Клинико-лабораторная диагностика и этиотропная терапия энтеровирусного менингита у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Штейнберг, Александра Вячеславовна

• Штейнберг, Александра Вячеславовна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Штейнберг, Александра Вячеславовна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Современное представление об энтеровирусной инфекции.

1.2. Клинические особенности течения менингита энтеровирусной этиологии на современном этапе.

1.3. Современные методы этиологической диагностики энтеровирусной инфекции у детей.

1.4 Маркеры острой воспалительной реакции при инфекционных заболеваниях у детей.

1.5. Современные подходы к лечению энтеровирусного менингита у детей.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Общая характеристика больных.

2.2. Методы исследования.

2.3. Методы статистической обработки.

Глава 3. Эффективность различных методов диагностики энтеровирусного менингита у детей.

Глава 4. Клинико - лабораторная характеристика менингита энтеровирусной этиологии у детей.

4.1. Клинико-лабораторные особенности энтеровирусного менингита в зависимости от возраста пациентов.

4.2. Клинико-лабораторные особенности энтеровирусных менингитов, вызываемых вирусами Коксаки и ECHO.

Глава 5. Диагностическая роль маркеров острой воспалительной реакции при энтеровирусном менингите у детей.

Глава 6. Противовирусная терапия энтеровирусного менингита у детей препаратом «Арбидол».

6.1. Экономическая эффективность применения препарата «Арбидол» в комплексной терапиц энтеровирусного менингита у детей.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторная диагностика и этиотропная терапия энтеровирусного менингита у детей»

Во всем мире менингиты продолжают оставаться одной из самых распространенных форм поражения центральной нервной системы (нейроинфекций) у взрослых и у детей. В зависимости от возбудителей, все случаи заболеваний обычно подразделяются на бактериальные (гнойные) и вирусные (серозные) менингиты [9,79,136].

Длительное время наиболее распространенными являлись бактериальные менингиты, вызываемые в основном менингококками [38], но в течение последних лет в России так же, как и в других странах мира, резко возросло количество пациентов, в первую очередь детей, с вирусными (серозными) менингитами [37]. В настоящее время соотношение серозных и гнойных менингитов составляет примерно 2:1 [44].

В течение последних лет 85-90% случаев ВМ у детей и (реже) у людей молодого возраста во многих странах обусловлен энтеровирусами (семейство I

Picornaviridae, род Enterovirus) [55,72]. Так, например, в 2006 году в Хабаровской области было выявлено 734 случая энтеровирусного менингита [61], в 2002-2004 гг. в Республике Беларусь зарегистрировано 1512 случаев заболевания детей разными формами энтеровирусных инфекций, из которых менингит составлял 51,5% (631 человек) [34].

Энтеровирусный менингит (ЭВМ) характеризуется доброкачественным течением с преобладанием среднетяжелых форм [91,76], проявляющийся лихорадкой и менингеальными симптомами с умеренным, преимущественно лимфоцитарным цитозом в спинномозговой жидкости (СМЖ) и отсутствием в ней бактериальных патогенов.

Среди энтеровирусов в качестве возбудителей ВМ встречаются в основном вирусы ECHO (доминируют серотипы 13 или 30) или Коксаки [98,110,143,154,181].

Энтеровирусные серозные менингиты могут регистрируют как в виде спорадических заболеваний, так и в виде инфекционных вспышек, чаще связанных с фекально-оральным путем передачи возбудителя. В соответствии с этим вспышки ВМ в основном имеют достаточно выраженную сезонность (лето/осень), а частота заболеваемости ВМ тесно связана с эпидемической ситуацией в конкретном регионе [101,129,161,169,177].

В настоящее время ранняя этиологическая диагностика ВМ у детей является одной из актуальных проблем в области детских инфекционных заболеваний, поскольку во многих случаях помогает избежать проведения I различных необоснованных диагностических исследований и, соответственно, нерациональной, неэффективной при вирусных инфекциях антибиотикотерапии. Кроме того, ранняя этиологическая диагностика ВМ приводит также к сокращению сроков пребывания больного ребенка в стационаре и принятию адекватных эпидемиологических мер в отношении контактных лиц, в первую очередь, всех родственников заболевшего ребенка [116,169,178].

Учитывая также то, что в настоящее время у детей довольно часто менингит энтеровирусной и бактериальной этиологии имеет сходную клиническую картину, дифференцировка бактериальной и вирусной этиологии заболевания в наиболее ранние сроки (в течение первых суток с момента поступления больного в стационар) имеет исключительно важное значение в педиатрической практике [145,166].

Большинство острых локальных или генерализованных воспалительных процессов, сопровождающих инфекционные заболевания, обычно устанавливаются такими общими стандартными диагностическими маркерами, как: общее число лейкоцитов и/или изменение в лейкоцитарной формуле, скорость оседания эритроцитов (СОЭ). Интенсивное изучение значения для диагностики менингита других маркеров острого воспалительного процесса — так называемых «белков острой фазы воспаления» (С-реактивный белок, интерлейкины, прокальцитонин, лактоферрин и др.) - началось только в последнее время [106,180], хотя роль некоторых из них в диагностике общей воспалительной реакции при других видах патологии уже определена [82,96,113,127,167]. Несмотря на их неспецифичность, данная группа белков имеет высокий уровень корреляции между активностью инфекционного процесса и их содержанием в крови/месте воспаления, что очень важно для диагностики менингитов [125,126,144,118].

