Клинико-иммунологическая характеристика гнойных бактериальных менингитов у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Дубова, Лариса Викторовна

• Дубова, Лариса Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Дубова, Лариса Викторовна

Список использованных сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Краткая характеристика гнойных бактериальных менигитов.

1.2. Иммунопатогенез гнойных бактериальных менингитов.

1.2.1. Классификация и характеристика цитокинов, участвующих в иммунном ответе при бактериальных инфекциях.

1.2.2. Роль цитокинов при менингитах.

1.2.3. Роль иммуноглобулина Е при вирусных и бактериальных инфекциях.

1.3.Морфологические изменения при гнойных бактериальных менингитах.

1.4.Клинико-лабораторная характеристика менингитов.

1.5.Основные аспекты терапии гнойных бактериальных менингитов.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Глава 3. Клиническая и лабораторная характеристика гнойных бактериальных менингитов.

Глава 4. Динамика иммунологических параметров у детей при гнойных бактериальных менингитах.

4.1.Популяционная и субпопуляционная характеристика лимфоидных клеток крови, больных гнойными бактериальными менингитами в процессе мониторинга.

4.2. Динамика концентрации TNF-a в сыворотке крови детей, больных гнойными бактериальными менингитами в процессе мониторинга.

4.3. Динамика концентрации IFN -у в сыворотке крови и ликворе детей, больных гнойными бактериальными менингитами в процессе мониторинга.

4.4. Динамика концентрации иммуноглобулина Е в сыворотке детей, больных гнойными бактериальными менингитами.

4.5. Динамика концентрации IL-4 в сыворотке крови детей, больных гнойными бактериальными менингитами в процессе мониторинга.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологическая характеристика гнойных бактериальных менингитов у детей»

Гнойные бактериальные менингиты у детей являются одними из наиболее тяжелых инфекционных заболеваний, при которых высок процент летальности и инвалидизации детей, особенно первых трех лет жизни (П.А.Девис, Л.А.Готерфорс 1987; М.Н.Сорокина 2000). Углубленное изучение этиологии, патогенеза, клиники и лечения гнойных бактериальных менингитов до настоящего времени остаётся одной из актуальных проблем детской инфектологии. Это обусловлено большой социальной значимостью этих заболеваний и их высокой частотой. Анализ заболеваемости ГБМ по данным отделения нейроинфекций детской инфекционной больницы (ДИБ) г. Краснодара, куда госпитализируются все дети с ГБМ города Краснодара и близлежащих районов края, свидетельствует о том, что ГБМ относится к часто встречающейся патологии. За период с 1998 по 2002 гг. на лечении в ДИБ находилось 112 детей с ГБМ. В последние годы у детей первых месяцев жизни прослеживалась явная тенденция к затяжному течению гнойных менингитов. Это связано как с изменением пейзажа возбудителей, появлением среди них антибиотико-резистеитпых штаммов, так и с инфицированием детей «госпитальными штаммами» возбудителей, а также частой необоснованно длительной и массивной антибактериальной терапией, получаемой детьми ранее, до развития ГБМ по поводу предшествующих заболеваний.

Вопросы клиники, диагностики и лечения ГБМ нашли отражение в исследованиях многих отечественных и зарубежных авторов (Ю.С. Варепко 1983; В.С.Лобзин, 1983; Н.Я.Покровская; В.И.Покровский, 1986; А.П.Зинченко, 1986; О.М.Иванюта и соавт., 1987; М.Н.Сорокина 2000; Sakata Hiroshi, Naruyama Shiruo, Kansenshogaku Zasshi 2000). Однако до настоящего времени еще не достаточно полно изучены патогенетические механизмы ГБМ. Общеизвестным является тот факт, что важную роль в патогенезе ГБМ играют гипоксические состояния ЦНС. Гипоксия является основополагающим фактором нарушений в различных функциональных системах организма, и, в первую очередь в иммунной (Ф.З. Меерсон 1988; Р.А.Ханферян, Н.В.Колесникова 1986, 1987; G.I. Strauss, G.Thomsen, F.S.Larsen, G.M.Knudsen 2000). С этих позиций анализ изменения иммунного статуса следует рассматривать как важную составляющую патогенеза ГБМ. Если при этом детально изучаются и клинические проявления заболевания, то в поле зрения оказываются все основные группы факторов, которые принято теперь выделять в патогенезе в качестве синдрома эндогенной интоксикации (В.А.Банин, 1994).

Составным звеном патогенеза ГБМ является эндогенная интоксикация, вызываемая гиперреактивиостью протеолиза, накоплением вторичных эндотоксинов пептидной природы, системным нарушением гомеостаза. Между тем, в связи с определенной изоляцией головного мозга, наличием гематоэнцефалического барьера, защищающего мозг от ряда токсинов и, удерживающего их в тканях мозга, проблема удаления из мозга гидрофобных токсинов, микроорганизмов, аутоантител или их комплексов является едва ли не ключевой при лечении состояний, сопровождающихся поражением ЦНС (Ю.М.Лопухин 1992).

Многочисленными исследованиями последних лет установлено, что воспалительные реакции, происходящие в организме, регулируются, главным образом, цитокинами (А.С.Симбирцев, А.М.Попович 1996).

К настоящему времени сложилось довольно полное представление о роли отдельных цитокинов при воспалительных процессах в ЦНС, включая их прямое воздействие на иммунопатологические и клинические проявления заболевания.

Так, по мнению М.Н.Сорокиной, В.В.Ивановой, Н.В.Скрипченко (2003) бактерии, их токсины индуцируют эндотелий мозговых капилляров для выработки IL-8 - сильного хемоаттрактанта. Адгезия лейкоцитов к рецепторам эндотелия опосредуется молекулами — смелектинами и интегринами. Этот процесс контролируется и основными противовоспалительными цитокинами в том числе TNF-a, IL-ip, которые определяют остроту и степень выраженности воспалительных реакций в ЦНС. Развивающее воспаление в ЦНС тесно связано с последовательно возникающими местными иммунными реакциями, в которых активно участвуют клетки микроглии и астроглии, выполняющие макрофагальные функции, и цитокины, особенно TNF-a, IL-ip,IL-6, IL-8, IL-10. TNF-a, IL-ip стимулируют другие вторичные цитокины типа IL-6, IL-8, IL-10. (M.Glimaker, 1993; V.Quagliarello, W,M.Sheld, 1997; M.N.Leib, M.G.Tauber, B.Mauser, 1999). IL-6 является мощным индуктором белков острой фазы, лейкоцитоза и активации процессов свертывания. Напротив, IL-10 подавляет продукцию TNF-a, IL-ip,IL-6, IL-8 и воспаление (М.М. Mustafa et all., 1990; J.Mersola, 1991).

Использование цитокинов в качестве маркёров воспалительных процессов в ЦНС - одно из перспективных направлений современной клинической иммунологии.

Продукты клеточных стенок Гр.(+) и Гр.(-) бактерий, соответственно липополисахарид и липотейхоевые кислоты, а также их пептидогликаны играют ключевую роль в возникновении менингеального воспаления (van Furth A.Marseline, Roord John J., van Furth Ralph. 1996). Как только бактерии попадают в субарахноидальное пространство, тут же лейкоциты, клетки эндотелия и другие клетки ЦНС начинают продуцировать провоспалительные цитокины, это в свою очередь приводит к повышению проницаемости ГЭБ, благодаря которой в субарахноидальное пространство проникают лейкоциты, элиминирующие бактерии. В развитии бактериального менингита участвует ряд прововоспалительных цитокинов: TNF-a„ IL-6, IL-8, а также противоспалительные и регуляторны медиаторы - IL-10, IL-4 и трансформирующий р-фактор роста.

Вместе с тем при ряде инфекционных патологий, в частности при коклюше, вирусных и некоторых бактериальных инфекциях, глистных инвазиях ранее было показано и повышение уровня IgE. Однако, патогенетическая роль IgE и механизмы его регуляции при инфекциях недостаточно ясны. При этом анализ роли данного класса иммуноглобулинов и механизм регуляции IgE при менингитах у детей практически отсутствует.

