Клинико-иммунологические характеристики традиционной и антицитокиновой терапии детей и подростков, больных ювенильным идиопатическим артритом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат медицинских наук Пряничникова, Наталья Сергеевна

• Пряничникова, Наталья Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пряничникова, Наталья Сергеевна

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АНФ(АЫА) - антинуклеарный фактор БТ - базисная терапия

БПВП - базисные противовоспалительные препараты

ВАШ - визуальная аналоговая шкала

ГК - глюкокортикостероидные гормоны

ИЛ(1Ь) - интерлейкин

ИРИ - иммунорегуляторный индекс

МБАРП - модифицирующие болезнь антиревматические препараты НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты РФ - ревматоидный фактор

СОККД - Самарский областной клинический кардиологический диспансер ТК - титр комплемента

ФНО-а СШБ-а) - фактор некроза опухоли альфа ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы ЦОГ - циклооксигеназа ЧБС - число болезненных суставов ЧПС - число припухших суставов ЮНА - ювенильный идиопатический артрит ЮРА - ювенильный ревматоидный артрит АСЯ - Американская коллегия ревматологов СЭЗ+, СЭ4+ и др. - маркеры иммунокомпетентных клеток - иммуноглобулины

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические характеристики традиционной и антицитокиновой терапии детей и подростков, больных ювенильным идиопатическим артритом»

ВВЕДЕНИЕ

Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) — тяжелое хроническое, неуклонно прогрессирующее заболевание неизвестной этиологии, со сложным аутоагрессивным патогенезом. ЮИА — одна из наиболее частых и самых инвалидизирующихревматических болезней у детей [1].ЮИА характеризуется преимущественно деструктивным поражением суставов, а также патологией других органов и тканей с формированием полиорганной недостаточности различной степени выраженности [3]. Заболевание приводит к резкому ограничению возможности передвижения и самообслуживания, физической, психической, социальной дезадаптации детей(Насонов Е.Л., Насонова В.А, 2010).

Лечение ЮИА остается одной из наиболее сложных и актуальных проблем ревматологии. В терапии используют широкий спектр противоревматических препаратов. Патогенетическая иммуносупрессивная терапия существенно улучшает клиническое состояние и качество жизни большинства больных ювенильным артритом[4], однако у многих пациентов возможность достижения стойкой ремиссии с помощью традиционных базисных противоревматических препаратов по-прежнему остается маловероятной [5 -9].

Важная роль цитокинов в патогенезе ЮИА привела к возможности использовать блокаторы цитокинов в лечении данного заболевания. Антицитокиновая терапия обеспечивает вполне удовлетворительные результаты и способна существенно улучшить прогноз даже при тех тяжелых формах ЮИА, при которых общепринятые терапевтические стратегии лечения часто не давали положительного результата.

Особый интерес вызывает применение моноклональных антител, максимальная избирательность которых обеспечивает селективное действие на иммунную систему, позволяющее устранять необходимое звено в патогенетической цепи. Высокая специфичность антител исключает возможность их влияний на другие физиологические механизмы

функционирования иммунной системы.

В ревматологии, несмотря на ряд специфических проблем, включающих <^АаЬе1»-статус ряда генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) для детей, значение этих новых медикаментов постоянно возрастает. В первую очередь это касается препаратов, способных эффективно лечить системный вариант ЮИА — болезнь Стилла — и полиартикулярный вариант ЮИА тяжелого течения.

ГИБП произвели революцию в лечении ревматоидного артрита (РА). Важно отметить, что эти препараты статистически значимо улучшают функциональную активность больных и качество их жизни. Многими клиническими исследованиями подтверждено, что повышение качества жизни на фоне лечения биологическими агентами связано с увеличением физической активности, уменьшением утомляемости и усталости, повышением эмоционального фона и трудоспособности пациентов[10-12].

Внедрение ГИБП в клиническую практику позволяет не только купировать симптомы заболевания, но и сдерживать развитие эрозивного процесса в суставах, улучшать функциональный статус и качество жизни пациента, увеличивать продолжительность жизни до популяционного уровня.

Введение ГИБП в клиническую практику чрезвычайно продвинуло лечение ЮИА и осуществило смену парадигмы. Исследования цитокинового профиля, клеточного состава крови у больных ЮИА в процессе заболевания, могут способствовать разработке критериев диагностики и контроля иммунного статуса у пациентов при подборе наиболее адекватной терапии, что определяет продолжительность и качество их жизни (Алексеева Е.И. и соавт., 2004, Кельцев В.А. 2008, 2010).

Данные литературы о проведении сравнительного анализа влияния традиционных базисных препаратов и биологических агентов на течение ЮИА немногочисленны. Эти положения свидетельствуют о необходимости дальнейших исследований по выбору тактики ведения больных с этими заболеваниями с использованием новых, наиболее эффективных методов

лечения, в том числе моноклональных антител, а так же прогнозирования побочных эффектов при их применении и определения наиболее эффективных и безопасных препаратов в лечении различных форм ЮИА.

Цель исследования:

Провести сравнительный анализ влияния генно-инженерного биологического препарата тоцилизумаба и базисного препарата метотрексата на клинико-иммунологические и цитокиновые показатели у детей и подростков, больных полиартикулярным и системным вариантами ювенильного идиопатического артрита, и разработать рекомендации по наиболее эффективному и безопасному их использованию при лечении различных вариантов данного заболевания.

Задачи исследования:

1. Дать оценку клинико-иммунологическим параметрам гомеостаза у детей и подростков, больных полиартикулярным и системным вариантами ювенильного идиопатического артрита.

2. Провести сравнительный анализ эффективности препаратов метотрексата и тоцилизумаба на течение заболевания и качество жизни детей, больных полиартикулярным и системным вариантами ювенильного идиопатического артрита.

3. Дать сравнительную оценку нежелательных осложнений при лечении детей, больных полиартикулярным и системным вариантами ювенильного идиопатического артрита, метотрексатом и тоцилизумабом.

Научная новизна

Разработаны критерии целенаправленного включения ГИБП в лечение больных полиартикулярным и системным вариантами ЮИА в зависимости от иммунологического статуса.

По данным динамики клинико-иммунологических показателей у больных

с полиартикулярным и системным вариантами ЮИА разработаны критерии эффективности проводимой терапии с включением метотрексата и тоцилизумаба. Анализ клинико-иммунологических показателей позволил оптимизировать курсы лечения полиартикулярных и системных вариантов ЮИА и прогнозировать нежелательные явления при проведении терапии данным больным.

