Клиника, иммунопатогенез и противовирусная терапия современного гриппа у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, доктор медицинских наук Афанасьева, Ольга Ивановна

• Афанасьева, Ольга Ивановна
• доктор медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Афанасьева, Ольга Ивановна

Список применяемых сокращений.

Введение.

Глава 1. КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЭПИДЕМИЙ ГРИППА ЗА ПОСЛЕДНЕЕ ДЕСЯТИЛЕТИЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Клинико-этиологические особенности гриппа (моноинфекции) у детей на современном этапе.

1.2. Роль преморбидного фона в развитии тяжелых и/или осложненных форм гриппа у детей.

1.3. Современные аспекты иммунопатогенеза тяжелых и осложненных форм гриппа у детей.

1.4. Современные противовирусные средства в терапии гриппа у детей.

Глава 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ, ПРОТИВОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Основные материалы исследования.

2.2. Основные методы исследования.

Глава 3. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ ГРИППА У ДЕТЕЙ В САНКТ-ПЕТЕРБУРГЕ НА ПРОТЯЖЕНИИ ПОСЛЕДНИХ 10 ЛЕТ

3.1. Общие клинико-этиологические особенности гриппа у детей в периоды эпидемий гриппа 2000-2010 гг.

3.2. Особенности клинической картины гриппа у детей разных возрастных групп в эпидемические периоды 2000-2010 гг.

3.3. Сравнительная характеристика клинических проявлений гриппа типа А (НШ1), А(НШ1)рс1ш09, А(НЗЫ2) и В в разных возрастных группах детей (2009-2010 гг.).

Глава 4. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РАЗВИТИЯ ТЯЖЕЛЫХ И ОСЛОЖНЕННЫХ ФОРМ ГРИППА У ДЕТЕЙ

4.1. Отягощенный преморбидный фон как фактор формирования тяжелого и/или осложненного течения гриппа у детей.

4.2. Особенности клинических проявлений гриппа у детей на фоне сопутствующих заболеваний.

4.3. Структура осложнений гриппа у пациентов с отягощенным преморбидным фоном.

4.4. Показатели цитокинового статуса при разных вариантах течения гриппа у детей.

4.5. Изменения цитокинового статуса у больных гриппом детей с поражениями ЦНС, сердечно-сосудистой системы и ЛОР-органов.

4.6. Изменения цитокинового статуса при гриппе у детей с сопутствующими бронхолегочными заболеваниями (бронхиальная астма, муковисцидоз).

4.7. Анализ корреляционной зависимости характера течения гриппа и изменений цитокинового профиля от преморбидного фона больного.

4.8. Нарушения в системе ПОЛ-АОЗ при тяжелом и осложненном течении гриппа у детей.

4.9. Анализ клеточного и гуморального звеньев иммунитета у детей исследуемых групп.

Глава 5. РАЦИОНАЛЬНОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПРОТИВОВИРУСНЫХ СРЕДСТВ В ТЕРАПИИ ГРИППА У ДЕТЕЙ

5.1. Клинико-лабораторная оценка эффективности ингибитора нейраминидазы в терапии гриппа в пандемический период.

5.2. Результаты применения в педиатрии ранее известных противовирусных этиотропных препаратов.

5.3. Эффективность применения препаратов интерферона и их индукторов при гриппе у детей.

5.4. Дифференцированный подход к назначению противовирусных препаратов у детей в зависимости от периода заболевания и преморбидного фона.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиника, иммунопатогенез и противовирусная терапия современного гриппа у детей»

Актуальность исследования.

Грипп в педиатрии стал представлять серьезную проблему, так как поражает детей раннего и младшего возраста, у которых иммунная защита не сформирована, клинические проявления не всегда соответствуют классическим синдромам, а наличие сопутствующих фоновых заболеваний способствует развитию тяжелых и осложненных форм заболевания [68, 201, 256].

При ежегодных эпидемиях заболевают 5 - 10% взрослых и 20 - 30% детей, а смертность от гриппа и его осложнений составляет от 250 тыс. до 500 тыс. человек ежегодно [98, 117, 154, 242].

Не смотря на снижение частоты возникновения эпидемий, проблема гриппа по-прежнему актуальна, так как в последние 10 лет наблюдается смещение заболеваемости и смертности от гриппа в сторону детского населения. Длительный контакт взрослого населения с циркулирующими до настоящего времени вирусами подтипов А(НЗЫ2) - в течение 40 лет, А(НШ1) -31 года, а также вируса гриппа В, который в последние годы несколько чаще подключался к эпидемическим событиям, привело к формированию устойчивого иммунитета в популяции людей старшего возраста [29, 59, 197].

На современном этапе научные и врачебные сообщества России обогатились опытом пандемии гриппа, обусловленной распространением в природе высоко патогенных штаммов вируса гриппа А(Н5Ш) и появлением пандемического вируса гриппа типа А(НШ1), в дальнейшем обозначаемым А(НШ1)рс1т09, против которых население оказалось полностью неиммунным [75, 76, 77]. С марта 2009 г. по январь 2010 г. пандемический вирус А(НШ1)рс1т09 вызвал обширные вспышки гриппа с тяжелым и осложненным течением во многих странах мира, в том числе в России, вытеснив обычные сезонные вирусы вне зависимости от их типовой принадлежности [69, 106, 228, 231, 274]. По данным Всемирной организации здравоохранения грипп, обусловленный новой разновидностью вируса A(H1N1), имеет типичную для сезонного гриппа клиническую симптоматику с довольно широким спектром нозологических форм: от лёгкого поражения верхних дыхательных путей типа ринофарингита с нормальной или субфебрильной температурой тела до тяжёлой пневмонии с летальным исходом [179, 288].

Отсутствие вирусологического и гистологического лабораторного исследования в большинстве случаев смерти с диагнозом "грипп" и "пневмония" дает возможность только субъективной оценки причины смерти и часто может не соответствовать действительности [128,129]. Имеются данные, что современное течение эпидемий гриппа, особенно подтипа A(H1N1) может вообще не сопровождаться повышением смертности от гриппа и пневмонии [130, 281,282].

Частота возникновения тяжелых форм гриппа у детей разного возраста различна и может быть обусловлена как интоксикационным синдромом с развитием гемодинамических расстройств и менингеальных реакций, так и поражением бронхолегочной системы с обструкцией дыхательных путей с первых дней заболевания, что в дальнейшем приводит к длительному течению заболевания. В отечественной литературе имеются сообщения о возможности пролонгированного течения гриппа [226], что перекликается с утверждением французских ученых [199].

Детального анализа клинических проявлений гриппа у детей с параллельным изучением патогенетических факторов, влияющих на формирование негладкого течения заболевания, на протяжении последних лет не проводилось; оценивалась, как правило, только тяжесть и распространённость эпидемического процесса в целом. Как показывают наблюдения в разные эпидемические сезоны (в нашей стране и за рубежом), возраст госпитализированных заметно варьирует, а число детей с хронической патологией и другими отклонениями в состоянии здоровья неуклонно растет [262, 263, 272, 274].

Заболевания ЦНС, бронхолегочной и сердечно-сосудистой систем, хронические поражения JlOP-органов, рахит, обменные нарушения и пр., на фоне незрелости иммунной системы могут изменять « классическую» картину гриппа, являясь предикторами тяжелого и продолжительного течения заболевания [97,109,205].

К группе риска относятся не только дети раннего возраста, но и контингент пациентов, часто и длительно болеющих на фоне хронической и рецидивирующей патологии органов дыхания, у которых нередко отмечается генетически детерминированный «поздний иммунологический старт», транзиторные энзимопатии («поздний старт энзимов»), изменения цитокинового статуса, предрасполагающие к неблагополучному течению инфекции [148]. Поэтому проведение сравнительного анализа клинических проявлений гриппа у детей разного возраста в зависимости от этиологического фактора и преморбидного фона в настоящей работе также представлялось актуальным.

О дисбалансе в иммунной системе у детей, обусловленной функциональной незрелостью ИКК и регуляторных механизмов иммунного ответа, сопровождающихся иммуносупрессией, характерной для любых острых инфекций, неоднократно сообщается в литературе [41, 53, 61, 62, 144, 193, 305]. В настоящем исследовании определение отдельных показателей иммунной защиты при гриппе: факторов секреторного, гуморального, клеточного иммунитета, процессов фагоцитоза и функциональной активности иммунокомпетентных клеток, цитокинового профиля, интерферонообразования и изменений в системе ПОЛ-АОС, позволило отметить перспективы изучения медиаторов воспаления (IL-lß, IL-4, IL-8, ILIO, TNF-а, IFN-а и -у), являющихся наиболее важным связующим звеном между иммунитетом и патогенезом заболевания. Изучение характера цитокинового, особенно, интерферонового статуса позволило выявить информативные показатели, предопределяющие неблагоприятное течение гриппа у детей и позволяющие более дифференцировано подходить к назначению иммунозаместительной терапии. Четкие представления о динамике изменений цитокинового профиля при разных вариантах течения гриппа, особенно, у детей с сопутствующей патологией, до начала наших исследований отсутствовали или носили теоретический характер [16, 40, 131, 132].

Поэтому определение наиболее информативного комплекса клинических и иммунологических показателей, предопределяющих на ранних этапах тяжёлое или осложненное течение гриппа у детей, является перспективным при выборе противовирусной терапии.

В рамках Национальной программы по борьбе с гриппом, разработанной в предпандемический период, проведено исследование терапевтической эффективности ряда современных противовирусных и иммунокорригирующих средств, наиболее приоритетными из которых на современном этапе являются ингибиторы нейраминидазы - осельтамивир и препараты адамантанового ряда - ремантадин, орвирем. На основании предписания Всемирной организации здравоохранения препараты ингибиторов нейраминидазы входят в стратегический резервный фонд большинства стран Европейского союза для профилактики и лечения гриппа при пандемии [28, 98, 280].

Но проблема терапии гриппа остается по-прежнему актуальной у детей раннего и младшего возраста, в связи с возрастными ограничениями использования химиопрепаратов, а также с нарастающей общемировой тенденцией к повышению в популяции вирусов гриппа штаммов, устойчивых к противогриппозным препаратам, что в последние годы особенно касалось ремантадина [106, 128]. Воздействие на возбудителя и подавление его репликации на уровне входных ворот играет основную роль в лечении гриппа, но все же для достижения более быстрого терапевтического эффекта, наряду с этиотропными химиопрепаратами нередко требуются иммунокорригирующие (интерфероны - гриппферон, виферон, и их индукторы - циклоферон, анаферон детский и др.) [2, 27, 84, 111, 114,149].

Конструктивные направления в выборе современных лекарственных средств, несмотря на положительные результаты клинических испытаний, сформулировать трудно, особенно, у пациентов групп риска. Это послужило поводом для разработки схем и методов лечения гриппа у детей с использованием этиотропных противовирусных препаратов в комплексе с иммунокорригирующими, что приобретает большую ценность на современном этапе в связи с необоснованным применением в терапии гриппа препаратов интерферона.

На основании выше изложенного, представляется актуальным и своевременным комплексное изучение особенностей течения гриппа у детей с определением цитокинового и интерферонового статуса в каждый эпидемический сезон, что стало основополагающим в наших исследованиях при разработке рациональных схем использования современных фармакологических средств.

Цель исследования:

Определить особенности клиники и иммунопатогенеза современного гриппа у детей, выявить и оценить факторы риска неблагоприятного течения, обосновать стратегию противовирусной терапии.

Задачи исследования:

1. Определить особенности клинического течения современного гриппа у детей в разные эпидемические сезоны с выявлением частоты возникновения тяжелых и/или осложненных форм заболевания в зависимости от типа возбудителя и возраста больного.

