbaf // Thyroid. - 2017. - Vol. 27, № 10. - P. 1223 - 1231.

138. B cell-activating factor (BAFF) and BAFF receptor expression in autoimmune and nonautoimmune thyroid diseases / I. Campi, D. Tosi, S. Rossi [et al.] // Thyroid. - 2015. - Vol. 25, № 9. - P. 1043 - 1049.

139. Baker, M. Mathematical modelling of cytokines, MMPs and fibronectin fragments in osteoarthritic cartilage / M. Baker, B. S. Brook, M. R. Owen // J. Math. Biol. - 2017. - Vol. 75, № 4. - P. 985 - 1024.

140. Balance between inflammatory and regulatory cytokines in systemic lupus erythematosus / Y. Yao, J. B. Wang, M. M. Xin [et al.] // Genet. Mol. Res. - 2016. - Vol. 15, № 2. - 8 p.

141. Bartalena, L. Diagnosis and management of Graves' disease: a global overview / L. Bartalena // Nat. Rev. Endocrinol. - 2013. - Vol. 9, № 12. - P. 724 - 734.

142. Bartalena, L. Graves' ophthalmopathy: state of the art and perspectives / L. Bartalena, W. M. Wiersinga, A. Pinchera // J. Endocrinol. Invest. - 2004. - Vol. 2, № 3. - P. 295 - 301.

143. Beato-Víbora, P. I. Avoiding misdiagnosis due to antibody interference with serum free thyroxin / P. I. Beato-Víbora, S. Alejo-González // Int. J. Endocrinol. Metab. - 2016. - Vol. 15, № 1. - P. e37792.

144. Belfiore, A. Fine-needle aspiration biopsy of the thyroid / A. Belfiore, G. L. La Rosa // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. - 2001. - Vol. 30, № 2. - P. 361 - 400.

145. Benoist, C. Mast cells in autoimmune disease / C. Benoist, D. Mathis // Nature. - 2002. -Vol. 420, № 6917. - P. 875 - 878.

146. Bianco, A. C. American thyroid association guide to investigating thyroid hormone economy and action in rodent and cell models : report of the American thyroid association task force on approaches and strategies to investigate thyroid hormone economy and action / C. Bianco, G. Anderson, D. Forrest // Thyroid. - 2014. - Vol. 24, № 1. - P. 88 - 168.

147. Bossowski, A. Serum levels of cytokines in children and adolescents with Graves' disease and non-toxic nodular goiter / A. Bossowski, M. Urban // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. - 2001. -Vol. 14, № 6. - P. 741 - 747.

148. Boutzios, G. G. Immune system effects on the endocrine system [Electron. Resource] / G. Boutzios, G. Kaltsas // Endotext [Internet]. - 2015, Mar. 28. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279139//. (Date of the application: 06.05.2015).

149. Bradford, M. M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding / M. M. Bradford // Anal. Biochem. - 1976. - Vol. 72. - P. 248 - 254.

150. Brown, M. A. Mast cells are important modifiers of autoimmune disease: with so much evidence, why is there still controversy? / M. A. Brown, J. K. Hatfield // Front. Immunol. - 2012. -Vol. 3. - P. 147.

151. Brown, M. A. Mechanisms underlying mast cell influence on EAE disease course / M. A. Brown, M. B. Tanzola, M. Robbie-Ryan // Mol. Immunol. - 2002. - Vol. 38, № 16 - 18. -P. 1373 - 1378.

152. Brown, R. S. Autoimmune thyroid disease: unlocking a complex puzzle / R. S. Brown // J. Curr. Opin. Pediatr. - 2009. - 21, № 4. - P. 523 - 528.

153. Brown, R. S. Autoimmune thyroiditis in childhood / R. S. Brown // J. Clin. Res. Pediatr. Endocrinol. - 2013. - Vol. 5, № 1. - P. 45 - 49.

154. Butler, G. S. Updated biological roles for matrix metalloproteinases and new «intracellular» substrates revealed by degradomics / G. S. Butler, C. M. Overall // Biochemistry. -2009. - Vol. 48, № 46. - P. 10830 - 10845.

155. By-stander activation in autoimmune thyroiditis: studies on experimental autoimmune thyroiditis in the GFP+ fluorescent mouse / N. Arata, T. Ando, P. Unger, T. F. Davies // Clin. Immunology. - 2006. - Vol. 121, № 1. - P. 108 - 117.

156. Canning, M. O. Aberrancies in antigen-presenting cells and T cells in autoimmune thyroid disease. A role in faulty tolerance induction / M. O. Canning, C. Ruwhof, H. A. Drexhage // Autoimmunity. - 2003. - Vol. 36, № 6-7. - P. 429 - 442.

157. CD4 cells from patients with autoimmune thyroid disease secrete interferon gamma after stimulation with thyroid microsomal antigen: CD8 cells suppress this secretion / Y. Sakatsume, S. Matsubayashi, Y. Kasuga [et al.] // J. Endocrinol. Invest. - 1990. - Vol. 13, № 9. - P. 717 - 726.

158. CD4+CD25+ regulatory T cells suppress mast cell degranulation and allergic responses through 0X40-0X40L interaction / G. Gri, S. Piconese, B. Frossi [et al.] // Immunity. - 2008. -Vol. 29, № 5. - P. 771 - 781.

159. CD40 signaling in Graves' disease is mediated through canonical and noncanonical thyroidal nuclear factor kB activation / H. J. Lee, A. Lombardi, M. Stefan [et al.] // Endocrinology. -2017. - Vol. 158, № 2. - P. 410 - 418.

160. CD8+CD28-lymphocytes in peripheral blood and serum concentrations of soluble interleukin 6 receptor are increased in patients with Graves' orbitopathy and correlate with disease activity / M. Slowik, D. Urbaniak-Kujda, A. Bohdanowicz-Pawlak [et al.] // Endocr. Res. - 2012. -Vol. 37, № 2. - P. 89 - 95.

161. CDK inhibitors suppress Th17 and promote iTreg differentiation, and ameliorate experimental autoimmune encephalomyelitis in mice / H. Yoshida, H. Kotani, T. Kondo [et al.] // Biochem. Biophys Res. Commun. - 2013. - Vol. 435, № 3. - P. 378 - 384.

162. Cell-cell cooperation at the T helpercell/mast cell immunological synapse / N. Gaudenzio, N. Espagnolle, L. T. Mars [et al.] // Blood. - 2009. - Vol. 114, № 24. - P. 4979-4988.

163. Certain HLA alleles are associated with stress-triggered Graves' disease and influence its course / R. Vita, D. Lapa, F. Trimarchi [et al.] // Endocrine. - 2017. - Vol. 55, № 1. - P. 93 - 100.

164. Characterization and clinical relevance of circulating CD4+CD28- T cells in Graves' disease / F. Wang, L. Chen, Q. Shen [et al.] // Immunol. Lett. - 2015. - Vol. 165, № 1. - P. 47 - 51.

165. Characterization of regulatory B cells in Graves' disease and Hashimoto's thyroiditis /

B. Kristensen, L. Hegedus, S. K. Lundy [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 5. - P. e0127949.

166. Chemokine (C-X-C motif) ligand (CXCL)10 in autoimmune diseases / A. Antonelli, S. M Ferrari, D. Giuggioli [et al.] // Autoimmun. Rev. - 2014. - Vol. 13, № 3. - P. 272-280.

167. Chen, C. Y. Biological functions of thyroid hormone in placenta / C. Y. Chen,

C. P. Chen, K. H. Lin // Int. J. Mol. Sci. - 2015. - Vol. 16, № 2. - P. 4161 - 4179.

168. Chistiakov, D. A. Immunogenetics of Hashimoto's thyroiditis / D. A. Chistiakov // J. Autoimmune Dis. - 2005. - Vol. 2, № 1. - P. 1 - 21.

169. Chopra, I. J. Study of serum concentration TNF-alpha for thyroid and nonthyroid disease / I. J. Chopra, S. Sakame, T. G. N. Chua // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1991. - Vol. 72, № 5. -P. 1113 - 1116.

