Клиническое значение определения аутоантител при ревматоидном артрите и характеристика их продукции в полости сустава тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Лапин, Сергей Владимирович

• Лапин, Сергей Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Лапин, Сергей Владимирович

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1 Специфические аутоантитела при ревматоидном артрите

1.2 Местный иммунитет при ревматоидном артрите

1.3 Аутоантитела в качестве прогностических маркеров

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1 Характеристика обследованных больных

2.2 Клинические методы обследования больных

2.3 Иммунологические методы обследования больных

2.4 Статистическая обработка полученных данных

ГЛАВА 3. Спектр аутоантител у больных ревматоидным артритом

3.1 Встречаемость аутоантител у больных ревматоидным артритом 66 и группе контроля

3.2 Встречаемость аутоантител у больных ранним ревматоидным 71 артритом

3.3 Встречаемость аутоантител в синовиальной жидкости

ГЛАВА 4. Местная и системная продукция аутоантител при ревматоидном артрите и ее связь с характеристиками синовиальной жидкости

4.1 Характеристики синовиальной жидкости при ревматоидном 81 артрите

4.2 Местная продукция специфических аутоантител при 89 ревматоидном артрите

4.3 Связь местной продукции аутоантител с характеристиками 94 синовиальной жидкости

ГЛАВА 5. Клиническая значимость специфических аутоантител

5.1 Клиническое значение обнаружения специфических 101 аутоантител в сыворотке крови

5.2 Прогностическая значимость аутоантител при ревматоидном 110 артрите

5.3 Клиническая значимость местной продукции аутоантител 120 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ 125 ВЫВОДЫ 142 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 143 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ПРИНЯТЫХ В ТЕКСТЕ

А/Г - коэффициент альбумин/глобулины

АС - анкилозирующий спондилоартрит

АКА - антикератиновые антитела

АНФ - антинуклеарный фактор

АПФ - антиперинуклеарный фактор

АФА - антифилаггриновые антитела

БСА - бычий сывороточный альбумин

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

ГКС - глюкокортикоиды

ИФА - иммуноферментный анализ кДа - кило-Дальтон

НПВС - нестероидные противовоспалительные препараты

OA - остеоартроз оке - относительный коэффициент секреции

ПСА - псориатический артрит

ПЭГ - полиэтиленгликоль

РА - ревматоидный артрит

РФ - ревматоидный фактор сж - синовиальная жидкость

СКВ - системная красная волчанка соэ - скорость оседания эритроцитов

СРБ - С-реактивный белок сыв - сыворотка крови

УААТ - удельная активность аутоантител

ФДК - фолликулярные дендритные клетки

ФИТЦ - флюоресцин изотиоционат

ФНС - функциональная недостаточность суставов

ФСБ - фосфатно-солевой буфер

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЮРА - ювенильный ревматоидный артрит

ССР - циклический цитруллин-содержащий пептид

CD - кластер дифференцировки

Fc - кристаллизующийся фрагмент иммуноглобулинов

HAQ - опросник качества жизни

HLA - лейкоцитарные антигены человека

IL - интерлейкин

IU - международные единицы

Qalb - коэффициент проницаемости для альбумина

QIgG - коэффициент проницаемости для IgG мне - основной комплекс гистосовместимости

TNF - фактор некроза опухоли

VEGF - сосудистый эндотелиальный фактор роста

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение определения аутоантител при ревматоидном артрите и характеристика их продукции в полости сустава»

Актуальность темы. Ревматоидный артрит (РА) представляет собой классическое аутоиммунное заболевание [12,16,17,21,76], которому присущи характерные черты всех заболеваний этой группы. В основе патогенеза РА лежит хроническое воспаление в синовиальной оболочке суставов конечностей без известной этиологической причины. РА преимущественно поражает лиц с особым аллелями генов системы HLA, что указывает на особенности иммунной системы у больных РА. Это заболевание поддается терапии препаратами, подавляющими функции иммунной системы. Кроме того, в сыворотке крови больных РА обнаруживаются аутоантитела [68].

В настоящее время описано более 10 разновидностей аутоантител, специфических для РА, в то время как периодически при этом заболевании могут обнаруживаться до 100 различных типов аутоантител [79]. С момента открытия ревматоидного фактора (РФ) в 1940 [146], выявление аутоантител при этом заболевании широко используется в клинике в качестве диагностического теста [121]. Так как РА является наиболее часто встречающимся аутоиммунным заболеванием, поражающим около 1% популяции земного шара, выявление РФ представляет собой один из основных серологических тестов в иммунологических лабораториях [20,132].