Другая актуальная проблема лежит в области терапии энтеровирусных инфекций у детей: в настоящее время отсутствуют специфические лекарственные средства, направленные на лечение ЭВЗ, несмотря на существование на фармацевтическом рынке России достаточного количества противовирусных препаратов [14,23]. Помимо широко используемых химиопрепаратов, все большее распространение получили средства, сочетающие этиотропный и иммуномодулирующий, в первую очередь, интерферониндуцирующий, эффекты, такие, как: «Циклоферон», «Амиксин», «Ридостин» [17,28]. Для лечения энтеровирусных менингитов описано использование цитокинов [37]. В западных странах при терапии энтеровирусных менингитов в последнее время достаточно эффективно используется препарат «Плеконарил», способный подавлять размножение всего семейства пикорнавирусов [95,94,112]. К сожалению, в России этот препарат до сих пор не зарегистрирован, а следовательно, не входит в схему лечения заболевания.

Все вышеизложенное определило необходимость настоящего исследования, позволило сформулировать его цель и задачи.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оптимизировать эффективность лечения энтеровирусного менингита у детей с учетом результатов методов этиологической расшифровки, маркеров острой воспалительной реакции и клинико-лабораторных особенностей заболевания. I

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить возможности использования различных методов этиологической расшифровки и маркеров острой воспалительной реакции для ранней диагностики энтеровирусного менингита у детей.

2. Установить клинико-лабораторные характеристики менингита энтеровирусной этиологии у детей в условиях сезонного подъема заболеваемости.

3. Определить Ьсобенности клинического течения энтеровирусного менингита у детей в зависимости от вида возбудителя.

4. Проанализировать эффективность применения противовирусного препарата «Арбидол» в комплексной терапии менингитов энтеровирусной этиологии у детей.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

• Впервые проведен анализ течения энтеровирусного менигита у детей в условиях сезонного подъема заболеваемости в промышленно развитом регионе России (г. Саратов, Саратовская область).

• Впервые определены референсные значения маркеров острой воспалительной реакции (прокальцитонин в сыворотке крови, лактоферрин в ликворе, С-реактивный белок в сыворотке крови) для ранней диагностики вирусного менингита у детей.

• Впервые изучены особенности клинического течения энтеровирусных менингитов у детей в зависимости от возбудителя (Коксаки и ECHO) в условиях сезонного подъема заболеваемости.

• Впервые осуществлена клинико-лабораторная оценка результатов использования «Арбидола» в комплексном лечении больных энтеровирусным менингитом и доказана его высокая терапевтическая эффективность.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. Подробно клинически и лабораторно охарактеризован энтеровирусный менингит у детей в период сезонного подъема заболеваемости в г. Саратове и Саратовской области.

2. Разработан алгоритм обследования больных, поступающих в стационар с направительным диагнозом «менингит?» Доказана эффективность определения уровней С-реактивного белка и прокальцитонина в сыворотке крови, лактоферрина в ликворе для ранней дифференциальной диагностики бактериальных и вирусных менингитов.

3. Обоснована необходимость диагностики и коррекции нарушений сердечно-сосудистой системы в острый период энтеровирусного менингита у детей с последующим диспансерным наблюдением у кардиолога.

4. Разработана и апробирована схема противовирусной терапии препаратом «Арбидол» у детей в комплексном лечении больных энтеровирусным менингитом.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Для ранней этиологической расшифровки энтеровирусного менингита целесообразно использовать ПЦР ликвора при соблюдении «золотого стандарта» диагностики — культурального метода.

Клиническое течение энтеровирусного менингита у детей зависит от возраста пациентов.

Вид возбудителя энтеровирусного менингита определяет клинико-лабораторные особенности течения заболевания у детей.

Энтеровирусный менингит у детей может сопровождаться герпангиной, фарингитом, диарейным синдромом, экзантемами, поражением сердечнососудистой системы. Необходимо корригировать нарушения сердечнососудистой системы у детей, больных ЭВМ, в острый период заболевания с последующим диспансерным наблюдением у детского кардиолога.

Дополнительными критериями вирусной природы менингита могут служить маркеры острой воспалительной реакции (СРБ, ЛКФ, ПКТ).

Включение в комплексную терапию ЭВМ у детей противовирусного препарата «Арбидол» оказывает выраженный терапевтический эффект: снижает продолжительность неврологической симптоматики, ускоряет сроки санации ликвора, нормализует лабораторные показатели; оно также экономически обосновано.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

По материалам диссертации опубликовано 19 печатных работ, из них 1 статья в центральном журнале, 3 - в рецензируемых ВАК Минобрнауки РФ журналах.

Результаты исследования используются в учебном и лечебном процессах на кафедрах детскйх инфекционных болезней; детских болезней лечебного факультета и инфекционных болезней Саратовского государственного медицинского университета; в ГУЗ «Областная детская инфекционная клиническая больница» г. Саратова, МУЗ городская больница №2 г. Энгельса, ГУЗ «Областная детская инфекционная больница» г. Ульяновска.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации были представлены и обсуждены на ежегодных научно-практических конференциях молодых ученых и студентов СГМУ (Саратов, 2004, 2005); IV Всемирном Конгрессе педиатров-инфекционистов (Варшава, 2005); IV, VI, VII Конгрессах детских инфекционистов России (Москва, 2005, 2007, 2008); 43-й межрегиональной научно-практической конференции врачей и медицинских сестер (Ульяновск, 2008); I Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009); межкафедральной конференции кафедр детских инфекционных болезней, детских болезней -лечебного факультета, поликлинической, социальной педиатрии и неонатологии СГМУ. Доклады награждены дипломом II степени на VII Конгрессе детских инфекционистов России (Москва, 2008) и дипломом II степени на I Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, списка использованной литературы, включающего 187 источников. Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста, иллюстрирована 43 таблицами и 2 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Штейнберг, Александра Вячеславовна

ВЫВОДЫ

1. Для ранней этиологической расшифровки менингитов у детей доказана эффективность определения энтеровирусов в ликворе методом ПЦР. Культуральный метод выделения ЭВ при менингитах у детей носит ретроспективный характер.