170. Chow, A. K. Acute actions and novel targets of matrix metalloproteinases in the heart and vasculature / A. K. Chow, J. Cena, R. Schulz // Br. J. Pharmacol. - 2007. - Vol. 152, № 2. -P. 189 - 205.

171. Cibas, E. S. The Bethesda system for reporting thyroid cytopathology / E. S. Cibas, S. Z. Ali // Am. J. Clin. Pathol. - 2009. - Vol. 132, № 5. - P. 658 - 665.

172. Clinical assessment of patients with Graves' orbitopathy: the European Group on Garves' Orbitopathy recommendations to generalists, specialists and clinical researchers / W. M. Wiersinga, P. Perros, G. J. Kahaly [et al.] // Eur. J. Endocrinology. - 2006. - Vol. 155. - P. 387 - 389.

173. Cofactors are essential for stem cell factor-dependent growth and maturation of mast cellprogenitors: comparative effects of interleukin-3 (IL-3), IL-4, IL-10, and fibroblasts / D. Rennick, B. Hunte, G. Holland, L. Thompson-Snipes // Blood. - 1995. - Vol. 85, № 1. - P. 55 - 65.

174. Combined orbital irradiation and systemic steroids compared with systemic steroids alone in the management of moderate-to-severe Graves' ophthalmopathy: a preliminary study / C. M. Ng, H. K. L. Yuen, K. L. Choi [et al.] // Hong Kong Med. J. - 2005. - Vol. 11, № 5. - P. 322 - 330.

175. Controversy-Thyroid - stimulating antibodies / T. F. Davies, E. Roti, L. E. Braverman, L. J. DeGroot // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1998. - Vol. 83, № 11. - P. 3777 - 3785.

176. Cooper, D. S. Subclinical thyroid disease / D. S. Cooper, B. Biondi // J. Lancet. - 2012. -Vol. 379, № 9821. - P. 1142 - 1154.

177. Crystal structure of a TSH receptor monoclonal antibody: insight into Graves' disease pathogenesis / C. Chun-Rong, P. A. Hubbard, L. M. Salazar [et al.] // Mol. Endocrinol. - 2015. -Vol. 29, № 1. - P. 99 - 107.

178. Csaba, G. Effect of the inhibition of triiodothyronine (T3) production by thiamazole on the T3 and serotonin content of immune cells / G. Csaba, P. Kovacs, E. Palinger // Life Sci. - 2005. -Vol. 76, № 18. - P. 2043 - 2052.

179. Csaba, G. Hormones in the immune system and their possible role. A critical review / G. Csaba // Acta Microbiol. Immunol. Hung. - 2014. - Vol. 61, № 3. - P. 241 - 260.

180. Csaba, G. The immune-endocrine system. A new endocrine theory: the problem of the packed transport / G. Csaba // Orv. Hetil. - 2011. - Vol. 152, № 20. - P. 777 - 784.

181. Csaba, G. Thyrotropic hormone (TSH) regulation of triiodothyronine (T(3)) concentration in immune cells / G. Csaba, E. Pallinger // Inflamm. Res. - 2009. - Vol. 58, № 3. - P. 151 - 154.

182. Cutting edge: CD8+CD122+ regulatory T cells produce IL-10 to suppress IFN-y production and proliferation of CD8+ T cells / A. T. Endharti, I. M. Rifa, Z. Shi [et al.] // J. Immunol. - 2005. - Vol. 175, № 11. - P. 7093 - 7097.

183. Cytokines, thyroid autoantibody synthesis and thyroid cell survival in culture / S. M. McLachlan, J. Taverne, M. C. Atherton [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 1990. - Vol. 79. -P. 175 - 181.

184. Cytometric evaluation of intracellular IFN-y and IL-4 levels in thyroid follicular cells from patients with autoimmune thyroid diseases / A. Bossowski, J. Harasymczuk, A. Moniuszko [et al.] // Thyroid. Res. - 2011. - Vol. 23, № 4. - P. 13 - 21.

185. Davies, T. F. Newer aspects of Graves' disease / T. F. Davies // Bailliere's Clin. Endocrinol. Metab. - 1997. - Vol. 11. - P. 431 - 601.

186. Davies, T. F. T cell receptor V gene use in autoimmune thyroid disease: direct assessment by thyroid aspiration / T. F. Davies, E. S. Concepcion, A. Ben-Nun // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1993. - Vol. 325, № 3. - P. 238 - 244.

187. Davies, T. F. The role of human thyroid cell Ia (DR) antigen in thyroid autoimmunity / T. F. Davies // Autoimmunity and the thyroid / eds P. G. Walfish, J. R. Wall, R. Volpe. - N.Y. (USA) : Academic Press, 1985. - P. 51-65.

188. Defect of a subpopulation of natural killer immune cells in Graves' disease and Hashimoto's thyroiditis: normalizing effect of dehydroepiandrosterone sulfate / S. B. Solerte, S. Precerutti, C. Gazzaruso [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2005. - Vol. 152, № 5. - P. 703 - 712.

189. Defective suppression of Th2 cytokines by CD4CD25 regulatory T-cells in birch allergic during birch pollen season / H. Grindebacke, K. Wing, A. C. Andersson, E. Suri-Payer // Clin. Exp. Allergy. - 2004. - Vol. 34, № 9. - P. 1364 - 1372.

190. Definitive characterization of rat hypothalamic mast cells / X. Pang, R. Letourneau, J. J. Rozniecki [et al.] // Neuroscience. - 1996. - Vol. 73, № 3. - P. 889 - 902.

191. Deregulated production of interleukin-8 (IL-8) in autoimmune thyroid disease studied by newly developed IL-8 radioimmunoassay / Y. Hirooka, T. Mitsuma, T. Nogimori, Y. Ishizuki // J. Endocr. Regul. - 1993. - Vol. 27, № 1. - P. 11 - 15.

192. Detoraki, A. Vascular endothelial growth factors synthesized by human lung mast cells exert angiogenic effects / A. Detoraki, R. I. Staiano, F. Granata // J. Allergy Clin. Immunology. -2009. - Vol. 123, № 5. - P. 1142 - 1149.

193. Different levels of circulating Th22 cell and its related molecules in Graves' disease and Hashimoto's thyroiditis / R. H. Song, Z. Y. Yu, Q. Qin [et al.] // Int. J. Clin. Exp. Pathol. - 2014. -Vol. 7, № 7. - P. 4024 - 4031.

194. Differential interactions between Th1/Th2, Th1/Th3, and Th2/Th3 cytokines in the regulation of thyroperoxidase and dual oxidase expression, and of thyroglobulin secretion in thyrocytes in vitro / S. Poncin, B. Lengelé, I. M. Colin, A. C. Gérard // Endocrinology. - 2008. -Vol. 149, № 4. - P. 1534 - 1542.

195. Differential regulation of the production of reactive oxygen species in Th1 cytokine-treated thyroid cells / I. M. Colin, S. Poncin, P. Leveque [et al.] // Thyroid. - 2014. - Vol. 24, № 3. - P. 441 - 452.

196. Dissecting thyroid hormone transport and metabolism in dendritic cells / N. Gigena, V. A. Alamino, M. D. Montesinos [et al.] // J. Endocrinol. - 2017. - Vol. 232, № 2. - P. 337 - 350.

197. Distinct role of T helper type 17 immune response for Graves' hyperthyroidism in mice with different genetic backgrounds / I. Horie, N. Abiru, O. Saitoh [et al.] // J. Autoimmunity. - 2011. -Vol. 44, № 2. - P. 159 - 165.

198. Disturbed Th1 and Th2 balance in patients with Graves' disease / Y. Eshaghkhani, M. H. Sanati, M. Nakhjavani [et al.] // Minerva Endocrinol. - 2016. - Vol. 41, № 1. - P. 28 - 36.

