Клинико-иммунологические особенности первичного и вторичного антифосфолипидного синдрома тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Сулутьян, Анна Эдуардовна

• Сулутьян, Анна Эдуардовна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сулутьян, Анна Эдуардовна

ВВЕДЕНИЕ

Часть 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. КЛИНИЧЕСКИЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ АНТИФОСФОЛИ-ПИДНОГО СИНДРОМА

1.1. Клинико-иммунологические особенности различных вариантов первичного и вторичного антифосфолипидного синдрома

АФС).

1.2. Характеристика показателей иммунного статуса у больных первичным (ПАФС) и вторичным (ВАФС) АФС.

1.2.1. Содержание и функциональные свойства фагоцитирующих клеток у больных АФС.

1.2.2. Содержание и функциональные свойства субпопуляций Т-лимфоцитов у больных ПАФС и ВАФС.

1.2.3. Содержание и функциональные свойства В-лимфоцитов у больных ПАФС и ВАФС.

1.2.4. Виды антифосфолипидных антител и их патогенетическое значение.

1.2.5. Нарушения специфических показателей гуморального иммунного ответа у больных ПАФС и ВАФС.

1.3. Иммунные механизмы нарушений в системе гемостаза у больных ПАФС и ВАФС.

Часть 2. Материал и методы исследования.

2.1. Общая характеристика больных.

2.2. Методы оценки иммунного статуса.

2.3. Методы исследования системы гемостаза.

2.4. Методы статистической обработки результатов.

Часть 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Характеристика показателей иммунного статуса у больных

ПАФСиВАФС.

3.3. Клинические проявления у больных с различными вариантами АФС.

3.4. Взаимосвязь показателей иммунной системы и клинических проявлений ПАФС и В АФС.

3.5. Прогнозирование риска развития СКВ и волчаночноподобного синдрома у больных первичным АФС.

3.6. Характеристика клинических признаков, иммунологических и гемостазиологических показателей у больных АФС в сочетании с анемией.

3.7. Характеристика нарушений гемостаза у больных с ПАФС и ВАФС.

3.8. Взаимосвязь показателей иммунной системы и гемостаза у больных ПАФС и ВАФС.

Часть 4. Обсуждение результатов исследования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические особенности первичного и вторичного антифосфолипидного синдрома»

Актуальность проблемы. Актуальность изучения антифосфолипидного синдрома (АФС) определяется рядом медико-социальных аспектов, среди которых наиболее важными являются ранняя инвалидизация и высокая смертность пациентов, страдающих данной патологией. Данные зарубежных авторов свидетельствуют о том, что в общей популяции АФС встречается у 5% обследованных [148], среди которых преобладают женщины молодого возраста. Установлено, что инсульты среди женщин ассоциировались с АФС в 40% случаев [25], у трети пациенток с привычным невынашиванием беременности выявлялись аФЛ [128], а у женщин с СКВ аФЛ встречались у 46% обследованных [45, 120, 130]. Вторичный АФС (ВАФС) в сочетании с СКВ выявляется, по данным разных авторов, в 20-35% случаев [41, 65]. Среди клинических вариантов болезни, кроме первичного (ПАФС) и вторичного АФС, в настоящее время выделяют волчаночноподобный синдром [73, 115].

В основе клинического полиморфизма АФС и его исходов, вероятно, лежат многочисленные факторы, в том числе, фенотипические и функциональные особенности иммунокомпетентных клеток, репертуар антител к фосфолипидам. Результаты исследований, посвященных изучению показателей иммунного статуса у больных первичным АФС, немногочисленны и свидетельствуют о наличии структурных и функциональных изменений Т- и В-клеточного, моноцитар-но-макрофагального звена иммунной системы: нарушение процессов пролиферации и дифференцировки Т-лимфоцитов [127], снижение содержания СЭ8+лимфоцитов, увеличение количества и активация В-лимфоцитов [151], повышение уровня HLA-DR экспрессированных моноцитов [53]. Отсутствуют данные о взаимосвязи иммунных нарушений с состоянием системы гемостаза у больных АФС.

Патогенетическая роль аФЛ заключается во взаимодействии с фосфолипид-ными антигенами в составе сложных эпитопов с кофакторными белками плазмы и эндотелиальными клетками, индуцируя адгезию и апоптоз моноцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, повреждение эндотелия, экспонирование фосфо-липидов на внешней мембране клеток и развитие прокоагулянтного состояния [40].

Вопрос о прогностическом значении аФЛ остается не решенным. В ряде случаев наличие аФЛ может определять неблагоприятный прогноз СКВ [141], несмотря на интенсивную иммунодепрессивную, антикоагулянтную и фибри-нолитическую терапию [14, 41], тогда как, у больных СКВ с низким уровнем волчаночного антикоагулянта (ВА) отмечено благоприятное течение основного заболевания и вторичного АФС [56].

В настоящее время отсутствуют сведения о распространенности, пусковых механизмах, клинических и лабораторных особенностях первичного АФС с развитием СКВ и волчаночноподобного синдрома. Диагностика различных вариантов течения АФС в настоящее время основывается на мониторировашш клинических и лабораторных признаков в динамике у больных АФС.

Таким образом, изучение клинических, иммунологических и гемостазиоло-гических особенностей, их ассоциативной связи у больных с различными вариантами АФС, выявление предикторов течения заболевания необходимо для создания оптимальных диагностических алгоритмов и выбора эффективных схем лечения.

Цель исследования - охарактеризовать состояние иммунной системы, гемостаза, клинические проявления у больных с различными вариантами АФС, и на этой основе разработать диагностические информативные показатели прогноза течения заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучить содержание и функциональные свойства субпопуляций Т- и В-лимфоцитов, фагоцитирующих клеток, спектр аутоантител в периферической крови у больных с различными вариантами антифосфолипидного синдрома.