2. Выявить и оценить факторы риска развития тяжёлых и/или осложнённых форм заболевания в результате изучения клинического течения гриппа у детей с сопутствующими поражениями центральной нервной, сердечно-сосудистой, бронхолёгочной систем (бронхиальная астма, муковисцидоз) и ЛОР-органов.

3. Изучить и проанализировать динамику изменения профиля цитокиновых реакций при гриппе в зависимости от преморбидного состояния; сопоставить клинические проявления заболевания с иммунологическими показателями для определения наиболее значимых из них в качестве критериев прогноза вариантов течения гриппа у детей.

4. Оценить динамику изменений клинических и лабораторных показателей при использовании в терапии гриппа у детей разного возраста осельтамивира, противогриппозных химиопрепаратов (ремантадин, орвирем, арбидол) и препаратов рекомбинантного интерферона.

5. На основании изучения эффективности препаратов, сочетающих в себе свойства ингибиторов вирусной репродукции и стимуляторов иммунной защиты, обосновать стратегию их раздельного или комбинированного применения с учетом возраста, периода заболевания и преморбидного фона больного.

Научная новизна исследования.

Выявлены различия в клинической картине современного гриппа в периоды эпидемий, отличающихся в последнее десятилетие активностью вируса гриппа типа В и появлением пандемического вируса типа А(НШ1)рс1т09.

Впервые показано ведущее значение цитокинов в патогенезе и иммунном ответе при тяжелых и осложненных формах гриппа у детей на основании комплексной оценки клинических проявлений, зависящих от этиологии, возраста и преморбидного фона.

Установлено, что определение уровня про- и противовоспалительных цитокинов, представленных ШчГ-а и №N-7, 1Ь-1(3, 1Ь-4, 1Ь-8, 1Ь-10, ТЫБ-а, является информативным критерием прогноза течения гриппа в той или иной форме, особенно у пациентов с сопутствующей патологией.

Доказано, что факторами риска развития тяжёлого течения гриппа у детей являются заболевания ЦНС, сердечно-сосудистые поражения и хронические ЛОР-заболевания, на фоне которых наблюдается более выраженный дисбаланс цитокиновых реакций.

Фактором риска развития осложнений является отсутствие реакции провоспалительных цитокинов в начале заболевания и нарастание уровня 1Ь-4, 1Ь-8, 1Ь-10 в динамике, что наблюдалось у пациентов с хронической бронхолёгочной патологией.

Впервые установлено, что значимым критерием прогноза вариантов течения гриппа для всех групп пациентов является связь между НТМ-у и 1Ь-10: для тяжелой формы гриппа характерно снижение спонтанной и индуцированной продукции ШМ-^у (индекс стимуляции <3), и нарастание содержания 1Ь-10 в сыворотке крови (60 - 100 пг/мл); при среднетяжелом течении гриппа индекс стимуляции > 3, при нормальных или умеренно повышенных показателях 1Ь-10 (30 - 60 пг/мл); при развитии осложнений или длительном течении заболевания более значимое снижение показателей интерферонообразования (индекс стимуляции ШТчГ-у < 3) при значительном увеличении содержания 1Ь-10 (>100пг/мл).

Показано сокращение продолжительности клинических симптомов гриппа на 2,3 дня, устранение дисбаланса медиаторов воспаления и повышение функциональной активности ИКК вследствие снижения антигенной нагрузки на организм при использовании осельтамивира у детей разного возраста. Доказан эффект индукции ШК при применении арбидола и орвирема, что позволило обосновать тактику их рационального применения у пациентов младшего возраста без дополнительного назначения интерферонотерапии.

Практическая значимость.

Полученные результаты о динамике показателей интерферонового и цитокинового статуса у детей с гриппом позволят прогнозировать характер течения гриппа, развитие осложнений или обострение фоновых заболеваний, что определяет тактику назначения противовирусных и/или иммуномодулирующих препаратов на раннем этапе заболевания.

Исходные уровни №N-0. и №N-7 в острый период и в динамике заболевания позволяют оценить состояние иммунореактивности организма, и определить индивидуальное назначение препаратов заместительной терапии -интерферонов или их индукторов.

Высокая противовирусная активность осельтамивира, с выраженным восстановлением нарушенного баланса цитокинов позволяет его рекомендовать для лечения гриппа у взрослых и детей, что в в последние годы является приоритетным в связи с циркуляцией пандемического вируса А(НШ1)рёт09 и появлением ремантадин-резистентных штаммов вирусов гриппа.

Разработанные схемы терапии гриппа с учетом фоновой патологии и иммунного статуса ребенка, с использованием популярных в настоящее время противовирусных и иммуномодулирующих препаратов подразумевают раздельное или комбинированное их применение в зависимости от периода заболевания.

Личное участие автора в получении результатов.

Автором выполнено планирование исследования, оценка клинических, иммунологических и лабораторных данных; обследование и лечение больных осуществлялись автором на протяжении десятилетнего наблюдения за развитием гриппа у детей (2000-2010 гг.) - разработка программы клинико-иммунологических исследований и методов терапии, оценка эффективности используемых препаратов, формирование базы данных, статистическая обработка, анализ и обобщение полученных результатов осуществлялись лично.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Тяжесть и характер течения гриппа у детей зависит от типа вирусного антигена, возраста, преморбидного состояния и иммунореактивности больного. Наиболее высокий процент тяжелых форм гриппа у детей зарегистрирован в эпидемические сезоны 2002-2003 гг. и 2005-2006 гг., когда доминирующим возбудителем являлся вирус гриппа типа В, и в 2009-2010 гг. в сезон пандемии гриппа А(НШ1)рёш09.

2. Тяжелые и осложненные формы гриппа с судорожным синдромом и волнообразной гипертермией, обусловленные высоким уровнем провоспалительных цитокинов в начале заболевания, характерны для детей с поражениями ЦНС (10,8-70,3%), тогда как у большинства пациентов с хроническими заболеваниями носоглотки и сердечно-сосудистой системы грипп протекал в среднетяжёлой форме (59,7-60,5%). Хроническая бронхолёгочная патология является фоном для развития осложнений, но грипп не всегда был триггером обострения основного заболевания, что зависит от степени дисбаланса цитокиновых реакций.

3. Для тяжелых форм гриппа характерно значительное увеличение провоспалительных цитокинов (1Ь-1(3, 1Ь-8, 1Ь-10, ТЫБ-а) в первые дни заболевания >100 пг/мл, тогда как умеренное нарастание или сохранение их уровня в пределах нормы (от 0 до 50 пг/мл) является фактором, предрасполагающим к развитию осложнений. Изменение цитокинового профиля в острый период и в динамике заболевания имеет прогностическую значимость в определении тяжести и характера течения гриппа.

4. Эффективность терапии гриппа у детей повышается при комбинированном применении противовирусных и иммунокорригирующих препаратов с учётом периода заболевания, возраста, преморбидного фона и способности организма к интерферонообразованию; дополнительно к противовирусным средствам, не являющимся индукторами интерферона (осельтамивир, ремантадин), в остром периоде рекомендовано назначение препаратов интерферона и его индукторов, тогда как при терапии арбидолом и орвиремом этого не требуется.

Реализация и внедрение результатов исследования.

Основные научные положения и выводы, а также разработанные терапевтические схемы назначения противовирусных препаратов используются в детской городской больнице Святой Ольги, детских инфекционных больницах №3 и №5; в клиниках ФГУ НИИ детских инфекций ФМБА России, в клинических отделениях респираторных вирусных инфекций ФГБУ НИИ гриппа Минздравсоцразвития России; включены в учебный процесс на кафедрах педиатрии Северо-западного государственного медицинского университета им. И.И.Мечникова, на кафедре инфекционных заболеваний у детей им. М.Г. Данилевича ГОУ ВПО СПбГПМА. На основании полученных данных опубликовано пособие для врачей «Стандартизованные принципы диагностики, лечения и экстренной профилактики гриппа и других острых респираторных инфекций у детей» (2004 г.).

Апробация и публикация материалов исследования.

Основные положения работы доложены и обсуждены на Национальных конгрессах по болезням органов дыхания, (Москва, 2004, 2005), (Санкт-Петербург, 2006), (Москва, 2007, 2008, 2009, 2010); на IV и V Конгрессах инфекционистов-педиатров России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей», (Москва, 2005, 2006); на конгрессах инфекционистов-педиатров России, (Москва, 2009, 2011); на III и IV Российско-Итальянской конференции «Актуальные вопросы социально-значимых вирусных инфекций» (г. Архангельск, 2006), (г. Мурманск, 2007); на научно-практической конференции «Грипп и другие воздушно-капельные инфекции: специфическая и неспецифическая профилактика и лечение», (Санкт-Петербург, 2007); на конференции «Современные проблемы инфекционной патологии человека», (г.Минск, 2009); на конференции «Современные проблемы педиатрии», (Санкт-Петербург, 2010); на конференциях «Актуальные вопросы инфекционной патологии», (г. Ташкент, 2010, 2011); на X Юбилейной Российско-итальянской конференции «Актуальные вопросы социально-значимых вирусных инфекций», (г.В.Новгород, 2011); на форуме педиатров «Педиатрия Санкт-Петербурга: опыт, инновации, достижения», (Санкт-Петербург, 2011); на Всероссийском ежегодном конгрессе «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика», (Санкт-Петербург, 2011);

По теме диссертации опубликовано 31 работа, из них 17 статей в рецензируемых журналах, включенных в список ВАК, 1 патент на изобретение, издано 5 учебных пособий.

По теме диссертации опубликовано 31 печатная работа, из них 17 статей в рецензируемых журналах, включенных в список ВАК, издано 5 учебных пособий для педиатров, инфекционистов и врачей общей практики (2004, 2006 г.); получен 1 патент на изобретение.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 259 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 305 источников, в том числе 161 отечественных и 144 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Афанасьева, Ольга Ивановна

ВЫВОДЫ

1. За последние 10 лет тяжелые формы гриппа у детей регистрировались в 17,3% случаев со значительным нарастанием в периоды эпидемий 2003 и 2006 гг. (25,0 и 27,5%, соответственно). Эпидемический сезон 2009-2010 гг. был обусловлен активностью вируса гриппа типа В и реассортантного вируса гриппа А(НШ1)рёш09. Интоксикационный синдром при пандемическом гриппе А(НШ1)рёш09 был достоверно более продолжительным, чем при сезонном (3,9 и 2,0 дня, соответственно, р<0,05), тогда как существенных различий в продолжительности катаральных симптомов не выявлено (4,0-4,9 дня при А(НШ1)рс1т09 и 3,7-4,0 дня при сезонном). Выраженный катаральный синдром с первых дней заболевания и продолжительный стеноз гортани у пациентов всех возрастных групп являлся характерным для гриппа В (4,3 против 2,0 дней при гриппе типа А, р<0,05).

2. У большинства больных с тяжелыми формами гриппа интоксикационный синдром являлся превалирующим (79,7%), тогда как общее количество осложнений, обусловливающих тяжелое течение гриппа, наблюдалось достоверно реже (20,3%, р<0,05). Во всех возрастных группах наиболее частым осложнением при гриппе являлись стенозирующие ларинготрахеиты (35,5-41,1%) и поражения ЛОР-органов (22,6-42,4%). Вовлечение в процесс нижних отделов дыхательного тракта существенно чаще регистрировалось у детей младше 3 лет: бронхиты - 29,0%, пневмонии - 12,9% по сравнению с пациентами старше 7 лет: бронхиты -10,6%, пневмонии 5,9%, соответственно.