Практическая значимость:

Анализ клинических и иммунологических показателей активности полиартикулярного и системного вариантов ЮИА позволяет дифференцировано назначать базисную терапию данным больным. Мониторинг с помощью клинико-иммунологических показателей состояния больных способствует раннему выявлению нежелательных явлений при проведении базисной терапии метотрексатом и тоцилизумабом больных ЮИА. Динамическое наблюдение за состоянием иммунологических показателей патологического процесса позволяет свести к минимуму осложнения при проведении базисной терапии полиартикулярного и системного вариантов ЮИА. Рефрактерность к терапии метотрексатом детей, больных полиартикулярным вариантом ЮИА в течение 3 месяцев является показанием к назначению им генно-инженерных препаратов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Клинико-иммунологические показатели являются основой прогрессирования полиартикулярного и системного вариантов ювенильного идиопатического артрита у детей.

2. Тоцилизумаб при полиартикулярном и системном вариантах ювенильного идиопатического артрита у детей является более эффективным и безопасным препаратом по сравнению с метотрексатом

3. Тоцилизумаб эффективен у больных при системном и полиартикулярном вариантах ювенильного артрита у детей независимо

от длительности заболевания, тем не менее более раннее назначение дает более быстрый эффект, что дает основание к рекомендации назначения данного препарата на ранних этапах развития патологического процесса в случае неэффективности лечения метотрексатом в течение 1 -3 месяцев лечения.

Внедрение результатов исследования

Материалы исследования и рекомендации по диагностике и лечению полиартикулярного и системного вариантов ЮИА у больных внедрены в лечебно - диагностическую работу детского кардиоревматологического отделения Самарского областного клинического кардиологического диспансера.

Результаты проведенных исследований включены в программу учебного курса кафедры факультетской педиатрии и при преподавании ревматологии слушателям ИПО СамГМУ.

Личный вклад автора

Проведено наблюдение и анализ клинического обследования 95 больных с использованием современных клинических, функциональных и инструментальных методик.

Публикации

Основные положения диссертации изложены в 16 работах, опубликованных в областных, региональных и республиканских сборниках, в том числе 4 работы в научных журналах, рецензируемых ВАК РФ.

Апробация работы

Материалы исследования доложены и обсуждены на областных научно-практических конференциях «День кардиоревматолога» (Самара 2010, 2011, 2012); на

межрегиональной конференции молодых ученых и специалистов «Аспирантские чтения» (Самара 2011); на Всероссийской конференции ревматологов России (Нижний Новгород 2010,2011); на XVIII и XIX Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва 2011,2012); на XIV, XV съездах педиатров России (Москва, 2011, 2012).

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 113 страницах машинописного текста и иллюстрирована 9 таблицами и 20 рисунками. Состоит из введения, обзора литературных источников, материалов и методов исследования, клинической характеристики больных, главы собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список использованных источников включает в себя 273 наименований, из которых 21 отечественных и 252 иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Пряничникова, Наталья Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. Мониторинг цитокиновых показателей в качестве диагностических критериев при полиартикулярных и системных вариантах ювенильного идиопатического артрита является необходимым как для диагностических, так и прогностических позиций. Уровень провоспалительных цитокинов ИЛ-10 (57,6±4,2пг/мл), ФНО-а (36,9±1,7пг/мл), ИЛ-61(1,6±0,7пг/мл), а также противовосполительного цитокина ИЛ-10 (11,5±2,2пг/мл) выше уровня контрольной группы больных детей в сыворотке крови является прогностически неблагоприятным.

2. Тоцилизумаб при лечении больных полиартикулярным и системным вариантами ювенильного идиопатического артрита является препаратом выбора и жизненно необходимым и должен быть введен в стандарт лечения данных больных

3. Назначение тоцилизумаба в ранние сроки заболевания полиартикулярным и системным вариантами ювенильного идиопатического артрита более эффективно, чем назначение в более поздние сроки заболевания, что дало основание к рекомендации назначения данного препарата на ранних этапах развития патологического процесса в случае неэффективности лечения метотрексатом в течение 1-3 месяцев лечения.

4. Высокая частота гепатотоксичности при лечении детей, больных полиартикулярным и системным вариантами ЮИА метотрексатом требует более тщательного мониторированияуровня печеночных ферментов в сыворотке у больных в процессе их диспансерного наблюдения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Анализ клинических и иммунологических показателей активности полиартикулярного и системного вариантов ювенильного артрита позволяет дифференцировано назначать базисную терапию данным больным. В качестве диагностических критериев полиартикулярного варианта ЮИА можно использовать повышение провоспалительных цитокинов ИЛ-1(3, ФНО-а, ИЛ-6, а также противовосполительного цитокина ИЛ-10 выше уровня контрольной группы в сыворотке крови - как для диагностики, так и для прогноза заболевания.

2. Мониторинг с помощью клинико-иммунологических показателей состояния больных способствует раннему установлению нежелательных явлений при проведении базисной терапии метотрексатом и тоцилизумабом больных ювенильным идиопатическим артритом

3. Динамическое наблюдение за состоянием иммунологических показателей патологического процесса позволяет свести к минимуму осложнения при проведении базисной терапии полиартикулярного и системного вариантов ювенильного идиопатического артрита. Рефрактерность к терапии метотрексатом детей, больных полиартикулярным и системным вариантами ЮИА в течение 3 месяцев, является показанием к назначению им генно-инженерных препаратов.

4. При назначении ГИБП тоцилизумаба на ранних этапах заболевания полиартикулярным и системным вариантами ЮИА эффект у больных был более значимым, что дало основание к рекомендации назначения данных препаратов на ранних этапах развития патологического процесса в случае неэффективности лечения метотрексатом в течение 1 -3 месяцев лечения.

5. Высокая частота гепатотоксичности при лечении метотрексатомдетей, больных полиартикулярным и системным вариантами ЮИА, требует более тщательного мониторированияуровня печеночных ферментов в процессе их диспансерного наблюдения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пряничникова, Наталья Сергеевна, 2013 год

Список литературы

1.Алексеева Е.И., Литвицкий П.Ф. Ювенильный ревматоидный артрит: этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения. — М.: Веди, 2007.- с.325-339.

2.Апексеева Е.И., Акулова С.С, Семикина Е.Л. и др. Эффективность ритуксимаба у больной системным вариантом юношеского артрита, рефрактерного к терапии традиционными иммуно-депрессантами и блокаторами ФНОа // Вопросы современной педиатрии. — 2007. — Т. 6, № 3. — С. 94-100.

3.Алексеева Е. И., Бзарова Т. М., ВалиеваС.И. и др. Ритуксимаб: новые возможности лечения тяжелого рефрактерного ювенильного артрита // Вопросы современной педиатрии. — 2008. — Т. 7, № 2. — С. 22-29.

4.Апексеева Е. И., Семикина Е.Л., Бзарова Т. М. и др. Опыт применения ритуксимаба у больной с системным вариантом юношеского артрита // Вопросы современной педиатрии. — 2008. — Т. 7, № 3. — С. 79-85.

5. Алексеева Е.И., Слепцова Т.В., Валиева СИ. Бзарова Т.М. Денисова Р.В. и др. Эффективность и безопасность инфликсимаба у больных ранним ювенильным ревматоидным артритом. // Вопросы современной педиатрии. — 2009. — Т. 8, № 4. — С. 42-50.