2. Провести сравнительный анализ клинических проявлений у больных с различными вариантами АФС.

3. Оценить состояние системы гемостаза и его связь с показателями иммунного статуса у пациентов с АФС.

4. Выявить информативные клинико-лабораторные критерии вероятности прогноза развития первичного АФС в СКВ и волчаночноподобный синдром.

Научная новнзна.

Впервые установлено, что у больных первичным и вторичным АФС показатели иммунного статуса имеют сходные изменения, характеризующиеся лим-фопенией, снижением функции фагоцитирующих клеток, активацией синтеза активных форм кислорода моноцитами и нейтрофилами, высоким уровнем циркулирующих иммунных комплексов.

Показано, что ПАФС и ВАФС различаются по частоте определения антител к кардиолипину с преобладанием aKJI класса Ig G при первичной, и аКЛ Ig М -при вторичной форме заболевания.

Впервые установлены взаимосвязи показателей иммунной системы и гемостаза у больных АФС. Повышенное содержание С04+клеток ассоциировалось с тромбоцитопенией при первичном АФС, активность эффекторов ГЗТ сопряжена с повышенным уровнем антитромбина III при волчаночноподобном синдроме, а снижение содержания СЭ16+клеток часто сопровождается гиперагрегацией тромбоцитов и дефицитом антитромбина III при вторичном АФС.

Установлено, что сочетание анемии с АФС определяет относительно благоприятное течение сосудисто-окклюзионного процесса с низкой частотой цереб-роваскулярных расстройств, поражения вен нижних конечностей, ишемической кардиомиопатии на фоне компенсированных гемостазиологических нарушений.

Впервые выявлена клинико-патогенетическая гетерогенность первичного АФС, в результате которой на этапах пятилетнего наблюдения у 29% больных появились признаки, соответствующие критериям СКВ, в 33% случаев клини-ко-лабораторная картина позволила диагностировать волчаночноподобный синдром, и у 38% пациентов выявлялись только признаки АФС.

Практическая значимость исследования

В результате проведенного исследования показана клинико-иммунологнческая разнородность АФС, следствием которой является многообразие его клинического течения данного заболевания. При динамическом наблюдении формируются различные субтипы АФС - ПАФС, ПАФС с развитием СКВ или волчаночноподобного синдрома, ВАФС на фоне СКВ, на основании критериев которых при дальнейшей их разработке можно определить новые подходы в диагностике и тактике у больных данной патологией.

Наличие анемического синдрома при АФС является прогностически благоприятным фактором клинического течения заболевания и сопровождается меньшей частотой сосудисто-окклюзионных осложнений.

Выявленные клинико-иммунологические и гемостазиологические особенности различных вариантов первичного и вторичного АФС позволят прогнозировать риск развития АФС во вторичную форму заболевания и волчаночнопо-добный синдром.

Установлено, что у больных АФС изменения показателей иммунной системы сопряжены с нарушениями различных звеньев гемостаза, что необходимо использовать в комплексных терапевтических подходах у пациентов. Выявлена взаимосвязь серологических маркеров - аКЛ классов IgG и М, ВА, с клинико-иммунологическими нарушениями у больных АФС, характеризуя их патогенетическое значение.

Предикторами прогноза развития ВАФС, ассоциированного с СКВ являются обнаружение LE-клеток, повышенного уровня антител к нативной ДНК, снижение функциональной активности моноцитов периферической крови, наличие анемии, артрита, артериальной гипертензии, продолжительность заболевания до 10 лет. Прогностическими критериями формирования первичного АФС можно считать следующие: снижение содержания и функциональных свойств Т-лимфоцитов в реакции ГЗТ, поражение венозного русла нижних конечностей, сосудов сетчатки, продолжительность болезни более 10 лет, умеренный индекс антнкоагулянтной активности. Показана высокая вероятность распознавания различных вариантов АФС при использовании сочетаний указанных клинических и лабораторных симптомов.

Практическое значение работы заключается в подтверждении необходимости комплексного клинико-лабораторного обследования пациентов с АФС, включая оценку состояния иммунной системы и гемостаза для сокращения сроков диагностического процесса. Использование указанных критериев позволяет с высокой степенью вероятности прогнозировать клиническое течение первичного АФС.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. АФС клинически и иммунологически разнороден, характеризуется различиями в частоте развития васкулопатий и органных поражений, определения вида аФЛ, особенностями состояния иммунного статуса.

2. Течение ПАФС приводит к различным клиническим вариантам: развитию вторичного АФС, ассоциированного с СКВ, и волчаночноподобного синдрома. Предикторами прогноза течения ПАФС являются диагностически информативные клинические признаки и параметры иммунного статуса.

Внедрение в практику

Новые методы диагностики различных вариантов АФС внедрены в МУЗ Консультативно-диагностический центр клинической иммунологии г. Новосибирска.

Апробация исследования.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на: 1. VIII научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 1998); 2. Конференции молодых ученых СО РАМН (Новосибирск, 2000, 2001); 3. Конференции «Неврологические аспекты системных ревматических заболеваний» (Ярославль, 2004), 4. XIV научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 24 печатные работы, 5 из них - в центральной печати.

Объем и структура работы. Диссертация написана в традиционном стиле и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов и выводов. Материал изложен на 140 странице машинописного текста, включающего 7 рисунков и 35 таблиц. Прилагаемая библиография содержит ссылки на 161 литературных источников.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Сулутьян, Анна Эдуардовна

Выводы:

1. У больных первичным и вторичным АФС сочетанные изменения иммунного статуса ассоциированы с клиническими признаками и состоянием гемостаза, что свидетельствует о функциональных нарушениях иммунной системы при данной патологии независимо от ее варианта течения.