2. Дополнительными критериями вирусной природы менингита у детей при поступлении в стационар являются изменения уровней маркеров острой воспалительной реакции: С-реактивного белка в сыворотке крови ниже 18 мг/л; ЛКФ в ликворе — меньше 120 нг/мл; ПКТ крови — менее 0,5 нг/мл.

3. Современное клиническое течение ЭВМ у детей в условиях сезонного -подъема заболеваемости характеризуется преобладанием среднетяжелых форм (69,6%). Чаще болеют дети школьного возраста (60,0%), у которых регистрируется более выраженная неврологическая симптоматика. Особенностями течения ЭВМ на современном этапе являются смешанный характер плеоцитоза с преобладанием в первые дни заболевания нейтрофилов у 32,7% пациентов; лимфоцитов — в 57,8% случае. В 82,9% случаях менингит сопровождается другими проявлениями ЭВИ (герпангина, катаральные явления, кишечные расстройства, миалгии); у 50,3% пациентов в острый период заболевания выявлена патология сердечно-сосудистой системы.

4. Клиническая картина и течение ЭВМ зависят от вида возбудителя: для пациентов с ЕСНО-ассоциированным менингитом, в отличие от Коксаки-ЭВМ, характерно более тяжелое течение болезни с острым началом заболевания (у 88,9%) (р<0,05), выраженной неврологической симптоматикой (у 84,9%) (р<0,05), более сильными • воспалительными изменениями в ликворе (48,9%).

5. Использование препарата «Арбидол» в составе комплексной терапии ЭВМ у детей способствует сокращению неврологической симптоматики на 1,22 суток (р<0,05), нормализации лабораторных показателей к 7-10-му дню госпитализации (р<0,05), более ранней санации ликвора - на 4,87 суток (12,7±0,69дня) (р<0,05) по сравнению с больными, получавшими только базовую терапию.

6. Включение «Арбидола» в комплексную терапию энтеровирусных менингитов у детей приводит к сокращению сроков госпитализации на 2,3 дня (р<0,05), что экономически эффективно - на каждый рубль дополнительных затрат получено 1,53 рубля условного дохода.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для этиологической расшифровки вирусного менингита на ранних стадия заболевания целесообразно применение ПЦР по определению РНК энтеровируса в ликворе.

2. Рекомендуется всем больным с ЭВМ проводить электрокардиографическое исследование, определение уровней кардиоспецифических ферментов. При выявленных нарушениях сердечнососудистой системы необходимо диспансерное наблюдение у кардиолога.

3. С целью ранней дифференциальной диагностики менингитов у детей рекомендуется использовать определение С-реактивного белка в сыворотке крови, лактоферрина в ликворе и прокальцитонина в сыворотке крови.

При вирусном менингите: уровень СРБ крови меньше 18,0мг/л, ЛКФ в ликворе не выше 120,0нг/мл, ПКТ в крови ниже 0,5нг/мл. При бактериальном менингите: содержание СРБ крови выше 24,0мг/л, уровень ЛКФ ликвора больше 135,0нг/мл, прокальцитонин крови - выше 0,5нг/мл.

4. Целесообразно использовать алгоритм обследования пациентов, поступающих в стационар с направительным диагнозом «менингит?», для дифференциальной диагностики вирусных и бактериальных менингитов.

5. Рекомендуется применять в комплексной терапии ЭВМ у детей с противовирусной целью препарат «Арбидол» по схеме: в возрастной дозировке 4 раза в сутки в течение 7 дней, затем в разовой дозировке — 2 раза в неделю до выписки из стационара.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Штейнберг, Александра Вячеславовна, 2009 год

1. Амвросьева Т.В., Богуш З.Ф., Казинец О.Н. и др. Вспышка энтеровирусной инфекции в Витебске в условиях загрязнения питьевой воды энтеровирусами. // Вопр. вирусологии. — 2004. Т.49, №1. - С.30-34.

2. Амвросьева Т.В., Титов Л.П. Малдерс М. и др. Водная вспышка серозного менингита в Беларуси, вызванная вирусом ЕСНО-ЗО. // Журн. микробиол., эпидем., иммун. 2001. — №1. - С.21-25.

3. Бадалян Л.О. Детская неврология. М.: Медпресс-информ, 2001. — 576с.

4. Богданов Э.И., Галиуллин Р.А., Гуслякова Р.П. и др. Хронический энтеровирусный менингит. // Неврологический журнал. — 2004. — №3. — С.38-43.

5. Богомолов Б.П. Диагностика вторичных и первичных менингитов. // Эпидемиол. и инфекц. болезни 2007. - №6. - С.44-48.

6. Борисов Л.Б., Смирнова A.M., Фрейдлин И.С. и др. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология. Учебник. / Под ред. Л.Б. Борисова, A.M. Смирновой. — М.: Медицина, 1994. 528с.

7. Ботерашвили Н.М., Алешина Г.М. Лактоферрин в сыворотке крови и ликворе детей больных менингитом / Мат-лы III съезда иммунологов и аллергологов СНГ (16-20 сентября 2000, Сочи, Россия). // Аллергология и иммунология. 2000. - Т.1, №2. - С. 165-166.

8. Букринская А.Г. Вирусология. М.: Медицина, 1986. - 336с. / Гл. 16. Семейство пикорнавирусов (Picornaviridae). — Энтеровирусы.

9. Венгеров Ю.Я. Менингиты. // Лечащий врач. 1999. - №2-3. - С. 17-23.

10. Ю.Венгеров, Ю.Я. Нейроинфекции. / Лекции для практикующих врачей.

11. Диагностика и лечение в терапевтической клинике. // Актуальные вопросы антимикробной химиотерапии: Мат-лы XII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство», Москва, 18-22 апреля 2005г. — С. 174-197.