6. Алексеева Е.И., Денисова Р.В., Альбицкий В.Ю., Винярская И.В., Валиева СИ. Качество жизни больных ювенильным артритом условиях лечения химерными моноклональными антителами к ФНОа // Вопросы современной

педиатрии. — 2009. — Т. 8. №3. — С. 18-26.

7.Амирджанова В.Н., Насонов Е.Л. Абатацепт и качество жизни больных ревматоидным артритом (результаты международных исследований). // Научно-практическая ревматология - 2010, 4. Приложение 2, 32-35.

8.Бзарова Т.М., Алексеева Е.И., Петеркова В. А. Роль факторов болезни и факторов противоревматической терапии в развитии низкорослости у детей, страдающих ювенильным ревматоидным артритом // Вопросы современной педиатрии. — 2006. — Т. 5, №5.—С. 13-18.

9.Бзарова Т. М., Алексеева Е.И., Валиева С.И., Лисицин А.О. Опыт применения циклоспорина в сочетании с разными режимами введения метотрексата у больной тяжелым системным вариантом ювенильного ревматоидного артрита // Вопросы современной педиатрии. — 2009. — Т. 8, № 4. — С. 142-150.

Ю.Бзарова Т.М., Е.И.Алексеева, Фетисова АН., Клочкова O.A. Опыт применения абатацепта у больной серопозитивным вариантом идиопатического ювенильного артрита. // Вопросы современной педиатрии - 2012, т. 11, №2, 155162.

П.Денисова Р.В., Алексеева Е.И., Альбицкий В.Ю., Винярская И.В. др. Динамика качества жизни на фоне лечения инфликсимабом детей 2-4 лет, старадающих ювенильным ревматоидным артритом // Вопросы современной педиатрии. — 2008. — Т. 7, № 6.— С. 30-39.

12. Исаева К. Б., Денисова Р. В., Бзарова Т. М. и др. Опыт применения ритуксимаба у больного системным вариантом ювенильного ревматоидного артрита // Вопросы современной педиатрии. — 2009. — Т. 8, № 3. — С. 132-138.

13.Кельцев В.А. Клиническая артрология (руководство для врачей). - ООО «ИГЖ» «Содружество» Самара, 2010. - 616 с.

14.Моисеенко В.М. Моноклональные антитела в лечении злокачественных опухолей. Практ. Онкол. 2003;4(3): 148-56.

15.Насонов ЕЛ., Каратеев Д.Е. Применение блокатора ко-стимуляции Т-лимфоцитов абатацепта при ревматоидном артрите. // Научно-практическая ревматология - 2010, 4. Приложение 2, 9-27.

16. Насонов Е.Л. Новые аспекты фармакоторапии ревматоидного артрита -блокада ко-стимуляции Т-лимфоцитов //Русский медицинский журнал. - 2009; 17(3): 2-7.

16.Никишина ИЛ. Применение абатацепта в лечении ювенильного артрита. // Научно-практическая ревматология - 2010, 4. Приложение 2, 42-45.

17.Козлов В. К. Ронколейкин: биологическая активность, иммунокорригирующая эффективность и клиническое применение // В кн.: Справочник по иммунотерапии. — СПб.: Диалог, 2002. — С. 166-196.

18.Сенников С. В., Силков А. Н., Козлов В. А. Альтернативный сплайсинг в формировании полиморфной структуры системы цитокинов // В кн.: Система цитокинов. — Новосибирск: Наука, 2004. — С. 7-22.

19.Ярилин А. А. Цитокины в тимусе. Выработка и рецепция цитокинов // Цитокины и воспаление. — 2003. — Т. 2 — №1 — С. 3-13.

20.Ярилин А. А. Цитокины в тимусе. Биологическая активность и функции цитокинов в тимусе // Цитокины и воспаление. — 2003. — Т. 2. — № 2. — С. 3-1

21 .Ярилин А. А., Донецкова А. Д. Регуляторные РохрЗ -Т-клетки и их роль при аллергии // Росс, аллергологический журн. — 2005. — № 2. — С. 22-

22.AfkarianM., SedyJ., Yang J. etal. T-bet is a ST ATI-induced regulator of IL-12Rexpression in naive СГЖ T-cells // Nat. Immunol. — 2002, vol. 3, p. 549-557.

23.Almeida A., Legrand N.. Papiernik M. et al. Homeostasis of peripheral CD4+ T-cells: IL-2R alpha and IL-2 shape a population of regulatory cells that controls CD4+ T-cell numbers // J. Immunol. — 2002. — V. 169.— P. 4850-4860.

24.Alms W., Atamas S., Yurovsky V., White B. Generation of a variant of human interleukin-4 by alternative splicing // Mol. Immunol, — 1996.—V. 33. — P. 361-370.

25.Alonzi Т., FattoriE., Lazzaro D. et al. lnterleukin-6 is required for the development of collagen-induced arthritis//J. Exp. Med, 1998, vol. 187, p. 461-468.

26.A1-Shami A., Spolski R., Kelly J. et al. A Role for Thymic Stromal Lymphopoietin in CD4+ T Cell Development//.!. Exp. Med.— 2004.—V. 200.— P. 159-168.

27.Anaya J., Sias J. The use of interleukin-2 in human immunodeficiency virus infection // Pharmacothe-3-py. — 2005. — V. 25. — P. 86-95.

28.Anderson D., Johnson L, Glaccum M. etal. Chromosomal assignment and genomic structure of IL-15. Genomics. — 1995. — V. 25. — P. 701-706.

29.Andersson J., Abrams J., Bjork L. et al. Concomitant in vivo production of 19 different cytokines in hurrar tonsils//Immunol. — 1994. — V. 83. — P. 11-24.

30.Annunziato F., Galli G., Cosmi L Molecules associated with human Thl or Th2 cells // Eur. Cytokre Netw.— 1998, vol. 9, p. 12-16.

31.Antony P., RestifoN. CD4+CD25+T Regulatory Cells, Immunotherapy of Cancer, and lnterleukin-2//J H>-munother. — 2005. — V. 28. — P. 120-128.

32.AntovA., Yang L, VigM. etal. Essential role for STAT5 signaling in CD25+CD4+ regulatory T-cell homeostasis and the maintenance of self-tolerance//J. Immunol. — 2003, vol. 171, p. 3435-3441.

33.Aral /V., Nomura D., Villaret D. etal. Complete nucleotide sequence of the chromosomal gene for human IL-4 and its expression // J. Immunol. — 1989, vol. 142, p. 274-282.

34.ArimaK., Umeshita-Suyama R., Sakata Y. etal. Upregulation of IL-13 concentration in vivo by the IL13 variant associated with bronchial asthma // J. Allergy Clin. Immunol. — 2002, vol. 109, p. 980-987.

35.Armitage R., Beckmann M., Idzerda R. et al. Regulation of interleukin-4 receptors on human T-cells // Int. Immunol. — 1990. — V. 2. — P. 1039-1045.