2. В группах первичного и вторичного АФС преобладают изменения иммунного статуса, характеризующиеся лимфопенией, снижением активности фагоцитирующих клеток, увеличением биоцидной активности нейтрофилов, повышенным уровнем антител к ДНК и фосфолипидам. Различия касаются лишь повышения содержания HLA-DR экспрессированных моноцитов, частого выявления aKJI IgG (89% случаев) при первичной форме болезни, и снижения уровня HLA-DR экспрессии моноцитами, содержания С016+-лимфоцитов и преобладания аКЛ IgM (72% случаев) - при вторичной, что указывает на общность их иммунопатогенеза.

3. Больные АФС в зависимости от варианта заболевания различаются по параметрам основных звеньев гемостаза и их сопряженности с изменениями иммунного статуса. Повышенное содержание С04+-клеток ассоциируется с тром-боцитопенией при ПАФС; снижение активности Т-клеток в реакции ГЗТ - с повышением антитромбина III при ВПС; сниженное содержание С016+-клеток - с гиперагрегацией тромбоцитов и дефицитом антитромбина III при ВАФС, что свидетельствует об особенностях взаимосвязи гемостаза и иммунного статуса при этих вариантах болезни.

4. У больных первичным АФС к концу пятилетнего наблюдения в 29% случаев определяются клинико-иммунологические признаки СКВ и в 33% - волчаночноподобного синдрома, что свидетельствует о разнородности первичной формы данного заболевания.

5. Предикторами развития вторичного АФС в сочетании с СКВ в дебюте ПАФС являются выявление LE-клеток; снижение фагоцитирующей и биоцидной активности моноцитов периферической крови; анемии, артрита; продолжительность заболевания до 10 лет. Прогностическими факторами развития АФС в сочетании с волчаночноподобным синдромом являются - обнаружение LE-клеток, антител к нативной ДНК; повышение иммунорегуляторного индекса; артериальная гипертензия.

6. Клинические проявления первичного и ассоциированного с СКВ вторичного АФС различаются в дебюте болезни. У больных первичным АФС преобладают симптомы сосудисто-окклюзионной патологии; при вторичном АФС — системные проявления, связанные с основным заболеванием. Сочетание ПАФС с развитием с анемическим синдромом характеризуется меньшей частотой поражения сосудов центральной нервой системы, вен нижних конечностей, ишемиче-ской кардиомиопатии, что свидетельствует о благоприятном течении данного варианта болезни.

Практические рекомендации

В работе медицинских учреждений ревматического и общетерапевтического профиля может быть использован комплекс клинико-иммунологических критериев прогноза исходов ПАФС и ВАФС, включающий анемию, артрит, артериальную гипертензию, длительность болезни до 10 лет, наличие LE-клеток, антител к нативноц ДНК, снижение Fc-фагоцитоза и продукции активных метаболитов кислорода моноцитами, иммунорегуляторного индекса.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сулутьян, Анна Эдуардовна, 2004 год

1. Агаджанова А.А. Современные подходы к диагностике и лечению антифос-фолипидного синдрома при невынашивании беременности//Вестник Российи-ской Ассоциации Акушеров-Гинекологов. 1999. - № 2. - С.3-12

2. Алекберова З.С., Насонов Е.Л., Прудникова JI.3. Клиническое значение определения волчаночного антикоагулянта и антител к кардиолипину//Тер. арх. -1988. № 7. - Т.1. - С.84-87.

3. Алекберова З.С., Решетняк Т.М., Кошелева Н.М. и др. Антифосфолипидный синдром при системной красной волчанке: оценка диагностических и классификационных критериев//Клин. Мед. 1996. - № 6. - С.39-41.

4. Алекберова З.С., Решетняк Т.М., Роденска-Лоповок С.Г. Васкулопатия у пациентов с СКВ и АФС//Тер. Арх. 1995. - Т.65. - № 5. - С.41-4.

5. Александрова Е.Н., Насонов Е.Л., Быховская С.Ю. и др. Естественная цито-токсичность у больных системной красной волчанкой//Тер. арх. 1984. - № 5. -С.29-32.

6. Александрова Е.Н., Насонов Е.Л., Ковалев B.IO. Количественный иммуно-ферментный метод определения антител кардиолипину в сыворотке кро-ви//Клин. Ревм. 1995. - № 4. - С.35-39.

7. Архипов Б.Ф. Нарушения в системе гемостаза и методы их коррекции при хронических миелопролиферативных заболеваниях: Автореф. дис. канд. мед. наук. Новосибирск, 1983. - 21 с.

8. Аршинов А.В., Лапин В.А, Райт Ю.А. Оценка нарушений гемостаза у больных системной красной волчанкой//Тер.арх. 1999. - № 5. - С.38-40.

9. Аутеншлюс А.И., Иванова О.В., Коновалова Т.Н. Иммунный статус у беременных женщин с инфекционно-воспалительными заболеваниями урогени-тальной локализации. Новосибирск, 1998. - 23 с.

10. Балабан С .Я., Саксонов С.И., Шарко Е.В. Гематологические нарушения у больных системной красной волчанкой/ЛГер.арх. 1984. - № 5. - С.118-119.

11. Баркаган З.С., Сердюк Г.В., Дорохов А.Е. и др. Опыт применения этапного плазмафереза для предупреждения потери плода женщинами, в крови которых циркулируют антикоагулянты волчаночного типа//Тер.арх. 1989. - № 7. - Т.61.- С.124-128.

12. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических проццессов. Л., 1978.

13. Девина О.В., Комаров В.Т., Щербакова Л.К. и др. Отдаленные результаты наблюдения при системной красной волчанке//Тер. арх. 1998. - Т. 70.- № 8. -С.63-64.

14. Демин А.А., Сперанский А.И., Сентякова Т.Н. Циркулирующие иммунные комплексы, иммуноглобулины, фагоцитарная активность нейтрофилов в оценке активности и эффективности лечения системной красной волчанки//Тер. арх. -1985. № 8. - С.27-31.