С помощью определения РФ может быть решен широкий спектр практических задач диагностики и тактики ведения пациентов с РА. Наличие РФ входит в классификационные критерии РА наряду с особенностями воспалительного процесса и рентгенологическим выявлением деструкций суставов [52]. Кроме того, РФ широко используется при классификации и прогнозировании течения РА [3,22]. Характерно, что у серонегативных по РФ больных РА отмечается более мягкое течение заболевания и лучший прогноз в отношении сохранности функций суставов, что послужило основанием для выделения бсеропозитивной и серонегативной клинико-иммунологических форм этого заболевания [3,13,27].

Менее изучены перспективы применения в клинической практике представителей семейства антифиллагриновых антител (АФА). К этому семейству аутоантител относятся антикератиновые антитела (АКА), антиперинуклеарный фактор (АПФ) и антитела к циклическому цитруллин-содержащему пептиду (ССР) [93,123,124,]. Высокая специфичность АФА по сравнению с РФ для диагностики РА отмечалась достаточно давно [65,81,104,147], однако, только в последние годы особое внимание было привлечено к прогностической роли этих аутоантител для выявления пациентов с быстрым прогрессированием суставных деструкций [53,54,80,101] Высказываются различные мнения относительно возможности предсказать течение РА у конкретного больного на основании клинических и лабораторных данных [86,144]. В связи с этим, представляется целесообразным изучить частоту обнаружения представителей семейства АФА в зависимости от особенностей течения заболевания и сравнить информативность их обнаружения по сравнению с РФ.

Одну из наиболее актуальных проблем современной ревматологии представляет ранняя диагностика РА [28,49]. В дебюте заболевания у больных могут отсутствовать типичные клинические признаки РА, поражение суставов обычно минимально и не выявляется с помощью рентгенографии. В то же время, раннее назначение базисной терапии РА, обладающей выраженными иммуносупрессивными свойствами, является основным методом предотвращения деструкции суставов и инвалидизации больных РА [9,13,23,18,134,135]. У таких пациентов целесообразно применение программ интенсификации терапии (Мазуров В.И., 2001), в виде использования иммуносупрессивных препаратов в комплексе с цитостатической терапией [11]. В связи с вышеизложенным, у больных с дебютом артрита требуется изучить ценность выявления комбинации специфических аутоантител в качестве метода диагностики раннего РА.

Методы оценки местного иммунитета (Тотолян А.А., 1997) имеют большое значение в диагностике и определении эффективности терапии многих заболеваний [24]. Деструкция суставов при РА связана с хронической персистенцией воспалительного процесса в синовиальной оболочке [41,76]. Синтез антител является частью любого специфического воспаления, и местная продукция антител возрастает при большинстве эксудативно-воспалительных процессов. Местная продукция аутоантител плазматическими клетками синовиальной оболочки и синовиальной жидкости (СЖ) в суставе была показана как для РФ, так и для АФА [87,95]. Синтезируемые в суставе аутоантитела могут участвовать в образовании патогенных иммунных комплексов и способствовать хронизации процесса [25]. В то же время, основная доля сывороточных иммуноглобулинов при аутоиммунных заболеваниях производится плазматическими клетками костного мозга, селезенки и лимфатических узлов. Взаимосвязь клинических и иммунологических особенностей РА с параметрами продукции аутоантител остается недостаточно охарактеризованной и требует уточнения.

Цель работы. Целью настоящей работы явилась оценка характера продукции и клинико-патогенетической значимости аутоантител, специфических для ревматоидного артрита.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Оценить значение выявления аутоантител, специфических для ревматоидного артрита, и информативность комбинации серологических тестов для ранней и дифференциальной диагностики этого заболевания;

2. Изучить встречаемость местной и системной продукции аутоантител при ревматоидном артрите;

3. Исследовать параметры синовиальной жидкости в зависимости от характера продукции аутоантител у больных ревматоидным артритом;

4. Установить взаимосвязь местной и системной продукции аутоантител с клинико-лабораторной активностью заболевания и его прогнозом у больных ревматоидным артритом.

5. Исследовать клинико-лабораторные особенности течения и исход ревматоидного артрита у больных с наличием или отсутствием специфических аутоантител;

Научная новизна. Впервые изучено использование комбинации выявления ревматоидного фактора и антифилаггриновых аутоантител для ранней и дифференциальной диагностики ревматоидного артрита у больных Северо-Западного региона Российской Федерации.