199. Down-regulation of the auto-aggressive processes in patients with hypothyroid Hashimoto's thyroiditis following substitutive treatment with L-thyroxine / F. Guclu, B. Ozmen, C. Kirmaz [et al.] // Eur. Cytokine Netw. - 2009. - Vol. 20, № 1. - P. 27 - 32.

200. Down-regulation of tumour gelatinase/inhibitor balance and preservation of tumour endothelium by an anti-metastatic ruthenium complex / G. Sava, I. Capozzi, A. Bergamo [et al.] // Int. J. Cancer. - 1996. - Vol. 68, № 1. - P. 60 - 66.

201. Dumitriu, I. E. The life (and death) of CD4+ CD28(null) T cells in inflammatory diseases / I. E. Dumitriu // Immunology. - 2015. - Vol. 146, № 2. - P. 185 - 193.

202. Dysfunction of CD24+CD38+ B cells in patients with Hashimoto's thyroiditis is associated with a lack of interleukin 10 / S. Yu, Y. Qi, H. Wang [et al.] // Int. J. Biochem. Cell Biol. -2017. - Vol. 90. - P. 114 - 120.

203. Effect of IL-1P or TNF-a-treated human decidual cells on balance between Th1 and Th2 or Th17 and Treg immunity / X. Wu, X. Fang, M. Nie [et al.] // Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. - 2017. - Vol. 42, № 1. - P. 66 - 71.

204. Effect of methimazole-induced hypothyroidism on histological characteristics of parotid gland of albino rat / N. Q. Hayat, M. Tahir, B. Munir, W. Sami // J. Ayub. Med. Coll. Abbottabad. -2010. - Vol. 22, № 3. - P. 22 - 27.

205. Effect of removing human Graves' thyroid xenografts after eight weeks in nude mice and rexenografting them into SCID mice / N. Yoshikawa, G. Arreaza, T. Morita [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1994. - Vol. 78, № 2. - P. 367 - 374.

206. Effect of tanshinone IIA in an in vitro model of Graves' orbitopathy / S. Rhiu, M. K. Chae, E. J. Lee [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2014. - Vol. 55, № 9. - P. 5900 - 5910.

207. Effect of thyroidectomy on the histology of rat sublingual gland / M. Oncu, M. Kanter, A. Gokcimen [et al.] // APMIS. - 2004. - Vol. 112, № 2. - P. 119 - 122.

208. Effects of radioiodine administration on serum concentrations of matrix metalloproteinases, adiponectin and thrombospondin-1 / A. Lewinski, A. Brona, K. C. Lewandowski [et al.] // Thyroid. Res. - 2013. - Vol. 6, № 1. - 9 p.

209. Effects of recombinant human interleukin-2 and tumor necrosis factor alpha with or without interferon gamma on human thyroid tissues from patients with Graves' disease and normal subject xenografted into nude mice / Y. Kasuga, S. Matsubayashi, F. Akasu [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1991. - Vol. 97. - P. 133 - 138.

210. Effects of T3Ral and T3Ra2 gene deletion on T and B lymphocyte development / C. Arpin, M. Pihlgren, A. Fraichard [et al.] // J. Immunol. - 2000. - Vol. 164, № 1. - P. 152 - 160.

211. Elevated basal serum tryptase identifies a multisystem disorder associated with increased TPSAB1 copy number / J. J. Lyons, X. Yu, J. D. Hughes [et al.] // Nat. Genet. - 2016. - Vol. 48, № 12. - P. 1564 - 1569.

212. Elevated interleukin-1ß in peripheral blood mononuclear cells contributes to the pathogenesis of autoimmunethyroid diseases, especially of Hashimoto thyroiditis / L. Sun, X. Zhang, F. Dai [et al.] // Endocr. Res. - 2016. - Vol. 41, № 3. - P. 185 - 192.

213. Evidence for selective accumulation of intrathyroidal T lymphocytes in human autoimmune thyroid disease based on T cell receptor V gene usage / T. F. Davies, A. Martin, E. S. Concepcion [et al.] // J. Clin. Invest. - 1992. - Vol. 89, № 1. - P. 157 - 162.

214. Evidence of a combined cytotoxic thyroglobulin and thyroperoxidase epitope-specific cellular immunity in Hashimoto's thyroiditis / M. Ehlers, A. Thiel, C. Bernecker [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol. 97, № 4. - P. 1347 - 1354.

215. Evidence of a functional role for mast cells in the development of type 1 diabetes mellitus in the biobreeding rat / R. Geoffrey, S. Jia, A. E. Kwitek [et al.] // J. Immunology. - 2006. - Vol. 177, № 10. - P. 7275 - 7286.

216. Evidence of limited variability of antigen receptors on intrathyroidal T cells in antoimmune thyroid disease / T. F. Davies, A. Martin, E. S. Concepcion [et al.] // N. Engl. J. Med. -1991. - Vol. 325, № 4. - P. 238 - 244.

217. Extrapituitary effects of cortocotropin and thyrotropin-releasing hormone / H. Lehnert, M. Nink, K. Mann [et al.] // Neuropsychobiol. - 1993. - Vol. 28, № 1-2. - P. 54 - 61.

218. Fas-FasL in Hasimoto's thyroiditis / G. Stassi, A. Zeuner, D. di Liberto, M. Todaro [et al.] // J. Clin. Immunol. - 2001. - Vol. 21, № 1. - P. 19 - 23.

219. Fas-mediated apoptosis is inhibited by TSH and iodine in moderate concentrations in primary human thyrocytes in vitro / J. Feldkamp, E. Pascher, A. Perniok, W. A. Scherbaum // Hormone Metabolic Res. - 1999. - Vol. 31, № 6. - P. 355 - 358.

220. Fatigue favors in vitro Th1 and Th17-like cell expansion and reduces corticoid sensitivity in MS patients / H. Alvarenga-Filho, M. Salles, J. Hygino [et al.] // J. Neuroimmunol. - 2016. -Vol. 303. - P. 81 - 89.

221. Fort, M. M. A role for NK cells as regulators of CD4+ T cells in a transfer model of colitis / M. M. Fort, M. W. Leach, D. M. Rennick // J. Immunol. - 1998. - Vol. 161, № 7. - P. 3256 - 3261.

222. Functional defect of regulatory CD4(+)C^25+ T-cells in the thymus of patients with autoimmune myasthenia gravis / A. Balandina, S. Lecart, P. Dartevelle [et al.] // Blood. - 2005. -Vol. 105, № 2. - P. 735 - 741.

223. Generation and characterization of ABT-981, a dual variable domain immunoglobulin (DVD-Ig(TM)) molecule that specifically and potently neutralizes both IL-1a and IL-1ß / S. E. Lacy, C. Wu, D. J. Ambrosi [et al.] // MAbs. - 2015. - Vol. 7, № 3. - P. 605 - 619.

224. Genetic confirmation for a central role for TNFa in the direct action of thyroid stimulating hormone on the skeleton / L. Sun, L. L. Zhu, P. Lu [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2013. - Vol. 110, № 24. - P. 9891 - 9896.

225. Genetic variants of Interleukin-4 gene in autoimmune thyroid diseases: an updated metaanalysis / X. Shen, X. Yan, B. Xie [et al.] // J. Autoimmunity. - 2015. - Vol. 48, № 2. - P. 129 - 135.

226. Genome-wide identification of thyroid hormone receptor targets in the remodeling intestine during Xenopus tropicalis metamorphosis / L. Fu, B. Das, K. Matsuura [et al.] // Sci. Rep. -2017. - Vol. 7, № 1. - P. 6414.

227. Gilfillan, A. M. Regulation of mast cell responses in health and disease / A. M. Gilfillan, M. A. Beaven // Crit. Rev. Immunol. - 2011. - Vol. 31, № 6. - P. 475 - 529.

228. Glass, C. Regulation of gene expression by the thyroid hormone receptor / C. Glass, J. Holloway // Bichim. Biophys. Acta. - 1990. - Vol. 1032, № 2-3. - P. 157 - 176.