Имеются основания полагать, что исследование уровня IgE и IgE -регуляторных цитокинов в сыворотке крови и ЦСЖ при ГБМ у детей может расширить возможности определения тяжести поражения ЦНС, объективного контроля за эффективностью проводимой терапии.

В связи с вышеизложенным изучение основных иммунологических, патоморфологических процессов, определяющих особенности клинического течения ГБМ и разработка на их основе эффективных методов диагностики и лечения сохраняет свое значение не только в теоретическом, но и практическом плане.

Цель: Оценить диагностическую и прогностическую значимость уровня IgE и IgE-регуляторных цитокинов (TNF-a, IL-4, IFN-y) при гнойных бактериальных менингитах у детей.

Задачи:

1. Провести сравнительный анализ клинических вариантов течения ГБМ у детей в зависимости от их преморбидного состояния, возраста, вида возбудителя, вызвавшего менингит.

2. Провести исследование популяционного и субпопуляционного состава лимфоидных клеток у детей, больных ГБМ.

3. Сопоставить клинико-гематологические и ликворологические показатели с цитокиновым профилем в сыворотке крови и ликворе у обследуемых больных.

4. Выделить наиболее информативные цитокиновые показатели для возможного их использования в качестве лабораторных диагностических и прогностических маркёров у детей, больных ГБМ. Новизна исследования:

• Впервые в Краснодарском крае изучены особенности клинических проявлений гнойных бактериальных менингитов у детей различных возрастных групп с учетом их преморбидного состояния, вида возбудителя.

• Проведено исследование популяционного и субпопуляционного состава лимфоидных клеток у детей, больных ГБМ.

• Проведено комплексное изучение уровня IgE и IgE - регуляторных цитокинов у больных с ГБМ в сыворотке крови и в ЦСЖ в динамике.

• Оценена взаимосвязь между уровнем цитокинов в крови, ЦСЖ и клиническими особенностями, а также исходами ГБМ у детей.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Клиническая картина гнойных бактериальных менингитов у детей в Краснодарском крае сохраняет типичную симптоматику, с более частой регистрацией заболеваний, обусловленных менингококками. Затяжное течение ГБМ встречается преимущественно при бактериально - грибковых ассоциациях возбудителей.

2. При изучении популяционного и субпопуляционного состава лимфоидных клеток в сравнении с данными здоровых детей у больных ГБМ при поступлении отмечается снижение абсолютной и относительной концентрации CD3+, CD4+, CD8+, соотношения CD4+/CD8+.

3. В условиях заболевания ГБМ у детей наблюдается повышение концентрации TNF-a, сопровождающееся выраженным понижением концентрации IL-4 в сыворотке крови.

4. Выявлена обратная взаимосвязь концентрации IFN-y в сыворотке крови и ЦСЖ с тяжестью ГБМ.

5. Инициатором острофазового ответа организма при ГБМ является TNF-a.

6. Избыточная продукция TNF-a при ГБМ коррелирует с тяжестью течения, что может быть использовано в качестве диагностического и прогностического критерия.

Научно-практическая ценность работы: Показано участие IgE и IgE - регуляторных цитокинов (TNFa, IL-4, IFN-y) в развитии синдрома токсикоза при ГБН и установлено их влияние на характер течения менингитов, что дало основание выделить диагностические и прогностические критерии, позволяющие прогнозировать тяжесть течения заболевания, возможность развития осложнений, его исходов и необходимость применения направленной адекватной патогенетически обоснованной терапии.

Проведенные исследования обосновывают целесообразность углубленных исследований роли цитокинов в патогенезе ГБМ, а также возвожность и необходимость коррекции дисфункциональных изменений продукции данных медиаторов воспаления. Внедрение в практику:

По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 3 в материалах I и II конгрессов педиатров инфекционистов, а также VI-го Всероссийского съезда инфекционистов, одно учебное пособие для врачей и студентов. Новые данные о синтезе цитокинов при гнойных бактериальных менингитах у детей используются в процессе обучения врачей-педиатров Краснодарского края и студентов на кафедре детских инфекций Кубанской государственной медицинской академии. Полученные сведения послужили основой для создания методических рекомендаций, подкрепленных двуми актами внедрения, используемых в профессиональной деятельности врачами детской инфекционной больницы г. Краснодара и инфекционных больниц края. Материалы диссертационной работы доложены на IV Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии» (Москва, 2002), VI Российском съезде врачей инфекционистов (Москва, 2003), заседании ассоциации врачей инфекционистов Краснодарского края (Краснодар, 2002, 2004 гг.).

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Дубова, Лариса Викторовна

ВЫВОДЫ:

1. Гнойные бактериальные менингиты у детей в Краснодарском крае сохраняют типичную клиническую симптоматику, которая не имеет достоверных различий при менингитах, обусловленных Гр(-) и Гр(+) микрофлорой, в последние годы увеличился рост гнойных затяжных менингитов неуточненной этиологии со «сглаженной» клинической картиной, возникающих на фоне отягощенного преморбидного состояния, возможно обусловленных бактериально-грибковой ассоциацией возбудителей.

2. В цереброспинальной жидкости IL-4 не определялся ни до лечения, ни после, что, возможно, обусловлено его крайне низкой концентрацией, либо отсутствием в ликворе. Данный показатель не является определяющим для оценки тяжести ГБМ.

3. У больных ГБМ, преимущественно с затяжным течением и неуточненной этиологией, наблюдается высокий уровень IgE в сыворотке крови, снижающийся после проведения соответствующей терапии, но не всегда нормализующийся к моменту выписки из стационара.

4. Концентрация IgE в сыворотке крови не всегда коррелирует с уровнем IL-4, а также соотношением концентраций IFN-y / IL-4 и может быть обусловлена воздействием других факторов цитокиновой и нецитокиновой природы, которые также могут принимать участие в регуляции синтеза данного класса иммуноглобулинов.

5. В периоде разгара заболевания выявлены высокие концентрации TNF- а и IFN-y в сыворотке крови и IFN-y в ликворе по динамике соответствующие тяжести течения заболевания и выраженности менингеальной симптоматики. После окончания адекватной терапии концентрации данных провоспалительных цитокинов снижаются до нормы у детей с Гр(-), почти всегда - с Гр(+), но не достигает контрольных значений у детей с затяжными недифферинцированными менингитами.

6. В патогенезе ГБМ принимают участие IgE и IgE - регуляторные цитокины и определение ряда из них, в том числе провоспалительных TNF-a и IFN-y может быть использовано в качестве диагностических и прогностических критериев течения гнойных бактериальных менингитов у детей.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Целью работы было дать комплексную клинико-иммунологическую характеристику гнойных бактериальных менингитов у детей и изучить особенности клиники, сопостовляя их с синтезом Ig Е и Ig Е регуляторных цитокинов при данной патологии.

Особенности клинического течения ГБМ у детей были изучены по данным наблюдений за 112 больными детьми в возрасте от 1 месяца до 14 лет, из которых дети первых 2-х лет составили 46,43% из числа госпитализированных в детскую инфекционную больницу г. Краснодара. Исследования синтеза Ig Е и Ig Е регуляторных цитокинов проводились в сыворотке крови и ЦСЖ у 53 детей первых 4-х лет жизни, больных ГБМ и в сыворотке крови у 20 практически здоровых детей этого же возраста.

Исходя из быстрого отягощения состояния, большинство детей (54,46%) госпитализировались в стационар в первые двое суток заболевания, однако только в 36,3% случаев направительным диагнозом был "менингит?". Мальчики болели чаще (57,14%) девочек.

Наибольший процент (27,6%) из числа этиологически подтвержденных случаев ГБМ составляли менингиты менингококковой этиологии. Причем у большего количества детей заболевание было обусловлено менингококком серотипа В (58,1%). Менингококки серогрупп С (35,5%) и А (6,4%) вызывали заболевание реже, что соответствует средним статистическим показателям по Российской Федерации (Сорокина М.Н. 2000).