36.Armitage R., MacDuffB., Eisenman J. et al. IL-15 has stimulatory activity Jor the induction of B-cell proliferation and differentiation // J. Immunol. — 1995. —V. 154. _ p. 483-490.

37.Armitage R., Namen A., Sassenfeld H. et al. Regulation of human T-cell proliferation by IL-7 // J. Immunol. — 1990. — V. 144.— P. 938-941.

38.Bandeira-Melo S., Welter P. Mechanisms of eosinophil cytokine release // Mem. Inst. Oswaldo Cruz. —2005,—V. 100, Suppl. 1,—P. 73-81.

39.BarataJ., Cardoso A., Boussiotis V. lnterleukin-7 in T-cell acute lymphoblastic leukemia: an extrinsic factor supporting leukemogenesis? // Leuk. Lymphoma. — 2005. — V. 46. — P. 483-495.

40.Bazan J. Structural design and molecular evolution of a cytokine receptor superfamily // Proc. Natl. Acad. Sci. — 1990. — V. 87. — P. 6934-6938.

41.Becker T, Wherry £, Boone D. et al. Interleukin-15 is required for proliferative renewal of virus-specific memory CD8 T-cells//J. Exp. Med.— 2002.—V. 195.— P. 1541-1548.

42.Bennermo M., Held C, Stemme S. et al. Genetic predisposition of the interleukin-6 response to inf on: implications for a variety of major diseases? // Clin Chem, 2004, vol. 50, p. 2136-2140.

43.Beq S., Delfraissy J., Theze J. lnterleukin-7 (IL-7): immune function, involvement in the pathogenesis of HIV infection and therapeutic potential // Eur. Cytokine Netw. — 2004. — V. 15. — P. 279-289.

44.BorgerP., Kauffman H., Postma D., Vellenga E. IL-7 differentially modulates the expression of IFN-gamma and IL-4 in activated human T-lymphocytes by transcriptional and posttranscriptional mechanisms // J. Immunol. — 1996. — V. 156. —P. 1333-1339.

45.Broide D., Paine M., Firestein G. Eosinophils express interleukin-5 and granulocyte macrophage-colo-ny-stimulating factor mRNA at sites of allergic inflammation in asthmatics // J. Clin. Invest. — 1992. — V. 92. — P. 1414-1424.

46.Brown M., Hural J. Functions of IL-4 and control of its expression // Crit. Rev. Immunol. — 1997. — V. 17.— P. 1-32.

47.Budagian V., Bulanova £., Orinska Z. etal. Reverse signaling through membrane-bound interleukin-15 // J. Biol. Chem. — 2004. — V. 279. — P. 42192-42201.

48.Callard R. Immunoregulation by IL-4 in man // Brit. J. Hematol. — 1991. — V. 78, —P. 293-299.

49.Campbell H., Tucker W., HortY.etal. Molecular cloning, nucleotide sequence, and expression of the gene encoding human eosinophils differentiation factor

93

(interleukin-5) // Proc. Natl. Acad. Sci. — 1987. — V. 84. — P. 6629-6633.50.

50.Caput D., Laurent P., Kaghad M. et al. Cloning and characterization of a specific IL-13 binding protein structurally related to the IL-5 receptor alpha chain // J. Biol. Chem. — 1996. — V. 271. — P. 16981 -16986.

51.Carr C, Ayken S., Kimack N., Levine A. Disulfide assignments in recombinant mouse and human interleukin-4 // Biochemistry. — 1990. —V. 171. — P. 15151523.

52.Carson W., GiriJ., Lindemann M. etal. IL-15 is a novel cytokine that activates human natural killer cells via components of the IL-2 receptor//J. Exp. Med. — 1994, vol. 180, p. 1395-1403.

53.Cheever A., Hoffmann K., Wynn T. Immunopathology of Schistosomiasis mansoni in mice and men // Immunol. Today. — 2000. — V. 21. — P. 465-466.

54.Chen Q., Wang W.-C, Bruce R. et al. Central role of IL-6 receptor signal-transducing chain gpl 3 vation of L-selectin adhesion by fever-range thermal stress // Immunity, 2004, vol. 20, p. 59

55.Chiaramonte M., Cheever A., MalleyJ. etal. Studies of murine schistosomiasis reveal interleukin-13 blockade as a treatment for established and progressive liver fibrosis // Hepatology. — 2001. — V. 34. — P. 273-282.

56.Chiaramonte M., Donaldson D., CheeverA., Wynn T. An IL-13 inhibitor blocks the development of hepatic fibrosis during a T-helper type 2-dominated inflammatory response // J. Clin. Invest. — 1999, vol. 104, p. 777-785.

57.Chung H., Young H., Goon P. et al. Activation of interleukin-13 expression in T-cells from HTLV-1 -infected individuals and in chronically infected cell lines // Blood. — 2003, vol. 102, p. 130-136.

58.Clark S., Arya S., Wong-StaalF. etal. Human T-cell growth factor: partial amino acid sequence, cDNA cloning and organization, and expression in normal and leukemic cells // Proc. Natl. Acad. Sci. — 1984. — V. 81. — P. 2543-2547.

59.CooperM., Bush J., FehnigerT. etal. In vivo evidence for a dependence on interleukin-15 for natural killer cell survival // Blood. — 2002. — V. 100. — P.

94

3633-3638.

60.Curotto de Lafaille M., Lino A., Kutchukhidze N. et al. CD25" T-cells generate CD25+Foxp3+ regulatory T-cells by peripheral expansion // J. Immunol. — 2004, vol. 173, p. 7259-7268.

61.DaltonD., Pitts-Meek S., KeshavS. etal. Multiple defects of immune cell function in mice with disrupted in-terferon-gamma genes // Science. — 1993. — V. 259. — P. 1739-1742.

62.DaviesR, ZhouL, AbrahamR. AbataceptbindstotheFcreceptorCD64 butdoesnotmediatecomplement-dependentcytotoxicityorantibody-dependentcellularcytotoxicity // J. Rheumatol. — 2007; 34: 280-289.

63.DeCastro C, Denning S., Langdon S. etal. The c-kit protooncogene receptor is expressed on a subset of human CD3XD4XD8" (triple negative) thymocytes // Exp. Hematol. — 1994. — V. 22. — P. 1025-1033.

64.Defrance T., CarayonP., BillianG. etal. Interleukin-13 is a B-cell stimulating factor//J. Exp. Med. — 1994, vol. 179, p. 135-143.

65.DeKruyff F., Fang Y., Secrist H., Umetsu D. IL-4 synthesis by in vivo primed memory CD4+ T-cells // J.Clin. Immunol.— 1995, vol. 15, p. 105-115.

66.Dent L., Strath M., Mellor A., Sanderson C Eosinophilia in transgenic mice expressing interleukin-5 // J. Exp. Med.— 1990, vol. 172, p. 1425-1431.