3. Факторами риска развития тяжелых форм гриппа у детей являлись сопутствующие поражения ЦНС, сердечно-сосудистой системы и ЛОР-органов, на фоне которых наблюдалось наиболее значительное повышение уровня 1Ь-1(3 (>100-250 пг/мл) и уровня 1Ь-8 (>100-160 пг/мл) без снижения в динамике, в сравнении с пациентами с сопутствующими ХНЗЛ (бронхиальная астма, муковисцидоз). Умеренное повышение 1Ь-1(3 (<100пг/мл) с достоверно значимым снижением в динамике, наблюдаемое у детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями, соответствовало менее выраженной лихорадочной реакции (37,8-3 8,0°С) и отличалось от предыдущих патологических состояний (ЦНС, сердечно-сосудистых и ЛОР-поражений), на фоне которых грипп сопровождался гипертермией 39,0-40,0°С.

4. Универсальным фактором риска развития осложнений при гриппе являлось низкое содержание в крови ШЫ-у как в острый период, так и в динамике: доля осложнений у пациентов с поражениями ЦНС составила 70,3%, а у больных с ХНЗЛ - 68,9 - 75,0%. Острый период гриппа у этой категории пациентов был достоверно более продолжительным в сравнении с больными без сопутствующей патологии (6,1 и 7,0 дней, соответственно, против 3,2 дней, р<0,05).

5. Высокие показатели 1Ь-8 и 1Ь-10, стабильно сохраняющиеся или нарастающие в динамике при сниженных показателях интерферонообразования являлись факторами риска развития осложнений при гриппе во всех наблюдаемых группах пациентов, особенно, при сопутствующих заболеваниях ЦНС и ХНЗЛ. В случае снижения уровня 1Ь-8 при резком нарастании в динамике 1Ь-4 (>100пг/мл), в совокупности со стабильно сохраняющимся высоким уровнем 1Ь-1р (показателем температурной реакции) и низких показателях ШЫ-у (<30 пг/мл) - грипп являлся провоцирующим фактором обострения хронической бронхолегочной патологии, в частности бронхиальной астмы.

6. Установлено, что значимым критерием прогноза вариантов течения гриппа для всех групп пациентов является связь между ШЧ -у и 1Ь-10: для тяжёлой формы гриппа характерно снижение спонтанной и индуцированной продукции ШЫ-у (индекс стимуляции <3), и нарастание содержания 1Ь-10 в сыворотке крови (60 - 100 пг/мл); при среднетяжелом течении гриппа индекс стимуляции > 3; при нормальных или умеренно повышенных показателях 1Ь-10 (30 - 60 пг/мл); при развитии осложнений или длительном течении заболевания более значимое снижение показателей интерферонообразования (индекс стимуляции IFN-y < 3) при значительном увеличении содержания ILIO (>100пг/мл).

7. На фоне осельтамивира сокращался острый период гриппа: в младшей возрастной группе детей (2-7 лет) отмечено достоверное снижение продолжительности лихорадочного периода на 2,9 дня, других симптомов интоксикации на 1,9 дня; у детей старшего возраста (12-17 лет) продолжительность температуры составляла 1,3 против 3,6 дня, других симптомов интоксикации 2,1 против 3,4 дня у детей контрольной группы, р<0,05). Терапевтический эффект осельтамивира доказан при лечении именно гриппа, тогда как при ОРИ негриппозной этиологии его влияние на основные клинические симптомы незначительны.

8. Применение индукторов IFN наиболее эффективно у лиц с умеренным уровнем сывороточного IFN в крови и у больных с исходно низкими показателями СП IFN-a, (<50 пг/мл), но с высоким ИС IFN (>2,0), что имеет место у детей в возрасте от 1 до 6 лет, а так же у детей с отягощенным преморбидным фоном.

9. Стратегия лечения гриппа у детей заключается в использовании противовирусных химиопрепаратов в комбинации с препаратами рекомбинантного интерферона и его индукторов в зависимости от периода заболевания. Препараты IFN в острый период гриппа показаны пациентам при сниженных показателях спонтанной продукции интерферона (< 50пг/мл) и низком индексе стимуляции (<2), тогда как у детей с умеренными показателями спонтанного IFN (>50пг/мл) и индексом стимуляции >3 возможно назначение только противовирусных химиопрепаратов; у детей младшего возраста с учётом функциональной незрелости иммунной системы предпочтение следует отдать препаратам с наличием иммуномодулирующего эффекта (арбидол, орвирем).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В инфекционных стационарах рекомендовано определение уровня про-и противовоспалительных медиаторов в первые сутки заболевания, что является одним из критериев прогноза манифестации гриппа в среднетяжелой, тяжелой или осложненной форме.

2. Ввести в структуру лабораторного обследования пациентов с неблагополучным преморбидным фоном определение интерферонового статуса для оценки интерферонпродуцирующей активности ИКК и необходимости назначения индукторов интерферонов. Индукторы ШЫ рекомендовано назначать при исходно низкой спонтанной продукции ШЫ, но высоком индексе стимуляции (>3), как правило, в периоде реконвалесценции у детей с отягощенным преморбидным фоном.

3. В острый период гриппа применение препаратов рекомбинантного ШЫ (виферон, гриппферон) целесообразно пациентам до 1 года и первых лет жизни, часто болеющим и детям с хроническими сопутствующими заболеваниями, с абсолютной лимфоцитопенией в начале заболевания и исходно сниженной -продуцирующей активностью ИКК (<50пг/мл).

4. При отсутствии информации об активности ИКК рекомендованы препараты рекомбинантного иЫ для включения в терапию гриппа у детей, независимо от преморбидного фона и возраста, так как они оказывают патогенетическое и иммунореабилитирующее действие, не зависящее от исходной интерферонпродуцирующей активности ИКК.

5. Назначение антибактериальной терапии при гриппе рекомендуется при условии высоких показателей 1Ь-8 и 1Ь-10, нарастающих в динамике к 3-5 дню заболевания, и при сниженных показателях интерферонообразования, что является фактором риска развития осложненного течения гриппа.

6. Пациентам с указанием на частые заболевания в анамнезе целесообразно рекомендовать применение индукторов интерферона в период реконвалесценции, что обусловлено истощением ИКК (следствие перенесенных заболеваний) и неспособностью к адекватной выработке цитокинов в острый период.

7. При гриппе во всех возрастных группах пациентов в первые сутки заболевания целесообразно использование осельтамивира. Применение интерферонов и их индукторов в острый период гриппа у детей с благополучным преморбидным фоном не является обязательным в связи со способностью вируса гриппа стимулировать выработку интерферона.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Афанасьева, Ольга Ивановна, 2012 год

1. Амелина Е.Л. Муковисцидоз: определение продолжительности жизни / Е.Л. Амелина, А.В Черняк, А.Л. Черняев // Пульмонология. 2001. - №3.- С.61-64.

2. Анаферон детский. Отечественный иммунокорректор с противовирусной активностью: Пособие для врачей-педиатров, инфекционистов / Под. ред. В.Ф. Учайкина. М., 2003. - 31 с.

3. Антивирусные препараты для лечения гриппа и ОРЗ. Дизайн препаратов на основе полимерных носителей / О.И. Киселев, Э.Г. Деева, A.B.Слита, В.Г.Платонов. СПб., «Время». - 2000. - 132 с.

4. Антонова С.С. Иммунологические особенности бронхообструкции при ОРВИ / С.С. Антонова, В.П. Киселев // Мат-лы III конгресса педиатров-инфекционистов России. Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: М., 2004. - С. 27-28.

5. Асаад Ф. Изучение сообщений в ВОЗ о случаях вирусных инфекций с летальным исходом за 9-летний период / Ф. Асаад, И. Боренко // Бюлл. ВОЗ.- 1978. Т. 55, № 4. - С.458 -466.

6. Ашмарин И.П. Эффективное ингибирование репродукции вируса гриппа комбинацией двух препаратов но-шпы и ремантадина./ И.П. Ашмарин, И.М Жилинская // Мат-лы межд. конф. "Фармация в XXI веке: Инновация и традиции". - СПб., 1999. - С.135.

7. Балаболкин И.И. Влияние вирусных инфекций на состояние гуморального и клеточного иммунитета у детей с аллергическими заболеваниями / И.И. Балаболкин, Т.Б. Сенцова, В.А. Булгакова, И.В. Рылеева // Иммунология. -2005. Т. 26, №1. - С.21-25.

8. Баранова И.П. Особенности иммунологических нарушений у часто болеющих детей с рецидивирующими вирусными и бактериальными заболеваниями / И.П. Баранова, О.Н. Лесина // Мат-лы II Конгресса педиатров-инфекционистов России. 2003. - С. 9.

9. Бахов Н.И. Механизмы защиты организма от вирусной инфекции: Вирусные инфекции и иммунитет / Н.И. Бахов, Ю.Ф. Майчук, A.B. Корнев // Успехи современной биологии. 1999. - Т. 119, №5. - С. 428-439.

10. Богомильский М.Р., Сагателян М.О. / Отоларингологические аспекты муковисцидоза //Вестник отолариноларингологии 2007. №1. - С. 53-56.

11. Богомолов Б.П. Микроциркуляторные и гемостазиологические нарушения у больных гриппом и респираторными инфекциями, отягощенных сопутствующими заболеваниями / Б.П. Богомолов, A.B. Девяткин // Клиническая медицина. 2000. - № 8. - С. 52-56.

12. Богомолов Б.П. Состояние центральной гемодинамики и микроциркуляции при гриппе и других ОРВИ у больных гипертонической болезнью / Б.П. Богомолов, A.B. Девяткин, Т.Н. Молькова и др. // Клиническая медицина.-2001.-Т.79,№8.-С. 30-33.

13. Булгакова В.А. Респираторная вирусная инфекция у детей и подростков с аллергической патологией / В.А. Булгакова, И.И. Балаболкин, Т.Б. Сенцова // Детские инфекции. 2005. - №4 - С. 17-24.

14. Васильева И. А. Исследование цитокинов при среднетяжелых формах гриппозной инфекции и других ОРЗ в условиях комплексной терапии / И.

15. А. Васильева, А. В. Жахов, A.B. Трофимов и др. // Цитокины и воспаление. 2003. - Т.2, № 2. - С.51-57.

16. Вельтищев Ю.Е. Иммунная недостаточность у детей / Ю.Е. Вельтищев //Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2004. - №4. - С.4-10.

17. Воеводин, Д.А. Цитокиногормональные взаимодействия: положение об иммуноэндокринной регуляторной системе / Д.А. Воеводин, Г.Н. Розанова// Педиатрия. 2006. - №1. - С. 1-8.

18. Волжанин В.М. Опыт сочетанного применения арбидола и ремантадина в терапии больных гриппом / В.М.Волжанин, К.В. Жданов, Н.И. Львов и др. // Арбидол: новые данные. М.: Мастерлек, 2004. - С. 17-29.

19. Галкина О.В. Количественное определение секреторного иммуноглобулина А в биологических жидкостях с помощью моноклональных антител / О.В. Галкина, И.В. Грязева, В.Б. Самойлович // Медицинская иммунология. -2000. Т.2, №2 - С. 155.

20. Гаращенко Т.И. Тонзиллярная проблема в педиатрии / Т.И. Гаращенко //Российская ринология. 1999. - №1. - С. 31 - 35.

21. Гарвазиева В.Б. Роль респираторных вирусных инфекций в развитии аллергии / В.Б. Гарвазиева. В.В. Сверановская, Ю.А. Штерншис //Цитокины и воспаление. 2003. - Т.2, №3. - С. 3-7.

22. Гендон Ю.З. Проблемы профилактики гриппа у маленьких детей / Ю.З. Гендон // Вопросы вирусологии. 2006. - Т.51, №2. - С. 4-10.

23. Гендон Ю.З. Проблемы профилактики гриппа у беременных женщин и новорождённых детей / Вопросы вирусологии. 2009. - Т.54, №4. - С. 4-10.