15. Елесеева Л.Н., Давыдова А.Ф., Сорокина Т.Н. Иммунные сдвиги при системной красной волчанке (СКВ):Тез. докл. Четвертый Международный конгресс «Иммунпатология и реабилитация в медицине». Сочи, 5-9 июля, 1998 // Int. J. Immunorehabil. - № 8. - 138 с.

16. Ерзин. Д.А., Столярова В.М., Михайлова Е.С. и др. Антитела к ДНК у больных с легочной патологией // Бюллетень СО РАМН. 1999. - № 3. - Т. 4 (93-94).- С.56-59.

17. Зербино Д.Д. Синдром антифосфолипидных антител//Арх. патологии 1990.- № 4. Т.52. - С.65-69.

18. Иванова М. М., Насонов Е. Л., Соловьев С.К. Циркулирующие иммунные комплексы (ПЭГ-тесты) при системной красной волчанке//Тер.арх. 1982. - № 6.-С.63-68.

19. Иванова М.М. Системная красная волчанка: клиника, диагностика и лече-ние//Клин. Ревм. 1995. - № 5. - С.1-18.

20. Калашникова JI.A. Нарушения мозгового кровообращения и другие неврологические проявления антифосфлипидного синдрома//Журнал неврологии и психиатрии. 1997. - № 10. - Т.97. - С.65-73.

21. Калашникова JI.A., Насонов E.JI., Кошелева Н.М. И др. Ишемические нарушения мозгового кровообращения и поражение клапанов сердца при первичном антифосфолипидном синдроме/ЛСлин.мед. 1996. - № 6. - С.46-49.

22. Кирдиянов С.Ю., Баранов А.А., Саложин К.В. и др. Антитела к фосфолипи-дам и эндотелию сосудов при узелковом периартериите//Клин.мед. 2001. - № 5. - С.32-36.

23. Клюквина Н.Г. Антифосфолипидный синдром: клинические аспек-ты//Русский медицинский журнал. 2002. - № 22. - Т. 10. - С.992-5

24. Кожевников B.C., Гичева Т.А., Суржикова Г.С., Черноусова А.В. Определение сывороточных иммуноглобулинов "и иммунных комплексов нефелометри-ческим методом/Методические рекомендации МЗ РСФСР. Новокузнецк, 1988.- 10 с.

25. Кожевников В.С, Киселев С.В., Коненкова Л.П., Крючкова И.В. Метод оценки системной воспалительной реакции//Медицинская иммунология 2001. - №3. Т. 3. - С.457-460.

26. Козловская Н.Л., Кабаенкова Г.С., Варшавский В.А. Особенности поражения почек у больных системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом/ЛСлиническая медицина. 1995. -№3. - С.93.

27. Коненков В.И., Воронова И.А., Прокофьев В.Ф., Короткова И.Ю., Мовчан Е.А., Валентик М.Ф. Прогностические критерии клинического течения системной красной волчанки//Тер.арх. 1995. - №4. - Т.67. - С.57-59.

28. Комаров В.Т. Диагностика и лечение вторичного ангифосфолипидного синдрома при системной красной волчанке//Тер.арх. 1998. - № 8. - Т.70. - С.65 -66.

29. Лозовой В.П., Кожевников B.C. Методы оценки клеточных эффекторных функций ГЗТ/Методические рекомендации МЗ СССР.- Москва, 1990,- 11 с.

30. Макацария А.Д. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике. М. -2000.- 155с.

31. Муталова Э.Г., Насонов Е.Л., Арабидзе Г.Г. Антифосфолипидные антитела при гипертонической болезни//Тер.арх. 1998. -№ 12. - С.38-39.

32. Насонов Е.Л., Соловьев С.К., Поверенный A.M. Циркулирующие иммунные комплексы и клинико-иммунологические подтипы системной красной волчан-ки//Тер.арх. 1989. - № 5. - С.38-43.

33. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром: диагностика, клиника, лече-ние//РМЖ. 1998. - № 18.-Т.6. - С.1184-88

34. Насонов Е.Л., Алекберова З.С., Александрова Л.3. и др. Антитела к кардио-липину: метод определения и клиническое значение//Клин.мед. 1987. - № 11. -С.100-104.

35. Насонов Е.Л., Карпов Ю.А., Алекберова З.С. Антифосфолипидный синдром: кардиологические аспекты//Тер.арх. 1993. - № 11. Т.65. - С.80-84

36. Насонов Е.Л., Кобылянский А.Г., Кузнецова Т.В. и др. Современные представления о патогенезе антифосфлипидного синдромаУ/Клин. мед. 1998. - № 9. - С.90-14.

37. Насонов Е.Л., Ковалев В.Ю., Алекберова З.С. Прогнозирование развития тромбоза у больных системной красной волчанкой: роль антител к кардиоли-пину//Тер. арх. 1992. - Т.64. - № 2. - С.25-30.

38. Насонов Е.Л., Саложин К.В., Фомичева О.А., Клюквина Н.Г. Антиэндотели-альные антитела и поражение клапанов сердца при антифосфолипидном синдроме: анализ патогенетических механизмов//Клиническая медицина. 1997. -№2. - С.17-22.

39. Пикапов И.В. Клиническое значение мембранной и моноцитарной активации свертывания крови в развитии ДВС-синдрома: Автореф. дис. канд. мед. наук. Новосибирск, 1995. - 21с.

40. Прудникова Л.З., Алекберова З.С. Тромбоэмболические осложнения у больных СКВ//Тер.арх. 1989. - № 7. . т.61. - С.98-100.

41. Решетняк Т.М., Алекберова З.С. Антифосфолипидный синдром: серологические маркеры, диагностические критерии, клинические проявления, классификация, прогноз/Яер.арх. 1998. - № 12. - С.74-78.