12. Вирусология. В 3-х т. / Под ред. Б. Филдса, Д. Найпа при участии Р. Ченока, Б. Ройзмана, Дж. Мелника, Р. Шоупа. М.: Мир, 1989. - Т.1. -492с. - Т.2. - 496с., Т.З. - 452с.

13. Габриэлян Н.И., Левицкий И.М. Дмитриев А.А. и др. Скрининговый метод определения средних молекул в биологических жидкостях. Методические рекомендации. М. - 1985. - 18с.

14. Габриэлян Н.И., Липатова В.И. Опыт использования показателей средних молекул в крови для диагностики нефротических заболеваний у детей. // Лабораторное дело. 1984. -№3. - С. 138-140.

15. Галегов Г.А., Андронова В.Л., Леонтьева Н.А. и др. Этиотропная лекарственная терапия вирусных инфекций. // Вопросы вирусологии. -2004. №3. - С.35-40.

16. Глушков Р.Г., Гуськова Т.А., Крылова Л.Ю., Николаева И.С. Механизмы иммуномодулирующего действия арбидола. // Вестник РАМН. — 1999. -№3.-С.36^40.

17. Глушков Р.Г., Фадеева Н.И., Ленева И.А. и др. Молекулярно-биологические особенности действия арбидола — нового противовирусного препарата. // Химико-фармацевтический журнал. -1992. -№2. С.8-15

18. Горячева Л.Г., Ботвиньева В.В., Романцов М.Г. Применение циклоферона в педиатрии. М.: Медицина, 2004. - С. 19-28.

19. Гуськова Т.А., Глушков Р.Г.Арбидол. Иммуномодулятор, индуктор интерферона, антиоксидант. М.:ЦХЛС-ВНИИХФИ. - 2001. -28с.

20. Деконенко Е.П., Кареткина Г.Н. Вирусные и бактериальные менингиты. // Русский медицинский журнал (РМЖ). 2000. - Т.8, №13-14. - С.548-551.

21. Долгов В.В., Шевченко О.П. Лабораторная диагностика нарушений обмена белков. — М.:, 2002. — 68с.

22. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. Справочник. М.: Медицина, -1998.-65с.

23. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. М: Издат. группа ГЭОТАР-медиа, 2006. - 312с.

24. Ершов Ф.И., Касьянова Н.В. Современные средства терапии наиболее распространенных вирусных инфекций. // Consilium medicum. 2004. -Т.6, №1. - С.51-57.

25. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М., 2005. - 368с.

26. Ершов Ф.И., Касьянова Н.В., Полонский В.О. Возможна ли рациональная фармакотерапия гриппа и других ОРВИ? // Consilium medicum. 2003. -Т.5, №6. - С.129-135.

27. Инфекционные болезни: национальное руководство. / Под ред. Н.Д. Ющука, Ю.Я. Венгерова. М.:ГЭОТАР-Медиа, 2009.1056с. (С.725-735).

28. Инфекционные болезни у детей. Учебное пособие. / Под ред. В.В.Ивановой. М.: ООО «Медицинское информац. агентство», 2002. — 928с. (С. 331-342).

29. Казанцев А.П., Зубик Т.М., Иванов К.С., Казанцев В.А. Дифференциальная диагностика инфекционных болезней. Руководство для врачей. М.: Мед. информ. агентство, 1999. — 481с. / Гл. 13. Менингиты и менингоэнцефалиты. — С.342-379.

30. Кальф-Калиф Я.Я. О лейкоцитарном индексе интоксикации и его практическом значении. // Врачебное дело. 1941. — №1. — С.31-33.

31. Каримов И.З., Шавловский М.М., Назаров П.Г. Изменение содержания С-реактивного белка и других белков острой фазы в крови больных вирусным гепатитом. // Цитокины и воспаление. 2004. — №4. - С.38.

32. Каротам П.А., Мазанкова JI.H., Боровик Т.Э., Баканов М.И. Значение белков острой фазы воспаления в патогенезе острых кишечных инфекций. // Детские инфекции. 2005. - Т.4, №4. - С. 18-24.

33. Кишкурно Е.П. Особенности энтеровирусных менингитов у детей г.Минска. // Белорусский медицинский журнал (БМЖ) 2005. №2(12). -С.24-27.

34. Кишкурно Е.П. Клинические особенности вспышки энтеровирусной инфекции у детей в г. Минске в 2003 году. // Медицина неотложных состояний . 2006. - №5(6). - С. 31-35.

35. Кишкурно Е.П., Амвросьева Т.В. Энтеровирусная инфекция у детей: клиника, диагностика, подходы к терапии. // Медицина неотложных состояний. 2007. - №2(9). - С.125-128.

36. Конышева Т.В., Лыкова С.Ф., Архипова С.В. и др. Иммуноферментный метод определения лактоферрина. // Клинич. лаб. диагностика. 1998. -№4. - С.33-34.

37. Куприна Н.П., Земсков A.M., Кокорева С.П., Панина О.А. Опыт применения цитокинов в лечении серозных менингитов у детей. // Детские инфекции. 2005. - Т.4, №1. - С.57-61.

38. Курбатова Е.А. Определение активности ACT и АЛТ кинетическим методом // Новости «Вектор-Бест». — 2001. №4 (22).

39. Лабораторная диагностика вирусных и риккетсиозных болезней. / Под ред. Э. Леннета, Н. Шмидт. М.: Медицина, 1974. - Энтеровирусы. -С.421-479.

40. Лекарственные средства для лечения вирусных инфекций. // Рациональная антимикробная фармакотерапия. / Под ред. В.П.Яковлева, С.В. Яковлева. -М.: Медицина, 2003. С. 195-201.

41. Ленева И. А., Фадеева Н.И., Федякина И.Т. и др. Применение иммуноферментной индикации вирусспецифических антигенов в изучении нового противогриппозного препарата арбидол. // Химико-фармацевтический журнал. 1994. - №9. - С.4-8.