24. Головачёва Е.Г. Продукция интерферонов у детей с острыми респираторными вирусными инфекциями / Е.Г. Головачева, Е.В. Образцова, О.И.Афанасьева, Л.В.Осидак //«Медицинская иммунология». -2009. Т. 11, №2-3. - С. 205-214.

25. Горинова Ю.В. Остеопения при муковисцидозе у детей и принципы ее коррекции / Ю.В. Горинова, О.И. Симонова // Российский педиатрический журнал. 2008. - С. 3 -43.

26. Горячева Л.Г. Применение циклоферона в педиатрии / Л.Г. Горячева, В.В.Ботвиньева, М.Г.Романцов // М., СПб, 2004. 106 стр.

27. Грипп и гриппоподобные инфекции / Генетические свойства пандемического вируса А(НШ1)у // Бюлл. пленарного заседания проблемной комиссии РАМН под ред. О.И. Киселёва. СПб, 2010. - С. 7879.

28. Грипп и гриппоподобные инфекции (включая особо опасные формы гриппозной инфекции. Фундаментальные и прикладные аспекты изучения //Бюлл. проблемной комиссии под ред. В.И Покровского, Д.К. Львова, О.И Киселёва, Ф.И. Ершова. СПб: вып. 2. - 2008. - 109 с.

29. Дегтярёва Е.А. Иммунологическая недостаточность и иммунореабилитация в детской кардиологии // Лекции по педиатрии; кардиология. М., 2004.- Т.4. - С. 323-344.

30. Дегтярева Е.А. Клиническая эффективность новой формы ремантадина у детей "групп риска" тяжелого течения гриппа и острых респираторных заболеваний / Е.А.Дегтярева, Д.Ю. Овсянникова, О.И. Жданова, С.И. Лазарева // Лечаший врач. 2010. - №2. - С. 83-87.

31. Дедов И.И. Патогенетические аспекты ожирения / И.И. Дедов, Г.А Мельниченко, Т.И. Романцова // Ожирение и метаболизм 2004. №1. - С. 3-9.

32. Долганова Е.М. Эпилепсия и респираторные заболевания у детей: особенности сочетанного течения, новые подходы в диагностике / Долганова Е.М. Е.Ф. Лукушкина, Е.И. Карпович, М.Н. Чернигина // Медицинский альманах 2010. №2 (11). - С.141-143.

33. Долин Р. Грипп // Внутренние болезни. По Тинсли Р.Харрисону кн.З под ред. Э.Фаучи. М.: Практика. - 2002. - 3388 с.

34. Дриневский В.П. Оценка безвредности и эффективности новых препаратов для этиотропного лечения и специфической профилактики гриппа у детей: дис. д-ра мед. наук. СПб, 1999. - 295 с.

35. Дриневский В.П. Клиника и лечение ОРЗ у детей / В.П. Дриневский, Л.В. Осидак // Острые негриппозные респираторные инфекции: СПб, «Гиппократ». 1996. - С. 231-275.

36. Егоров В.Б. Основные вопросы профилактики и терапии вирусных инфекций у детей из групп риска / В.Б Егоров, Кладова О.В., Е.Г. Кондюрина, В.А.Ревякин и др. // Поликлиника. 2008. - №1. - С. 122-124.

37. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и патологии. М.: Медицина.-1996.-С. 147-155.

38. Ершов Ф.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств) / Ф.И. Ершов, О.И. Киселев. М.: ГЭОТАР - Медиа, 2005. - 368 с.

39. Железникова Г.Ф. Иммунопатогенез осложненного, затяжного или хронического течения инфекций у детей и подходы к иммунокоррекции / Г.Ф. Железникова, В.В. Иванова // Детские инфекции. 2003. - №3. - С.58-61.

40. Железникова Г.Ф. Варианты иммунопатогенеза острых инфекций у детей / Г.Ф. Железникова, В.В Иванова, Н.Е. Монахова, СПб: Фолиант, 2007. -254 с.

41. Железникова Г.Ф. Иммунный ответ в патогенезе инфекций у детей / Г.Ф Железникова, В.В Иванова // Материалы науч.- практ. конф. "Старые" и "Новые" инфекции у детей в современных условиях. 2011. - С.128-133.

42. Жилинская И.Н. Роль вирусных белков в патогенезе гриппозной инфекции// автореф. дис. д-ра биол. наук, СПб. 2000. - 41с.

43. Жукова Ю. В. Влияние острых респираторных вирусных инфекций на течение ишемической болезни сердца / Ю.В.Жукова, В.И. Масычева, Ю.П. Никитин // Бюллетень СО РАМН. 2008. - № 4. - С. 56-58.

44. Забелина В.Д. Особенности состояния иммунной системы у больных с метаболическим синдромом / В.Д. Забелина, В.М. Земсков, A.M. Мкртумян и др. // Терапевтический архив. 2004. - № 5. - С. 66-72.

45. Зайцева О.В. Система интерферона и бронхиальная астма у детей / О.В. Зайцева, В.В. Малиновская, С.В. Зайцева и др. // Аллергология. 2000. -№4.-С. 7-12.

46. Заплатников A.JI. Клинико-патогенетическое обоснование иммунотерапии и иммунопрофилактики вирусных и бактериальных заболеваний у детей: автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 2003 - 43с.

47. Заплатников A.JI. Инфекционные заболевания у детей. Современные тенденции профилактики и лечения в группах риска /А.Л. Заплатников, Е.Г.Кондюрина, С.М Харит и др. // Поликлиника. 2009. - №1. - С. 113.

48. Зиновьева Н.В. Часто болеющие дети: чем они больны на самом деле? / Н.В. Зиновьева, Н.В. Давыдова, А.Ю. Щербина, А.П. Продеус, А.Г. Румянцев // Трудный пациент. Педиатрия. - 2008. - Т.5, № 1. - С. 21-25.

49. Иванова В.В. Закономерности взаимоотношений макроорганизма и возбудителей инфекционных болезней у детей // Сб. мат. конф. «Новые технологии в терапии и профилактике инфекционных заболеваний у детей». СПб., 2000. - С. 13-16.

50. Иванова В.Т. Эволюция вирусов гриппа В в конце XX века / В.Т. Иванова, А.Н Слепушкин., Е.И. Бурцева, и др. // Вопросы вирусологии. 2001. -№6.-С. 7-11.

51. Иванова B.B. Иммунопатогенез инфекционной болезни у детей / В.В. Иванова, Г.Ф. Железникова, И.В. Шилова // Детские инфекции. 2005. -№1. - С. 6-11.

52. Исаков В.А. Применение новых иммунотропных и антиоксидантных средств в терапии гриппа и ОРЗ: Руководство для врачей / В.А. Исаков, A.JI. Коваленко, В.В. Туркин, Ю.В. Аспель. СПб., В. Новгород, 2000. -72с.

53. Каммизули С. Применение в клеточной иммунологии гаптенизированных антител к поверхностным антигенам клеток // Иммунология: Методы исследований / Под ред. И. Лефковитса, Б.Перниса. М., 1983. - С. 160-187.

54. Камфорин Л.Е. Иммуно-флуоресцентная диагностика респираторных вирусных инфекций и препараты флуоресцирующих антител для ее осуществления / Л.Е. Камфорин // Препараты для экспресс-диагностики. -Л., 1981.-С. 85-97.

55. Капранов Н.И. Муковисцидоз: современные аспекты диагностики и лечения / Н.И. Капранов, A.M. Радионович, Н.Ю. Каширская, В.Д. Толстова // Клиницист. 2006. - №4. - С.42-51.

56. Карапетян Т.А. Причины развития и некоторые параметры неспецифической резистентности организма при хронической бронхо-лёгочной патологии / Т.А.Карапетян, Н.В. Доршакова // Мед. академ. журнал. 2002.- Т.2, №4. - С.83.

57. Карпова Л.С. Уровни, структура и динамика годовой заболеваемости гриппом и ОРЗ в России / Л.С. Карпова, И.Г. Маринич // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2006. - № 2. - С. 23-26.

58. Карпухин Г.И. Диагностика, профилактика и лечение острых респираторных заболеваний / Г.И. Карпухин, О.Г. Карпухина // СПб.: Гиппократ. 2000. - С. 155-159.

59. Кетлинский С.А. Роль Т-хелперов типов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета // Иммунология. 2002. - №2. - С. 77-80.

60. Кетлинский С.А. Иммунология для врача / С.А Кетлинский, Н.М Калинина. СПб: Гиппократ, 1998. - 156 с.

61. Кетлинский С.А. Цитокины / С.А Кетлинский, А.С.Симбирцев // СПб. -Фолиант. 2008. - 552 с.

62. Кирпичникова Г.И. Иммунитет, иммунодефициты,иммуноориентированная терапия: рук-во для врачей / Г.И. Кирпичникова, В.А. Неверов, А.П. Ремезов. -М.: 1997.-25 с.

63. Киселев О.И. Роль лимфокинов в иммунном ответе при респираторных вирусных инфекциях / О.И. Киселев, И.А Васильева, Е.Б. Чепик // Журн. микробиологии. 2002. - №3. - С.84-92.

64. Кладова О.В. Опыт применения осельтамивира (тамифлю) при гриппе и ОРВИ у детей / О.В.Кладова, Т.Ф.Погодина, В.Ф. Учайкин // Лечащий врач. 2006. - № 1.-С. 2-3.

65. Кладова О.В. Проблема гриппа сегодня и завтра / О.В. Кладова, Т.Ф. Погодина, Е.В. Замахина, В.Ф. Учайкин // Детские инфекции. 2007. - Т.6. - №3. - С. 54-57.

66. Клинические признаки тяжелых случаев заболевания пандемическим гриппом A(HlNl)/2009 (краткое сообщение ВОЗ №13) // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2009. - №5. - С.60.

67. Ковальчук Л.В. Врожденные компоненты иммунитета: То11-подобные рецепторы в норме и при иммунопатологии / Л.В. Ковальчук, М.В. Харева, A.C. Варивода // Журн. микробиологии. 2005. - №4. - С. 96-104.

68. Ковальский Г. Б. Структура смертности, качество прижизненной диагностики в стационарах и амбулаторно-поликлинических учреждениях Санкт

69. Петербурга (взрослое население) за 2004 год / Библиотека патологоанатома. 2005. - Вып. 63.- 32 с.

70. Козелецкая К.Н. Проблема резистентности в химиотерапии гриппа и пути ее решения:автореф. дис. д-ра. биол. наук. СПб. - 2000. - 44 с.

71. Колобухина Л.В. / Клиника и лечение гриппа // Русский медицинский журнал. 2001. - Т. 9, №16-17. - С.710-713.

72. Колбин A.C. Осельтамивир в педиатрической практике (мировой опыт применения) / А.С.Колбин, А.Б.Иванюк, А.В Харчев // Педиатрическая фармакология. -2008. Т.5. - №6. - С. 16-21.

73. Коновалова Н.И. Характеристика вирусов гриппа А и В, циркулировавших в России с 1997 по 2005 годы / Н.И. Коновалова, Т.Г. Лобова, О.М. Литвинова и др.// МЕДЛАЙН Экспресс, 2005. №8 (184) - С. 7-9.

74. Кораблина Н. В. Клинико-диагностическое и прогностическое значение некоторых цитокинов при воспалительных заболеваниях кишечника: автореф. дис. канд. мед. наук /Н.В. Кораблина. Ставрополь, 2008. - 23 с.

75. Коровина H.A. Острые респираторные заболевания: определение и терминология /H.A. Коровина, В.К.Таточенко // Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. М., 2004.- С. 6-7.

76. Кравченко JI.B. Состояние иммунной системы у детей первых месяцев жизни с герпесвирусной инфекцией // Педиатрия. 2008. - Т. 87, №1.- С. 52-58.