42. Решетняк Т.М., Алекберова З.С., Александрова Е.Н., Мач Э.С., Насонова В.А., Насонов Е.Л. Клинико-иммунологические аспекты антифосфолипидного1. Hit

43. Решстня*Г15гЖГ&01щеховская Б,, Алекберова XC. и др Антитела к различным фосфолипидам у больных системной красной волчанкой и первичным ан-тифосфолипидным синдромом//Клин. мед. 1999. - № 5. - С.32-37.

44. Романов А.О. Состояние системы комплемента у женщин с АФС: Автореф. дис. канд. мед. наук С. - Петербург, 1996. - 16 с.

45. Романов В. А., Шилкина Н. П., Романова Н. В. и др. Влияние некоторых ау-тоантител на метаболизм нейтрофилов и активность сывороточных ферментов у больных системной красной волчанкой//Иммунология. 2001. - № 4. - С.44-46

46. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология//М. 2000 г. - С.581.

47. Рязанцева Т.А., Шаханина K.JI. Значение определения антител к нативной ДНК при СКВ и других ревматологических заболеваниях//Тер.арх. 1987. - № 8. - С.86-87.

48. Селиванов Е.В. Иммунологические нарушения и особенности лабораторной диагностики антифосфолипидного синдрома: Афтореф. дис. канд. мед. наук. -Барнаул, 1998. 33с.

49. Сперанский А.И., Насонова В.А., Иванова С.М. Клинико-иммунологические субтипы системной красной волчанки//Тер. арх. 1992. - Т.64. - № 5. - С.6-9.

50. Султанова М.Х., Солиев Т.С. Клинические проявления антифосфолипидного синдрома больных системной красной волчанкой//Научно-практическая ревматология. 2003. - №2. - С.93.

51. Чапаева Н.Н. Антифосфолипидный синдром: клинико-патогенетическое исследование: Автореф. дис. д-ра мед. наук. Новосибирск, 2003. - 43 с.

52. Шилкина Н.П. Романов В.А. Функциональная активность полиморфноядер-ных лейкоцитов при системной красной волчанке и узелковом периартериите// Ревматология. 1991. - № 1. - С.3-7.

53. Шилкина Н.П., Аршинов А.В., Райт Ю.А. Применение тиклопидина (тикли-да) при системной красной волчанке и геморрагическом васкулите//Клин. фармакология и терапия. 1999. - № 2. - С.42-45.

54. Ширинский B.C., Старостина Н.М., Петрова С.М., Тешукова А.В., Кожевников B.C., Евсюкова Е.В. Характеристика иммунного статуса у больных с рецидивирующей герпетической инфекцией//Бюллетень СО РАМН, 1999.- № 34.- С.52

55. Alarcon-Segovia D., Cabral A.R. The anti-phospholipid antibody syndrome: clinical and serological aspects//Baillieres Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2000. -Vol.14(1). - P.139-50.

56. Alarcon-Segovia D., Deloze M., Oria C.V.et al. Antiphospholipid antibodies and the antiphospholipid syndrome in systemic lupus erythematosus. A prospectiv analysis of 500 consecutive patients//Medicine (Baltimore). 1989. - Vol.86. - P.353 -365.

57. Alarcon-Segovia D., Perez-Vasques M.E. Villa A.R., Drencard C., Cabiedes J. Preliminary classification criteria for the antiphospholipid syndrome within systemic lupus erythematosus// Semin. Arthritis Rheum. 1992. - Vol.21. - P.275-86

58. Alarcon-Segovia D., Sanchez-Guerrero J. "Primary antiphospholipid syndrome"-J. Rheum. 1989. - Vol.16. - P.482-488

59. Amigo M.C., Khamashta M.A., Hughes G.R. Antiphospholipid syndrome in SLE//Baillieres Clin. Rheumatol. 1998. - Vol. 12(3). - P.477-93.

60. Arnout J. Antiphospholipid syndrome: diagnostic aspects of lupus anticoagu-lants//Tromb. Haemost. 2001. - Vol. 86(1). - P.83-91.

61. Arnout J. The role of beta 2-glycoprotein I-depent lupus anticoagulants in the pathogenesis of the antiphospholipid syndrome//Verhk. Acad. Genelsk. Belg. 2000. - Vol.62(5).-P.353-72.

62. Arveux J., Roussel В., Ponard D. et al. Reactivity patterns of antiphospholipid antibodies in systemic lupus erythematosus sera in relation to erythrocyte binding and complement activation//Clin. And Exp. Immunol. 1991. - Vol.84(3). - P.466-471.

63. Arveux J., Raussel В., Pouzol P., Colomb M. G. Platelet activating properties of murine monoclonal antibodies to beta2-glicoprotein I//Thromb. and Haemost. 1993. -Vol.70.-P. 336-341

64. Arveux J., Jakob M.C., Rousseel B. et al. Anti-beta2 glycoprpteinl monoclonal antibodies induce neutrophil activation and could promot endothelial disfunction/Lupus. 1994. - Vol.3 - P.333.

65. Arveux J., Jakob M.C., Rousseel B. et al. IgG subclass restriction of anti-beta2glycoproteinl antibodies in autoimmune patients//Clin. Exp. Immunol. 1994. -Vol.95.-P.310-315.

66. Asherson R.A. The significant of antibodies to DNA in the primary antiphospholipid syndrom//Clin. Exp. Rheumatol. 1994. - Vol.12. - P.l-3

67. Asherson R.A., Cervera R. "Primary" "secondary" and other variant of the anti-phospholipd syndrom//Lupus. 1994. - Vol.3. - P.293-298.