42. Лобзин Ю.В., Пилипенко В.В., Громыко Ю.Н. Менингиты и энцефалиты. СПб.: Фолиант, 2001. - 123с. - (Актуал. инфекции).

43. Лопухов Л.В., Эйделылтейн М.В. Полимеразная цепная реакция в клинической микробиологической диагностике. // Клин, микробиол. и антимикроб, терапия. 2000. - Т.2, №3. - С.96-106.

44. Лыкова О.Ф., Захарова Е.В., Конышева Т.В., Хохлова З.А. Содержание лактоферрина в сыворотке крови и ликворе больных менингитом. // Журнал микробиол., эпидем. и иммунобиологии. — 2007. №2. - С.80-84.

45. Лыткина М.И., Костина Э.Д., Костюченко А.Л., Терешина И.М. Септический шок. М.: Медицина. - 1980. - 87с.

46. Мазаев В.П., Шевченко А.О. Белки острой фазы и риск рестеноза коронарных артерий у больных ИБС. // Лаборатория. 2001. - №4. -С.3-5.

47. Маурина Е.А. и др. Мониторинг энтеровирусов в Северно-Западном регионе России. // Детские инфекции. -2006. — №1. С.11-12.

48. Медицинская вирусология. / Под ред. А.М.Королюка, В.Б.Сбойчакова. -СПб, 2002. 163с. - 4.2. - С.125-126.51 .Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы). Справочник. / Под ред. проф. А.И. Карпищенко. — СПб.: Интермедика, 2001.-544с.

49. Медицинские лабораторные технологии. Справочник. / Под редакцией проф. А.И. Карпищенко. СПб.: Интермедика, 2002. - 600с.

50. Медицинская микробиология. / Гл. ред. В.И. Покровский, O.K. Поздеев. -М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1998. 1183с.

51. Миронова И.И. Цитологическое исследование спинномозговой жидкости в клинико-диагностических лабораториях. // Лаборатория. Журнал для врачей. 1997. - №7. - С.5-6.

52. Носик Н.Н., Стаханова В.М. Лабораторная диагностика вирусных инфекций. // Клин, микробиол. и антимикроб, химиотерапия. — 2000. -Т.2, №2. С.70-78.

53. Парайц Э., Сенаши Й. Неврологические и нейрохирургические исследования в грудном и детском возрасте. — Изд-во академии наук Венгрии, Будапешт. — 1980. — 304с.

54. Письмо Роспотребнадзора от 27.05.2004 N2510/3669-04-32 «О мерах по усилению эпиднадзора за энтеровирусными инфекциями».

55. Платонов А.Е., Николаев М.К. Заболеваемость гнойными менингитами у детей в возрасте до 5 лет в регионах России. // Эпидемиология и инфекц. болезни 2007. - №3. - С. 10-17.

56. Покровский В.И. Инфекционные болезни в России: оценка ситуации. // Русский медицинский журнал (РМЖ). 2000. - Т.8, №17. - С.666-668.

57. Полный справочник инфекциониста. / Под ред. Елисеева. — М.: Эксмо, 2006.- 992с. -С.176-184.

58. Приказ МЗ РФ от 23.12.1998. №375 "О мерах по усилению эпидемиологического надзора и профилактики менингококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов". М., 1999.

59. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. М.: «Гэотар-мед», 2000. - 256с.

60. Скрипченко Н.В., Сорокина М.Н., Иванова В.В. и др. Серозные менингиты энтеровирусной этиологии. Методические рекомендации. СПб., 2000. -32с.

61. Скромец А.А. Топическая диагностика заболевания нервной системы: Руководство для врачей. -М.:, Л.: Медицина, 1989. С.271-281.

62. Сорокина М.Н., Иванова В.В., Скрипченко Н.В. Бактериальные менингиты у детей. М.: Медицина , 2003. - 320с.

63. Сорокина М.Н., Трофимова Т.Н., Злотникова Т.В., Иова А.С. Микст бактериально-микотические менингиты у детей. // Проблемы медицинской микологии. 2000. - Т.2, №4. - С.21-26.

64. Страчунский Л.С. Козлов С.Н. Противовирусные препараты, применяемые при респираторных инфекциях. // Русский медицинский журнал (РМЖ). 2001. - Т.З, №1-2. - С. 24-27.

65. Сухарев А.Е. Лактоферрин, его свойства и значение в патологии. // Патолог, физиол. и эксперимент, терапия. 1992. -№3. - С.55-58.

66. Сухарев А.Е., Николаев А.А., Васильев М.Ю. Уровень сывороточного лактоферрина в норме и при патологии. // Вопр. мед. химии. 1990. — №3. - С.81-83

67. Титов Л.П., Казак Н.Ф., Канашкова Т.А. Вирусология (характеристика возбудителей, патогенез и диагностика вирусных инфекций). Учебно-методическое пособие. — Минск, 2003. — 76с.

68. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях. М.: Медицина, 1975. — 295с.

69. Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей. — М.: Медицина, 1999. 218с.

70. Учайкин В.Ф. Инфекционные болезни у детей. — М.: Медицина, 2001. — 580с.

71. Учайкин В.Ф. Решенные и нерешенные проблемы инфекционной патологии у детей. // Детские инфекции. 2003. - №4. - С.3-7.

72. Учайкин Г.Ф., Протасеня И.Н., Резник Е.В. и др. Энтеровирусные менингиты у детей Хабаровска в конце 20-го столетия // Эпидемиология и инфекц. болезней. 2003. - № 2. - С. 42-46.

73. Финогеев Ю.П., Лобзин Ю.В., Винакмен Ю.А. и др. Клинико-лабораторная диагностика инфекционных болезней. Рук-во для врачей. / Под общ. ред. Ю.В.Лобзина. СПб.: Фолиант, 2001. - 379с.