229. González-Amaro, R. T regulatory (Treg) and T helper 17 (Th17) lymphocytes in thyroid autoimmunity / R. González-Amaro, M. Marazuela // Endocrine. - 2016. - Vol. 52, № 1. - P. 30 - 38.

230. Graves' disease: pathogenesis and treatment, kluwer academic publishers / eds. B. Rapoport, S. M. Mclachlan. - Boston (USA) : Springer US, 2000. - 307 p.

231. Gregory, G. D. Mast cells in allergy and autoimmunity: implications for adaptive immunity / G. D. Gregory, M. A. Brown // Methods Mol. Biology. - 2006. - Vol. 315. - P. 35 - 50.

232. de Groot, L. J. Non-thyroidal illness syndrome is a manifestation of hypothalamic-pituitary dysfunction, and in view of current evidence, should be treated with appropriate replacement therapies / L. J. de Groot // Crit. Care Clin. - 2006. - Vol. 22, № 1. - P. 57 - 86.

233. Growth factor-expressing mast cells accumulate at the thyroid tissue-regenerative site of subacute thyroiditis / S. Toda, Y. Tokuda, N. Koike [et al.] // J. Thyroid. - 2000. - Vol. 10, № 5. -P. 381 - 386.

234. Growth-promoting actions of parathyroid hormone, adrenocorticotrophic hormone, and thyroid-stimulating hormone: in vitro studies in normal and pygmy T-lymphoblast cell lines / M. E. Geffner, N. Bersch, A. B. Cortez [et al.] // Pediatr. Res. - 1995. - Vol. 37, № 4, Pt. 1. - P. 507 - 511.

235. Gupta, Sh. The pathophysiology of thyroid eye disease (ted): implications for immunotherapy / Sh. Gupta, R. Douglas // Curr. Opin. Ophthalmol. - 2012. - Vol. 22, № 5. -P. 385 -390.

236. Hahsimoto, H. Zur Kenntniss der lymphomatösen Veränderung der Schilddrüse (Struma lymphomatosa) / H. Hashimoto // Arch. Klin. Chir. - 1912. - Vol. 97. - 219 - 248.

237. Hamburger, J. I. Diagnosis of thyroid nodules by fine needle biopsy: use and abuse / J. I. Hamburger // J. Qi Endocrinol. Metab. - 1994. - Vol. 79, № 2. - P. 335 - 339.

238. Hamzaoui, K. Elevated levels of MMP-9 and TIMP-1 in the cerebrospinal fluid of neuro-Behcet's disease / K. Hamzaoui, B. Maître, A. Hamzaoui // Clin. Exp. Rheumatol. - 2009. - Vol. 2, № 53. - P. S52 - S57.

239. Han, R. Induction by IL-1 beta of tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in human orbital fibroblasts: modulation of gene promoter activity by IL-4 and IFN-gamma / R. Han, T. J. J. Smith // Immunology. - 2005. - Vol. 174, № 5. - P. 3072 - 3079.

240. Hashimoto's thyroiditis, but not treatment of hypothyroidism, is associated with altered TGF-beta1 levels / B. Akinci, A. Comlekci, S. Yener [et al.] // Arch. Med. Res. - 2008. - Vol. 39, № 4. - P. 397-401.

241. Hashimoto's thyroiditis: celebrating the centennial through the lens of the Johns Hopkins hospital surgical pathology records / P. Caturegli, A. de Remigis, K. Chuang [et al.] // J. Thyroid. -2013. - Vol. 23, № 2. - P. 142 - 150.

242. Hepatitis C virus E2 protein induces upregulation of IL-6 pathways and production of heat shock proteins in human thyroid cells / S. S. Hammerstad, M. Stefan, J. Blackard [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2017. - Vol. 102, № 2. - P. 689 - 697.

243. Histamine induces CD86 expression and chemokine production by human immature dendritic cells / G. Caron, Y. Delneste, E. Roelandts [et al.] // J. Immunol. - 2001. - Vol. 166, № 10. - P. 6000 - 6006.

244. Ho, S. C. Association of Graves' disease with intragenic polymorphism of the thyrotropin receptor gene in a cohort of Singapore patients of multi-ethnic origins / S. C. Ho, S. S. Goh, D. H. Khoo // Thyroid. - 2003. - Vol. 13, № 6. - P. 523.

245. Hollingsworth, D. R. Hereditary aspects of Graves' disease in infancy and childhood / D. R. Hollingsworth, C. C. Mabry, J. M. Eckerd // J. Pediatr. - 1972. - Vol. 81, № 3. - P. 446 - 459.

246. Hou, X. Estradiol inhibits cytokine-induced expression of VCAM-1 and ICAM-1 in cultured human endothelial cells via AMPK/PPARa activation / X. Hou, F. Pei // Cell. Biochem. Biophys. - 2015. - Vol. 72, № 3. - P. 709 - 717.

247. Human fetal lymphoid tissue-inducer cells are interleukin 17-producing precursors to RORC+ CD127+ natural killer-like cells / T. Cupedo, N. K. Crellin, N. Papazian [et al.] // Nat. Immunol. - 2009. - Vol. 10, № 1. - P. 66 - 74.

248. Human histocompatibility leukocyte antigen DQA1*0501 allele associated with genetic susceptibility to Graves' disease in a caucasian population / T. Yanagawa, A. Mangklabruks, Y. B. Chang [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1993. - Vol. 76, № 1. - P. 1569 - 1574.

249. Human mast cells release metalloproteinase-9 on contact with activated T cells: juxtacrine regulation by TNF-a / D. Baram, G. G. Vaday, P. Salamon [et al.] // J. Immunol. - 2001. -Vol. 167, № 7. - P. 4008 - 4016.

250. Human memory, but not naive, CD4+ T cells expressing transcription factor T-bet might drive rapid cytokine production / S. F. Yu, Y. N. Zhang, B. Y. Yang, C. Y. Wu // J. Biol. Chem. -2014. - Vol. 289, № 51. - P. 35561 - 35569.

251. Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American thyroid association and American association of clinical endocrinologists / R. S. Bahn, H. B. Burch, D. S. Cooper [at al.] ; American thyroid association & American Association of clinical endocrinologists taskforce on hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis // Thyroid. - 2011. -Vol. 21, № 6. - P. 593 - 646.

252. Ianculescu, A. G. Identification and characterization of 3-iodothyronamine intracellular transport / A. G. Ianculescu, K. M. Giacomini, T. S. Scanlan // Endocrinology. - 2009. - Vol. 150, № 4. - P. 1991 - 1999.

253. Identical beta cell-specific CD8(+) T cell clonotypes typically reside in both peripheral blood lymphocyte and pancreatic islets / C. P. Wong, R. Stevens, B. Long [et al.] // J. Immunol. -2007. - Vol. 178, № 3. - P. 1388 - 1395.

254. Identifying a small molecule blocking antigen presentation in autoimmune thyroiditis / C. W. Li, F. Menconi, R. Osman [et al.] // J. Biol. Chem. - 2016. - Vol. 291, № 8. - P. 4079 - 4090.

255. IFN-a mediates the development of autoimmunity both by direct tissue toxicity and through immune cell recruitment mechanisms / N. Akeno, E. P. Smith, M. Stefan [et al.] // J. Immunol. - 2011. - Vol. 186, № 8. - P. 4693 - 4706.

256. IL-10 expression in thyroid glands: protective or harmful role against thyroid autoimmunity? / J. R. de la Vega, J. C. Vilaplana, A. Biro [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 1998. -Vol. 113, № 1. - P. 126 - 135.

257. IL-14 and IL-16 are expressed in the thyroid of patients with either Graves' disease or Hashimoto's thyroiditis / E. H. Kemp, R. A. Ajjan, R. A. Metcalfe [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf.). -2015. - Vol. 83, № 5. - P. 726 - 732.