68. Asherson R.A., Cervera R., Piette J.C., Shoenfeld Y. The antiphospholipid syndrome: history, defenition, classification and differecial diagnosis. In: The antiphospholipid syndrome. - CRC Press: Boca Ration. - 1996. - P.3-12

69. Asherson R.A., Khamashta M.A., Ordi-Ros J. et al. The "primary" antiphospholipid syndrom: major clinical and serological features//Medicine. 1989. - Vol.68. -P.366-374

70. Barrionuevo P., Beigier-Bompadre M., De La Barrera S. et al. Immune complexes (1С) down-regulate the basal and interferon-y-induced expression of MHC Class II on human monocytes//Clin. and Exp. Immunol. 2001. - Vol.125. - № 2. -P.251-257

71. Barna L.K., Triplett D.A. A report on the first international workshop for lupus anticoagulant identification//Clin. Exp. Rheum. 1991. - Vol. 9. - P. 557-567

72. Bertolaccini M.L., Atsumi F., Calliz A.R. et al. Association antiphosphatidil-prothrombin autoantibody with genes HLA of class II//Arthritis Reum. 2000. - Vol. 43(3). - P.683-8.

73. Boey M.L., Colaco C.B., Charavi A.E, et al. Thrombosis in SLE association with occurence circulate lupus antticoagulant//Brit. Med. J. - 1983. - Vol. 287. -P.1021-23.

74. Blanco Y., Ramos-Casals M., Garicia-Carrasco M. Primary antiphospholipid syndrome, transformed in sistemic lupus eruthematosus: description of three new cases and review of literature//Rev. Clin. Esp. 1999. - Vol.9. - Р.586-8.

75. Branch D. W., Rote N. S., Dostal D. A. Assotiation of lupus anticoagulant with antibody against phosphatidylserin//Clin. Immunopath. 1987. - Vol.42. - Р.63-75.

76. Brighton T.A., Chesterman C.N. The clinical significance of antiphospholipid antibodies in patients without autoimmune disease//Austral. and N. Z. J. Med. -2000. Vol.30. - № 6. - Р.693-703v

77. Bunyard М.Р., Pisetsky D.S. Characterization of antibodies to bacterial double-stranded DNA in sera of normal human subjects//Int. Arch. Allergy Immunol. -1994. Vol.105. - P.122-127.

78. Carbone J., Orera M., Rodriguez-Mahou M. Immunologcal abnormalities in primary APS evolving into SLE: 6 years Follow-up in women with repeated pregnancy loss//Lupus. 1999. - Vol.8. - № 4. - P.274-278

79. Casiolo-Rosen L. Surface blends on apoptotic cell are sites of enhanced proco-agulant activity imolication for coagulation events and antigenic spread in systemic lupus erythematosus//Proc. Nat. Acad. Sci Usa. - 1996. - Vol.93. - P.1624-1629.

80. Cervera R., Piette J.C., Kont J. et al. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestation and patterns of disease expression in a cohort of 1000 patients//Arthritis Rheum. 2002. - Vol.46(4). - P.1019-27.

81. Crassard I. Et al Familian primary antiphospholipid syndrome//Lupus. — 1996. -Vol.5.-p. 5

82. Cuadrado M.J., Lopezpedrera С., Khamashta M.A. et al. Trombosis in primary antiphospholipid syndrome a pivotae role fore monocyte tissue factor expres-sion//Arthris and Rheumatism. - 1997. - Vol.40(5). - P.834-841.

83. Cuadrado M.J., Mujic F., Munoz E. et al. Thrombocytopenia in the antiphospholipid syndrome//Annals of the Rheumatic diseases. 1997. - Vol.56. -P.194-196.

84. Disetsky D. Antibody Responses to DNA in Normal Immunity and Aberrant Im-munity//Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology. 1998. - Vol.7 - P.l-6.

85. De Bandt M., Benalik., Guileevin L. et al. Longitudinal determinations of antiphospholipid antibodies in lupus patients without previous manifestations of antiphospholipid syndrome. A prospectiv study//J. Rheumatology. 1999. -Vol. 26(1). -P.91-96.

86. Del Papa N., Guidali L., Spatola L. et al. Relationship between antiphospholipid and anti-endotelian cell antibodies III: beta2-glycoproteinl mediates the expression on of adhesion molecules//Clin. Exp. Rheum. 1995. - Vol.13. - P.179-185.

87. De Long A., Zibon V., Robbins D. Antiphospholipid antibody and thrombo-cytes//Curr. Rheumatol. Rep. 2000. - Vol.2(3). - P.238-45.

88. Dercsen R.H.W.M., Gmelig-Meijling F.H.J., de Grrot Ph.G. Primary antiphospholipid syndrome transformed in sistemic lupus erythematosus//Lupus. 1996. -Vol.5.-P.77-86.

89. Erkeller-Yusel F., Hulstaart F., Hannet I., Lymfcyte subsets in a large cohort of patientes with systemic lupus erythematosus//Lupus. 1994. - Vol.2(4). - P.227-231.

90. Fransees C., Pieete J.C. The mystery of Sneddon syndrome: relationship with antiphospholipid syndrome and systemic lupus erythematosus//!. Autoimmun. 2000. -Vol.15(2). -P.139-43.

91. Galli C.M., Charavi A.E. Origin and pathogenesis of antiphospholipid antibod-ies//Braz. J. Med. Biol. Res. 1998. - Vol.31(6). - P.723-732.

92. Gentile R., Lagana В., Tubani L. et al. Assesment of echocardiographic abnormalities in patientes with systemic lupus erythematosus: correlation with levels of antiphospholipid antibodies//Ital. Heart. J. 2000. - Vol. 1(7). - P.487-92.

93. Golan T.D. Lupus vasculit: Differential diagnosis with antiphospholipid syn-drome//Curr. Rheumatol. Rep. 2002. - Vol.4(l). - P.18-24.

94. Guglielmone H.A., Fernandez E.J. Distribution of lupus anticoagulant and anti-cardiolipin antibody isotypes in a population with antiphospholipid syndrome//J. Rheumatol. 1999. - Vol.26(l). - P.86-90.