77. Ленева И.А. Арбидол эффективный препарат для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ у детей // Русский медицинский журнал. -2005.-№13.-С. 72-75.

78. Литвинова О.М. Этиология гриппа / О.М. Литвинова, Т.Я. Лузянина // Грипп: Руководство для врачей под ред. Г.И. Карпухина. СПб. Гиппократ. - 2001. - С. 7-31.

79. Лобзин Ю.В. Индукторы интерферона в терапии острых респираторных заболеваний : проблемы и перспективы / Ю.В. Лобзин, Н.И.Львов // Воен. мед.журн. 2001. - №11. - С. 41-50.

80. Лобзин Ю.В. Случай заболевания гриппом В, осложнённый синдромом Гийена-Барре / Ю.В. Лобзин, М.М. Одинак, Н.И Львов //Эпидемиология и инфекционные болезни. 2001. - №6. - С. 51-52.

81. Малеев В.В. Использование препаратов «Ингарон» и «Альфарона» в лечении и профилактике гриппа, в том числе и птичьего происхождения / В.В. Малеев, О.И. Киселев, Т.В. Сологуб и др. // Врач. 2006. - №6. - С. 49-53.

82. Малеев В.В. Птичий грипп: эпидемиология, клиника и лечение / В.В. Малеев, A.A. Соминина, Л.М. Цыбалова и др. // Грипп птиц: происхождение инфекционных биокатастроф; под. ред. В.И.Покровского. -СПб, 2005. С.103-130.

83. Малиновская B.B. Применение отечественных интерферонов при инфекционно-воспалительных заболеваниях органов дыхания у детей / Малиновская В.В., И.Н. Захарова, H.A. Коровина и др. // Международный журнал медицинской практики. 2000. - №6. - С. 7 -74.

84. Малый В.П. Грипп: пособие для врачей / В.П. Малый, М.Г. Романцов, Т.В. Сологуб. СПб-Харьков. - 2007. - 107с.

85. Маринич И.Г. Ситуация по гриппу в мире и России во втором полугодии 2007 первом полугодии 2008 года / И.Г. Маринич, JI.C. Карпова, Т.И.Сысоева и др. // Журн. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. -2009. - №1 - С.8-14.

86. Маринич И.Г. Информация о ситуации по гриппу в мире и России со второго полугодия 2002г. по сентябрь 2003г. / И.Г. Маринич, A.A. Соминина, JI.C. Карпова и др. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2003. -№6.-С. 13-20.

87. Мартынова И.А. Этиопатогенетические механизмы формирования осложнений верхних дыхательных путей при острых респираторных инфекциях у детей / И.А Мартынова и др. СПб. - 2003. - 20 с.

88. Методические указания по лабораторным методам диагностики гриппа и других ОРЗ /Приложение 4 к Приказу Минздравмедпрома России, Госкомсанэпиднадзора и РАМН, №101/46 от 19.04.95. М., 1995. - С. 2843.

89. Нагоев Б.С. Значение теста восстановления нитросинеготетразолия для изучения функциональной активности мегалоцитов / Б.С.Нагоев, М.Г. Шубия // Лаб. дело. 1981. - №4. - С. 195-198.

90. Назарочкина О.В. Клинико-диагностическое значение железосодержащих белков острой фазы и интерлейкина 10 при вирусных менингитах у детей: автореф. дис. канд. мед. наук. Волгоград, 2006. - 23 с.

91. Намазова Л.С. Вакцинация против гриппа детей с отклонениями в состоянии здоровья и хроническими болезнями / Л.С. Намазова, В.К. Таточенко, С.Г. Алексина, М.Г. Галицкая и др. // Педиатрическая фармакология. 2006. - Т.З, №6. - С. 30-34.

92. Национальная программа по подготовке к пандемии гриппа в Российской Федерации: Проект. СПб.; М., 2006. - 114 с.

93. Нго Т.Т. Иммуноферментный анализ / Т.Т. Нго., Г. Ленгофф; под ред. Егорова. -М., 1988. 368 с.

94. Носуля Е.В. Острый средний отит как осложнение острых респираторных заболеваний у детей // Вопросы современной педиатрии.-2004. Т.З, №6. -С. 62-66.

95. Образцова Е.В. Препараты интерферона и его индукторов в лечении гриппа и острых респираторных вирусных инфекций у детей: автореф. дис. канд. мед. наук. СПб., 2007. - 149 с.

96. Оразаев Н.Г. Изменение про- и антивоспалительных цитокинов при осложненном течении гриппа / Мат-лы Международного Евро-Азиатского конгресса по инфекционным болезням. 2007. - Т. 1. - С. 105.

97. Осидак Л.В. Смешанные острые респираторные инфекции у детей: дис. д-ра мед. наук. С-Пб, 2001. - 332 с.

98. Осидак Л.В. Этиотропная терапия как средство профилактики госпитальных респираторных инфекций у часто болеющих детей Л.В.

99. Осидак, Е.С. Эрман, Е.Г. Головачёва и др. // Вопросы практической педиатрии. 2007. - Т.2. - №6. - С. 10-16.

100. Пандемия гриппа 2009/2010 / О.И. Киселев, Ф.И Ершов, А.Т. Быков, В.И. Покровский. СПб; М.; Сочи. -2010.-98 с.

101. Пасечник И.Н. Механизмы повреждающего действия активированных форм кислорода на биологические структуры у больных в критических состояниях // Вестник интенсивной терапии, клиническая патофизиология. -2001.-№4.-С. 3-8.

102. Печенюк А.Ф. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия и содержание иммуноглобулинов у больных синуситам / А.Ф. Печенюк, Л.В. Ильиных, A.A. Петров и др. // Забайкальский медицинский вестник. 2008. - №1. -С.20-21.

103. Пискунова М.А. Факторы риска тяжёлого течения острой респираторной вирусной инфекции у детей / М.А Пискунова, H.H. Фокичева, Г.А.Пономарева // Российский медико-биологический вестник им. акад. И.П.Павлова. 2004,- №3 - 4. - С.123-127.

104. Плесков В.М. Вирусы гриппа и атеросклероз: роль атеросклеротических бляшек в поддержании персистентной формы гриппозной инфекции / В.М Плесков, А.И. Банников, B.C. Гуревич и др. // Вестн. РАМН. 2003. - №4. -С.10-13.

105. Покровский В.И. Клиника гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций в период сезонного подъема заболеваемости / В.И. Покровский, A.B. Девяткин // Мат-лы научно-практ. конф.

106. Профилактика и лечение гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций». М., 2010. - С. 7-8.

107. Полякова Т.С. Роль хламидийной и микоплазменной инфекции в этиологии JIOP-органов / Т.С. Полякова, С.В Нечаева, A.M. Поливода // Вестник оториноларингологии. 2004. - №1. - С.24-27.

108. Протасова С.Ф. Новые препараты на основе интерферонов против вирусов гриппа, включая A(H5N1) /С.Ф. Протасова, Л.И. Леонтьева, Н.М. Козлова // Цитокины и воспаление. 2007. - Т. 6. - № 3. - С. 20-26.

109. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIC А. М., МедиаСфера, 2002. -312с.

110. Резолюция V Российского Конгресса детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» 4-6 декабря 2006 г., Москва // Детские инфекции. 2007. - № 1. - С. 4-6.

111. Романова М.А. Клинико-лабораторные особенности и этиопатогенетическое лечение рецидивирующего бронхита, вызванного внутриклеточными патогенами у детей / М.А. Романова, И.Г. Гришкин // Детские инфекции 2007. №2. - С.33-36.

112. Рост и развитие ребенка / В.В. Юрьев, A.C. Симоходский, H.H. Воронович, М.М. Хомич. СПб: Питер, 2003. - 272 с.

113. Румель Н.Б. Роль специфических секреторных и сывороточных антител при острых респираторных заболеваниях различной этиологии у детей /

114. Н.Б. Румель, Е.Г.Головачёва, Л.В.Осидак и др. // Медицинская иммунология. 2003. - Т.5. - №5-6. - С. 609-614.

115. Савенкова М.С. Микоплазмоз у детей: решенные и нерешенные вопросы // Вопросы современной педиатрии. 2002. - Т.1. - №5. - С.38-46.

116. Савенкова М.С. Роль хламидийной инфекции в развитии ОРЗ у детей / М.С. Савенкова, М.Р. Богомильский, A.A. Афанасьева и др. // Вестник оториноларингологии. 2004. - №1. - С. 28 - 32.

117. Самарина В.Н. Грипп и ОРВИ / В.Н. Самарина, O.A. Сорокина // Детские инфекционные болезни. СПб., М.: «Невский Диалект» - «БИНОМ», 2000. - С. 34-40.

118. Самойлов Р.Г. Оценка тяжести и прогнозирование течения внебольничной пневмонии у лиц молодого возраста: автореф. дис. канд. мед. наук. -Самара, 2007. 23 с.

119. Самсыгина Г.А. Часто болеющие дети: проблемы патогенеза, диагностики и терапии // Педиатрия. 2005. - №1. - С.66-74.

120. Сергеева K.M. / Педиатрия: учебник. Спб: Питер, 2007. - С. 209-210.

121. Симованьян Э.Н. Часто болеющие дети оптимизация программы лечения / Э.Н. Симованьян, В.Б. Денисенко, A.B. Григорян // Педиатрия. 2007. -Т.86. - №4. - С.79-85.

122. Смородинцева Е.А. Влияние современных эпидемий гриппа на смертность населения от пневмонии / Е.А. Смородинцева, К.А. Столяров, И.Г Маринич и др. // Мед. акад. журн. 2008. - Т.8. - №3. - С. 28-34.

123. Смородинцева Е.А. Влияние современных эпидемий гриппа на смертность взрослого населения от соматических болезней /Е.А Смородинцева, И.Г. Маринич, К.А Столяров // Вестник Российской Военно-медицинской Академии. 2008. - Т. 2. - №22. - С. 367-368.

124. Соколов Д.И. Сравнение цитокинов по способности влиять на уровень секреции интерлейкина-8 эндотелиальными клетками / Д.И.Соколов, А.Ю.Котов, А.С.Симбирцев и др. // Иммунология. 2002. - Т.23. - №1.-С.32-37.

125. Солпов A.B. Влияние про- и противовоспалительных цитокинов на лимфоцитарно-тромбоцитарную адгезию // Забайкальский медицинский вестник. 2002. - №1. - С. 14-17.

126. Стефани Д.В. Иммунология и иммунопатология детского возраста / Д.В. Стефани, Ю.Е. Вельтищев. М.: "Медицина", 1996. - 384 с.

127. Супотницкий М.В. Грипп: эпидемиология заблуждений /М.В. Супотницкий // Медицинский вестник. 2005. - № 28. - С. 20.

128. Таточенко В.К. Практическая пульмонология детского возраста. М. -2006. С. 52-54.

129. Тотолян A.A. Стандартизация методов иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга человека / A.A. Тотолян, И.А. Балдуева, Л.Н. Бубнова и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 2002. - №1. - С.44 -48.

130. Трошина И.А. Особенности течения острых респираторных вирусных инфекций у пациентов с метаболическим синдромом / И.А. Трошина., Т.А. Гагина, И.М.Петров, В.В Малеев // Терапевтический архив. 2007. -№11.-С. 24-28.

131. Учайкин В.Ф. Инфекционные токсикозы у детей / В.Ф. Учайкин, В.П. Молочный. М., 2002. - 242 с.

132. Учайкин В.Ф. Инфекционные болезни и вакцинопрофилактика у детей /В.Ф.Учайкин, Н.И.Нисевич, О.В.Шамшева. М.: «Учебное издание», 2006. - 687 с.