258. IL-1ß and TSH disturb thyroid epithelium integrity in autoimmune thyroid diseases / S. A. Rebuffat, M. Kammoun-Krichen, I. Charfeddine [et al.] // Immunobiology. - 2013. - Vol. 218, № 3. - P. 285 - 291.

259. IL-33 and IL-33 receptors in host defense and diseases / K. Oboki, T. Ohno, N. Kajiwara [et al.] // Allergol. Int. - 2010. - Vol. 59, № 2. - P. 143 - 160.

260. Imbalance of Th17/Treg in different subtypes of autoimmune thyroid diseases / C. Li, J. Yuan, Y. F Zhu [et al.] // Cell. Physiol. Biochem. - 2016. - Vol. 40, № 1-2. - P. 245 - 252.

261. Immune disorders in Hashimoto's thyroiditis: what do we know so far? / A. Pyzik, E. Grywalska, B. Matyjaszek-Matuszek, J. Rolinski // J. Immunol. Res. - 2015. - № 2015. - 8 p.

262. Immune regulatory plasmacytoid dendritic cells selectively accumulate in perithyroidal lymphatic nodes of patients with Graves' disease: implications for the understanding of autoimmunity / I. Hassan, C. Brendel, A. Zielke [et al.] // Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. - 2013. - Vol. 117, № 1. - P. 46 - 51.

263. Immunoexpression of the CD30 ligand/CD30 and IL-6/IL-6R signals in thyroid autoimmune diseases / R. M. Ruggeri, G. Barresi, S. Sciacchitano [et al.] // Histol. Histopathol. -2006. - Vol. 21, № 3. - P. 249 - 256.

264. Immunogenetics of autoimmune thyroid diseases: a comprehensive review / H. J. Lee, C. W. Li, S. S. Hammerstad [et al.] // J. Autoimmun. - 2015. - Vol. 64. - P. 82 - 90.

265. Immunogenetics of Hashimoto's and Graves' diseases / H. Tamai, H. Uno, Y. Hirota [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1985. - Vol. 60, № 1. - P. 62 - 66.

266. Immunological features of nonimmunogenic hyperthyroidism / B. Grubeck-Loebenstein, K. Derfler, H. Kassal [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1985. - Vol. 60, № 1. - P. 150 - 155.

267. Immunopharmacological modulation of mast cells / F. Borriello, F. Granata, G. Varricchi [et al.] // Cur. Opin. Pharmacology. - 2014. - Vol. 17, № 1. - P. 45 - 57.

268. Improvement of blood inflammatory marker levels in patients with hypothyroidism under levothyroxine treatment / R. C. Marchiori, L. A. Pereira, A. A. Naujorks [et al.] // BMC Endocr. Disord. - 2015. - Vol. 15. - P. 32.

269. In contrast to matrix metalloproteinases, serum adiponectin concentrations increase after radioiodine treatment of thyrotoxicosis / A. Lewinski, A. Brona, K. Lewandowski [et al.] // Thyroid. Res. - 2012. - Vol. 5, № 1. - P. 5 - 12.

270. In vitro effects of cytokines and human thyroglobulin on the induction of antibody-secreting cells in patients with autoimmune thyroid disease / E. Resetkova, T. Morita, F. Akasu [et al.] // Clin. Invest. Med. - 1993. - Vol. 16, № 4. - P. 256 - 264.

271. In vitro effects of TNF-alpha on human thyroid follicular cells / U. Deuss, M. Buscema, H. Schumacher, W. Winkelmann // Acta Endocrinol. Copenh. - 1992. - Vol. 127, № 3. - P. 220 - 225.

272. Increased differentiation of Th22 cells in Hashimoto's thyroiditis / X. Bai, J. Sun, W. Wang [et al.] // Endocr. J. - 2014. - Vol. 61, № 12. - P. 1181 - 1190.

273. Increased frequency of follicular helper T cells in patients with autoimmune thyroid disease / C. Zhu, J. Ma, Y. Liu [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol. 97, № 3. - P. 943 - 950.

274. Increased Interleukin-4-positive lymphocytes in patients with Hashimoto's thyroiditis and concurrent non-endocrine autoimmune disorders / M. G. Santaguida, S. Nardo, S. C. Del Duca [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 2011. - Vol. 165, № 2. - Vol. 148 - 154.

275. Increased proportions of Tc17 cells and NK cells may be risk factors for disease progression in Hashimoto's thyroiditis / Y. Liu, R. You, N. Yu [et al.] // Int. Immunopharmacol. -2016. - Vol. 40. - P. 332 - 338.

276. Increased Th17 differentiation in aged mice is significantly associated with high IL-1P level and low IL-2 expression / M. A. Lim, J. Lee, J. S. Park [et al.] // Exp. Gerontol. - 2014. -Vol. 49. - P. 55 - 62.

277. Increases of Th1/Th2 cell ratio in severe Hashimoto's disease and in proportion of Th17 cells in intractable Graves' disease / T. Nanba, M. Watanabe, N. Inoue, Y. Iwatani // Thyroid. - 2009. - Vol. 19, № 5. - P. 495 - 501.

278. Inducible MHC class II expression by mast cells supports effector and regulatory T cell activation / T. Kambayashi, E. J. Allenspach, J. T. Chang [et al.] // J. Immunol. - 2009. - Vol. 182, № 8. - P. 4686 - 4695.

279. Induction of circulating activated suppressor-like T cells by methimazole therapy for Graves' disease / T. H. Totterman, F. A. Karlsson, M. Wengtsson, I. Mendel-Hartvig // N. Engl. J. Med. - 1987. - Vol. 316, № 1. - P. 15 - 22.

280. Inhibiting mast cell degranulation by HO-1 affects dendritic cell maturation in vitro / Y. Y. Ma, M. Q. Yang, C. F. Wang [et al.] // Inflamm. Res. - 2014. - Vol. 63, № 7. - P. 527 - 537.

281. Inhibition of TGFbetal by anti-TGFbetal antibody or lisinopril reduces thyroid fibrosis in granulomatous experimental autoimmune thyroiditis / K. Chen, Y. Wei, G. C. Sharp, H. Braley-Mullen // J. Immunol. - 2002. - Vol. 169, № 11. - P. 6530 - 6538.

282. Inhibitory effect of interferon gamma on the response of human thyrocytes to thyrotropin stimulation: relationship between the response to TSH and the expression of DR antigen / Y. Nagayama, M. Izumi, K. Ashizawa [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1987. - Vol. 64, № 5. - P. 949 - 953.

283. Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions / K. Schroder, P. J. Hertzog, T. Ravasi, D. A. Hume // J. Leukoc. Biol. - 2004. - Vol. 75, № 2. - P. 163 - 189.

284. Interleukin 1 beta (IL1beta) gene polymorphisms (SNP-511 and SNP+3953) in Hashimoto's thyroiditis among the Polish population / K. Lacka, A. Paradowska-Gorycka,

A. Maciejewski [et al.] // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. - 2014. - Vol. 122, № 9. - P. 544 - 547.

285. Interleukin 32, inflammation and cancer / J. T. Hong, D. J. Son, C. K. Lee [et al.] // Pharmacol. Ther. - 2017. - Vol. 174. - P. 127 - 137.

286. Interleukin-2 treatment reverses effects of cAMP-responsive element modulator a-over-expressing T cells in autoimmune-prone mice / K. Ohl, A. Wiener, A. Schippers [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 2015. - Vol. 181, № 1. - P. 76 - 86.

287. Interleukin-22 in graft-versus-host disease after allogeneic stem cell transplantation /

B. Lamarthee, F. Malard, P. Saas [et al.] // Front. Immunol. - 2016. - Vol. 7. - P. 148.

288. Interleukin-22 promotes papillary thyroid cancer cell migration and invasion through microRNA-595/Sox 17 axis / Z. Mei, L. Zhou, Y. Zhu [et al.] // Tumour. Biol. - 2016. -Vol. 37, № 9. - P. 11753 - 11762.