95. Harris E.N., Charavi A.E., Hughes G.R.V. Antiphospholipid antibodies//Clin. Rhem. Dis. 1985. - Vol.11. - P.591-609.

96. Hudson M.D., Mc Carty-Farid G.A., Brumback R.A, Spectrum of vascular pathology affecting patientes with antiphospholipid syndrome // Hum. Path. -1995. -Vol. 26.-P.491-495

97. Iuliano L., Pratico D., Ferro D., Pittoni V. Anticardiolipin antibody correlat with the level of TNFa.//Blood. 1997. -№15. - Vol.90(10). -P.

98. Ichikavwa Y., Shimizu H., Moriuchi J. et al. Antiphospholipid antibodies in systemic lupus erytematosus//Tokai J. Exp. And Clin. Med. 1990. - Vol.15.2.3. P.241-244.

99. Komberg A., Blanc M., Kaufman S., Shoenfeld Y. Induction of tissue factor-like activity in monocyte by anticardiolipin antibodies//J. Immunol. 1994. - Vol.153. -P.1328-1332.

100. Krause I., Blank M., Levi Y. Et al. Anti-ideotype immunomodulation of experimental anti-phospholipid syndrome via effect on Thl/Th2 expression//Clin. Exp. Immunol. 1999. - Vol.117. - № 1. - P. 190-197.

101. Lacker K.J., Vonlandenberg C., Barlage S. Analisis of prethrombotic effects of two monoclonal antiphospholipid antibody Ig G likely equal specifity// Thromb. Haemost. 2000. - Vol.83(4). - P.583-8.

102. Levine J.S. Branch D.W., Rauch J. et al. The Antiphospholipid syndrome // The N Engl J Med. 2002. - Vol.346. - № 10 - P.752-762.

103. Levin J.S., Koh J.S., Subhang R. Apoptotic cells as immunogen and antigen in the antiphospholipid syndrome//Exp. Mol. Rathol. 1999. - Vol.66(l). - P. 82-98.

104. Levin J.S., Subang R., Koh J.S. Induction of antiphospholipid autoantibodies by P2-glicoprotein I bound to apoptotic thymocytes//Autoimmun. 1998. -Vol.11(5). -P.413-24.

105. Lokshin M.D., Druzin M.L., Goei S. et al. Antibody to cardiolipin as a predictor of fetal distress or death in pregnant with systemic lupus erythematosus//N. Engl. J. Med. 1985. - Vol.313. - P.150-156.

106. Mackwort-Young C. Antiphospholipid antibodies: more than just a diseasa marker? // Immunol. Today. 1991. - Vol.11. - P.60-65

107. Madison P.J., Thorpe C., Seale J.R. et al. "Catastrophic" antiphospholipid syn-drome//Lupus. 2000. - Vol.9. - № 7. -P.484-488.

108. Mafred A.A., Rovere P., Galati G. Cell apoptotic clearance in sistemic lupus erythematosus. Opsonization by antiphospholipid antibody//Arthritis Rheum. 1998. - Vol.41(2).-P.205-14.

109. Matsuura E. Principles of the antiphospholipid antibody analisis and heteroge-nety of antiphospholipid antibody//Rinsho Byori. 2000. - Vol.48(4). - P.317-22.

110. Mc Neil H.P., Chesterman C.N., Kliris S.A. Anticardiolipin antibodies and lupus anticoagulant omprise separate antibody subgroups with different phospholipid binding characteristics//Brit. J. Haemat. 1989. - Vol.73. - P.506-513.

111. Meroni P.L., Riboldi P. Pathogenic mechanisms mediating antiohospholipid syndrome//Curr. Opin. Rheumatol. 2001. - Vol.13. - № 5 - P.377-382.

112. Mitrovic P., Popovic M., Stefanovic P. et al. APS in sistemie diseases //Vojnosanit Pregl. 1998. - Vol.55. - P.29-33.

113. Nakamura N. Lupus anticoagulant antibody induces apoptosis in umbilical vein endotelial cells: involvment of annexin V//Biochem. Biophis. Res. Commun. 1994. -Vol.205.-P.1488-1493.

114. Nojima J., Suehisa E., Kuratsune H et. al. High prevalence of thrombocytopenia in SLE patientes with a high level of anticardiolipin antibodies combined with lupus anticoagulant//Amer. J. Hematol. 1998. - Vol.58(l). - P.55-60.

115. Oosting J.D., Dercsen R.W.M., Bobbink I.W.G. et al. Antiphocpholipid antibodies directed against a combination of phospholipid with protrombin, protein С or protpin S: an explanation for pathogenetic mechanism?//Blood. 1993. - Vol.81. -P.2618-2625

116. Papo Т., Piette J.C., Legac E. et al. T limphocyte subsets in primary antiphosi ■ ■ *pholipid syndrome//J.Rheumatol. 1994. r Vol.21(2). - P.2242-2245. ,

117. Parke A, The thrombotic diathesis assocated with the presence of phospholipid antibodies may be due to low level of free protein S//Amer. J. Med. 1992. - Vol.93. - P.49-56.

118. Pereira M.I. Lupus anticoagulant in comparisson with other antiphospholipid antibodies//Acta. Med. Port. 1998. - Vol.11(4). - P.349-57.

119. Petri M. Antiphospholipid antibody syndrome: An acquired cause of venosus and arterial hypercoagulability/ZMount. Sinai. J. Med. 1997. - Vol.64(6). - Р.376-82.

120. Piette J.C., Wechsler В., Frances С., Раро T. et al. Exclusion criteria for primary antiphospholipid syndrome//! Rheumatol. 1993. - Vol.20. - Р.1809-1804.

121. Pittoni V., Isenberg D. Apoptosis and antiphospholipid antibody//Semin. Arthritis. Rheum. 1998. - Vol.28(3). - P.163-78.