Состояние детей при поступлении было тяжелым (53,36%) или крайне тяжёлым (30,36%) и лишь у 16,28% детей средней степени тяжести. Заболевание ГБМ независимо от этиологического фактора начиналось, как правило, остро (91,08%) с повышения температуры выше 38,5°С (51,79%), головной боли (30,36%), многократной рвоты, не связанной с приёмом пищи и не приносящей облегчения (9,82%). Судороги отмечались в 16,07% случаев, 15,18% детей поступали с признаками трахеита. У 6,28% детей первого года жизни заболевание начиналось с диареи. При поступлении в стационар более чёткий менингиальный симптомокомплекс выявлялся у детей старше 1 года (46,42%).

У детей с отягощённым премобидным фоном таким как асфиксия в родах (23,8%,), врождённые пороки развития ЦНС (9,52 %): адгезия мозжечка (2,38 %), микроцефалия (2,38%), спинномозговая грыжа (2,38%); предшествующее оперативное вмешательство по поводу гидроцефалии (16,67%); перинатальная энцефалопатия (50%) обнаружены особенности течения ГБМ. Эта группа детей поступала в стационар, как правило, в поздние сроки, через две - три недели от начала заболевания, поскольку заболевание длительно протекало латентно, без явных клинических проявлений. Ухудшение в состоянии было обусловлено декомпенсацией в виде развивавшейся гидроцефалии.

Диагноз ГБМ устанавливался на основании общепринятых критериев диагностики: эпидемиологических данных (контакт с больными ОРИ, назофарингитом), типичной клинической картины (наличие общеинтоксикационного синдрома, положительных менингиальных знаков), характерных изменений в общем анализе крови (лейкоцитоз с нейтрофилёзом, ускоренная СОЭ). Решающую диагностическую роль в постановке диагноза менингита имел анализ цереброспинальной жидкости.

В типичных случаях после получения результатов анализа ЦСЖ диагностика ГБМ у детей не представляла особых трудностей, но при затяжных, осложненных формах менингитов сложность заключалась в адекватной оценке характера и степени выраженности структурных изменений головного мозга. В таких случаях помогали дополнительные методы исследования, одним из которых являлась компьютерная томография (КТ) головного мозга, позволяющая прослеживать динамику заболевания и своевременно коррегировать терапию.

Основным компонентом лечения детей, больных ГБМ являлась антибактериальная терапия, в начальной стадии антибиотиками широкого спектра действия, но с учетом клинических особенностей с последующим переходом на направленное применение антибиотиков с учетом чувствительности возбудителя, обусловившего менингит (ампицилин, роцефин, пенициллин, хлорамфеникол, дифлюкан и т.п.), патогенетическую и симптоматическую терапию.

При ретроспективном анализе клинической эффективности лечения было выявлено, что исходя из основного этиологического фактора, вызвавшего развитие ГБМ, по интенсивности развития клинических проявлений, их продолжительности, характеру и частоте осложнений всех больных можно разделить на три группы. В первую группу вошли больные ГБМ, обусловленные Гр (-) микроорганизмами, преимущественно (86%) менингококком, в остальном проценте высевались протей, клебсиелла, гемофильная палочка Афанасьева-Пфейфера по отдельности и в ассоциациях. У детей II группы этиологическим фактором являлись Гр (+) микроорганизмы, в том числе пневмококки (54%) и стафилококки (40%). Этиологическую характеристику микроорганизмов у детей с ГБМ, включенных в третью группу, расшифровать не представлялось возможным, так как эти дети поступали в стационар после длительного периода лечения в амбулаторных условиях и неспециализированных стационарах, где детям проводилась ненаправленная антибактериальная терапия.

По основным клиническим параметрам (продолжительность интоксикации, лихорадки, менингеальных знаков, изменений в ЦСЖ) наиболее тяжело протекали Гр (+) и, в особенности, Гр (-) менингиты. При этом выраженных клинических достоверных различий между I и II группами не было обнаружено, хотя по абсолютным значениям, описанные параметры I группы всегда превалировали над аналогичными показателями II группы.

Что касается детей III группы то, несмотря на меньшую (р< 0,05 -р<0,01) выраженность и длительность интоксикации, лихорадки и менингеальных знаков, заболевание носило вялотекущий характер со склонностью к затяжному течению. Отражением этого факта явилась значительно (р<0,01) более поздняя санация ликвора, являющаяся одним из основных критериев выздоровления. Как следствие увеличивались и сроки (р<0,001) пребывания этих детей в стационаре. В 73% случаев клинико-лабораторное выздоровление детей наступало после первого курса антибиотикотерапии, в 26% случаев детям в возрасте до 1 года, требовалось повторное назначение антибиотиков в сочетании с патогенетической терапией и иммунокоррекцией. В 58,1% случаев дети выписались с клинико-лабораторным выздоровлением, в 37,5%) случаев на момент выписки отмечались остаточные явления в виде цереброастенического синдрома (16,1%), неврозоподобного синдрома (12,4%), тугоухости (1,8%), гипертензионного синдрома (5,4%), мозжечковых расстройств (1,8%). В 4,4% случаев заболевание закончилось летальным исходом, причиной которого были субдуральная гематома в 0,8% случаев и отек мозга в 3,52% случаев.

При недефференцированном сплошном исследовании популяционного и субпопуляционного состава лимфоидных клеток у детей, больных ГБМ по некоторым параметрам обнаружены значительные отличия в сравнении с данными здоровых детей. Так, у больных до начала терапии отмечается снижение содержания Т-лимфоцитов (CD3+) более, чем на 20% ( р<0.05) за счет, главным образом, субпопуляции CD8+ и, частично, CD4+ лимфоцитов. Особенно достоверно данный феномен прослеживается при анализе соотношения CD4+/ CD8+ лимфоцитов, которое повысилось на 9%. В результате проведенной современной комплексной терапии в большинстве случаев наблюдалось клиническое выздоровление, сопровождавшееся достоверным (р<0.05) повышением концентрации обеих Т-клеточных субпопуляций, в особенности CD4+. При этом обнаружено значительное увеличение иммунорегуляторного индекса (CD4+/ CD8+ ), значение которого после окончания терапии превышало не только соответствующий показатель больных, но и параметры здоровых детей(р<0.05).

Следует отметить, что серьезных нарушений как в абсолютном, так и в относительном содержании CD 19+ лимфоцитов у детей, больных гнойными бактериальными менингитами не наблюдалось.

При изучении концентрация IgE и IgE регуляторных цитокинов (IL-4, TNF-a, IFN-) в сплошной выборке, были выявлены следующие изменения. В остром периоде ГБМ (при поступлении) уровень IgE был значительно повышенным и колебался в пределах от 98,0 до305,5 нг/мл. В процессе лечения содержание IgE снижалось почти до нормальных значений с колебаниями концентрации общего IgE в пределах от 10,5 до 136,5 нг/мл. При дифференцированном изучении концентрации сывороточного IgE показано, что до начала терапии его концентрация в сыворотке крови детей I группы практически не отличалась от данных контроля, в то время как у детей второй и третьей группы почти в 2 раза (р<0,01) превышала контрольные значения.

После окончания терапии во всех группах уровень IgE достоверно (р<0,05) снижался, при этом если в первой гуппе он становился значительно (р<0,05) ниже контроля, то во второй и третьей группах он несколько превышал контрольные значения.

При анализе концентрации IL-4 в сыворотке крови больных ГБМ в сплошной выборке отмечено незначительное (р>0,05) повышение его концентрации к моменту окончания терапии.

В условиях дифференциального изучения уровня IL-4 в зависимости от этиологического фактора выявлено, что его концентрация во всех группах до начала терапии не отличалось от нормы. После окончания терапии в первой группе его концентрация не изменялась, тогда как в третьей и, в особенности во второй группах достоверно (р<0,01) повышалась, превышая значения контроля (р<0,001).