289. Interleukin-4 inhibits regulatory T cell differentiation through regulating CD103+ dendritic cells / L. Tu, J. Chen, H. Zhang, L. Duan // Front Immunol. - 2017. - Vol. 3, № 8. - P. 214.

290. Intracellular ATP in balance of pro- and anti-inflammatory cytokines in adipose tissue with and without tissue expansion / J. H. Lee, Y. Zhang, Z. Zhao [et al.] // Int. J. Obes. (Lond). - 2017. - Vol. 41, № 4. - P. 645 - 651.

291. Intrathyroidal cytokine gene expression profiles in autoimmune thyroiditis / R. Paschke, F. Schuppert, M. Taton, T. Velu // J. Endocrinol. - 1994. - Vol. 141, № 2. - P. 309 - 315.

292. Intrathyroidal mast cells express major histocompatibility complex class-II antigens / K. Banovac, L. Ghandur-Mnaymneh, J. Leone [et al.] // Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. - 1989. -Vol. 90, № 1. - P. 43 - 46.

293. Jacobson, E. M. The CD40, CTLA-4, thyroglobulin, TSH receptor, and PTPN22 gene quintet and its contribution to thyroid autoimmunity: back to the future / E. M. Jacobson, Y. Tomer // J. Autoimmun. - 2007. - Vol. 28, № 2-3. - P. 85 - 98.

294. Jacobson, E. M. The genetic basis of thyroid autoimmunity / E. M. Jacobson, Y. Tomer // Thyroid. - 2007. - Vol. 17, № 10. - P. 949 - 961.

295. Jerne, N. K. The generative grammar of the immune system / N. K. Jerne // EMBO J. -1985. - Vol. 4, № 4. - P. 847 - 852.

296. Jerne, N. K. The generative grammar of the immune system. Nobel lecture, 8 December 1984 [Electron. Resource] / N. K. Jerne // Biosci Rep. - 1985. - Vol. 5, № 6. - P. 439 - 451. -URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3899210. (Date of the application: 22.12.2015).

297. Jonsson, F. Mast cells and company / F. Jonsson, M. Daeron // Front. Immun. - 2012. -Vol. 3. - P. 16. doi: 10.3389 / fimmu.2012.00016. eCollection 2012.

298. Kaur, D. 0X40/0X40 ligand interactions in T-cell regulation and asthma / D. Kaur, C. Brightling // Chest. - 2012. - Vol. 141, № 2. - P. 494 - 499.

299. Kayes, T. D. Culture promotes transfer of thyroid epithelial cell hyperplasia and proliferation by reducing regulatory T cell numbers / T. D. Kayes, H. Braley-Mullen // Cell. Immunol. - 2013. - Vol. 285, № 1-2. - P. 84 - 91.

300. Khoury, E. L. Induction of HLA-DR expression on thyroid follicular cells by cytomegalovirus infection in vitro. Evidence for a dual mechanism of induction / E. L. Khoury, L. Pereira, F. S. Greenspan // Am. J. Pathology. - 1991. - P. 138, № 5. - P. 1209 - 1223.

301. Kimura, A. Th17 cells in inflammation / A. Kimura, T. Kishimoto // Int. Immunopharmacol. - 2011. - Vol. 11, № 3. - P. 319 - 22.

302. Klatzmann, D. The promise of low-dose interleukin-2 therapy for autoimmune and inflammatory diseases / D. Klatzmann, A. K. Abbas // Nat. Rev. Immunol. - 2015. - Vol. 15, № 5. - P. 283 - 394.

303. Klein, J. R. Biological impact of the TSHp splice variant in health and disease / J. R. Klein // Front. Immunol. - 2014. - Vol. 7, № 5. - P. 155.

304. Koenig, R. J. Modeling the nonthyroidal illness syndrome / R. J. Koenig // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. - 2008. - Vol. 15, № 5. - P. 466 - 469.

305. Kristensen, B. Regulatory B and T cell responses in patients with autoimmune thyroid disease and healthy controls / B. Kristensen // Dan. Med. J. - 2016. - Vol. 63, № 2. - 27 p.

306. L^cka, K. The role of apoptosis in the etiopathogenesis of autoimmune thyroiditis / K. L^cka, A. Maciejewski // Polski Merkuriusz Lekarski. - 2012. - Vol. 32, № 188. - P. 87-92.

307. Late results of thyroid surgery for hyperthyroidism in childhood / G. Czaky, G. Balazs, G. Bako [et al.] // Prog. Pediatr. Surg. - 1991. - Vol. 26. - P. 31 - 40.

308. Laurberg, P. Remission of Graves' disease during anti-thyroid drug therapy. Time to reconsider the mechanism? / P. Laurberg // Eur. J. Endocrinol. - 2006. - Vol. 155, № 6. -P. 783 - 786.

309. de Leo, S. Hyperthyroidism / S. de Leo, S. Y. Lee, L. E. Braverman // Lancet. - 2016. -Vol. 388, № 10047. - P. 906 - 918.

310. Lewinski, A. Dendritic cells in autoimmune disorders and cancer of the thyroid / A. Lewinski, P. W. Sliwka, M. Stasiolek // Folia Histochem. Cytobiol. - 2014. - Vol. 52, № 1. -P. 18 - 28.

311. Liew, F. Y. Disease-associated functions of IL-33: the new kid in the IL-1 family / F. Y. Liew, N. Pitman, I. B. McInnes // Nat. Rev. Immunol. - 2010. - Vol. 10, № 2. - P. 103 - 110.

312. Limachi, F. Apoptosis: life trough planned cellular death regulating mechanisms, control systems, and relations with thyroid disease / F. Limachi, S. Basso // Thyroid. - 2002. - Vol. 12, № 1. -P. 27 - 34.

313. Lin, A. V. Indirect ELISA / A. V. Lin // Methods Mol. Biol. - 2015. - Vol. 1318. -P. 51 - 59.

314. van Lint, P. Chemokine and cytokine processing by matrix metalloproteinases and its effect on leukocyte migration and inflammation / P. van Lint, C. Libert // J. Leukoc. Biol. - 2007. -Vol. 82, № 6. - P. 1375 - 1381.

315. Long-term outcome of loss-of-function mutations in thyrotropin receptor gene / Y. Tenenbaum-Rakover, S. Almashanu, O. Hess [et al.] // Thyroid. - 2015. - Vol. 25, № 3. -P. 292-299.

316. Lysosomal-associated transmembrane protein 4B (LAPTM4B) decreases transforming GrowthFactor P1 (TGF-P1) production in human regulatory T cells / C. Huygens, S. Lienart, O. Dedobbeleer [et al.] // J. Biol. Chem. - 2015. - Vol. 290, № 33. - P. 20105 - 20116.

317. Major histocompatibility complex Class I gene expression in rat thyroid cells is regulated by hormones, methimazole and iodide as well as interferon / M. Saji, J. Moriarity, T. Ban [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1992. - Vol. 75, № 3. - P. 871 - 878.

318. Malbec, O. The mast cell IgG receptors and their roles in tissue inflammation / O. Malbec, M. Daeron // Immunol. Rev. - 2007. - Vol. 217, № 1. - P. 206 - 221.

319. Maly, K. The story of CD4+ CD28- T cells revisited: solved or still ongoing? / K. Maly, M. Schirmer // J. Immunol. Res. - 2015. - Vol. 2015. - 11 p.

320. Mangklabruks, A. Genetic factors in autoimmune thyroid disease analyzed by restriction fragment length polymorphisms of candidate genes / A. Mangklabruks, N. Cox, L. J. de Groot // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1991. - Vol. 73, № 2. - P. 236 - 244.

321. Manolova, I. Serum levels of transforming growth factor-ß1 (TGF-ß1) in patients with systemic lupus erythematosus and Hashimoto's thyroiditis / I. Manolova, J. Gerenova, M. Ivanova // Eur. Cytokine Netw. - 2013. - Vol. 24, № 1. - P. 69 - 74.