Впервые, с помощью методов оценки гистогематического барьера и изучения местного иммунитета установлена частота преобладания местной и системной продукции ревматоидного фактора и антител к циклическому цитруллин-содержащему пептиду. Впервые показана взаимосвязь продукции аутоантител с характерными параметрами синовиальной жидкости при ревматоидном артрите. Показана связь продукции аутоантител и клинических особенностей заболевания, а также обнаружено прогностическое значение характера продукции аутоантител.

Показано, что выявление аутоантител, специфических для ревматоидного артрита, может быть использовано для прогнозирования скорости деструкции суставов на этапе раннего ревматоидного артрита, что позволяет рассматривать обнаружение данных аутоантител в качестве одного из факторов неблагоприятного прогноза этого заболевания.

Практическая значимость работы. В ходе работы налажено иммунологическое лабораторное выявление пяти аутоантител, специфических для ревматоидного артрита, с помощью методов непрямой иммунофлюоресценции, агглютинации и иммуноферментного анализа. Осуществлена стандартизация и оценка методов выявления аутоантител для решения задач ранней диагностики, дифференциальной диагностики, прогнозирования исхода заболевания.

Установлено, что выявление аутоантител является чувствительным и специфичным диагностическим маркером ревматоидного артрита. Концентрация аутоантител в синовиальной жидкости и сыворотке крови стабильна и не зависит от проводимой терапии, в связи с чем, определение аутоантител может использоваться для диагностики и прогнозирования течения заболевания. Специфические для ревматоидного артрита аутоантитела выявляются у пациентов с выраженной активностью заболевания и неблагоприятным прогнозом, что может быть основанием для раннего назначения базисной терапии.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Представители семейства антифилаггриновых аутоантител (антикератиновые антитела, антиперинуклеарный фактор и антитела к циклическому цитруллин-содержащему пептиду) являются специфическими серологическими маркерами ревматоидного артрита, которые могут использоваться в целях его ранней и дифференциальной диагностики, а также выявления агрессивных форм заболевания;

2. Преобладающая местная продукция ревматоидного фактора и антифилаггриновых аутоантител в суставной полости может быть обнаружена у половины пациентов с ревматоидным артритом и характер продукции аутоантител в суставе связан с типичными для ревматоидного артрита особенностями синовиальной жидкости, такими как цитоз, нейтрофилез, увеличение концентрации IL-8, повышением проницаемости гистогематического барьера и местной продукцией иммуноглобулинов;

3. При преобладании системной продукции аутоантител ревматоидный артрит протекает с большей активностью заболевания и худшими показателями функциональной недостаточности суставов;

4. У пациентов, серопозитивных по ревматоидному фактору или антифилагтриновым аутоантителам, наблюдается высокая клинико-лабораторная активность, увеличение частоты системных проявлений и более неблагоприятный прогноз по сравнению с серонегативными больным, в связи с чем, целесообразно включение серопозитивности по антифилаггриновым аутоантителам в качестве одного из критериев серопозитивной клинико-иммунологической формы ревматоидного артрита в рамках существующей классификации этого заболевания.

Реализация работы. Тесты по выявлению антифилаггриновых аутоантител, которые могут использоваться для дифференциальной диагностики суставного синдрома, а также для прогнозирования течения ревматоидного артрита, внедрены в практическую диагностическую работу лаборатории клинической иммунологии СПбГМУ им. академика И.П.Павлова, клиники раннего ревматоидного артрита Областного ревматологического центра на базе Ленинградской областной клинической больницы, и доступны для терапевтов и ревматологов Санкт-Петербурга. Основные положения диссертационного исследования внедрены в учебный процесс кафедры терапии №1 СПб МАЛО с курсом ревматологии и клинической иммунологии.

Апробация работы. Основные положения диссертационного исследования были доложены на Четвертой научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2000», на Первой Региональной Северо-Западной конференции по ревматологии (Санкт-Петербург, 28-30 октября 2001 года), на Пятой научной конференции с международным участием "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2001" (Санкт-Петербург, 21-24 мая 2002 года), на Шестой Всероссийской научной конференции с международным участием "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2002" (Санкт-Петербург, 20-23 мая 2002 года), Второй Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии (Петрозаводск, 26-28 сентября 2002 года), и на VII Всероссийском Форуме имени академика В.И. Иоффе с международным участием "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге" (Санкт-Петербург, 23-26 июня 2003 года), Третьей Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии (Псков, 26-28 сентября 2002 года), Заседании Санкт-Петербургского отделения Российского общества иммунологов (Санкт-Петербург, 5 ноября 2003 года).