67.De Waal Malefyt R., Abrams J., ZurawskyS. etal. Differential regulation of IL-13 and IL-4 production by human CD8+ and CD4+ ThO, Thl and Th2 T-cell clones and EBV-transformed B-cells // Int. Immunol. — 1995, vol. 7, p. 1405-1416.

68.Dillon S., SprecherC, Hammond A. etal. Interleukin 31, a cytokine produced by activated T-cells dermatitis in mice // Nat. Immunol, 2004, vol. 5, p. 752-760.

69.Ealick S., Cook W., Vijay-Kumar S. et al. Three-dimensional structure of recombinant human interferon// Science. — 1991, vol. 252, p. 698-702.

70.Fehniger T., Suzuki K., Ponnappan A. etal. Fatal leukemia in interleukin-15 transgenic mice follows early expansion in natural killer and memory phenotype CD8+ T-cells // J. Exp. Med. — 2001, vol. 193. p. 219-231.

71.Ferberl., Lee H., Zonin F. etal. GATA-3 significantly downregulates IFN-gamma production from developing Thl cells in addition to inducing IL-4 and IL-5 levels // Clin. Immunol. — 1999. — V. 91. — P. 134-144.

72.Fichtner-Feigl S., Strober W., Kawakami K. et al. IL-13 signaling through the IL-13 alpha-2 receptor is involved in induction of TGF-beta-1 production and fibrosis // Nature Medicine. — 2005, vol. 12. p. 99-106.

73.Finkelman F., Shea-Donohue T., Goldh/IIJ. etal. Cytokine regulation of host defense against parasitic gastrointestinal nematodes: lessons from studies with rodent models // Annu. Rev. Immunol. — 1997 vol. 15, p. 505-533.

74.Flesch I., Kaufmann H. Mechanisms involved in mycobacterial growth inhibition by gamma interferon-acrj-vated bone marrow macrophages: role of reactive nitrogen intermediates // Infect. Immun. — 1991 vol. 59, p. 3213-3218.

75.FontenotJ., Gavin M., RudenskyA. Foxp3 programs the development and function of CD4(+)CD25(+) regulatory T-cells // Nat. Immunol. — 2003, vol. 4, p. 330-336.

76.Foster P., Hogan S., Ramsay A. etal. Interleukin-5 deficiency abolishes eosinophilia, airway hyperreactivity, and lung damage in a mouse asthma model // J. Exp. Med. — 1996, vol. 183, p. 195-201.

77.Friend S., Hosier S., Nelson A. et al. A thymic stromal cell line supports in vitro development of surface lgM+ B-cells and produces a novel growth factor affecting B and T lineage cells // Exp. Hemato! 1994.— V. 22.— P. 321-328.

78.Fry T., Mackall C. The many faces of IL-7: from lymphopoiesis to peripheral T-cell maintenance // J. Immunol. — 2005. — V. 174. — P. 6571-6576.

79.Frucht D., Fukao T., Bogdan C et al. IFN-y production by antigen-presenting cells: mechanisms emerge // Trends Immunol. — 2001, vol. 22, p. 556-560.

80.Furtado G., Curotto de Lafaille M., Kutchukhidze N. et al. lnterleukin-2 signaling is required for CD4(+) regulatory T-cell function // J. Exp. Med. — 2002, vol. 196, p. 851-857.

81.Gibbs B. Human basophils as effectors and immunomodulators of allergic inflammation and innate immunity // Clin. Exp. Med. — 2005. — V. 5. — P. 43A9.

82.Girl J., Anderson D., Kumaki S. et al. IL-15, a novel T-cell growth factor that

shares activities and receptor components with IL-2 // J. Leukocyte Biol. — 1995. — V. 57, —P. 763-766.

83.Graber P., Gretener D., Herren S. et al. The distribution of IL-13 receptor alpha 1 expression on B-cells, T-cells, and monocytes and its regulation by IL-13 and IL-4 // Eur. J. Immunol. — 1998, vol. 28, p. 4286-4298.

84.Grabstein K, Eisenman J., Mochizuki D. et al. Purification to homogeneity of B-cell stimulating factor // J. Exp. Med. — 1986. —V. 163. — P. 1405-1414.

85.Grabstein K., Eisenman J., Shanebeck K. et al. Cloning of a T-cell growth factor that interacts with the beta chain of the interleukin-2 receptor // Science. — 1994. — V. 264. — P. 965-968.

86.Grabstein K., Waldschmit T., Finkelman F. era/. Inhibition of murine B and T lymphopoiesis in vivo by an anti interleukin-7 monoclonal antibody // J. Exp. Med.

— 1993. —V. 178. — P. 257-264.

87.Granucci F., Vizzardelli C, Pavelka N. et al. Inducible IL-2 production by dendritic cells revealed by global gene expression analysis // Nat. Immunol. — 2001.

— V. 2. —P. 882-888.

88.GroganJ., Mohrs M., Harmon B. etal. Early transcription and silencing of cytokine genes underlie polarization of T helper cell subsets//Immunity.— 2001, vol. 14, p. 205-215.

89.Groh V., Fabbi M., Strominger J. Maturation of differentiation of human thymocyte precursors in vitro // Proc. Natl. Acad. Sci. — 1990. — V. 87. — P. 59735977.

90.Grunig G., Warnock M, Wakil A. et al. Requirement for IL-13 independently of IL-4 in experimental asthma // Science, 1998, vol. 282, p. 2261-2263.

91.Gun// Y., Sudo T., Suda J. etal. Support of early B-cell differentiation in mouse liver by stromal cells and interleukin-7 // Blood. — 1991. — V. 77. — P. 2612-2617.

92.Gutierrez J., Palacios R. Heterogeneity of thymic epithelial cells in promoting T-lymphocyte differentiation in vivo // Proc. Natl. Acad. Sci. — 1991. — V. 88. — P. 642-646.

93.Heufler C, Topar G., Grasseger A. et al. Interleukin-7 is produced by murine and

human keratinocytes // J. Exp. Med. — 1993. — V. 178. — P. 1109-1114,

94.HolbrookS., Ohis R., SchriblerK. etal. Effect of interleukin-9 on clonogenic maturation and cell cycle status of foetal and adult hematopoietic progenitors // Blood. — 1991. — V. 77. — P. 2129-2134.

95.Houssiau A., RenauldJ., Stevens M. etal. Human T-cell lines and clones respond to IL-9 // J. Immunol. — 1993, vol. 150, p. 2634-2640.

96.Houssiau F., Schandene L, Stevens M. et al. A cascade of cytokines is responsible for IL-9 expression in human T-cells. Involvement of IL-2, IL-4 and IL-10//J. Immunol. — 1995, vol. 154, p. 2624-2630.

97.Howard M., FarrarJ., Hilfiker M. et al. Identification of a T-cell-derived B-cell growth factor distinct from interleukin-2 // J. Exp. Med. — 1982. — V. 155. — P. 914-923.