Таким образом, у детей II и III групп, больных ГБМ отмечены в значительной степени дискордантные взаимоотношения между концентрацией Ig Е и IL-4 в сыворотке крови. Так, по оканчанию терапии, когда концентрация IL-4 в этих группах достоверно повышалась, уровень IgE имел тенденцию к снижению. С другой стороны, не совсем ясным с точки зрения известного иммунопатогенеза заболевания является факт повышенной концентрации IgE в разгаре заболевания у больных II и, в особенности III групп. Причем, если для больных третьей группы, где поступление в стационар было отсроченным, и дети получали длительную (до 3-5 недель) антибактериальную терапию, значительно чаще имела место сопутствующая фоновая патология и, вероятно не исключалось наслоение грибковой инфекции, этот факт можно объяснить, то повышенный уровень Ig Е у больных второй группы может быть обусловлен спецификой этиологических факторов (в основном пневмококки и стафилококки), для которых описана в литературе индукция синтеза Ig Е. Хотя роль данного иммуноглобулина в патогенезе и, в особенности в механизмах саногенеза остается неясной. При элиминации данных возбудителей (санация ликвора и клиническое выздоровление) концентрация Ig Е падает.

В процессе изучения иммунопатогенеза ГБМ и, в частности, регуляции синтеза Ig Е были исследованы уровни TNF-a в сыворотке крови и IFN-y в сыворотке и ликворе. При этом выявлено, что в группе детей с преимущественно менингококковой этиологией заболевания, клинически характеризовавшейся острым развитием заболевания с интоксикацией, тяжелым состоянием при поступлении и выраженными изменениями в гемограмме и цереброспинальной жидкости, концентрация TNF-a в сыворотке крови была наиболее высокой, но в условиях адекватной терапии быстро снижалась, практически достигая параметров контроля. В то же время в III группе клиническая симптоматика была "смазанной", что сочеталось со значительно (р<0,05) меньшей концентрацией TNF-a. Период санации ЦСЖ у этих детей был более длительным, но, даже при нормализации цитоза и других показателей ликворограммы, концентрация TNF-a была в этом периоде на значительно более высоком уровне как по сравнению параметрами контроля, так и с данными первой группы. Показатели детей II группы по динамике TNF-a находились на промежуточном уровне. Полученные данные позволяют высказать предположение о том, что данный цитокин с одной стороны, являясь предиктором воспаления, в значительной степени индуцирует многие клинические проявления менингита, а с другой, как фактор, активирующий макрофагальный фагоцитоз в некоторой степени может являться фактором саногенеза. Отсутствие полной нормализации концентрации TNF-a у детей третьей группы свидетельствует о возможном наличии осумкованного очага инфекции либо другого процесса, индуцирующего его синтез. С нашей точки зрения такие дети даже при санации ЦСЖ нуждаются в длительном наблюдении до полной нормализации данного показателя.

Еще более интересные данные получены при параллельном исследовании концентрации IFN-y одновременно в сыворотке крови и ликворе.

Показано, что наиболее высокие концентрации IFN-y в сыворотке крови, превышающие значения здоровых детей в 5,15 раза ( р<0,001) выявлены у детей, страдающих менингококковыми менингитами. Но, в этой же группе происходило и наиболее быстрое снижение его концентрации к моменту окончания терапии. Более того, только в этой группе концентрация IFN-y в этот период достоверно не отличалась от значений здоровых детей. Что касается третьей группы, (дети, страдавшие затяжными менингитами неуточненной этиологии), то подъем концентрации IFN-y был не столь значительным по сравнению с пациентами первой группы (р<0,05), более того, даже к моменту выздоровления не отмечалось выраженной динамики концентрации данного цитокина. Таким образом, динамика концентрации данного цитокина по направленности динамики практически повторяла описанную ранее для TNF-a.

Концентрация IFN-y в ликворе в разгаре заболевания увеличивалась соответственно в первой группе в 18 раз, во второй - в 8,3 раза и в третьей - в 7,3 раза ( р<0,001). После окончания терапии концентрация IFN-y в первой группе значительно снижалась (р<0,01). Во второй и, в особенности в третьей группах также отмечено некоторое снижение концентрации исследованного цитокина к концу терапии, но это снижение было недостоверным.

Таким образом, при сопоставлении клинико-лабораторных показателей и концентраций TNF-a и IFN-y в сыворотке крови и IFN-y в ликворе выявлена обратная направленность выраженности клинических симптомов и воспалительных изменений в ЦСЖ с уровнями данных показателей. У детей с затяжными гнойными менингитами неуточненной этиологии несмотря на санацию ликвора и редукцию клинической симптоматики концентрация исследованных провоспалительных цитокинов как в сыворотке крови, так и в ликворе практически никогда не достигала значений здоровых детей. В сочетании с повышенной концентрацией Ig Е и IL-4 данный факт трудно поддается интерпретации, исходя из современных представлений о Th2 девиации лимфоцитов и их роли в регуляции синтеза иммуноглобулина Е. Следовательно, можно предположить, что у больных гнойными бактериальными менингитами модуляция синтеза Ig Е осуществляется вероятно не только и не столько IL-4 или соотношением эффектов про- и противовоспалительных цитокинов в данном случае IFN-у/ IL-4, но и другими цитокиновыми и нецитокиновыми механизмами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Дубова, Лариса Викторовна, 2004 год

1. Абрамов В.В. Взаимодействие иммунной и нервной систем. -Новосибирск, 1988. 118 с.

2. Адлер С.П., Тоор С. Инфекционные заболевания центральной нервной системы // Неотложная неврологическая помощь в детском возрасте / Под редакцией Дж. М. Пеллока, Э.К.Майера: Пер. с англ. М., Медицина, 1988. - С. 338-365.

3. Антонов М.М., Мусатов В.Б., Потапова Т.В. Опыт применения офрамакса (цефтриаксона) для лечения гнойных менингитов.// Ж. Эпидемиология и инфекционные болезни. Москва, 1998. № 3. - С. 4850.

4. Бабаева А. Г. Регенерация и система иммуногенеза. М., 1985. 98с.

5. Бактериальные менингиты: Руководство по педиатрии. Неотложная помощь и интенсивная терапия под ред. М. Роджерса, М. Хелфаера: Пер. с англ. СПб.: Питер, 1999. 642 с.

6. Баркаган JI.3. Нарушение гемостаза у детей. М., 1993.с.86.

7. Барштейн Ю.А., Ярош О.А., Коноваленко В.В. Клинико-неврологический анализ неврологических проявлений отёка мозга при бактериальном менингоэнцефалите //Врачебное дело. 1986. - № 6. - С. 109-112.

8. Берестов А.И. Инфекционно-токсическое поражение нервной системы у детей: (клиника, диагностика, патогенез, лечение). Автореф. на соиск. степ, к.м.н. - Москва. - 1990 - 27 с.

9. Ю.Берестов А.И., Куанова Л.Б., Неижко JI.IO. и др. Особенности течения гнойного менингита у новорождённых и детей первого года жизни //Вопр. охр. мат. 1990. - № 6. - С. 10-14.

10. Белобородова Н.В. Алгоритмы антибактериальной терапии тяжелых инфекций. М., 1997. 58 с.

11. Белобородова Н.В. Место карбопенемов в педиатрической практике. -Карбопенемы в педиатрии. //Материалы конференции, Москва, февраль 1997; С. 8-15.

12. И.Бредбери М. Концепция гематоэнцефалического барьера: Пер. с англ. -М., 1983.65 с.

13. Брюханова Л.К., Богоявленская И.Ю., Китайчик С.М. //Менингококковая инфекция и гнойные менингиты. -Новосибирск, 1990.-80 с.

14. Ваннучи Р.К., Янг Р.С.К. Диагностика и лечение комы у детей: Неотложная неврологическая помощь в детском возрасте под ред. Дж. М. Пеллока, Э.К. Майера: Пер. с англ. М.: Медицина, 1988. - С. 170202.

15. Вельтищев Ю.Е. "Становление и развитие иммунной системы у детей. Иммунная недостаточность. Иммунодиатезы." Российский вестник перинатологии и педиатрии (Приложение), 1997. — С. 28 -32.