133. Феклисова JI.B. Клинические особенности,профилактика и лечение гриппа у детей /Л.В. Феклисова, В.М. Шебекова // Педиатрия. 2002. -№6. - С. 88-92.

134. Хаитов P.M. Современные представления о защите организма от инфекции / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. -2000. №1. -С. 61-64.

135. Хаитов М.Р. Острые респираторные вирусные инфекции и бронхиальная астма. Клеточные и молекулярные аспекты проблемы // Журн. микробиологии. 2002. - № 4. - С. 84-93.

136. Хаитов М.Р. Роль респираторных вирусов в патогенезе бронхиальной астмы // Иммунология. 2003. - Т.24. - №1. - С. 58-65.

137. Цыбулькин Э.К. Интенсивная терапия инфекционных болезней у детей // Инфекционные болезни у детей; под редакцией В.В. Ивановой. М., 2002. - С.612-683.

138. Часто и длительно болеющие дети, дифференциальная диагностика, лечение и профилактика: рук-во для педиатров / Ф.П.Романюк, В.П. Алферов, Т.А. Сидорова, С.М. Харит. СПб. - 2008. - 176 с.

139. Чистякова Е.Г. Профилактика и лечение острых респираторных инфекций носоглотки у больных юношеским артритом / Е.Г.Чистякова, С.Э. Валиева, J1.C. Намазова и др. // Вопросы современной педиатрии. -2006. Т.5. - №6. - С. 40-44.

140. Чувиров Г.Н. Актуальные вопросы противовирусной терапии / Г.Н.Чувиров, Т.П. Маркова // Рус. мед. журн. 2002. - №3. - С.115-118.

141. Чучалин А.Г. Система оксиданты-антиоксиданты и пути медикаментозной коррекции // Пульмонология. 2004. - №2. - С. 111-115.

142. Чучалин А.Г. Роль респираторных инфекций в обострениях бронхиальной астмы /А.Г. Чучалин, Т.П. Оспельникова, Г.Л.Осипова и др. // Пульмонология. №5. - 2007. - С. 14-18.

143. Шабашова Н.В. Лекции по клинической иммунологии. СПб; Фолиант. -2002. - 122 с.

144. Шарапова О.В. Проблемы инфекционной заболеваемости в России в новом тысячелетии / О.В. Шарапова // Детские инфекции. 2004. - №1. -С. 4-5.

145. Шелепова Т.Н. Клинико-диагностическое значение исследований провоспалительных цитокинов и железосодержащих белков при внебольничной пневмонии у лиц пожилого возраста: автореф. дис. канд. мед. наук. Астрахань, 2007. - 21с.

146. Шмелёва Е.А. Перспективы использования препарата из коринобактерий для профилактики и лечения респираторных инфекций /Е.А. Шмелева, Р.В. Вартанян, В.А. Алешкин и др. // Вестник Рос. АМН. 2008. - №3. - С. 12-15.

147. Эпштейн О.И. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций: автореф. дис. д-ра мед. наук. Томск, 2003. - 47 с.

148. Эпштейн О.И. Противовирусная активность сверхмалых доз антител к гамма-интерферону / О.И.Эпштейн, Ю.Л. Дугина, М.В. Качанова и др. // Вестник международной академии наук. 2008. - №2. - С. 20-23.

149. Ярилин А.А. Интерфероны. Молекуляроное многообразие и биологические свойства // Науч.-практ. журн., биопрепараты. 2006. -№1. - С. 2-4.

150. Яровенко Е.В. Иммунологические маркеры воспалительного процесса при муковисцидозе у детей / Е.В. Яровенко, Е.И. Кондратьева, Г.Н. Янкина, Т.В. Перевозчикова и др. // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. 2008. - Т.53. - №2. - С. 55-59.

151. Ярцев М.Н. Иммунная недостаточность, часто болеющие дети и иммунокоррекция / М.Н. Ярцев, К.П. Яковлева //Вопросы современной педиатрии. 2005. - Т.4. - № 6. - С. 33 - 38.

152. Adams J.S. Unexpected actions of vitamin D: new perspectives on the regulation of innate and adaptive immunity / J.S. Adams, M. Hewison // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 2008. - Vol. 4. - P. 80-90.

153. Aloia J. Epidemic influenza and vitamin D / J. Aloia, M. Li-Ng // Epidemiol. Infect. 2007. - Vol. 135. - №7. - P. 1095-1096.

154. Amin R. Acute childhood encephalitis and encephalopathy associated with influenza: a prospective 11-year review / R. Amin, E. Ford-Jones, S.E. Richardson et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. 2008. - Vol. 27. - P. 390-395.

155. Arnulf I. Kleine-Levin syndrome: a systematic study of 108 patients / I. Arnulf, L. Lin, N. Gadoth et al. // Ann. Neurol. 2008 Apr. - Vol. 63. - №4. -P. 482-493.

156. Bender J.M. Influenza virus infection in infants less than three months of age / J.M. Bender , K.Ampofo , P.Gesteland et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. 2010 Jan.-Vol. 29.-№1.-P. 6-9.

157. Bhat N. Influenza-associated deaths among children in the United States 20032004 / N. Bhat, J. Wright, K. Broder et al. // N. Engl. J. Med. 2005. - Vol. -353.-P. 2559-2567.

158. Boivin G. Predicting influenza infections during epidemics with use of a clinical case definition / G. Boivin, I. Hardy, G Tellier et al. // Clin. Infect. Dis. -2000.-Vol. 31.-P. 1166-1169.

159. Bont L. Immunological mechanisms of severe respiratory syncytial virus bronchiolitis / L. Bont, Kimpen J.L. // Intensive Care Med. 2002, May. - Vol. 28. -№5.-P. 616-621.

160. Bouwman J.J. Procoagulant and inflammatory response of virus-infected monocytes / J.J. Bouwman, F.L. Visseren, M.C. Bosch et al. // Eur. J. Clin. Invest. 2002. - Vol. 32. - №10. - P. 759-766.

161. Boyd M. Pandemic influenza: clinical issues / M. Boyd, K. Clezy, R. Lindley, R. Pearce //Med. J. Aust. 2006.Nov.20. - Vol.185. - (10 Suppl.) S. 44-47.

162. Brouard J. Viruses increase the risk of asthma / J. Brouard, F. Freymuth, N. Bach, J.F. Duhamel //Arch. Pediatr. 2003 May. - (10 Suppl.). - P. 94-95.

163. Brydon EW. Role of apoptosis and cytokines in influenza virus morbidity / E.W. Brydon, S.J. Morris, C. Sweet // FEMS Microbiol. Rev. 2005. - Vol. 29. -P. 837 - 850.

164. Bucchieri F. Asthmatic bronhial epithelium is more susceptible to oxidant-iduced apoptosis / F.Bucchieri, J.Lordon, A.Richter et al. // Am.J.Respir.Cell. Mol. Biol. 2001. - Vol. 27. - P. 179.

165. Cannell J.J. Epidemic influenza and vitamin D / J.J. Cannell , R. Vieth , J.C. Umhau et al. // Epidemiol Infect. 2006 Dec. - Vol.134. - № 6. - P. 129-140.

166. Chan M.C. Proinflammatory cytokine responses induced by influenza A(H5N1) viruses in primeri human alveolar and bronchial epithelial cells / M.C. Chan, C.Y. Cheung, W.H. Chui et al. // Respir. Res. 2005. - Vol. 6. - P. 135.

167. Cheung C.Y. Induction of proinflammatory cytokines in human macrophages by influenza A (H5N1) viruses: a mechanism for the unusual severity of human disease? / C.Y. Cheung, L.L. Poon, A.S. Lau et al. // Lancet. 2002. - Vol. 360. -P. 1831-1837.

168. Chien Y.S. Predictors and outcomes of respiratory failure among hospitalized pneumonia patients with 2009 H1N1 influenza in Taiwan /Y.S. Chien , C.P. Su , H.T. Tsai , A.S. Huang et al . // J. Infect. 2010 Feb. - Vol. 60. - №2. - P. 168174.

169. Coffin S. Incidence, Complications, and Risk Factors for Prolonged Stay in Children Hospitalized With Community-Acquired Influenza / S.Coffin, E. Theoklis, A. Zaoutis et al. // Pediatrics. 2007. - Vol. 119. - № 4. - P. 740-748.

170. Cohen M.S. Further evaluation luminol-enhanced luminescence in the diagnosis of disorders of leukocyte oxydative metabolism: Role of myeloperoxidase / M.S. Cohen, PS. Shirley, L.R. De Chatelet // Clin.Chem. 1983. Vol. 29. - №3. - P. 513-515.

171. Cox N.J. Global epidemiology of influenza: past and present / N.J. Cox, K. Subbarao // Annu Rev. Med. 2000. - Vol. 51. - P. 407-421.

172. Dawood F.S. Emergence of a novel swine-origin influenza A (H1N1) virus in humans / F.S. Dawood, S. Jain, L. Finelli et al. // N. Engl. J. Med. 2009. - Vol. 360.-P. 2605-2615.

173. De Jong J.C. Influenza virus a master of metamorfosis / J.C. De Jong, G.F. Rimmelzwaan, R. Fouchier et al. // J. Infect. 2000. - Vol. 40. - P. 218-228.

174. Desselberger U. Viruses associated with acute diarrhoeal disease / U. Desselberger, A.J. Zuckerman, J.F. Banatvala et al. // Principles and practice of clinical virology. 2000. - P. 236-252.

175. Dimova-Yaneva D. Eosinophil activation and cysteinyl leukotriene production in infants with respiratory syncytial virus bronchiolitis / D. Dimova-Yaneva et al. // Clin. Exp. Allergy. 2004. - Vol. 34. - №4. - P. 555-558.

176. Dubos F. Interferon alpha production in the serum of very young infants after viral infections / F. Dubos, M. Lorrot, M. Soulier // Med. Mai. Infect. 2004. - Vol. 34. -№12. - P.561-565.

177. Dutkowski R. Oseltamivir in seasonal influenza: cumulative experience in low-and high-risk patients // J. Antimicrob. Chemother. 2010. - Vol. 65. - №2. - P. 11-24.

178. Elenkov I.J. Glucocorticoids and the Thl/Th2 balance / I.J. Elenkov // Ann N Y Acad Sci. 2004. - Vol.1024. - P.138-146.

179. Ellis S.E. Influenza and respiratory syncytial virus-associated morbidity and mortality in the nursing home population / S.E. Ellis, C.S. Coffey, E.F. Mitchel et al. // J. Am. Geriatr. Soc. 2003. - Vol. 51. - № 6. - P. 761-767.

180. Erhart L.M. Prevalence and characteristics of children at increased risk for complications from influenza, United States / L.M. Erhart, M.C. Rangel, P.J. Lu, J.A. Singleton // J. Pediatr. 2004. - Vol.144. - P. 191-195.

181. Eropkin M.Yu. Recent features of evolution of influenza A (HlNl)/viruses in Russia / M.Yu. Eropkin, N.I.Konovalova, V.A.Grigorieva et al. // Options of the control of Influenca IV. Toronto, Canada. - 2007. - P.408-409.

182. Farng K.T. Comparison of clinical characteristics of adenovirus and non-adenovirus pneumonia in children / Farng K.T. et al. // J. Microbiol. Immunol Infect. 2002. - Vol. 35. - №1. - P. 37-41.

183. Fiser S.M. Ischemia-reperfusion injury after lung transplantation increases risk of late bronchiolitis obliterans syndrome / S.M.Fiser, C.G. Tribble, S.M. Long et al. // Ann Thorac Surg. 2002 Apr. Vol.73. - №4. - P. 1041-1048.