98.Huang S., Xiao H., Kleine-Tebbe J. H. et al. IL-13 expression at the sites of allergen challenge in patients with asthma // J. Immunol. — 1995, vol. 155, p. 26882694.

99.Hurst S., Wilkinson T., McLoughlin R. et al. IL-6 and its soluble receptor orchestrate a temporal the pattern of leukocyte recruitment seen during acute inflammation // Immunity, 2001 P. 705-714.

lOO.Ihle J., Witthuhn B., Quelle F. etal. Signaling through the hematopoietic cytokine receptors //Annu. Rev. Immunol. — 1995, vol. 13, p. 369-398. lOl.Ishihara K., Hirano T. IL-6 in autoimmune disease and chronic inflammatory proliferative disease ne Growth Factor Rev., 2002, vol. 13, p. 357-368. 102.1toh M., Takahashi T., Sakaguchi N. et al. Thymus and autoimmunity: production of CD25+CD4+ naturally anergic and suppressive T cells as a key function of the thymus in maintaining immunologic self-tolerance//J. Immunol.— 1999.— V. 162. —P. 5317-5322.

103.Jiang Q., Li H/., Aiello F. et al. Cell biology of IL-7, a key lymphotrophin // Cytokine Growth Factor Rev. — 2005. — V. 16. — P. 513-533.

104.Jin H., Carrio R., Yu A., Malek T. Distinct activation signals determine whether IL-21 induces B-cell costi-mulation, growth arrest, orBim-dependentapoptosis//J.

Immunol. — 2004. — V. 173. — P. 657-665.

105.Jones S. Directing Transition from Innate to Acquired Immunity: Defining a Role for IL-6 // J. I 2005, vol. 175, p. 3463-3468.

106.Jones S., Richards P., SchellerJ., Rose-John S. IL-6 trans-signalling: the in vivo consequences feron Cytokine Res., 2005, vol. 25, p. 241-253.

107.Kamijo R., Le J., Shapiro D. et al. Mice that lack the interferon-gamma receptor have profoundly altered response to infection with Bacillus Calmette-Guerin and subsequent challenge with lipopolysacchari-de//J. Exp. Med.— 1993.—V. 178, —P. 1435-1440.

108.Kaplan M., Whitfield J., Boros D., Grusby M. Th2 cells are required for the 109.Schistosoma mansoni egg-induced granulomatous response//J. Immunol. — 1998.—V. 160, —P. 1850-1856.

I lO.Kaplanski G., Marin V., Montero-Julián F. etal. IL-6: a regulator of the transition from neutrophil to te recruitment during inflammation //Trends Immunol., 2003, vol. 24, p. 25-29.

II l.Karupiah G., Xie Q., BullerR. etal. Inhibition of viral replication by interferon-y-induced nitric oxide synthase // Science. — 1993. — V. 261. — P. 1445-1448.

112.Kasaian M., Whitters M., Carter L. etal. IL-21 limits NK cell responses and promotes antigen-specific T-cell activation: a mediator of the transition from innate to adaptive immunity // Immunity. — 2002. — V. 16.— P. 559-569.

113.Kawahara А., Шпат! У., Taniguchi Т. Evidence for a critical role for the cytoplasmic region of the interleu-kin-2 (IL-2) receptor gamma chain in IL-2, IL-4, and IL-7 signalling // Mol. Cell. Biol. — 1994. — V. 14.— P. 5433-5440.

1 H.Kennedy M., Glaccum M., Brown S. etal. Reversible defects in natural killer and memory CD8 T-cell lineages in interleukin-15 deficient mice// J. Exp. Med.— 2000, vol. 191, p. 771-780.

115.Kim J., Ho I., Grusby M., Glimcher L. The transcription factor c-Maf controls the production of interleukin-4 but not other Th2 cytokines // Immunity, 1999, vol. 10, p. 745-751.

116.Kishimoto T. Interleukin-6: discovery of a pleiotropic cytokine //Arthritis Res.

Ther., 2006, vol. 8. p. 2-14.

117.Kishimoto T., Akira S., Narazaki M., Taga T. Interleukin-6 family of cytokines and gpl30 // Ther., 2006, vol. 86, p. 1243-1254.

118.KlebanoffC, Finkelstein S., SurmanD. etal. IL-15 enhances the in vivo antitumor activity of tumor-reactive CD8+T-cells//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2004. — V. 101.—P. 1969-1974.

119.Knoechel B., LohrJ., Kahn E. etal. Sequential development of interleukin-2 dependent effector and regulatory T-cells in response to endogenous systemic antigen // J. Exp. Med., 2005, vol. 202, p. 1375-1386.

120.Knoops L, RenauldJ. IL-9 and its receptor: from signal transduction to tumorigenesis // Growth Factors. — 2004. — V. 22. — P. 207-215.

121.Kondo M., Takeshita T., Higuchi M et al. Functional participation of the IL-2 receptor gamma chain in IL-7 receptor complexes // Science. — 1994. — V. 263. — P. 1453-1454.

122.KopfM., BrombacherF., KohlerG. etal. IL-4-deficient BALB/c mice resist infection with Leishmania major //J. Exp. Med.— 1996, vol. 184, p. 1127-1136.

123.KovalovichK, LiW., DeAngelisR. etal. Interleukin-6 protectsagainstFas-mediateddeathbyesacriticallevelofanti-apoptotichepaticproteinsFLIP, Bcl-2 andBcl-xLIIJ. Biol. Chem., 2001 p. 26605-26613.

124.Kovanen P., Rosenwald A., FuJ. etal. Analysis of gamma c-family cytokine target genes. Identification of dual-specificity phosphatase 5 (DUSP5) as a regulator of mitogen-activated protein kinase activity in interleukin-2 signaling II J. Biol. Chem. — 2003, vol. 278, p. 5205-5213.

125.Kovanen P., Leonard W. Cytokines and immunodeficiency diseases: critical roles of the yc-dependent cytokines interleukins 2, 4, 7, 9, 15, and 21, and their signaling pathways // Immunol. Rev. — 2004. — V. 202. — P. 67-83.

126.KramerS., SchimplA., Hunig T. Immunopathology of interleukin (IL) 2-deficient mice: thymus dependence and suppression by thymus-dependent cells with an intact IL-2 gene//J. Exp. Med. — 1995, vol. 182. p. 1769-1776.

127.Kuhn R., Rajewsky K., Muller W. Generation and analysis of interleukin-4

deficient mice // Science. — 1991. —V. 254. — P. 707-710.

128.Kundig T., Schorle H., Bachmann M. etal. Immune response in interleukin-2 deficient mice // Science. — 1993.— V. 262.— P. 1059-1061.

129.Kuo L, Rusk C, Robb R. Structure-function relationship for the interleukin-2 system // J. Immunol. — 1986. — V. 137. — P. 1544-1551.

130.Kurys G., Tagaya Y., BamfordR. etal. The long signal peptide isoform and its alternative processing direct the intracellular trafficking of interleukin-15 // J. Biol. Chem. — 2000. —V. 275. — P. 30653-30659.