322. Markers of inflammation and fibrosis in the orbital fat/connective tissue of patients with Graves' orbitopathy: clinical implications / P. Pawlowski, J. Reszec, A. Eckstein [et al.] // Mediators Inflamm. - 2014. - Vol. 2014. - P. 412158.

323. Martin, A. T-cells in human autoimmune thyroid disease: emerging data shows the lack of need to invoke suppressor T-cell problems / A. Martin, T.F. Davies // Thyroid. Autoimmunity. -1992. - Vol. 2, № 3. - P. 247 - 261.

324. Mast cell distribution and activation in chronic pancreatitis / I. Esposito, H. Friess, A. Kappeler [et al.] // Human Pathology. - 2001. - Vol. 32, № 11. - P. 1174 - 1183.

325. Mast cell function: a new vision of an old cell / E. Zayas, M. da Silva, M. C. Jamur,

C. Oliver // J. Histochem. Cytochem. - 2014. - Vol. 62, № 10. - P. 698 - 738.

326. Mast cell population in the frog brain: distribution and influence of thyroid tatus / R. Monteforte, C. Pinelli, A. Santillo [et al.] // J. Exp. Biol. - 2010. - Vol. 213, Pt. 10. - P. 1762 - 1770.

327. Mast cells are essential intermediaries in regulatory T-cell tolerance / L. F. Lu, E. F. Lind,

D. C. Gondek [et al.] // J. Nature. - 2006. - Vol. 442, № 7106. - P. 997-1002.

328. Mast cells counteract regulatory T-cell suppression through interleukin-6 and 0X40/0X40L axis toward Th17-cell differentiation / S. Piconese, G. Gri, C. Tripodo [et al.] // Blood. - 2009. - Vol. 114, № 13. - P. 2639 - 2648.

329. Mast cells induce epithelial-to-mesenchymal transition and stem cell features in human thyroid cancer cells through an IL-8-Akt-Slug pathway / C. Visciano, F. Liotti, N. Prevete [et al.] // Oncogene. - 2015. - Vol. 34, № 40. - P. 5175 - 5186.

330. Mast cells promote Th1 and Th17 responses by modulating dendritic cell maturation and function / A. Dudeck, C. A. Suender, S. L. Kostka [et al.] / Eur. J. Immunol. - 2011. - Vol. 41, № 7. -P.1883 - 1893.

331. Matrix metalloproteinases, tissue inhibitors of matrix metalloproteinases and angiogenic cytokines in peripheral blood of patients with thyroid cancer / J. Komorowski, Z. Pasieka, J. Jankiewicz-Wika, H. Stepien // J. Thyroid. - 2002. - Vol. 12, № 8. - P. 655 - 662.

332. McLachlan, S. M. Breaking tolerance to thyroid antigens: changing concepts in thyroid autoimmunity / S. M. McLachlan, B. Rapopor // Endocr. Rev. - 2014. - Vol. 35, № 1. - P. 59 - 105.

333. McLachlan, S. M. Thyrotropin-blocking autoantibodies and thyroid-stimulating autoantibodies: potential mechanisms involved in the pendulum swinging from hypothyroidism to hyperthyroidism or vice versa / S. M. McLachlan, B. Rapopor // Thyroid. - 2013. - Vol. 23, № 1. - P. 14 - 24.

334. McLachlan, S. The genetic basis of autoimmune thyroid disease: time to focus on chromosomal loci other the major histocompatibility complex (HLA in man) / S. McLachlan // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1993. - Vol. 77, № 3. - P. 605 - 605.

335. Methimazole has no dose-related effect on the serum concentrations of soluble class I major histocompatibility complex antigens, soluble interleukin-2 receptor, and beta2 microglobulin in patients with Graves' disease / H. F. Escobar-Morreale, J. Serrano-Gotarredona, L. M. Villar [et al.] // Thyroid. - 1996. - Vol. 6, № 1. - P. 29 - 36.

336. MicroRNAs in virus-induced tumorigenesis and IFN system / G. Fiorucci, M. V. Chiantore, G. Mangino, G. Romeo // Cytokine Growth Factor Rev. - 2015. - Vol. 26, № 2. -P. 183 - 194.

337. MicroRNAs: new regulators of IL-22 / Z. Lu, R. Liu, E. Huang, Y. Chu // Cell. Immunol. - 2016. - Vol. 304-305. - P. 1 - 8.

338. MiRNA-21 promotes fibrosis in orbital fibroblasts from thyroid-associated ophthalmopathy / B. D. Tong, M. Y. Xiao, J. X. Zeng, W. Xiong // Mol. Vis. - 2015. - Vol. 21. -P. 324 - 334.

339. MMP expression and abnormal lung permeability are important determinants of outcome in IPF / S. McKeown, A. G. Richter, C. O'Kane [et al.] // Eur. Respir. J. - 2009. - Vol. 33, № 1. -P. 77 - 84.

340. MMP-8 is critical for dexamethasone therapy in alkali-burned corneas under dry eye conditions / F. Bian, Wang C., Tukler-Henriksson J., Pflugfelder S.C., Camodeca C., E. Nuti, A. Rossello [et al.] // J. Cell. Physiol. - 2016. - Vol. 231, № 11. - P. 2506 - 2516.

341. Modulating the function of the immune system by thyroid hormones and thyrotropin /

E. L. Jara, N. Munoz-Durango, C. Llanos [et al.] // Immunol. Lett. - 2017. - Vol. 184. - P. 76 - 83.

342. Mohammed, F. F. Metalloproteinases, inflammation, and rheumatoid arthritis /

F. Mohammed, D. Smookler, R. Khokha // Ann. Rheum. Dis. - 2003. - Vol. 62, № 2. - P. 1143 - 1147.

343. Molecular analysis of genetically determined target cell abnormalities in spontaneous autoimmune thyroiditis / G. Wick, P. U. Muller, L. Kuhn, I. Lefkovits // Immunobiology. - 1990. -Vol. 181. - P. 414 - 429.

344. Molecular mechanisms of actions of formulations of the thyroid hormone analogue, tetrac, on the inflammatory response / P. J. Davis, G. V. Glinsky, H.-Y. Lin [et al.] // Endocrine Res. -2013. - Vol. 38, № 2. - P. 112 - 118.

345. Molecular mimicry between IL-33 and KSHV for attachment to chromatin through the H2A-H2B acidic pocket / L. Roussel, M. Erard, C. Cayrol, J. P. Girard // EMBO Rep. - 2008. -Vol. 9. - P. 1006 - 1012.

346. Morphofunctional characteristics of neutrophils in patients with autoimmune thyroiditis / S. A. Rustembekova, A. S. Ametov, I. A. Vasilenko, V. B. Metelin // Ter. Arkh. - 2008. - Vol. 80, № 10. - P. 31 - 33.

347. Morphophysiological status of rat thyroid gland after subchronic exposure to low frequency electromagnetic field / V. Rajkovic, M. Matavulj, T. Lukac [et al.] // Med. Pregl. - 2001. -Vol. 54, № 3-4. - P. 119 - 127.

348. Multiple exportins influence thyroid hormone receptor localization / K. S. Subramanian, R. C. Dziedzic, H. N. Nelson [et al.] // Mol. Cell. Endocrinol. - 2015. - Vol. 411. - P. 86 - 96.

349. New complexities in helper T cell fate determination and the implications for autoimmune diseases / H. Takatori, Y. Kanno, Z. Chen, J. J. O'Shea // Mod. Rheumatol. - 2008. -Vol. 18, № 6. - P. 533 - 5341.

350. Novel variant of thyroglobulin promoter triggers thyroid autoimmunity through an epigenetic interferon alpha-modulated mechanism / M. Stefan, E. M Jacobson, A. K. Huber [et al.] // J. Biol. Chem. - 2011. - Vol. 286, № 36. - P. 31168 - 31179.

351. Olateju, T. O. Thyroid hormone resistance / T. O. Olateju, M. P. Vanderpump // Ann. Clin. Biochem. - 2006. - Vol. 43, Pt. 6. - P. 431 - 440.