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Лапин, Сергей Владимирович

ВЫВОДЫ:

1. Все представители семейства АФА являются высокоспецифичными маркерами РА, независимыми от обнаружения РФ, что определяет целесообразность их использование для ранней и дифференциальной диагностики РА;

2. Встречаемость аутоантител, специфических для РА, нарастает с увеличением длительности заболевания, причем максимальной диагностической информативностью на всех этапах заболевания обладает сочетание РФ и АФА;

3. Преобладание местной продукции РФ и антител к ССР отмечается у 48% и 45% больных РА, а преобладание системной продукции аутоантител - в 27% и 33% случаев соответственно;

4. Характер продукции аутоантител у больных РА взаимосвязан с параметрами СЖ и местного синтеза иммуноглобулинов, типичными для РА;

5. Антитела к ССР, АПФ и АКА характеризуют группу пациентов с высокой клинико-лабораторной активностью заболевания, частыми внесуставными проявлениями и выраженной суставной деструкцией, в связи с чем, их выявление указывает на неблагоприятный прогноз РА.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Антитела к ССР, АКА и АПФ необходимо определять сочетано и рассматривать их в качестве взаимодополняющих тестов;

2. У больных с суставным синдромом неясного генеза необходимо сочетанное выявление АФА и РФ, которое позволяет выявить до 1/3 пациентов с ранним РА, негативных при изолированном применении этих серологических маркеров РА;

3. Повторное обследование для обнаружения аутоантител у серонегативных больных РА должно осуществляться с интервалом около 6 месяцев;

4. Выявление АФА и РФ является лабораторным маркером агрессивных форм заболевания, которые приводят к ранней инвалидизации пациентов;

5. Обнаружение АФА и РФ у пациента с РА должно служить поводом для раннего назначения высокоэффективной базисной терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Лапин, Сергей Владимирович, 2004 год

1. Боровиков В.П. STATISTICA -Статистический анализ и обработка данных в среде Windows. / М.: "Филин", 1997. 197 с.

2. Гублер. Е.В. Информатика в патологии, клинической медицине и педиатрии/Л., 1990, 168 с.

3. Иванова М.М., Коротеева Д.Е., Акимова Т.Ф. и др. Клинические варианты течения ревматоидного артрита и выбор метода медикаментозной терапии // Клиническая ревматология. 1994. - N. 4. - С. 25-29.

4. Клиническая иммунология и аллергология: Учебное пособие /Под ред. А.В. Караулова. // М.: Медицинское информационное агентство 2002.- 651 с.

5. Клиническая лабораторная аналитика Том 1. Основы клинического лабораторного анализа / Под ред. Меньшикова В.В.) М.: Агат-Мед, -2002.-860 с.

6. Лабораторные методы исследования в клинике. / Под ред. Меньшикова В.В., Делекторской Л.Н., Золотницкой Р.П. / М.: Медицина, 1987.- 368 с.

7. Лапин С.В., Маслянский А.Л., Иливанова Е.П., Мазуров В.И., Тотолян А.А. Клиническое значение антител к циклическому цитруллинированному пептиду (ССР) при раннем ревматоидном артрите // Медицинская иммунология. 2004. (в печати)

8. Лапин С.В., Тотолян А.А. Антинуклеарные антитела: Лабораторные тесты и диагностическое значение// Медицинская иммунология. -2001.-Т.З,-№1.-С. 35-50.

9. Мазуров В.И. Лила A.M., Блохин М.П., и др. Лечение ревматоидного артрита // Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 1993. - N5. - С. 26-31.

10. Мазуров В.И., Онущенко И.А., Смульская О.А. и др Методика исследования суставов у больных с ревматическими заболеваниями. Учебное пособие / С-Пб., Б.и., 1999. 40 с.

11. Мазуров В.И., Лила A.M., Зоткин Е.Г. и др. Программа интенсификации терапии больных ревматоидным артритом (РА) /

12. B.И. Мазуров, // Научно-практическая ревматология. 2001. - N3.1. C. 64.

13. Мазуров В.И. Ревматоидный артрит (клиника, диагностика, лечение) / В.И. Мазуров, A.M. Лила// СПб.: "Мед Масс Медиа" 2000.- 96 с.

14. Мазуров В.И. Современные методы диагностики и лечения ревматических заболеваний / В.И. Мазуров, A.M. Лила // Медицинская иммунология. 2001. - Том 3, N2. - С. 187.

15. Маслянский А.Л., Лапин С.В., Еливанова Е.П., Мазуров В.И., Тотолян А.А. Антикератиновые антитела и антиперинуклеарный фактор являются маркерами агрессивного течения ревматоидного артрита // Медицинская иммунология. -2003.- Т. 5. №. 5. - С. 599-608.