131.Lange K., Uckert W., Blankenstein T. et al. Overexpression of NPM-ALK induces different types of malignant lymphomas in IL-9 transgenic mice // Oncogene. — 2003. —V. 22. —P. 517-527.

132.LenardoM. Interleukin-2 programsmousealpha-betaT-lymphocytesforapoptosis // Nature. — 1991, vol. 353, p. 858-861.

133.LeonardW. Type 1 cytokinesandinterferonsandtheirreceptors // In: PaulW. E., ed. Fundamentallmmunology. Philadelphia: LippincottWilliams&Wilkins, 2003. — P. 701-747.

134.LeonardW., SpolskyR. Interleukin-21: amodulatoroflymphoidproliferation, apoptosisanddifferentiation // Nat. Rev. Immunol. — 2005. — V. 5. — P. 688-698.

135.LeungK, NabelG. HTLV-1 transactivatorinducesinter!eukin-2 receptorexpressionthroughanNK-kB-H-kefactor // Nature. — 1988. — V. 333. — P. 776-778.

136.LighvaniA., FruchtD., JankovicD. etal. T-bet is rapidly induced by interferon-gamma in lymphoid and myeloid cells//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2001, vol. 98, p. 15137-15142.

137.Lin J., Leonard W. Signaling from the IL-2 receptor to the nucleus // Cytokine Growth Factor Rev. — 1997, vol. 8, p. 313-332.

138.Lin J., Leonard W. Mechanisms and biological consequences of STAT signaling by cytokines that share the common cytokine receptor y chain, yc//In: Sehgal P. B.,

139.Levy D., HiranoT., eds. Signal Transducers and Activators of Transcription (STATs): Activation and Biology. Boston: Kluwer Academic, 2003.

140.LiuZ., GeboesK., ColpaertS. etal. IL-15 is highly expressed in inflammatory bowel disease and regulates local T-cell-dependent cytokine production//.!. Immunol.—2000.—V. 164,—P. 3608-3615.

141.Lopez A., Elliott M., Woodcock J., Vadas M. GM-CSF, IL-3 and IL-5: cross-competition on human haemo-poietic cells // Immunol. Today. — 1992. —V. 13. — P. 495-500.

142.Lupton S., GimpelS., JerzyR. etal. Characterization of the human and murine IL-7 genes//J. Immunol. — 1990.— V. 144.— P. 3592-3601.

143.Maiek T., Bayer A. Tolerance, not immunity, crucially depends on IL-2 // Nat. Rev. Immunol. — 2004, vol. 4, p. 665-674.

144.Maiek T., Yu A., Vincek V. et al. CD4 regulatory T-cells prevent lethal autoimmunity in IL-2Rbeta-deficient mice. Implications for the non-redundant function of IL-2// Immunity. — 2002, vol. 17, p. 167-175.

145.Marks-Konczalik J., Dubois S., Losi J. etal. IL-2-induced activation-induced cell death is inhibited in IL-15 transgenic mice//Proc. Natl. Acad. Sci. — 2000. — V. 97. — P. 11445-11450.

146.Matthews D., Emson C, McKenzie G. et al. IL-13 is a susceptibility factor for Leishmania major infection // J. Immunol. — 2000, vol. 164, p. 1458-1462.

147.McBride K, Banninger G., McDonald C, Reich N. Regulated nuclear import of the STAT1 transcription factor by direct binding of importin-alpha // EMBO J. — 2002, vol. 21, p. 1754-1763.

148.McKenzie A., Barry S., Strath M., Sanderson C. Structure-function analysis of interleukin-5 utilizing mouse/human chimeric molecules//EMBO. — 1991, vol. 10, p. 1193-1199.

149.McKenzie G., Emson C., Bell S. etal. Impaired development of Th2 cells in IL-13-deficient mice// Immunity. — 1998, vol. 9, p. 423-432.

150.McKenzie G„ Fa//on P., Emson C. et al. Simultaneous disruption of interleukin (IL)-4 and IL-13 defines individual roles in T helper cell type 2-mediated responses // J. Exp. Med. — 1999, vol. 189, p. 1565-1572.

151.McLoughlin R., Hurst S., NowellM. etal. Differential regulation of neutrophil-

activating chemokin and its soluble receptor isoforms // J. Immunol., 2004, vol. 172, p. 5676-5683.

152.McLoughlin R., Jenkins B., Grail D. et al. IL-6 trans-signaling via STAT3 directs T-cell infiltration ir flammation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005, vol. 102, p. 9589-9594.

153.Mehrotra P., Grant A., SiegelJ. Synergistic effects of IL-7 and IL-12 on human T-cell activation // J. Immunol. — 1995. — V. 154. — P. 5093-5097.

154.Mempel T., Henrickson S., Von Andrian U. T-cell priming by dendritic cells in lymph nodes occurs in three distinct phases // Nature. — 2004, vol. 427, p. 154-159.

155.Mertsching E., Burdet C, Ceredig R. IL-7 transgenic mice: analysis of the role of IL-7 in the differentiation of thymocytes in vivo and in vitro // Int. Immunol. — 1995. —V. 7, —P. 401-414.

156.MintyA., Chalon P., Derocq J. et al. Interleukin-13 is a new human lymphokine regulating inflammatory and immune responses // Nature. — 1993. — V. 362. — P. 248-250.

157.Modi W., Pollock D., Mock B. et al. Regional localization of the human glutaminase and interleukin-9 genes by in situ hybridization // Cytogenet. Cell. Genet. — 1991. —V. 57, —P. 114-116.

158.Morgan D., Ruscetti F., Gallo R. Selective in vitro growth of T-lymphocytes from normal human bone marrows // Science. — 1987. — V. 193. —P. 1007-1008.

159.Moroz A., Eppolito C, Li Q. et al. IL-21 enhances and sustains CD8+ T cell responses to achieve durable tumor immunity: comparative evaluation of IL-2, IL-15, and IL-21 // J. Immunol. — 2004. — V. 173. — P. 900-909.

160.Mosmann T., Cherwinski H., Bond M. II Two types of murine T-helper cell clones. I. Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteins // J. Immunol. — 1986. — V. 136. — P.2348-2357.

161.Mosmann T., Sad S. The expanding universe of T-cell subsets: Thl, Th2 and more // Immunol Today. — 1996. —V. 17,—P. 138-146.

162.Mowen K, Glimcher L. Signaling pathways in Th2 development // Immunol. Reviews. — 2004. — V. 202. — P. 203-239.

163.Mrozek E., Anderson P., Caligiuri M. Role of interleukin-15 in the development of human CD56+ natural killer cells from CD34+ hematopoietic progenitor cells // Blood. — 1996. — V. 87. — P. 2632-2640.

164.Murphy K., Ouyang W., Farrar J. et al. Signaling and transcription in T-helper development // Annu. Rev. Immunol.— 2000, vol. 18, p. 451-494.