352. Olsen, N. J. Evidence that androgens modulate human thymic T cell output / N. J. Olsen, W. J. Kovacs // J. Investig. Med. - 2011. - Vol. 59, № 1. - P. 32 - 35.

353. Opposite changes in serum soluble CD 8 in patients at the active stages of Graves' and Hashimoto's diseases / M. Watanabe, N. Amino, K. Hochito, K. Watanabe // Thyroid. - 1997. -Vol. 7, № 5. - Р. 743 - 747.

354. Orlichenko, L. S. Matrix metalloproteinases stimulate epithelial-mesenchymal transition during tumor development / L. S. Orlichenko, D. C. Radisky // Clin. Exp. Metastasis. - 2008. -Vol. 25, № 6. - P. 593 - 600.

355. Paclitaxel inhibits cell proliferation and collagen lattice contraction via TGF-ß signaling pathway in human tenon's fibroblasts in vitro / N. Chen, D. Guo, Y. Guo, Y. Sun [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2016. - Vol. 77, № 15. - № 33 - 40.

356. Pandiyan, P. Origin and functions of pro-inflammatory cytokine producing Foxp3+ regulatory T cells / P. Pandiyan, J. Zhu // Cytokine. - 2015. - Vol. 76, № 1. - P. 13 - 24 p.

357. Pathogenic role of mast cells in the development of diabetic nephropathy: a study of patients at different stages of the disease / J. M. Zheng, G. H. Yao, Z. Cheng [et al.] // Diabetologia. - 2012. - Vol. 55, № 3. - P. 801 - 811.

358. Pearce, E. N. Thyroiditis / E. N. Pearce, A. P. Farwell, L. E. Braverman // New Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 348, № 26. - P. 2646 - 2655.

359. Pedro, A. B. Changes of serum cytokines in hyperthyroid Graves' disease patients at diagnosis and during methimazole treatment / A. B. Pedro, J. H. Romaldini, K. Takei // J. Neuroimmunomodulation. - 2011. - Vol. 18, № 1. - P. 45 - 51.

360. Physiological and pathological regulation of thyroid cell proliferation and differentiation / J. E. Dumont, F. Lamy, P. P. Roger, C. Maenhaut // Physiol. Rev. - 1992. - Vol. 72, № 3. -P. 667 - 697.

361. Piccirillo, C. A. Naturally-occurring CD4+CD25+ immunoregulatory T-cells: central players in the arena of peripheral tolerance / C. A. Piccirillo, E. M. Shevach // Semin. Immunol. -2004. - Vol. 16, № 2. - P. 81 - 88.

362. Potentiation by thyroxine of interferon-gamma-induced HLA-DR expression is protein kinase A- and C-dependent / H-Y. Lin, H. R. Thacore, F. B. Davis [et al.] // J. Interferon Cytokine Res. - 1996. - Vol. 16, № 1. - P. 17 - 24.

363. Prummel, M. F. Thyroid autoimmunity and miscarriage / M. F. Prummel, W. M. Wiersinga // Eur. J. Endocrinol. - 2004. - Vol. 150, № 6. - P. 751 - 755.

364. Purnamasari, D. Dendritic cells in Graves' disease / D. Purnamasari, P. Soewondo, S. Djauzi // Acta Med. Indones. - 2015. - Vol. 47, № 1. - P. 61 - 69.

365. Pyzik, A. Immune disorders in Hashimoto's thyroiditis: what do we know so far? / A. Pyzik, E. Grywalska, B. Matyiaszek-Matuszek, J. Rolinski // J. Immunol. Res. - 2015. -Vol. 2015. - 8 p.

366. Radfar, S. Activated CD4+ T cells dramatically enhance chemotherapeutic tumor responses in vitro and in vivo / S. Radfar, Y. Wang , H. T. Khong // J. Immunol. - 2009. - Vol. 183, № 10. - P. 6800 - 6807.

367. Radioiodine therapy versus antithyroid medications for Graves' disease : review / C. Ma, J. Xie, H. Wang [at al.]. - Cochrane Database of Systematic Reviews, 2016. - 63 p. doi: 10.1002/14651858.CD010094.pub2. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26891370 (Дата обращения 16.04.2015).

368. Radioiodine treatment of Graves' disease - dose/response analysis / J. Cepkova, J. Horacek, J. Vizd'a, J. Dolezal // Acta Medica (Hradec Kralove). - 2014. - Vol. 57, № 2. - P. 49 - 55.

369. Rao, K. N. Mast cells: multifaceted immune cells with diverse roles in health and disease / K. N. Rao, M. A. Brown // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 2008. - Vol. 1143. - P. 83 - 104.

370. Rapamycin enhances TNF-a-induced secretion of IL-6 and IL-8 through suppressing PDCD4 degradation in orbital fibroblasts / W. M. Lee, J. S. Paik, W. K. Cho [et al.] // Curr. Eye Res. -2013. - Vol. 3, № 6. - P. 699 - 706.

371. Rapoport, B. Graves' hyperthyroidism is antibody-mediated but is predominantly a Th1-type cytokine disease / B. Rapoport, S. M. Mclachlan // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2014. -Vol. 99, № 11. - P. 4060 - 4061.

372. Rasmussen, A. K. The effect of interleukin-1 on the thyroid gland / A. K. Rasmussen, U. Feldt-Rasmussen, K. Bendtzen // Autoimmunity. - 1993. - Vol. 16, № 2. - P. 141 - 148.

373. Rasmussen, A. K. Thyrocyte- interleukin-1 interactions / A. K. Rasmussen, K. Bendtzen, U. Feldt-Rasmussen // Exp. Clin. Endocrinol Diabetes. - 2000. - Vol. 108, № 2. - P. 67 - 71.

374. Recent advances in knowledge regarding the head and neck manifestations of IgG4-related disease / K. Takano, M. Yamamoto, H. Takahashi, T. Himi // Auris Nasus Larynx. -2017. - Vol. 44, № 1. - P. 7 - 17.

375. Regulation of major histocompatibility class II gene expression in FRTL-5 thyrocytes: opposite effects of interferon and methimazole / V. Montani, M. Shong, S. I. Taniguchi [et al.] // Endocrinology. - 1998. - Vol. 139, № 1. - P. 290 - 302.

376. Regulatory T and B lymphocytes in a spontaneous autoimmune polyneuropathy / S. Quan, J. R. Sheng, P. M. Abraham, B. Soliven // Clin. Exp. Immunol. - 2016. - Vol. 184, № 1. - P. 50 - 61.

377. Regulatory T cells in Graves' disease / D. Pan, Y. H. Shin, G. Gopalakrishnan [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf.). - 2009. - Vol. 71, № 4. - P. 587 - 593.

378. Regulatory T cells in human autoimmune thyroid disease / M. Marazuela, M. A. GarciaLopez, N. Figueroa-Vega [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 91, № 9. - P. 3639 - 3646.

379. Relative predispositional effects (RPEs) of marker alleles with disease: HLA-DR alleles and Graves' disease / H. Payami, S. Joe, N. R. Farid [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 1989. - Vol. 45, № 4. - P. 541 - 546.

380. Rieux-Laucat, F. Mutations in Fas assoiated with human lymphoproliferative syndrome and autoimmunity / F. Rieux-Laucat, F. Le Deist, C. Hivros // Science. - 1995. - Vol. 268. -P. 1347 - 1358.

381. Role of cytokines in the pathogenesis and suppression of thyroid autoimmunity / B. B. Ganesh, P. Bhattacharya, A. Gopisetty, B. S. Prabhakar // J. Interferon Cytokine Res. - 2011. -Vol. 31, № 10. - P. 721 - 731.

382. Role of imbalance between Th17 cells and Treg cells in the pathogenesis of children with Henoch-Schonlein purpura / Q. Wang, Y. Y. Shi, M. Cao [et al.] // Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. - 2015. - Vol. 23, № 5. - P. 1391 - 1396.