74. Фисенко Е.Г., Амвросьева Т.В., Поклонская Н.В., Безручко А.А. Особенности проявлений эпидемического процесса энтеровирусной инфекции в Минске. // Эпидемиология и инфекц. болезни 2007. — №2. -С.8-10.

75. Цукер М.Б. Менингиты и энцефалиты у детей. М.: Медицина, 1975. -С.119-136.

76. Шевченко О.П. Белки острой фазы воспаления. // Лаборатория. — 1996. — №1. С.3-6.

77. Шлоссберг Д., Шульман Й.А. Дифференциальная диагностика инфекционных болезней. Практ. рук-во для врачей и студентов. -М.: Бином; СПб.: Невский диалект, 2000. 305с.

78. Abzug MJ. Presentation, diagnosis, and management of enterovirus infections in neonates. // Paediatr. Drugs. 2004. - V.6, N1. - P. 1-10.

79. Adamik В., Wlaszczyk A. Lactoferrin its role in defense against infection and immunotropic properties. // Postepy Hig. Med. Dosw. - 1996. - V.50, N1. -P.33-41.

80. Assicot M., Gendrel D., Carsin H., Raymond J., Guilbaud J., Bohuon C. High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection. // Lancet. 1993. - V.341, N8844. -P.515-518.

81. Avellon A., Casas I., Trallero G., Perez C., Tenorio A., Palacios G. Molecular analysis of Echovirus 13 isolates and aseptic meningitis, Spain. // Emerging Infect. Diseases. 2003. - V.9, N8. - P.934-941.

82. Bennett R.M. Kokocinski T. Lactoferrin content of peripheral blood cells // Br. J. Haematol. 1978. - V.39, N4. - P.509-521.

83. Bottner A., Daneschnejad S., Handrick W., Schuster V., Liebert U., Kiess W. A season of aseptic meningitis in Germany: epidemiologic, clinicaland diagnostic aspects. // Pediatric Infect. Disease J. 2002. - V.21, N12. -P.l 126-1132.

84. Bohuon C., Assicot M., Raymond J., Gendrel D. Procalcitonin, a marker of bacterial meningitis in children // Bull. Acad. Natl. Med. 1998. - V.182, N7. - P.1469-1475; discussion 1475-1477.

85. Bonsu B.K., Harper M.B. Differentiating acute bacterial meningitis from acute viral meningitis among children with cerebrospinal fluid pleocytosis: a multivariable regression model. // Pediatric Infect. Disease J. 2004. - V.23, N6. -P.511-517.

86. Buxbaum S., Berger A., Preiser W., Rabenau H.F., Doerr H.W. Enterovirus infections in Germany: comparative evaluation of different laboratory diagnostic methods. // Infection. 2001. - V.29, N3. - P. 13 8-142.

87. Casado Flores J., Blanco Quiros A. Procalcitonin. A new marker for bacterial infection. // Anales Esp. Pediatr. 2001. - V.54, N1. - P.69-73.

88. Chan Y.L., Tseng C.P., Tsay P.K., Chang S.S., Chiu T.F., Chen J.C. Procalcitonin as a marker of bacterial infection in the emergency department: an observational study. // Critical Care. 2004. - V.8, N1. - P.R12-R20.

89. Chang L.Y. Enterovirus 71 in Taiwan. // Pediatr. Neonatol. 2008. -V.49, N4. -P.103-112.

90. Chen T.C., Weng K.F., Chang S.C., Lin J.Y., Huang P.N., Shih S.R. Development of antiviral agents for enteroviruses. // J. Antimicrob. Chemother. 2008. - V.62, N6. - P.l 169-1173.

91. Cherry J.D., Nielsen K.A. Aseptic meningitis and viral meningitis. In: Textbook of Pediatric Infectious Diseases, Feigin R.D., Cherry J.D., Demmler G.J., Kaplan S.L. (eds.). - WB Saunders, Philadelphia, 2004. - V.l. -P.497-505.

92. Cernescu C., Tardei G., Ruta S. et al. An outbreak of aseptic meningitis due to ECHO 30 virus in Romania during the 1999 summer. // Rom. J. Virol. -1999. V.50, N1-4. - P.99-106.

93. Davison K.L, Ramsay M.E. The epidemiology of acute meningitis in children in England and Wales. // Arch. Dis. Child. 2003. - V.88, N8. -P.662-664.

94. Desmond R.A., Accortt N.A., Talley L., Villano S.A., Soong S.J., Whitley R.J. Enteroviral meningitis: natural history and outcome of pleconaril therapy. // Antimicrob. Agents Chemother. 2006. - V.50, N7. - P.2409-2414.

95. Diedrich S., Schreier E. Aseptic meningitis in Germany associated with echo virus type 13. // BMC Infectious Diseases. 2001. - V.l :14.

96. Donald P.R., Burger P.J., Becker W.B. Paediatric meningitis in the western Cape. A 3-year hospital-based prospective survey. // South African Med. J. 1986. - V.70, N7. - P.391-395.

97. Dumaidi K., Frantzidou F., Papa A., Diza E., Antoniadis A. Enterovirus meningitis in Greece from 2003-2005: diagnosis, CSF laboratory findings, and clinical manifestations. // J. Clin. Lab. Anal. 2006. - V.20, N5. - P.177-183.

98. Dubos F., Moulin F., Gendrel D., Breart G., Chalumeau M. Distinguishing between bacterial and aseptic meningitis in children in the emergency department. // Arch. Pediatr. 2008. - V.15, N5. - P.724-725.

99. Du Clos T.W. Function of C-reactive protein. // Ann. Med. 2000. -V.32, N4. — P.274-278.

100. Dupuy A.M., Terrier N., Sen6cal L., Morena M., Leray H., Canaud В., Cristol J.P. Is C-reactive protein a marker of inflammation? // Nephrologie. -2003. V.24, N7. - P.337-341.