16. Медицинские лабораторные технологии/ под ред. проф. Карпищенко А.И. // СПб.: "Медика" 1999.- 656 с.

17. Насонова В.А. Астапенко М.Г. Клиническая ревматология: Руководство для врачей // М.: Медицина 1989.- 595с.

18. Насонова В.А., Бунчук Н.В. Ревматические болезни М.: Медицина, 1997. - 520 с.

19. Насонова В.А., Насонов E.JI. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: Руководство для практических врачей. М.: Литература, 2003 - 507 с.

20. Обеспечение качества лабораторных исследований. Справочное пособие. / Под ред. Меншикова В.В. М.: Лабинформ, 1999. 458 с.

21. Рытникова Н.С. Диагностика аутоиммунных заболеваний // Лабораторная медицина 2000. №2. - С. 29-35.

22. Сигидин А.Я., Лукина Г.В. Ревматоидный артрит // М., 2001.- 328 с.

23. Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М. Диффузные болезни соединительной ткани М.: Медицина, 1994. - 542 с.

24. Соловьев С.К., Иванова Е.Л., Насонов Е.Л. Интенсивная терапия ревматических заболеваний / М.: "МИК", 2001.- 40 с.

25. Тотолян А.А. Патогенетический подход к лабораторной диагностики иммунопатологических состояний. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук/-СПб.: 1997.-34 с.

26. Фрейдлин И.С., Кузнецова С.А. Иммунные комплексы и цитокины // Медицинская Иммунология. 1999. - Том 1, N1-2. - С. 27-36.

27. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Клетки иммунной системы /СПб.: "Наука", 2001.-390 с.

28. Вест С.Д. Секреты ревматологии / Пер. с англ. М. - СПб.: «Издательство БИНОМ» - «Невский диалект», 1999. - 768 с.

29. Arnett F.C., Edworth S.M., Bloch D.A. et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 1988. - Vol. 31. - P. 315 -324.

30. Bas S., Genevay S., Meyer O., Gabay C. Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies, IgM and IgA rheumatoid factors in the diagnosis and prognosis of rheumatoid arthritis // Rheumatology. 2003. - Vol. 42. -P. 677-680.

31. Belghomari H., Saraux A., Allain J., Guedes C., Youinou P., Le Goff P. Risk factors for radiographic articular destruction of hands and wrists in rheumatoid arthritis // J Rheumatol -1999. Vol. 26. - P.2534-2538.

32. Berthelot J.M., Maugars Y., Castagne A., et al. Antiperinuclear factors are present in polyarthritis before ACR criteria for rheumatoid arthritis are fulfilled // Ann Rheum Dis. 1997. - Vol.56, N2. - P. 123-125.

33. Bizzaro N., Mazzanti G., Tonutti E., Villalta D., Tozzoli R. Diagnostic Accuracy of the Anti-Citrulline Antibody Assay for Rheumatoid Arthritis // Clin. Chem. 2001. - Vol. 47. -P. 1089-1093.

34. Cambridge G., Leandro M.J., Edwards J. W., Ehrenstein M. R., Salden M., Bodman-Smith M., Webster A.D.B. Serologic Changes Following В Lymphocyte Depletion Therapy for Rheumatoid Arthritis // Arthritis Rheum. 2003. - Vol.48. - P. 2146 -2154.

35. Carpenter AB, Huczko E, Eisenbeis CH Jr, Kelly RH. Evidence for locally synthesized and clonally restricted immunoglobulin in the synovial fluid from rheumatoid arthritis patients // Clin Chim Acta. -1990.-Vol. 193-P. 1-12.

36. Carsons S., Lavietes B.B^, Diamond H.S. Factors influencing the incorporation of fibronectin into synovial fluid cryoprotein //.J Lab Clin Med. 1983. - Vol. 102. -P.722-731.

37. Chatham W.W., Swaim R., Frohsin H. Jr, Heck L.W., Miller E.J., Blackburn W.D. Jr. Degradation of human articular cartilage by neutrophils in synovial fluid // Arthritis Rheum. 1993. - Vol. 36. - P. 51-58.

38. Coons A.H., Kaplan M.H. Localization of antigen in tissue cells II: Improvements in the method for the detection о f Antigen be means о f fluorescent antibody // J. Exp. Med. 1950. -Vol. 90. - P. 1-13.

39. Despres N., Boire G., Lopez-Longo F.J., et al. The Sa system: a novel antigen-antibody system specific for rheumatoid arthritis // J Rheumatol. 1994. - Vol.21, N6. - P.1027-1033.