16. Венгеров Ю.Я. Менингиты //Лечащий врач. -1999. № 2-3. - С. 17-23.

17. Виберс Д., Фейгин И., Браун Р. Руководство по цереброваскулярным заболеваниям: Пер. с англ. -М.: ЗАО "Бином", 1999. 349с.

18. Витковский Ю.А. и др. // Влияние интерлейкинов 4 и 10 на систему гемостаза in vitro / Иммунология, 2001. № 1. - С.43 - 46.

19. Внутренние болезни в 10 книгах. Книга 3. Пер. с англ. Под ред. Е. Браунвальда и др. М., Медицина - 1993, 359с.

20. Володин Н.Н., Сидоренко С.В., Белобородова Н.В., Дегтярёв Д.Н., Рогаткин С.О., Асмолова А.Г. Гнойные менингиты у новорождённых. Этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение.// Антибиотики и химиотерапия. 2000.- №7.- С.22-36.

21. Гэскилл С., Мерлин А. Руководство по детской неврологии и нейрохирургии. — М.: АОЗТ «Антидор», 1996. 347с.

22. Гинцбург A.JL, Романова Ю.М. Полимеразная цепная реакция в диагностике и контроле лечения инфекционных заболеваний// Клин -лаб. диагностика. 1998. - №2. - С. 35-39.

23. Гипоксия; адаптация, патогенез, клиника /Под ред. Ю.Л. Шевченко. СПб., 2000,- 124с.

24. Горбачёв В.И., Кузмичёв Д.П., Файтельсон А.А. Использование пролонгированной рециркуляционной ликворосорбции в интенсивной терапии вторичных гнойных менингоэнцефалитов. // Журн. Эфферентная терапия 1998, Т.4.- № 3. С. 17-21.

25. Гурина О.И. "Клинико-иммунохимическая оценка нарушений функций гематоэнцефалического барьера у недоношенных детей с перинатальными поражениями ЦНС". Дисс. канд. мед. наук. Москва, 1996. 22 с.

26. Девяткина Н.П., Ильина Т.В, Королеваш И.С. и др. Особенности заболевания гнойными менингитами, вызванными Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae типа В //Журн. микробиол. 1989. - № 12. - С. 36-40.

27. Дёмина А.А., Покровский В.И., Ильина Т.В. и др. Эпидемиологический надзор за менингококковыми инфекциями и гнойными менингитами:

28. Материалы 4-х летних наблюдений в СССР // Бюл. ВОЗ. 1986. -Т.64, № 2. - С. 77-83.

29. Дегтярева М.В., Дегтярев Д.Н., Володин Н.Н., Ковальчук JI.B. "Роль интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли у новорожденных детей в норме и при патологии (обзор литературы). // Ж. Педиатрия. 1996. -№1. -С.193-97

30. Дегтярева М.В. "Комплексное исследование провоспалительных иммуноцитокинов и функционального состояния лимфоцитов у новорожденных детей в норме и при патологии". Диссертация канд. мед. наук, М., 1995.23 с.

31. Деконенко Е.П., Леонтьева И.Я., Мартыненко И.Н., Прыткова М.И., Митрофанова И.В., Арсеньев В.А. «Нормальный» состав ЦСЖ при бактериальном менингите. //Вестник практической неврологии,- 1999. №5. С. 45-48.

32. Демина А.А. Эпидемиологический надзор за менингококковой инфекцией и гнойными бактериальными менингитами.// Эпидемиология и инфекционные болезни 1999. ~№ 2. С.25-8.

33. Детские инфекционные болезни. Часть 1./ Под ред. Профессоров Фомина В.В., Гаспарян М.О., Кашубы Э.Л., Шилко В.И. -Екатеринбург, 1992. 186с.

34. Добряков М.В. О влиянии отягощающих преморбидных факторов на клинику последствий острых нейроинфекций у детей. //В кн. Психосоматические и соматические расстройства у детей Л., 1990. — С. 92 - 96.

35. Ерман Б.А., Шабунина Н.Р., Тулакина Л.Г. и др. // Архив патологии. -1998.-№.2.-С.27-31.

36. Ершов Ф. И. Система интерферона в норме и при патологии Москва «Медицина» , 1996. 113с.

37. Зайцев И.А. Современная эмперическая антибиотикотерапия бактериальных менингитов.// Антибиотики и химиотерапия 2000. Т. 45.-№7.-С. 41-45.

38. Зайцев И.А. Значение ликвородинамических исследований для объективизации тяжести заболевания при менингите. //Эпидемиология и инфекционные болезни. 1999. № 5. - С. 49-51.

39. Зайцева Н.С., Долгина Е.Н., Непокульчицкая Н.В., Самсыгина Г.А. "Некоторые показатели иммунитета у новорожденных с перинатальной гипоксией".// Педиатрия. 1994. № 4. С. 20-24.41.3ильбер А.П. Медицина критических состояний. Петрозаводск, 1996.98с.

40. Илиева П., Дойчинова А., Апатасова М. Лечение бактериальных инфекций ЦНС. // Инфектология 1997.- Т. 34. № 3 С. 20-21.

41. Иммунология инфекционного процесса: Руководство для врачей. // Под ред. Покровского В.И., Гордиеико С.П., Литвинова В.И. Москва, 1993. 112с.

42. Интенсивная терапия, реанимация, первая помощь. //Под редакцией Малышева В.Д. М., 2000. 142 с.

43. Инфекционные болезни: Обзор Комитета по инфекционным болезням Американской Академии Педиатрии. Двадцать первое издание. -Симферополь, 1993. 671 с.

44. Инфекционные болезни: руководство для врачей общей практики // Рахманова А.Г., Пригожин В.К., Неверов В.А. и др. М. - СПб, 1995. -304 с.

45. Интенсивная терапия в педиатрии в 2-х томах. Под редакцией Дж. П. Моррея.-М., 1995.653с.

46. Иегер Л. Клиническая иммунология и аллергология, в 3-х томах //М.: "Медицина".-1990. 653с.

47. Караев З.О., Романюк Ф.П., Санталова Ф.П. Кандидозный и кандидо-бактериальный менингоэнцефалит у детей: вопросы клиники, диагностики, лечения //Педиатрия.-1985.- №12.- С.55-56.

48. Карпов И.А., Самсон А.А., Захаренко Д.Ф., Новиков П.П., Кабушкин И.И. Менингококковая инфекция в Беларуси. //Здравоохранение (Минск). 1998. № ю. - С. 47-49.

49. Карпов И. А., Золотухина С.Ф., Новиков П.П., Кабушкин И.И. Функциональное состояние надпочечников при инфекционно-токсическом шоке менингококкового генеза. //Эпидемиология и инфекционные болезни. 1998.- № 4.- С. 40-42.

50. Караулов АВ, Сокуренко СИ, Калюжин ОВ, Евсегнеева ИВ. Направленная регуляция иммунных реакций в профилактике и лечении заболеваний человека.// Иммунопатол, аллергол, инфектол 2000. №1. -С. 7-13.

51. Кетлинский С. А., Калинина М.Н. Цитокины монопуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета.//Иммунология.1995,- №3. -3.- С.30-44.

52. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные иммуномодуляторы. СПб.: Гиппократ, 1992. 256 с.

53. Кетлинский С.А. "Современные аспекты изучения цитокинов.// Russian Journal of Immunology. 1999. № 4. - С. 46-52.

54. Ковальчук JI.B., Хорева М.В., Ганьковская JI.B., Соколова Е.В. Фактор, ингибирующий миграцию макрофагов: цитокин, гормон, иммуномодулятор. // Иммунология. 2000. №4.- С. 4-9.

55. Ковальчук JI. В., Чередеев А. Н. Иммунорегуляторная роль моноцитов в норме и при иммунопатологии. //Итоги науки и техники. Сер. Иммунология. 1991.- Т. 27. № 3. -С. 22-24.