101. Eggers H.J. Antiviral agents against picornaviruses. // Antiviral Res. -1985. Suppl 1. - P.57-65.

102. Estevenon J.P., Figarella C. A non competitive enzyme immunoassay of human lactoferrin in biological fluids. // Clin. Chim. Acta. 1983. -V.129, N3. -P.311-318.

103. Gabay C., Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. // New England J. Med. 1999. - V.340, N6. - P.448-454.

104. Gendrel D., Bohuon C. Procalcitonin in pediatrics for differentiation of bacterial and viral infections. // Intensive Care Med. 2000. - V.26, Suppl. 2. -P.S178-181.

105. Gendrel D., Raymond J., Assicot M., Moulin F., Iniguez J.L., Lebon P., Bohuon C. Measurement of procalcitonin levels in children with bacterial or viral meningitis. // Clin. Infect. Dis. 1997. - V.24, N6. - P.1240-1242.

106. Gerard Y., Hober D., Assicot M., Alfandari S., Ajana F., Bourez J.M., Chidiac C., Mouton Y., Bohuon C., Wattre P. Procalcitonin as a marker of bacterial sepsis in patients infected with HIV-1. // J. Infect. 1997. - V.35, N1. - P.41-46.

107. Glimaker M., Abebe A., Johansson В., Ehmst A., Olcen P., Strannegard O. Detection of enteroviral RNA by polymerase chain reaction in faecal samples from patients with aseptic meningitis. // J. Med. Virol. 1992. — V.38,N1. -P.54-61.

108. Graham A.K., Murdoch D.R. Association between cerebrospinal fluid pleocytosis and enteroviral meningitis. // J. Clin. Microbiol. 2005. -V.43, N3. -P.1491

109. Hamilton M., Jackson M.A., Abel D. Clinical utility of polymerase chain reaction testing for enteroviral meningitis. // Pediatric Infect. Disease J. 1999. -V.18, N6. -P.533-537.

110. Hatherill M., Tibby S.M., Sykes K., Turner C., Murdoch I.A. Diagnostic markers of infection: comparison of procalcitonin with C-reactive protein and leucocyte count. //Arch. Dis. Child. 1999. - V.81, N5. -P.417-421.

111. He J., Furmanski P. Sequence specificity and transcriptional activation in the binding of lactoferrin to DNA. // Nature. 1995. - V.373, N6516. -P.721-724.

112. Hensel M., Gutjahr P., Kamin W., Schmitt H.J. Meningitis in 154 children of a pediatric clinic in Germany: clinical and epidemiologic aspects. // Klin. Padiatr. 1992. - V.204, N3. - P. 163-170.

113. Huang C.C., Liu C.C., Chang Y.C., Chen C.Y., Wang S.T., Yeh T.F. Neurologic complications in children with enterovirus 71 infection. // New England J. Med. 1999. - V.341, N13. - P.936-942.

114. Jolles S., Sewell W.A., Leighton C. Drug-induced aseptic meningitis: diagnosis and management. // Drug Saf. Mar. 2000. - V.22, N3. - P.215-226.

115. Jeffery К.J., Read S.J., Peto Т.Е., et al. Diagnosis of viral infections of the central nervous system: clinical interpretation of PCR results. // Lancet. -1997. V.349, N9048. - P.313-317.

116. Ikeda M., Sugiyama К., Tanaka Т., Tanaka K., Sekihara H., Shimotohno K., Kato N. Lactoferrin markedly inhibits Hepatitis С virus infection in cultured human hepatocytes. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. - V.245, N2. - P.549-553(5).

117. Iyer S., Lonnerdal B. Lactoferrin, lactoferrin receptors and iron metabolism. // Eur. J. Clin. Nutr. 1993. - V.47, N4. - P.232-241.

118. Keating M.R. Antiviral agents. // Mayo Clin. Proc. 1992. - V.67, N2. -P.160-178.

119. Kehle J., Roth В., Metzger C., Pfitzner A., Enders G. Molecular characterization of an Enterovirus 71 causing neurological disease in Germany. // J. Neurovirol. 2003. - V.9, N1. - P. 126-128.

120. Kirshke D.L., Jones T.F., Buckingham S.C., Steven C., Craig A.S., Schaffner W. Outbreak of aseptic meningitis associated with echovirus 13. // Pediatric Infect. Disease J. 2002. - V.21, N11. - P. 1034-1038.

121. Korczowski В., Bijos A., Rybak A. Procalcitonin in diagnosis of purulent and aseptic meningitis in children. // Pol. Merkur. Lekarski. 2000. -V.9, N53. - P.755-757.

122. Lee B.E., Davies H.D. Aseptic meningitis. // Curr. Opin. Infect. Dis. -2007. V.20, N3. - P.272-277.

123. Lee K.Y., Burgner D., Lee H.S., Hong J.-H., Lee M.-H., Kang J.-H., Lee B.-C. The changing epidemiology of pediatric aseptic meningitis in Daejeon, Korea from 1987 to 2003. // BMC Infect Dis. 2005. - V.5:97.

124. Li С., Wang H., Shih S.R., Chen T.C., Li M.L. The efficacy of viral capsid inhibitors in human enterovirus infection and associated diseases. // Curr. Med. Chem. 2007. - V. 14, N8. - P.847-856.

125. Li Y., Peng Т., Yang Y., Niu C., Archard L.C., Zhang H. High prevalence of enteroviral genomic sequences in myocardium from cases of endemic cardiomyopathy (Keshan disease) in China. // Heart. 2000. - V.83, N6. - P.696-701.