40. DIASTAT Anti-CCP ELISA. Instruction for use. / Axis Shield, UK, 2003

41. Edwards JC, Cambridge G. Sustained improvement in rheumatoid arthritis following a protocol designed to deplete В lymphocytes // Rheumatology 2001. - Vol. 40. - P. 205-211.

42. Ehinger M., Vestberg M., Johansson A.C., Johannesson M., Svensson A., Holmdahl R. Influence of CD4 or CD8 deficiency on collagen-induced arthritis // Immunology 2001. - Vol. 103. - P.291-300.

43. Emery P., Breedveld F.C., Dougados M., et al. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide // Ann Rheum Dis. 2002. -Vol.61, N4.-P.290-297.

44. Ermel R.W., Kenny T.P., Chen P.P., Robbins D.L. Molecular analysis of rheumatoid factors derived from rheumatoid synovium suggests an antigen-driven response in inflamed joints // Arthritis Rheum. 1993. -Vol. 36. - P.380-388.

45. Fang Q., Sun Y.Y., Cai W., Dodge G.R., Lotke P.A., Williams W.V. Cartilage-reactive T cells in rheumatoid synovium // Int Immunol -2000.-Vol. 12. P.659-669.

46. Forslin K., Vincent C., Serre G., et al. Antifilaggrin antibodies in early rheumatoid arthritis may predict radiological progression // Scand J Rheumatol. 2001. - Vol.30, N4. - P.221-224.

47. Genevay S., Hayem G., Verpillat P., Meyer O. An eight year prospective study of outcome prediction by antiperinuclear factor and antikeratin antibodies at onset of rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. — 2002. -Vol. 61. P.734-736.

48. Glaser J.H. Coffee consumption, RF, and the risk of RA // Ann Rheum Dis. 2000. -Vol. 59. - P. 1000.

49. Hassfeld W., Steiner G., Graninger W., et al. Autoantibody to the nuclear antigen RA33: a marker for early rheumatoid arthritis // Br J Rheumatol. 1993. - Vol.32, N3. - P. 199-203.

50. Hayem G., Chazerain P., Combe В., et al. Anti-Sa antibody is an accurate diagnostic and prognostic marker in adult rheumatoid arthritis // J Rheumatol. 1999. - Vol.26, N1. - P.7-13.

51. Henderson C. Aminoalkylsilane: An inexpensive simple preparation for slide adhesion // Jour Histopathol -1989. -Vol.12. -P. 123-124.

52. Hirsch U., Waldenlind L., Onica D. Local immunoglobulin production in synovial tissue in patients with Lyme borreliosis // Clin Exp Rheumatol. -1991.-Vol. 9.-P. 119-123.

53. Hoet R.M. Boerbooms A.M., Arends M., et al. Antiperinuclear factor, a marker autoantibody for rheumatoid arthritis: colocalisation of the perinuclear factor and profilaggrin // Ann Rheum Dis. 1991. - Vol.50, N9. - P.611-618.

54. Honkanen V.E., Rautonen J.K., Pelkonen P.M. Intra-articular glucocorticoids in early juvenile chronic arthritis // Acta Paediatr 1993. -Vol. 82.-P. 1072-1074.

55. Houssien D.A., Jonsson Т., Davies E., et al. Clinical significance of IgA rheumatoid factor subclasses in rheumatoid arthritis // J Rheumatol. -1997. Vol.24, N11. - P.2119-2122.

56. Janeway C., Travers P., Walport M., Capra J.D., Immunobiology: Thethimmune system in health and disease. 4 ed. Churchill Livingstone,1999.- 1860 p.

57. Jarvis J.N., Wang W., Moore H.T., Zhao L., Xu C. In vitro induction of proinflammatory cytokine secretion by juvenile rheumatoid arthritis synovial fluid immune complexes // Arthritis Rheum 1997. - Vol. 40. -P. 2039-2046.

58. Jonsson Т., Thorsteinsson J., Valdimarsson H. Elevation of only one rheumatoid factor isotype is not associated with increased prevalence of rheumatoid arthritis—a population based study // Scand J Rheumatol.2000. Vol. 29. - P. 190-191.

59. Kaneko S., Satoh Т., Chiba J., Ju C., Inoue K., Kagawa J. Interleukin-6 and interleukin-8 levels in serum and synovial fluid of patients with osteoarthritis // Cytokines Cell Mol Ther. 2000. - Vol. 6 - P. 71-79.