184. Fleming D.M. Influenza and its relationship to circulatory disorders / D.M. Fleming, K.W. Cross, R.S. Pannell // Epidemiol. Infect. 2005. - Vol. 133. - № 2. - P. 255-262.

185. Fleming DM. Respiratory illness associated with influenza and respiratory syncytial virus infection / F.Freymuth, R.S. Pannell, A.J. Elliot, K.W. Cross // Arch. Dis. Child. 2005 Jul. Vol. 90, №7. - P. 741-746.

186. Fleury H. Prolonged shedding of influenza A(HlNl)v virus: two case reports from France 2009 / H. Fleury, S. Burrel, C. Balick Weber et al. // Euro Surveill. 2009.-Vol. 14.-P. 49.

187. Freymuth F. Detection of viral, Chlamydia pneumoniae and Mycoplasma pneumoniae infections in exacerbations of asthma in children /F, Freymuth A Vabret, J. Brouard, F. Toutain, R. Verdon, J. Petitjean, et al. // J. Clin Virol. 1999.-№13.-P. 131-139.

188. Friedman M. J. Clinical Predictors of Influenza in Children / M. J. Friedman. W.A. Magdy //Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2004. Vol. 158. - P. 391-394.

189. Garten R.J. Antigenic and Genetic Characteristics of Swine-Origin 2009 A(H1N1) Influenza Viruses Circulation in Humans / R.J.Garten, C.Todd Davis, Colin A.Russell et al. // Published Online. Science Express Index. - 2009. -№10.-P. 1126.

190. Gendrel D. Pneumonies communautaires de 1Jenfant: etiologie et traitement // Arch. Pediatr. 2002. - Vol. 9. - №3. - P. 278-288.

191. Glezen W.P. Clinical practice. Prevention and treatment of seasonal influenza / N. Engl. J. Med. 2008. - Vol. 359. - P. 2579.

192. Griffin M.R. Winter viruses: influenza- and respiratory syncytial virus-related morbidity in chronic lung disease / M.R. Griffin, C.S. Coffey, K.M. Neuzil, et al. //Arch. Intern. Med. 2002. - Vol. 162. - P. 1229-1236.

193. Gurevich V.S. Autoimmune nature of influenza atherogenicity / V.S. Gurevich, V.M. Pleskov, M.V Levaya // Ann. N Y Acad. Sci. 2005. Vol. -1050. - №2.-P. 410-416.

194. Hara K. Clinical characteristics of children with abnormal behaviors associated with influenza infection / K. Hara , T. Tanabe , R. Nakano et al. // J. Jpn. Pediatr. Soc. 2007. - Vol. 111. - P. 38.

195. Hara K. Febrile seizures associated with influenza A / K. Hara , T Tanabe , T Aomatsu et al. // Brain Dev. 2007 Jan. Vol. 29. - №1. - P. 30-38.

196. Hayden FG. Rhinovirus and the lower respiratory tract //Rev Med.Virol.-2004,- Jan-Feb. Vol.14. - №1. - P. 17-31.

197. Heinonen S. Early oseltamivir treatment of influenza in children 1-3 years of age: a randomized controlled trial. / S Heinonen, H Silvennoinen, P Lehtinen, et al.//Clin Infect Dis 2010; 51:887.

198. Holick MF: Vitamin D deficiency // N. Engl. J. Med. 2007. - Vol. 357. - P. 266-281.

199. Homoe P. Otitis media in Grenland. Studies on historical, epidemiological, microbiological and immunological aspects / P. Homoe // J. Circumpolar Health 2001. Vol. 60 (2 Suppl.). - P. 1-54.

200. Ivanis V.A. Importance of cytokine state in researching into the immunopathogenesis of infectious diseases / V.A. Ivanis, E.V. Markelova, L.F. Sklyar et al. // Pacific Medical Journal. 2004. - № 2. - P. 35-36.

201. Izurieta H.S. Influenza and the rates of hospitalization for respiratory disease among infants and young children / H.S. Izurieta, W.W. Thompson, P. Kramarz, et al. // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 342. - P. 232-239.

202. Jennifer L. Antiviral Treatment and Prophylaxis of Influenza Virus in Children / L. Jennifer, J. Nayak, J. Treanor // Pediatric Annals. 2010. - VOL 38. -№12. -P. 667-674.

203. Jen-Yan Hu. Clinical features of influenza A and B in Children and association with myositis / Jen-Yan Hu, Chuan-Liang Kao, Ping-Jng Lee et al. // J. Microbiol. Immunol. Infect. 2004. - Vol. 37. - P. 95-98.

204. Jiang, Y. Characterization of cytokines/chemokine profiles of severe acute respiratory syndrome / Y. Jiang, J. Xu, Ch. Zhou et al. // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2005. - Vol. 171. - P. 850-857.

205. Johnston S.L. Viruses and asthma / S.L. Johnston //Allergy. 1998. - Vol.53. -P. 922-932.

206. Juven T. Etiology of community-ac quired pneumonia in 254 hospitalized children / T. Juven, J. Mentsola, M. Waris. et al. // Pediatr Infect Dis J. -2000. -Vol. 19. №4.-P. 293-298.

207. Kaiser L. Impact of oseltamivir treatment on influenza-related lower respiratory tract complications and hospitalizations / L. Kaiser, C. Wat, T. Mills, P. Mahoney et al. // Arch. Intern. Med. 2003. - Vol. 163. - P. 1667-1672.

208. Kaiser L. Symptom pathogenesis during acute influenza: interleukin 6 and other cytokine responses / L. Kaiser, R.S. Fritz, S.E. Straus et al. // J. Med. Virol. 2001.-Vol. 64. - P. 262-268.

209. Keren R. Neurological and Neuromuscular Disease as a Risk Factor for Respiratory Failure in Children Hospitalized With Influenza Infection / R. Keren, E. Theoklis, T.E. Zaoutis et al. // JAMA. 2005 Nov 2. Vol. 294. - №17. -P. 2188-2194.

210. Koch C. Early infection and progressionof cystic fibrosis lung diseas / C. Koch // Pediatric Pulmonol. 2002. - Vol.34. - №3. - P.232-236.

211. Krief W.I. Influenza virus infection and the risk of serious bacterial infections in young febrile infants / W.I. Krief, D.A. Levine, S.L. Piatt et al. // Pediatrics. 2009 Jul. Vol.124. - №1. - P.30.

212. Kuanprasert S. Evidence of influenza or influenza-like-illness preceding acute coronary syndrome / S. Kuanprasert, N. Apichartpikul, S. Chuenkitmongkol et al. // Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health. 2008 Nov. Vol.39. - №6. - P. 1040-1044.

213. Kublin-Korzonkiewicz J. Peripheral blood cells with expression of the interleukin-2 receptor (CD25+) in severely infected full-term neonates / J. Kublin-Korzonkiewicz, U. Godula-Stuglik et al // Acta Paediatr. 2001. -Vol.90. - №7. - P. 819-820.

214. Kumar S. Clinical and epidemiologic characteristics of children hospitalized with 2009 pandemic H1N1 influenza A infection / S. Kumar, P.L. Havens, M.J. Chusid et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. 2010. № 29. - P. 591.

215. Kwong K.L. Influenza A and febrile seizures in childhood / K.L. Kwong, S.Y. Lam , T.L. Que et al. // Pediatr Neurol. 2006 Dec. Vol. 35. - №6. - P. 395-399.

216. Lakhdari Y. Staphylococcal pneumonia in a premature neonate: unusual transmission of nosocomial infection / Y. Lakhdari et al. // Arch Pediatr. 2003. - Jul. - Vol.10. - №7. - P. 622-625.

217. Landtblom A. M. Short-term memory dysfunction in Kleine-Levin syndrome / A.M. Landtblom, N. Dige, K. Schwerdt et al. // Acta Neurol Scand, 2003. -Vol.108. №5.-P. 363-367.

218. Lee Nelson L.S. Role of cytokines and chemokines in severe and complicated influenza infections / Nelson L.S. Lee // Hong Kong Med J. 2009. - Vol.15. -P.38-44.

219. Lemanske R.F. The childhood origins of asthma (COAST) study / R.F. Lemanske // J.Pediatr Allergy Immunol. 2002. - Vol.13. - № 15. - P. 38-43.

220. Lighvani A.A. T-bet is rapidly induced by interferon-gamma in lymphoid and myeloid cells / A.A. Lighvani, D.M. Frucht, D. Jankovic et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001.- Vol. 98. - №26. - P. 15137-15142.

221. Lin C.H. Neurologic manifestations in children with influenza B virus infection / C.H. Lin, Y.C. Huang, C.H. Chiu, C.G. Huang, et al // Pediatr Infect Dis J. 2006 Nov. Vol.25. -№11. - P.1081-1083.

222. Liu P.T. Toll like receptor triggering of a vitamin D mediated human antimicrobial response / P.T. Liu, S. Stenger, H. Li, L. Wenzel, B.H. Tan et al. // Science 2006. Vol. 311. - P. 1770-1773.

223. Lohoff M. Roles of interferon-regulatory factors in T-helper-cell differentiation / M. Lohoff, T.W. Mak // Nat Rev Immunol. 2005. - Vol. 5. - №2. - P. 125-135.

224. Longini I.M. Cotaining Pandemic Influenza with Antiviral Agents / I.M. Longini, M.E. Halloran, A. Nizam, Y. Yang // Am. J. Epidemiol. 2004-Vol.159. - P. 623-633.

225. Loughlin J. A study of influenza and influenza-related complications among children in a large US health insurance plan database / J. Loughlin, N. Poulios, P. Napalkov et al // Pharmacoeconomics. 2003. - Vol. 21. - P. 273-283.

226. Lykova E.A. Associated infections in acute bronchopulmonary infections in children / E.A. Lykova // Vestn. Ross. Akad. Med. Nauk. 2003. №6. - P. 9-12.

227. Marchesi S. Acute inflammatory state during influenza infection and endothelial function / S. Marchesi, G. Lupattelli, R. Lombardini, A Sensini et al. //Atherosclerosis. 2005. - Vol.178. - №2. - P. 345-350.

228. Maricich S.M. Neurologic complications associated with influenza A in children during the 2003-2004 influenza season in Houston, Texas / S.M. Maricich, J.L. Neul, T.E. Lotze et al. // Pediatrics 2004. Vol.114. - P.626-633.

229. McCracken G.H.J. Diagnosis and management of acute otitis media in the urgent care setting. / G.H.J. Mc Cracken. // Ann Emerg Med. 2002. - Vol.39. -№4.-P. 413-421.

230. McKimm-Breschkin J.L. Resistance of influenza virus to neuraminidase inhibitors: a review / J.L. McKimm-Breschkin //Antiviral Res. 2000. - Vol. 47. -P. 1-17.

231. Menno D. Fatal Avian Influenza A (H5N1) in a child presenting with diarrhea followed by coma / D. Menno de Jong, Ph.D. Bach, Van Cam, Phan Tu Qui, et al. // N. Engl. J. Med. 2005. - Vol. 352. - P. 686-691.

232. Message S.D. Host defense function of the airway epithelium in health and disease clinical background / S.D. Message, S.L. Johston // J.Leukoc.Biol. 2004. Vol.75.-P. 5-17.

233. Meury S. Comparison of clinical characteristics of influenza and respiratory syncytial virus infection in hospitalised children and adolescents / S. Meury, S. Zeller, U. Heininger // Eur. J. Pediatr. 2004. Vol.163. - P. 359-363.

234. Migita M. Two cases of influenza with impaired ocular movement / M. Migita, T. Matsumoto, O. Fujino et al. // Eur. J. Paediatr. Neurol. 2001. - №5. - P. 8385.

235. Miller E. Influenza Burden for children with asthma / E.K. Miller, M.R. Griffin, K.M. Edwards et al. // Pediatrics. 2008. - Vol. 121. - №1. - P. 1-8.