126. Logan S.A., MacMahon E. Viral meningitis. // BMJ. 2008. - V.336, N7634. - P.36-40.

127. Maffei F.A., Heine R.P., Whalen M.J., Mortimer L.F., Carcillo J.A. Levels of antimicrobial molecules defensin and lactoferrin are elevated in the cerebrospinal fluid of children with meningitis. // Pediatrics. 1999. - V.103, N5. -P.987-992.

128. Marnell L., Mold C., Du Clos T.W. C-reactive protein: ligands, receptors and role in inflammation. // Clin. Immunol. 2005. - V.l 17, N2. - P. 104-111.

129. Maruna P., Nedelnikova K., Giirlich R. Physiology and genetics of procalcitonin. // Physiol. Res. 2000. V.49, Suppl 1. - P.S57-61.

130. Metzger C., Terletskaia-Ladwig E., Hess R.D., Enders G. Rational and efficient enterovirus diagnosis. // Dtsch. Med. Wochenschr. 2001. -V.16, N126 (11). -P.289-293.

131. Nielsen L.P., Modlin J.F., Rotbart H.A. Detection of enteroviruses by polymerase chain reaction in urine samples of patients with aseptic meningitis. // Pediatr. Infect. Dis. J. 1996. - V.15, N7. - P.625-627.

132. Negrini В., Kelleher K.J., Wald E.R. Cerebrospinal fluid findings in aseptic versus bacterial meningitis. // Pediatrics. 2000. - V.105, N2. -P.316-319.

133. Oberhoffer M., Karzai W., Meier-Hellmann A., Reinhart K. Procalcitonin. A new diagnostic parameter for severe infections and sepsis. // Anaesthesist. 1998. - V.47, N7. - P.581-587.

134. Oostenbrink R., Moons K.G.M., Twijnstra M.J., Grobbee D.E., Moll H.A. Children with meningeal signs: predicting who needs empiric antibiotic treatment. // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2002. - V.156, N12. -P.l 189-1194.

135. Peng Т., Li Y., Yang Y., Niu C., Morgan-Capner P., Archard L.C., Zhang H. Characterization of enterovirus isolates from patients with heart muscle disease in a selenium-deficient area of China. // J. Clin. Microbiol. -2000. V.38, N10. - P.3538-3543.

136. Pepys M.B., Hirschfield G.M. C-reactive protein: a critical update. // J. Clin. Invest. 2003. - V. 111, N12. - P. 1805-1812.

137. Pietrantoni A., Di Biase A.M., Tinari A., Marchetti M., Valenti P., Seganti L., Superti F. Bovine lactoferrin inhibits adenovirus infection by interacting with viral structural polypeptides. // Antimicr. Agents Chemoth. -2003. V.47, N8. - P.2688-2691.

138. Reinhart K., Karzai W., Meisner M. Procalcitonin as a marker of the systemic inflammatory response to infection. // Intensive Care Med. 2000. -V.26, N9.-P. 1193-1200.

139. Rice P. Viral meningitis and encephalitis. // Medicine. 2005. -V.33, N4. -P.60-63.

140. Rice S.K., Heinl R.E., Thornton L.L., Opal S.M. Clinical characteristics, management strategies, and cost implications of a statewide outbreak of enterovirus meningitis. // Clin. Infect. Dis. 1995. - V.20, N4. - P.931-937.

141. Ridker P.M., Hennekens C.H., Buring J.E., Rifai N. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. //New England J. Med. 2000. - V.342, N12. - P.836-843.

142. Robinson C.C., Willis M., Meagher A., Gieseker K.E., Rotbart H., Glode M.P. Impact of rapid polymerase chain reaction results on management of pediatric patients with enteroviral meningitis. // Pediatric Infect. Disease J. -2002. V.21, N4. -P.283-286.

143. Rotbart H.A. Viral meningitis. // Semin. Neurol. 2000. - V.20, N3. -P.277-292.

144. Rotbart H.A. Antiviral therapy for enteroviruses and rhinoviruses. // Antivir. Chem. Chemother. 2000. - V. 11, N4. - P.261 -271.

145. Rotbart H.A. Treatment of picornavirus infections. // Antiviral Res. -2002. V.53, N2. - P.83-98.

146. Rotbart H.A., McCracken G.H., Whitley R.J., Modlin J.F., Cascino M., Shah S., Blum D. The clinical significance of enteroviruses in serious summer febrile illnesses of children. // Ped. Infect. Dis. J. 1999. - V.18, N10. -P.869-874.

147. Roth В., Enders M., Arents A., Pfitzner A., Terletskaia-Ladwig E. Epidemiologic aspects and laboratory features of enterovirus infections in Western Germany, 2000-2005. // Med. Virol. 2007. - V.79, N7. - P.956-962.

148. Sawyer M.H. Enterovirus infections: diagnosis and treatment. // Pediatric Infect. Disease J. 1999. - V.18, N12.-P.1033-1040.

149. Searle K., Dirmeier D., Metzger C., Enders G. A semi-automated PCR-ELIZA as an alternative to virus isolation in cell culture for the routine diagnosis of enterovirus infection. // Clin. Lab. 1997. - V.43, N - P.659-664.

150. Strikas R.A., Anderson I., Parker R.A. Temporal and geographic patterns of isolates of nonpolio enteroviruses in the United States, 1970-1983. // J. Infect. Diseases. 1986. - V.153, N2. - P.346-3 51.

151. Szalai A.J. The biological functions of C-reactive protein. // Vase. Pharmacol. 2002. - V.39, N3. - P. 105-107.

152. Volanakis J.E. Human C-reactive protein: expression, structure, and function. // Mol. Immunol. -2001. -V.38, N2-3. P. 189-197.

153. Wong K.T., Lum L.C., Lam S.K. Enterovirus 71 infection and neurologic complications. // New England J. Med. 2000. - V.342, N5. -P.356-358.