56. Козлов В. А., Громыхина М.Ю. Интерлейкин-1; роль в иммунитете.//Иммунология.1987. №4.- С.24-30.

57. Котов А.Ю. "Разработка диагностических тест-систем и их использование для изучения продукции провоспалительных цитокинов при воспалительных процессах". Дисс. . канд. мед. наук. С.-Петербург, 1999. 21с.

58. Козько В.Н., Никитина Н.А., Мотлохова О.В., Дмитриенко В.М. Клинические особенности течения менингококковой инфекции и причины летальности при ней. Ж. Экспериментальная и клиническая медицина 1999. -№ 2. -С. 119-121.

59. Кононенко В.В., Муравская Л.В., Робак О.П., Левадная Н.М. Компьютерная томография головного мозга при гнойных менингоэнцефалитах. //Врачебное дело (Лжар. справка) 1999. -№ 7-8. -С. 64-67.

60. Коршунова М.Ф. Менингококковая инфекция у детей. Воронеж ВГУ, 1991. 184 с.

61. Кочеровец В.И., Усанов Е.И., Матвеев Н.В. Современые принципы антибиотикотерапии острых бактериальных менингитов. Антибиотики и химиотерапия 1989. -Т. 34 - №10 - С. 782-785.

62. Кубанова А.А. //Уровень сывороточного фактора некроза опухоли а при различных дерматозах./ Иммунология, 1998 - №2 - С.47-49.

63. Лобзин B.C. Менингиты и арахноидиты, Л: Медицина, 1983. 68 с.

64. Лебедев Б.В., Барашнев Ю.И. Неврология раннего детского возраста М: Медицина, 1991. 164с.

65. Макаров А.Ю. Клиническая ликворология. Л: Медицина,1984. 68с.

66. Малашхия Ю.А., Сепиашвили Р.И., Надареишвили З.Г., Малашхия Н.Ю. "Проблемы неврологической и иммунологической памяти и перспективы реабилитации (Основы и концепция)". International Journal on Immunorehabilitation.1996. -№ 2. -P. 53-58.

67. Малько Г.Г., Бондаренко E.C., Фридков В.И. и соавт. Неврология детского возраста. Мн: Высшая шк., 1990, 112 с.

68. Малов В.А., Пак С.Г.Эволюция взгляда на роль бактериальных липополисахаридов в патологии человека. / /Вест. РАМН. 1997. № 8-С. 33-38.

69. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. Новосибирск: Наука, 1989, 340 с.

70. Медуницын Н.В. Цитокины и аллергия, опосредованная IgE. //Иммунология. 1993. №5.- С. 11-13.

71. Методические указания по клинике, диагностике и лечению менингококковой инфекции. Приложение к приказу МЗ РФ, 1998. 43с.

72. Митрейшин В.Ф., Калинина Н.М., Фабричников С.В., Фабричникова Н.И. Цитокины и их роль в развитии типовых патологических процессов. Изд. СПбГМУ, С.-П., 2000. 64с.

73. Нестерова И.В., Колесникова Н.В. Цитокиновая регуляция и функционирующая система нейтрофильных гранулоцитов. //Гематология и трансфузиология 1999. №2.- С. 42-47.

74. Ноздрачёв А.Д., Колосова Л.И., Моисеева А.Б., Рябчикова О.В. Роль периферической нервной системы в реализации связи иммунной системы с мозгом. АРос. физиолог. Ж. 2000. -№ 6. С. 728-748.

75. Нурадёнова Г.Р., Белопаев В.В., Черкасов И.С. Цитокиновый статус при неврологической патологии у новорождённых детей. // Всероссийская конференция «Нейроиммунопатология» Москва 12-13 окт. 1999. Тез. докл. С. 58-59.

76. Падейская Е.Н. Антимикробные препараты для лечения гнойных бактериальных менингитов. А Русский медицинский журнал. 2000. -Т. 6.- №22.-С. 1416-1425.

77. Пальцев М. А., Иванов А. А. Межклеточные взаимодействия. М., 1995. 98 с.

78. Пеллок Дж. М., Майер Э.К. Неотложная неврологическая помощь в детском возрасте. М: Медицина 1988.118с.

79. Платонов А.Е., Шипулин Г.А., Королёва И.С. Шипулина О.Ю. Перспективы диагностики бактериальных менингитов. //Ж. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1999. № 2. - С. 71-76.

80. Покровский В.И. Актуальные вопросы эпидемиологии, клиники, диагностики и профилактики инфекций, вызываемой Н. influenzae тип В. //Сборник трудов научно-практической конференции Пастер Мерье Коннот, 1998. С. 4.

81. Покровский В.И. Инфекционные болезни в России: оценка ситуации // Рус. мед. жур. 2000. Т. 8. - № 17.- С. 666-668.

82. Ройт А. Основы иммунологии (пер. с англ.). М.: Мир, 1991. 328 с.

83. Романюк Ф.П., Шабалов Н.П. Неонатальный кандидоз // Педиатрия. 1995.- №3.- С.77-81.

84. Руководство по инфекционным болезням. Под ред. Лобзина Ю.В., Казанцева А.П. СПб, "Комета", 1996. 354 с.

85. Рябов Г.А. Гипоксия критических состояний. Л., 1988. 44 с.

86. Сагар С., Мак Гир Д. Инфекционные заболевания. Неврология. Под ред. М.Самуэльса. М., 1997. 275 с.

87. Самсыгина Г.А. Антимикотическая и иммунокоррегирующая терапия тяжелых форм кандидоза // Проблемы медицинской микологии. 2000,Т. 2.-№2,- С.45.

88. Сепиашвили Р.И., Малашхия Ю.А. "Мозг один из центральных органов иммунной системы". International Journal on Immunorehabilitation 1995. - № 1. - P. 3-17.

89. Сидоренко C.B. Цефтриаксон в лечении гнойных менингитов. //Антибиотики и химиотерапия. 1996. Т. 41. - № 7/8. - С. 57-61.

90. Сорокина М.Н., Скрипченко Н.В., Иванова М.В. и соав. Менингиты, вызванные гемофильной палочкой типа В: диагностика, клиника и лечение. //Ж.Эпидемиология и инфекционные болезни. 1998. № 6. - С. 37-40.

91. Сорокина М.Н., Иванова В.В., Скрипченко Н.В. Бактериальные менингиты у детей. М.: Медицина, 2003. 320 с.100.- Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. Антибактериальная терапия. М.: Медицина, 2000. 126с.

92. Сухоедова Г.С., Добрица В.П. Гемофильная палочка возбудитель инфекции и аллергии. - Алма-Ата, 1990. 26 с.

93. Титов М.Б., Луцик Б.Д. Гнойные менингиты. Киев: Здоровья. 1990. 112 с.

94. Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей. Москва. 2000. 421 с.

95. Учайкин В.Ф. Роль инфекции в патологии детей // Педиатрия.2000. -№ 5. С. 23-26.

96. Учайкин В.Ф., Молочный В.П. Инфекционные токсикозы у детей. Москва.2002. 138с.

97. Учайкигн В.Ф., Шамшева О.В. Гнойные менингиты: клиника и вакцинация //Новости вакцинопрофилактики. 1999.- № 2. С.4.

98. Филлипкин М.А.Дальная Т.В. УЗИ-диагностика нейроинфекций у новорожденных и детей раннего возраста.// Вестник рентгенологии и радиологии. 1993. №3. - С.29-33.

99. Фомина И.П. Современные аминогликозиды. Значение в инфекционной патологии, особенности действия.//Русский мед.журнал. 1997.- Т.5. № 21.- С. 1382 -91.

100. Фрейдлин И.С. Система мононуклеарных фагоцитов. М.: Медицина, 1984. 272 с.

101. Фрейдлин И.С. Иммунная система и её дефекты. СПб., 1998.121с.

102. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Принципы применения иммуномодуляторов при заболеваниях, связанных с нарушением иммунной системы. //Успехи клинической иммунологии и аллергологии под редакцией А.В.Караулова. М. 2000. №8. - С.22-37.