122. Rock G., Chauhan K., Jamieson G.A., Tandon N.N. Anti CD36 antibodies in patients with lupus anticoagulant and thrombotic complications//Brit. J. Haemat. -1994.-Vol.88.-P.878-880

123. Rodenburg R.J.T., Raats J.M. H., Pruijn G.J.M. et al. Cell death: A trigger of autoimmunity?//BioEssays. 2000. - Vol.22. - № 7. - P.627-636

124. Romagnani S. Short analytical review Thl and Tli2 in human diseases//Clin. Immunol, and Immunopath. - 1996. - Vol.80. - № 3. - Part 1. - P.225-235

125. Roubey R.A., Eisenberg R.A., Harper M.F. et al. "Anticardiolipin" antibodies recognize (32-glycoproteinl in the absence of phospholipid . Importance of agdensty and bivalent binding//! Immunol. 1995. - Vol.154. - Р.954-960.

126. Robey R.A. Immunology of the antiphospholipid antibody syndrom//Ibid. -1996.-Vol.38.-Р.1444-1454.

127. Samaritano L.R. Significance of aPL IgG subclasses//Lupus. 1996. -Vol.5. -P.435-439.

128. Selvia-O'Callaghan A., Ordi-Ros J., Monegal-Ferran Anticardiolipin antibody -relation to other antiphospholipid antibody and clinical significance//Thromb. Hae-most. 1998. - Vol.79(2). - Р.282-285.

129. Setty Y.N., Komatireddy G.R. Antiphospholipid antibody in lupus erythematosus and the antiphospholipid syndrome//Front. Biosci. 2001. - Vol.6. - P.207-212.

130. Shi W., Chong B.H., Chesterman C.N. Beta2-glicoprotein I in requirment for anticardiolipin antibodies binding to activated platelets: differences with lupus anti-coagulant//Blood. -1993. Vol.81. -P.1255-1262.

131. Sorice M., Circella A., Misasi R., Pittoni V. et al Cardiolipin on the surface of apoptotic cells as a possible trigger for antiphospholipid antibodies//Clin. And Exp. Immunol. 2000. - Vol. 122. - № 2. - P.277-284

132. Stohl W. Impaired policlonal T cell cytolytic activity a possible risk factor for systemic lupus erythematosus//Arthritis a. Rheumatism. - 1995. - Vol.38(4). - P.506-516.

133. Tan E.N., Cohen A.S., Fries J.E. et al. The 1982 revised criteria for systemic lupus erythematosus//Arthr. and Rheum. 1982. - Vol.25. - P.1271-1277.

134. Tomas J.F., Albera I., Tabernero M.D. Natural anticoagulant proteins and antiphospholipid antibody in sistemic lupus erythematosus//!. Rheumatol. 1998. -Vol.25(l). - P.57-62.

135. Triplet D.A. Lupus anticoagulant. In:Jespersen J., Bertina R.M., Haverkate F. et al. Laboratory techniques in thrombosis a manual: 2nd revised edition of the ECAT assay procedures. Dordrecht, the Netherlands: Kluwer Academic, 1999. - P. 183-187.

136. Tubach F., Hayem G., Marchand J. et al. Ig G anti-P2-glicoprotein I antibodies in adult patients with systemic lupus erythematosus: Prevalence and diagnostic value for the antiphospholipid syndrome//! Rheumatol. 2000. - Vol.27. - № 6. - P.1437-.1443

137. Juby A.G., Davis P. He prevalence and assotiation the autoantibody with diseases in old patients.//Clin. Invest. Med. 1998. -Vol.21 (1). - P.4-11.

138. Velasquillo M.C., Alcocer-Valera J., Alarcon-Segovia D. Some patients with antiphospholipid syndrome have incriased circulating CD5+ B-cells that correatewith leveis of IgM antiphospholipid antibody//Clin. Exp. Rheumatol. 1991. --Vol.9(15). - P.501-5.

139. Viana J.L., Khamashta M.A., Ordi-Ros J. et al. Comparison of the primary and secondary antiphospholipid syndrome: a European multicenter study of 114 patients// Am. J.Med. 1995. - Vol.99(2). - P.222.

140. Villarreal G.M., Alarcon-Segovia D., Villa A.R. Existence of 16/6 binding human anti-DNA common ideotype (SA1) in anticardiolipin antibodies from patients with the primary antiphospholipid syndrome//J. Rheumatol. 1991. - Vol.18. - № 10. -P.1537-1541

141. Visvanathan S., Geczy C.L., Harmer J.A. et al. Monocyte tissue factor induction by T lymphocytes is associated with thrombosis and fetal loss patients with antiphospholipid antibodies//J. Immunol. 2000. - Vol. 165(4). - P.2258-62.

142. Visvanathan S., McNeil H. Patrick Cellular immunity to p2-glicoprotein -1 in patients with the antiphospholipid syndrome//J. Immunol. 1999. - Vol.162. - 11. -P.6919-6925

143. Vivancos J., Lopez-Soto A., Font J. Primary antiphospholipid syndrome the clinical and biological study 36 events//Med. Clin. (Bare). - 1994. - Vol. 102(15). -P.561-5.

144. Weber M., Hayem G., De Bandt M. et al. Classification of an intermeddiate group of patients with antiphospholipid syndrome and lupus-like disease: primary or secondary antiphospholipid syndrome?//J. Rhematol. 1999. - Vol.26(10). - P.2131-2136.

145. Wilson W.A., Gharavi A.E., Koieke T. et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definit antiphospholipid syndrome: report of an international workshop//Artritis Rheum. 1999. - Vol.42. - P.1309-1311.

146. Wilson W. A. Classification for antiphospholipid syndrome//Rheum. Did. Clin. North. Am. 2001. - Vol.27. - № 3. - P.499-505.

147. Waszczykovska E., Robak E., Wozniacka A. et al. Estimation of SLE activity based on the serum level of chosen cytokines and superoxide radical genera-tion//Mediat Inflamm. 1999. - Vol.8. - № 2. - P.93-100.