60. Klimiuk P.A., Sierakowski S., Latosiewicz R., Cylwik В., Skowronski J., Chwiecko J. Serum cytokines in different histological variants of rheumatoid arthritis // J Rheumatol 2001. - Vol. 28. - P. 1211-1217

61. Koopman W.J. Arthritis and allied conditions: a textbook of rheumatology, 13th ed. / Baltimore. Williams & Wilkins 1997.- 1515 P

62. Kraan M.C., Haringman J.J., Post W.J., Versendaal J., Breedveld F.C., Так P.P. Immunohistological analysis of synovial tissue for differentialdiagnosis in early arthritis // Rheumatology. 1999. - Vol. 38. - P. 1074-1080.

63. Kurki P., Aho K., Palosuo Т., Heliovaara M. Immunopathology of rheumatoid arthritis. Antikeratin antibodies precede the clinical disease. // Arthritis Rheum. 1992. - Vol. 35. -P. 914-917.

64. Kurki P., von Essen R., Kaarela K., Isomaki H., Palosuo Т., Aho K. Antibody to stratum corneum (antikeratin antibody) and antiperinuclear factor: markers for progressive rheumatoid arthritis // Scand J Rheumatol 1997.-Vol. 26 - P. 346-349.

65. Lawlor K.E., Campbell I.K., O'Donnell K., Wu L., Wicks I.P. Molecular and cellular mediators of interleukin-1-dependent acute inflammatory arthritis // Arthritis Rheum 2001. -Vol. 44. - P. 442-450.

66. Leandro M. J., Edwards J.C.W., Сambridge G. Clinical outcome in 22 patients with rheumatoid arthritis treated with В lymphocyte depletion // Ann Rheum Dis. 2002. - Vol.61. - P. 883-888.

67. Lee D. M., Schur P. H. Clinical utility of the anti-CCP assay in patients with rheumatic diseases // Ann. Rheum. Dis. 2003. - Vol. 62. - P. 870874.

68. Leslie D., Lipsky P., Notkins A.L. Autoantibodies as predictors of disease//J. Clin. Invest. 2001.-Vol. 108.-P. 1417-1422.

69. Lettesjo H., Nordstrom E., Strom H., Moller E. Autoantibody patterns in synovial fluids from patients with rheumatoid arthritis or other arthritic lesions // Scand J Immunol. 1998. - Vol. 48. - P. 293-299.

70. Li N.L., Zhang D.Q., Zhou K.Y., Cartman A., Leroux J.Y., Poole A.R., Zhang Y.P. Isolation and characteristics of autoreactive T cells specific to aggrecan G1 domain from rheumatoid arthritis patients // Cell Res -2000.-Vol. 10.-P. 39-49.

71. Looney R. J. Treating human autoimmune disease by depleting В cells // Ann Rheum Dis. 2002. - Vol. 61. - P. 863-866.

72. Majka D. S., Holers V.M. Editorial: Can We Accurately Predict the Development of Rheumatoid Arthritis in the Preclinical Phase? // Arthritis Rheum 2003. - Vol.48. - P. 2701-2705.

73. Malmstrom V., Backlund J., Jansson L., Kihlberg J., Holmdahl R. T cells that are naturally tolerant to cartilage-derived type II collagen are involved in the development of collagen-induced arthritis // Arthritis Res -2000.-Vol. 2.-P. 315-326.

74. Manual of Biological Markers of Disease // The Netherlands. Kluiwer Academic Publishers, 1995. - 315 P.

75. Matsumoto A., Shikata K., Takeuchi F., Kojima N., Mizuochi T. Autoantibody activity of IgG rheumatoid factor increases with decreasing levels of galactosylation and sialylation // J Biochem. 2000. -Vol. 128.-P. 621-628.

76. Mellbye O.J., Fyrand O., Brath H.K., et al. Oligoclonal immunoglobulins and smooth muscle antibodies in arthritic joints // Clin Exp Immunol. -1980. Vol.40, N1. - P.103-110.

77. Munoz-Fernandez S., Alvarez-Doforno R., Gonzalez-Tarrio J.M., Balsa A., Richi P., Fontan G., Gijon-Banos J., Martin-Mola E. Antiperinuclear factor as a prognostic marker in rheumatoid arthritis // J Rheumatol -1999. Vol. 26. - P. 2572-2577.

78. Nakamura R.N., Tan E.M., Approximate ANA frequencies (%) in various systemic diseases: Update on autoantibodies to intracellular antigens in systemic rheumatic diseases // Clin. Lab. Med. 1992. - Vol. 12. - P.16-32.

79. Okamoto Т., Ueda K., Kambara Т., Kutsuna T. Chemotactic activity for polymorphonuclear and mononuclear leukocytes in rheumatoid synovial fluids // Acta Pathol Jpn 1986. - Vol. 36. - P. 1109-1122.