103. Ханферян Р.А. Механизмы регуляции синтеза иммуноглобулина Е //Вестник АМН СССР. 1991.-№12.-С.29-33.

104. Цветанова Е.М. Ликворология. Киев: Здоровья, 1986. 372 с.

105. Цизерлинг А.В. Современные инфекции. Патологическая анатомия и вопросы патогенеза. СПб: Сотис,1993. 263 с.

106. Цизерлинг А.В., Сорокина М.Н., Волкова М.О. и др. Патологическая анатомия и некоторые вопросы патогенеза пневмококковых менингоэнцефалитов у детей. // Арх. пат. 1987.- № 4. С. 38-45.

107. Цыбулькин Э.К. Угрожающие состояния у детей. СПб., 1994. 96с.

108. Чебуркин А.В. Патогенетическая терапия и профилактика острого инфекционного токсикоза у детей (лекция). М., 1994. 21 с.

109. Чернышов В.Н., Лебеденко А.А., Сависько А.А. и др. Тактика оказания экстренной помощи в педиатрии. Ростов н/Д. 2000. 68с.

110. Шатобанов В.К. Причина пролонгированной лихорадки при менингоокквом менингите и менингококкцемии у детей. //Педиатрия. 1998,-№2.- С. 15-18.

111. Шичкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой/антицитокиновой терапии.//Иммунология. 1998. №2. -С.9-13.

112. Штайнигер У., Мюлендаль К.Э. Неотложные состояния у детей. Минск. 1996. 108с.

113. Яковлев С.В. Клиническая химиотерапия бактериальных инфекций. Москва. 1997. 74с.

114. Яковлев С.В., Яковлев В.П. Меронем новый Ь-лактамный карбопенемовый антбиотик для лечения тяжелых госпитальных инфекций. // Вестник интенсивной терапии. 1997. Приложение, Меронем: С. 1-9.

115. Agid Y. Aging, disease and nerve cell death // Bull. Acad. Natl. Med. -1995- Vol. 179, N 6. P. 1193-120.

116. Andreula C.F., Rechia-Luciani A.N.M., Kambas I., Ricco R., Pennella A. Cenral newous system infection. Eur. Radiol. 2000.

117. Anwar N., Cole M., Levin M., Galassini R., Ison C.A. Whole bood model of meningococcal bacteriamia in convalescent children: Abstr. 175th Meet,

118. Pathol. Soc.Gr. Brit, and Irel.,Sheffield, 2-4 July, 1997. J. Med. Microbiol. 1997. Vol. 46. №12. C1051-1052.

119. Arditi M, Mason EO Jr, Bradley JS, et al: Three-year multicenter surveillans of pneumococcal meningitis in children: Clinical characteristics, and outcoum related to penicillin susceptibility and dexamethasone use. . Pediatrics 102: P.1087, 1998.

120. Arditi M, Manogue KR, Caplan M, Yoga R. Cerebrospinal fluid Cachectin/tumor necrosis factor-a and platelet-activating factor concentrations and severity of bacterial meningitis in children. J Infect Dis 1990; 162: 139-147.

121. Ashwal S.Perkin RM, Thompson JR, et al. Bacterial meningitis in children: current concepts of neurologic management.Сurr. Prob. Pediatr. 1994: 267-84.

122. Banks W.A., Kastin A.J., Broadwell R.D. "Passage of cytokines across the blood-brain barrier". Neuroimmunomodulation (№4): 241-248, 1995.

123. Balkwill F.A., Burke F. The cytokine netwok // Immunol. Todey.- 1989. V. №10. P. 293-304.

124. Bessler H., Mendel C., Straussberg R., Gurary N., Aloni D., Sirota L. "Effects of Dexamethasone on IL-lb , IL-6, and TNF-a Production by Mononuclear Cells of Newborns and Adults. " Biology of the Neonate 75 (4): 225-233, 1999.

125. Bona E., Andersson A.-L., Blomgren K., Gilland E., Puka- Sundvall M., Gustafson K., Hagberg H. " Chemokine and Inflammatory Cell Respons to Hyhjxia-Ishemia in Immature Rats. " Pediatric Research 45 (4), 1999.

126. Butler J.C., Breiman R.F. et al. Serotype distribution of Streptocjccus pneumonia infections among preschool children the United States, 19781994: implications for development of conjugate vaccine. J. Infect.Dis. 1995. Apr; 171(4): P. 885-9.

127. Cabellos C, Martinez-Lacasa J, Martos A, et al: Influence of dexamethasone on efficacy of ceftriaxone and vancomycin therapy in experimental pneumococcal meningitis. Antimicrob Agents Chemother 39:2158.1995.

128. Cai Z., Pan Z.-L., Pang Yi, Evans O.B., Rhodes P.G. "Cytokine Induction in Fetal Rat Brains and Brain Injury in Neonatal Rats after Maternal Lipopolysaccharide." Pediatric Research 47 (1), 2000.

129. Carol A. Feghali, Ph.D., Timothy M. Wright, M.D. Cytokines in acute and chronic inflammation // Frontiers in Bioscience. -№1. -1997. -P. 12-26

130. C.L.S. Leen, Infectious Diseases Unit, Western General Hospital, Edinburgh. Adjunctive Therapy For Bacterial Meningitis. Proc R Coll Physicians Edinb 2000; 30: P. 305-310.

131. Dalet F. Actas Fand. Los antibioticos beta-lactamicos у lamodulatin de larespaesta citocinica en los cuadros septicos. Puigvert: Urol., nefrol., androl. 1996. 15. №4. P. 203-207.

132. Dinarello C., Wolf S. The role of interleukine-1 in disease. N Engl. J. Med. 1993; 328: P. 106-13.

133. Dinarello C. The proinflammatory cytokines interleukine-1 and tumor necrosis factor and treatment of the septic shock syndrome. J Inf Dis 1991; 163: P. 1177-84.

134. Emre Alhan, MD, Dincer Yildizdas, MD, Hayri Levent Yilmaz, MD et al. Serum and Cerebrospinal Fluid Interleukin-6 and Interleukin-8 Levels in Children with Tuberculous, Bacterial and Aseptic Meningitis. Ann Med Sci 2001; 10: P.123-127.

135. Eun B.-L., Liu X.-H., Barks J.D.E. "Pentoxifylline Attenuates Hypoxic-Ishemic Brain Injury in Immature Rats." Pediatric Research 47 (1), 2000.

136. Fernander Marisol, Moylett Edina H., Hoyla Dantel E., Baker Corol J.Clin. Infec. Diseases. 2000. 31. № 2. P.458-463.

137. Fogarty J. Control of meningococcal disease: the responsibility of all ditorial. Ir. Med. J. 1995. Jan-Feb; 88(1): P.14-16.

138. Froeschle James E. Meningococca disease in college students. Clin. Infec. Diseases 1999. 29. №1.P. 215-216.

139. Gama Silvana Granodo N., Marzochi Keyla В., Feldman da Siveira Filho Getulio Borges. Caracterozacao epidemiologia da doenca meningococcica na area metropolitana do Rio de Janeiro, Brasil, 1976 a 1994. Rev/ saudo Publ. 199,31, №3. P. 254-262.

140. Geisler PJ, Nelson KE, Levin S, et al. Community acquired purulent meningitis: a review of 1,316 cases during the antibiotic era, 1954-1976. Rev. Infect. Dis. 1980:P.725-45.

141. Gray LD, Fedorko DP. Laboratory diagnosis of bacterial meningitis. Clin. Microbiol. Rev 1992:5:130-45.

142. Grimble R.F. Interaction between nutrients, pro-inflammatory cytokines and inflammation. Clinical Science 1996; 91: 121-130.

143. Hirani N., Donnelly S.C., Hastell C. The hypoxic regulation of interleukin-8 (IL-8) a potential role in the acute respiratory distresssyndrome (ARDS): Abstr. Spring Meeting of the medical Research Society, London 22 May, 2000. Clin. Sci.№2. P.99.