236. Monto A.S.Clinical signs and symptoms predicting influenza infection / A.S. Monto, S. Gravenstein, M. Elliott, M. Colopy et al. // Arch Intern Med. 2000. -Vol.160.-P. 3243-3247.

237. Nafstad P. Early respiratory infections and childhood asthma / P. Nafstad, P. Magnus, J. Jaakkola // Pediatrics. 2000. - Vol.106. - №3. - P. 38.

238. Neels J.G. Inflamed fat: what starts the fire? / J.G. Neels, J.M. Olesky // J. Clin. Invest. 2006. - Vol. 116. - P. 33-35.

239. Neuzil K.M. Illness among schoolchildren during influenza season / K.M. Neuzil, C. Hohlbein, Y. Zhu // Arch Pediatr Adolesc Med. 2002. - Vol. 156. -986-991.

240. Neuzil K. Burden of interpandemic influenza in children younger than 5 years: a 25- year prospektive studi / K. Neuzil., Y. Zhu, M. Griffin et al. // J. Infect. Dis. 2002. - Vol. 185. - P. 147-152.

241. Neuzil K.M. The effect of influenza on hospitalizations, outpatient visits, and courses of antibiotics in children / K.M. Neuzil, B.G. Mellen, P.F. Wright et al // N Engl J Med. 2000. Vol. - 342. - P. 225-231.

242. Newland J.G. Neurologic complications in children hospitalized with influenza: characteristics, incidence, and risk factors / J.G. Newland, V.M. Laurich, A.W. Rosenquist, K. Heydon, D.J. Licht et al // J. Pediatr. 2007. Vol. -150.-№3.-P. 306-310.

243. Newland J.G. Encephalitis Associated with Influenza B Virus Infection in 2 Children / J.G. Newland, J. R. Romero, M. Varman et al. // Clin. Infect. Dis. -2003. Vol. 36. - №7. - P.87-95.

244. Nicholson K.G. Efficacy and safety of oseltamivir in treatment of acute influenza: a randomised controlled trial / K.G. Nicholson, F.Y. Aoki, A.D.M.E. Osterhaus et al // Lancet. 2000. - Vol. 355. - P. 1845-1850.

245. O'Brien M.A. Incidence of outpatient visits and hospitalizations related to influenza in infants and young children / M.A. O'Brien, T.M. Uyeki, D.K. Shay, et al. // Pediatrics. 2004. - Vol. 113. - P. 585 -593.

246. O'Riordan S. Risk factors and outcomes among children admitted to hospital with pandemic H1N1 influenza / S. O'Riordan, M. Barton, Y. Yau, S.E. Read, U. Allen et al. // CMAJ. 2010. Vol. 182. - №1. - P. 39-44.

247. Ostergaard M.S. The PAT study's methods, asthma classification, and results are questionable / M.S. Ostergaard, J.A. Stauning, J.S. Andersen, M. Jorgensen // J. Allergy Clin Immunol. 2002. - Vol. 110. - № 4. - P. 671-672.

248. Peebles R.S. Viral infections, atopy, and asthma: is there a causal relationship / R.S. Peebles // J. Allergy Clin Immunol. 2004. - Vol.113. - №1. - P.15-18.

249. Peiris J.S.V. Avian influenza virus A(H5N1): a thrat to human heath. / J.S.V. Peiris, M.D. de Jong, Y. Guan // Clin. Microbiol Rev. 2007. - Vol. 20. - P. 243267.

250. Pelaia G. Respiratory infections and asthma / G. Pelaia, Vatrella, L. Gallelli et al. // Respir Med. May. 2006. - Vol.100. - №5. - P. 775-784.

251. Peltola V. Influenza A and B virus infections in children / V. Peltola, T. Ziegler, O. Ruuskanen // Clin Infect Dis. 2003. - Vol. 36. - №3. - P. 299-305.

252. Pestka S. Interferons, interferon-like cytokines, and their receptors / S. Pestka, C.D. Krause, M.R. Walter // Immunol. Rev. 2004. - Vol. 202. - P. 8-32.

253. Pichlmair A. RIG-I-mediated antiviral responses to single-stranded RNA bearing 5'-phosphates / A. Pichlmair, O. Schulz, C.P. Tan et al. // Science. -2006. Vol. 314.-P. 997-1001.

254. Pisareva M. Genetic and antigenetic structure of influenza virus AH1N1 strains isolated in Russia in 2005-2008 epidemic / M. Pisareva, N. Konovalova, A. Zadonskaya // 3 nd ESWI Conference, Vikamoura, Portugal. 2008. - P. 183184.

255. Poehling K.A. The underrecognized burden of influenza in young children / K.A. Poehling, K.M. Edwards, G.A. Weinberg et al. // N Engl J Med. 2006. -Vol. 355.-P. 31.

256. Quach C. Risk factors associated with severe influenza infections in childhood: implication for vaccine strategy / C. Quach, L. Piche-Walker, R. Platt, D. Moore //Pediatrics. 2003. - Vol.112. - P. 197-201.

257. Saladino R. Current advances in anti-influenza therapy / R. Saladino, M. Barontini, M. Crucianelli et al. // Curr Med Chem. 2010. Vol.17. - №20. - P. 2101-2140.

258. Samransamruajkit R. Prevalence, clinical presentations and complications among hospitalized children with influenza pneumonia / R. Samransamruajkit, T. Hiranrat, T. Chieochansin et al. // Jpn J. Infect Dis. 2008. - Vol. 61. - №6. -p. 446-449.

259. Scholtissek C. Molecular evolution of influenza viruses / C. Scholtissek // Virus. Genes. 1996. - Vol. 11. - P. 209-215.

260. Schroder K. Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions / K. Schroder, P.J. Hertzog, T. Ravasi et al. // J. Leukoc Biol. 2004. - Vol. 75. - №2. -P. 163-189.

261. Shann F. Acute lower respiratory tract infections in children: possible criteria for selection of patients for antibiotic therapy and hospital admission / F. Shann, K. Hart, D. Thomas // Bull. WHO. 2003. - Vol. 81. - № 4. - P.301-305.

262. Siedler K. Oseltamivir for treatment of influenza in infants less than one year: a retrospective analysis / K. Siedler, H. Skopnik. // Pediatr. Infect. Dis. J. 2010. -№29. P. 495.

263. Simonsen L. The impact of influenza epidemics on hospitalizations / L. Si-monsen, K. Fukuda, L.B. Schönberger, N.J. Cox // J. Infect. Dis. 2000 Mar. -Vol.181.-№3.-P. 831-837.

264. Sinaniotis C.A. Viral pneumoniae in children: incidence and aetiology / C.A. Sinaniotis // Paediatr Respir Rev. 2004. - №5. - P. 197-200.

265. Skoner D.P. Viral infection and allergy: lower airway / D.P. Skoner // Allergy Asthma Proc. 2002. - Vol. 23, №4. - P. 229-232.

266. Spina E. Antiepileptic drugs: indications other than epilepsy / E. Spina, G. Perugi // Epileptic Disord. 2004. - Vol.6. - №2. - P. 57-75.

267. Stephenson I. The epidemiology of influenza / I. Stephenson , M. Zambon // Occup Med (Lond) 2002. Vol. 52. - P. 241-247.

268. Straumanis J.P. Influenza В infection associated with encephalitis: treatment with oseltamivir. / J.P. Straumanis, M.D. Tapia, J.C. King // Pediatr Infect. Dis. J. 2002.-№21.-P. 173-175.

269. Sugaya N. Long-acting neuraminidase inhibitor laninamivir octanoate (CS-8958) versus oseltamivir as treatment for children with influenza vims infection. / N. Sugaya, Y. Ohashi // Antimicrob Agents Chemother. 2010. - Vol. 54. - №6. - P.2575-2582.

270. Team F.S. Emergence of a novel swine-origin influenza A(H1N1) virus in Humans (Novel Swine ORIGI Influenza A(H1N1) Virus investigation /F.S. Team, Dawood et al // N Engl. J.Med. 2009. - Vol.360. - №25. - P. 2605-2615.

271. Tompson W.W. Influenza-associated hospitalizations in the United States / W.W. Tompson, D.K. Shay, E. Weintraub, L. Brammer, C.B. Bridges, N.J. Cox, K. Fukuda // JAMA. 2004. - Vol. 292. - № 11. - P. 1333-1340.

272. Tompson W.W. Epidemiology of seasonal influenza: use of surveillance data and statistical models to estimate the burden of disease / W.W. Tompson, L. Comanor, D. Shay // J. Infect. Diseas. 2006. - Vol. 194. - P. 82-91.

273. Toovey C. Influenza-associated central nervous system dysfunction: a literature review. / C. Toovey // Travel. Med. Infect. Dis. 2008, May. Vol. 6. - № 3. - P. 114-124.

274. Treanor J.J. Efficacy and safety of the oral 1 neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza A. randomized controlled trial /

275. J.J.Treanor, F.G.Hayden, P.S.Vrooman et al. // JAMA. 2000. - Vol.283. - №8. -P.1016-1024.

276. Van Elden L.J. Clinical diagnosis of influenza virus infection: evaluation of diagnostic tools in general practice. / L.J. Van Elden, G.A.Van Essen, C.A.Boucher et al. // Br. J. Gen Pract. 2001. - Vol. 51. - P. 630-634.

277. Vanereek K. Interferon Production in Children with Respiratory Diseases / K. Vanereek, A. Lehovcova // Acta Paediatrica. 2008. - Vol.74. - №1. - P. 118-122.

278. Vaudry W. Active surveillance for influenza infection in children: Stollery Children's Hospital, 2003-2004 season / W. Vaudry, A. Roth, B. Lee, D. Spady // Can Commun Dis Rep. 2004. - Vol. 30. - P. 157-164.

279. Wada T. Differences in clinical manifestations of influenza-associated encephalopathy by age / T. Wada, T. Morishima, A. Okumura et al. // Microbiol. Immunol. 2009. - Vol. 53. - P. 83-88.

280. Wang Y.H. Clinical characteristics of children with influenza A virus infection requiring hospitalization / Y.H. Wang, Y.C. Huang, L.Y. Chang et al. // J. Microbiol. Immunol. Infect. 2003. - Vol.36. - P. 111-116.

281. Wang Y.X. Fever of recombinant human interferon-alpha is mediated by opioid domain interaction with opioid receptor inducing prostaglandin E2 / Y.X. Wang // J. Neuroimmunol. 2004. - Vol.156. - №1-2. - P.107-112.

282. Wei Pan. Serum levels of IFN-gamma and IL-4 in children with Mycoplasmal pneumonia at the acute phase / Pan Wei, Xu Zhong, Zheng Bai-Hong // Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2006. - Vol.8. - №5. - P.373-375.

283. Whitley R.Y. Oral oseltamivir treatment of influenza in children / R.Y. Whitley, F.G. Hayden, K.S. Reisinger//Pediatr. Infect. Dis. 2001. - Vol.20. - P.127-133.

284. Witayathawornwong P. Avian influenza A (H5N1) infection in a child / P. Witayathawornwong // Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health. 2006. -Vol. 37. - №4. - P. 684-689.

285. Wiwanitkit V. Diarrhoea as a presentation of bird flu infection: a summary on its correlation to outcome in Thai cases / V. Wiwanitkit // N. Engl. J. Med. -2005. Vol. 352. - №7. - P. 686-691.

286. Zasloff M. Fighting Infections with Vitamin D / M. Zasloff // Nat. Med. 2006, №12.-P. 388-390.

287. Zheleznikova G. Four levels of immune response in acute infectious diseases / G. Zheleznikova // Rus. J. Immunal. 2002. - Vol.7. - № 1. - P. 25-32.