80. Paimela L., Gripenberg M., Kurki P., Leirisalo-Repo M. Antikeratin antibodies: diagnostic and prognostic markers for early rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 1992. - Vol. 51. - P. 743-746.

81. Palosuo Т., Tilvis R., Strandberg Т., Aho K. Filaggrin related antibodies among the aged // Ann Rheum Dis 2003. - Vol. 62. - P. 261-263.

82. Patil N.S., Hall F.C., Drover S., Spurrell D.R., Bos E., Cope A.P., Sonderstrup G., Mellins E.D. Autoantigenic HCgp39 epitopes are presented by the HLA-DM-dependent presentation pathway in human В cells//J Immunol-2001. -Vol. 166. P. 33-41.

83. Pincus Т., Brooks R.H., Callahan L.F. Prediction of long-term mortality in patients with rheumatoid arthritis according to simple questionnaire and joint count measures // Ann Intern Med. 1994. - Vol.120, N1. -P.26-34.

84. Plows D., Kontogeorgos G., Kollias G Mice Lacking Mature T and В Lymphocytes Develop Arthritic Lesions after Immunization with Type II Collagen//J. of Immunol. 1999.- Vol. 162.-P. 1018-1023.

85. Pope R.M., Yoshinoya S., McDuffy S.J. Detection of immune complexes and their relationship t о rheumatoid f actor i n a v ariety of autoimmune disorders // Clin Exp Immunol 1981. - Vol. 46. - P. 259-267.

86. Rifkin I.R., Leadbetter E.A., Beaudette B.C., Kiani C., Monestier M., Shlomchik M.J., Marshak-Rothstein A. Immune Complexes Present in the Sera of Autoimmune Mice Activate Rheumatoid Factor В Cells // J. of Immunol.- 2000. -Vol. 165.-P. 1626-1633.

87. Ritchie D.M., Boyle J.A., Mclnnes J.M., et al. Clinical studies with an articular index for the assessment of joint tenderness in patients with rheumatoid arthritis // Q J Med. 1968. - Vol.37, N147. - P.393-406.

88. Rose H.M, Ragan С., Pearce E., Lipman M. O. Differential agglutination of normal and sensitized sheep erythrocytes be sera of patients withrheumatoid arthritis // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1949. - Vol. 68. - P. 1-11.

89. Sutton В., Corper A., Bonagura V., et al. The structure and origin of rheumatoid factors // Immunol Today. 2000. - Vol.21, N4. - P. 177-183.

90. Svensson L., Jirholt J., Holmdahl R., Jansson L. В cell-deficient mice do not develop type II collagen-induced arthritis // Clin Exp Immunol1998.-Vol. 111.-P. 521-526.

91. Takahashi Y., Kasahara Т., Sawai Т., Rikimaru A., Mukaida N., Matsushima K., Sasaki T. The participation of IL-8 in the synovial lesions at an early stage of rheumatoid arthritis // Tohoku J Exp Med.1999.-Vol. 188.-P. 75-87.

92. Troughton P.R., Piatt R., Bird H., el-Manzalawi E., Bassiouni M., Wright V. Synovial fluid interleukin-8 and neutrophil function in rheumatoid arthritis and seronegative polyarthritis // Br J Rheumatol -1996. Vol. 35. - P. 1244-1251.

93. Ulvestad E., Kanestrom A., Madland T.M., Thomassen E., Haga H.J. Clinical utility of diagnostic tests for rheumatoid factor // Scand J Rheumatol. 2001. - Vol. 30. - P. 87-91.

94. Vasiliauskiene L., Wiik A., Hoier-Madsen M. Prevalence and clinical significance of antikeratin antibodies and other serological markers in Lithuanian patients with rheumatoid arthritis. // Ann Rheum Dis. 2001. -Vol. 60.-P. 459-466.

95. Vencovsky J., Machachek S., Sedova L., Kafkova J., Gatterova J., Peshakova V., Ruzickova S. Autoantibodies can be prognostic markers of an erosive disease in early rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. -2003.-Vol. 62.-P. 427-430.

96. Waaler E. On the occurrence of a factor in human serum activation the specific agglutination of sheep blood corpuscles // Acta Pathol. Microbiol. Scand. 1940. - Vol. 17. - P. 172-178.

97. Young B. J., Mallya R.K., Leslie R. D. G., Clark C. J. M., Hamblin T. J. Anti-keratin antibodies in rheumatoid arthritis //Br Med J 1979. - Vol. 2. - P. 97-99.