144. Hirose Y, Mokuno K, Wakai M, Takahashi A, Hashzume Y, Yanagi T, et al. Elevatid cerebro-spinal fluid levels of manganese superoxide dismutase in bacterial meningitis. J Neurol Sci 1995; 131: P. 51-57.

145. Joseph J. Volpe, M. D. «Neurology of the Newborn» (Third Edition) 1995.

146. Ichiyama Т., Hayashi Т., Furukawa S. "Cerebrospinal fluid concentrations of soluble TNF receptor in bacterial and aseptic meningitis". Neurology 46 (№3): 1996. P. 837-838.

147. Kanegaye JT, Soliemanzadeh P, Bradley JS: Lumbar puncture in pediatric bacterial meningitis: Defining the time interval for recovery of cerebrospinal fluid pathogens after parenteral antibiotic pretreatment. Pediftrics 2001: 108: 1169-74.

148. Kanra GY, Ozen H, Secrneer G, et al. Beneficial effects of dexamethasone in children with pneumococcal meningitis. Pediatr. Infect Dis J. 1995: 14: P. 490-4.

149. Kennedy WA, Hoyt MJ, McCracken GH Jr. The role of corticosteroid therapy in children with pneumococcal meningitis. Am J. Dis. Child 1991: 145: P. 1374-8.

150. Kornelisse RF, de Groot R, Neijens HJ: Bacterial meningitis: Mechanisms of diseasis and therapy. EUR. J. Pediatr 1995; 154:85-96.

151. Kragsbjerg P, Holmberg H, Vikerfors T. 1996. Dynamics of blood cytokine concentrations in patients with bacteremic infections. Scand. J. Infect. Dis. 28: 391.

152. Lai P.N., Lin S.M., Pan H.B. Disseminated miliary cerebral candidiasis //American J. Neuroradiology-1997- Vol. 18, №7.-P. 1303-1306 (293).

153. Low PS, Lee BW, Yap HK, Tay JS, Lee WL, Seah CC, et al. Inflammatory response in bacterial meningitis: Cytokine levels in the cerebrospinal fluid. An Trop Pediatr 1995; N15: 55-59.

154. Lusena Rita, Gomes Irenio, Goes Julieta, Melo Ailton. Analise de sobrevida de meningit piogenicaem criancas. Arq. Neuro- psiquat. 1998.56. № 1. P. 88-92.

155. Marra C.M. Neurosyphilis. Current Therapy in Neurologic Disease, ed. R.T. Johnson, J.W.Griffin. Mosby, 1997; 136-40.

156. Macaya A. Apoptosis in the nervous system // Rev. Neurol. 1996. - Vol. 24, 135.- P. 1356-1360.

157. Mazor M., Cohen J., Romero R., Ghezzi F., Tolosa J.E., Gomez R. "Cytokines and preterm labour". Fetal and Maternal Medicine review 7: 1995. P. 207-233.

158. McCracken GH, Mustafa MM, Ramilo O, Olsen KD, Risser RC. Cerebrospinal fluid interleukin 1-beta and tumor necrosis factor concentrations and outcome from neonatal gram-negative enteric bacillary meningitis. Pediatr Infect Dis J 8:155-159 (1989).

159. Moreno M.T., Vargas S., Poveda R. Neonatal sepsis and meningitis in a developvent Latino-America country // Pan-pediatr. Infect. Dis J. -1994.-Vol. 13. №6. -P.516-520.

160. Menet A., Speth C., Larcher C. et al. // Journal of Virology. 1999. -Vol.73, N 9. -P.7722-7733.

161. Nelms Keats, Keegan Achsh D., Zamorano Jose, Ruan John J., Paul William E. The IL-4 receptor. Signaling mechanisms and biologic functions. Annu. Rev. Immunol. Vol 17. Palo Alto (Calif.), 1999. P 701-738.

162. Rogers P D, Jenkins J K, Chapman S W, Ndebele K, Chapman В A, Cleary J D. 1998. Amphotericin В activation of human genes encoding for cytokines. J. Infect. Dis. 178: 1726.

163. Roos K.L. Meningitis. 100 maxims in neurology. Arnold ,London 1996.

164. Saez-Llorens X, McCracken GH Jr. Bacterial meningitis in neonates and children. Infect Dis Clin N Am 1990; 4:623-44.

165. Schuchat A, Robinson K, Wenger JD, et al, for the Active Surveillance Team. Bacterial meningitis in the United States in 1995. N Engl J Med 1997; 337(14): P. 970-6.

166. Schaad UB, Suter S, Gianella Boradori A, et al. A comparison of ceftriaxon cefatoxim for treatment of bacterial meningitis in children. N Engl J Med 1990:322: P.141-7.

167. Sigurdardyttir B, Bjqrnsson УМ, Jynsdyttir ICE, et al: Acute bacterial meningitis in adults: A 20-year overview. Arch. Intern. Med. 1997; 157: P.425-30.

168. Schroder J. Inerleukine-8. Adv Neuroimmuno 1992; 2: P.109-24.

169. Sgorabotto Dino, Buoro Sabrina, Mengoli Carlo, Scano Fabio, Cadrobbi Paolo, Palu Giorgio. Scand. J. Infec. Diseases 2002. 32, № 6. P. 689-692.

170. Townsend GC, Scheld WM. The use of corticosteroids in the management of bacterial meningitis in adults. J Antimicrob Chemother 1996; 37(6): P.1051-61.

171. Tunkel AR, Scheld WM. Pathogenesis and pathophysiology of bacterial meningitis / Clin. Microbiol.Rev. 1993:6: P. 118-36.

172. Tunkel AR, Scheld WM. Acute meningitis. In: Mandel GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and practice of infectious diseases, 4th ed.New York: Churchill Livingstone, 1995: P. 831-65.

173. Schaad UB, Lips U, Gnehm HE, et al. Dexamethasone therapy for bacterial meningitis in children. Lancet 1993:342: P.457-61.

174. Smith D.W., Harnett G., Speers D. The diagnosis of meningococcal disease by ctr. A PCR: Abstr. Annual Scientific Meeting, of the Australasian.

175. ТдиЬег MG, Moser B: Cytokines and chemokines in meningeal inflammation: Biology and clinical implications. Clin. Infect.Dis. 1999; 28: P.1-12.

176. Xiao Bao-Guo, Link Hans. TNF-a, IFN-y production of adult rat astrocytes triggered by TNF-a. / Neuro Report 1998 № 7. P.24-26.

177. Wald ER, Kaplan SL, Mason EO Jr, et al. Dexamethasone therapy for children with bacterial meningitis. Pediatrics 1995:95: P. 1-8.

178. Weiss Debora P.L., Coplan Paul., Guess Harry. Epidemiology of bacterial meningitis among children in Brazil, 1997-1998. Rev. saude publ. 2001. 35 № 3. P.249-255.

179. Wubbel L, Mc. Cracken GH Jr: Management of bacterial meningitis: Pediatr. Rev 19:78, 1998об использовании предл1. АКТ

180. ПРЕДЛОЖЕНИЕ ИСПОЛЬЗУЕТСЯ: в отделении нейроинфекций № 7 с 16.04.03 г., в отделении реанимации с 30.06.03 г.

181. Зав. отделением нейроинфекций1. А.Г. Клочко1. Автор предложения

182. Зав. отделением реанимации1. Л.В. Дубова1. В.Г. Сушков1. УТВЕРЖДАЮ1. АКТоб использовании предл^^^ияп^

183. ПРЕДЛОЖЕНИЕ ИСПОЛЬЗУЕТСЯ: в отделении нейроинфекций № 7 с 16.04.03 г., в отделении реанимации с 30.06.03 г.

184. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕДЛОЖЕНИЯ: используемый способ существенно повышает эффективность диагностических мероприятий, а соответственно и современной коррекции лечения больных с гнойными бактериальными менингитами.

185. Зав. отделением нейроинфекций1. А.Г. Клочко

186. Зав. отделением реанимации1. Автор предложения1. Л.В. Дубова1. В.Г. Сушков