165.Nagasawa T. Microenvironmental niches in the bone marrow required for B-cell development // Nat. Rev Immunol.— 2006, vol. 6, p. 107-116.

166.Namen A., Lupton S., Hjerrild K. et al. Stimulation of B-cell progenitors by cloned murine interleukin-7 // Nature. — 1988. — V. 333. — P. 571-573.

167.Namikawa R., Muench M., de Vries J. et al. The FLK2/FLT3 ligand synergizes with interleukin-7 in promoting stromal-cell-independent expansion and differentiation of human fetal pro-B-cells in vitro // Blood. — 1996. — V. 87. — P. 1881-1890.

168.Napolitano L, Grant R., Decks S. ef a/. Increased production of IL-7 accompanies HIV-1-mediated T-ceH depletion: implications for T-cell homeostasis // Nature Med. — 2001. — V. 7. — P. 73-80.

169.Narimatsu M., Maeda H., Itoh S. etal. Tissue-specific autoregulation of the STAT3 gene and its terleukin-6-induced survival signals in T-cells // Mol. Cell. Biol. 2001, vol. 21, p. 6615-6621.

170.Naseer T. et al. Expression of IL-12 and IL-13 mRNA in asthma and their modulation in response to steroic therapy //Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1997, vol. 155, p. 845-851.

171.Newport M., Huxley C, Huston S. et al. A mutation in the interferon-y-receptor gene and susceptibility to mycobacterial infection // N. Engl. J. Med. — 1996, vol. 335, p. 1941-1949.

172.Ng W., Duggan P., PonchelF. etal. Human CD4+CD25+ cells: a naturally occurring population of regulatory T-cells // Blood. — 2001. — V. 98. — P. 27362744.

173.Me Y„ Waite J., Brewer F. et al. The role of CXCR4 in maintaining peripheral B-cell compartments and humoral immunity // J. Exp. Med. — 2004, vol. 200, p.

1145-1156.

174.Nishikomori R., EhrhardtR., StroberW. T-helper type 2 cell differentiation occurs in the presence of interleukin-1 2 receptor beta2 chain expression and signaling // J. Exp. Med. — 2000, vol. 191, p. 847-858.

175.Wove/// F., Casanova J.-L. The role of IL-12, IL-23 and IFN-y in immunity to viruses // Cytokine Growth Factor Rev. — 2004. — V. 15. — P. 367-377. 176.0hshima Y., Yasutomi M., Omata N. et al. Dysregulation of IL-13 production by cord blood CD4+ T-cells is associated with the subsequent development of atopic disease in infants // Pediatr. Res. — 2002 vol. 51, p. 195-200.

177,Ohteki T., Ho S., Suzuki H. et al. Rile for 1L-15/IL-15 receptor beta-chain in natural killer 1.1+ T-cell recep-tor-alpha-beta+ cell development// J. Immunol. — 1997. —V. 159. — P. 5931-5935.

178.0hteki T., SuzueK., MakiC. etal. Critical role of IL-15-1L-15R for antigen-presenting cell functions in the innate immune response//Nat. Immunol.— 2001. — V. 2.—P. 1138-1143.

179.0zakiK., Kikly K., Michalovich D. etal. Cloning of a type I cytokine receptor most related to the IL-2 receptor beta chain // Proc. Natl. Acad. Sci. — 2000. —V. 97, —P. 11439-11444.

180.0zaki K., Leonard W. Cytokine and cytokine receptor pleiotropy and redundancy // J. Biol. Chem. — 2002, vol. 277, p. 29355-29358. 181.0zakiK., Spolski R., Feng C etal. A critical role for IL-21 in regulating immunoglobulin production // Science. — 2002. — V. 298. — P. 1630-1634. 182,Ozaki K., Spolski R., Ettinger R. et al. Regulation of B-cell differentiation and plasma cell generation by IL-21, a novel inducer of Bimp-1 and Bcl-6// J. Immunol. — 2004. —V. 173.—P. 5361-5371.

183.Palacios R., Nishikawa S. Developmental regulated cell surface expression and function of c-kit receptor during lymphocyte ontogeny in the embryo and adult mice //Development. —1992. —V. 115. —P. 1133-1147.

184.PandeyA., Ozaki K., BaHTannH. etal. Cloning of a receptor subunit required for signaling by thymic stromal lymphopoietin // Nat. Immunol. — 2000. — V. 1. — P.

59-64.

185.Park L, Martin U., Garka K. et al. Cloning of the murine thymic stromal lymphopoietin (TSLP) receptor: formation of a functional heteromeric complex requires interleukin-7 receptor // J. Exp. Med. — 2000. — V. 192,— P. 659-670.

186.Parrish-Novak J., Dillon S., Nelson A. et al. lnterleukin-21 and its receptor are involved in NK-cell expansion and regulation of lymphocyte function // Nature. — 2000, —V. 408, —P. 57-63.

187.Peschon J., Morrissey P., Grabstein K. etal. Early lymphocyte expansion is severely impaired in interleukin-7 receptor deficient mice//J. Exp. Med. —1994.—V. 180,—P. 1955-1960.

188.Petitto J., Streit W., Huang Z. etal. lnterleukin-2 gene deletion produces a robust reduction in susceptibility to experimental autoimmune encephalomyelitis in C57BL/6 mice // Neurosci. Lett. — 2000. — V. 285. — P. 66-70.

189.ProudfootA., DaviesJ., Turcatti G., Wingfield P. Human interleukin-5 expressed in E. coli: assignment of the disulfide bridges of the purified unglycosylated protein // FEBS Lett. —1991, vol. 283, p. 61-64.

190.Quentmeier H., Drexler H., Flekenstein D. etal. Cloning of human thymic stromal lymphopoietin (TSLP) and signaling mechanisms leading to proliferation //Leukemia. —2001.—V. 15, —P. 1286-1292.

191.Racke M., Bonomo A., Scott D. et al. Cytokine-induced immune deviation as a therapy for inflammatory autoimmune disease//J. Exp. Med. — 1994. — V. 180.— P. 1961-1966.

192.Ravelli A., Martini A. Juvenile idiopathic arthritis // Lancet. — 2007; 369: 767778.

193.Rebollo A., Gomez J., Martinez C Lessons from immunological, biochemical, and molecular pathways of the activation mediated by IL-2 and IL-4//Adv. Immunol, —1996,—V. 63.—P. 127-196.

194.Reche P., Soumelis V., Gorman D. et al. Human thymic stromal lymphopoietin preferentially stimulates myeloid cells//J. Immunol.— 2001.—V. 167.— P. 336-343.

195.Reiner S., LocksleyR. The regulation of immunity to Leishmania major //Annu.

Rev. Immunol.— 1995. —V. 13.—P. 151-177.

196.RenauldJ., Goethals A., Houssiau F. etal. Cloning and expression of a cDNAforthe human homolog oh mouse T-cell and mast cell growth factor p40 // Cytokine. — 1990. — V. 2. — P. 9-12.

197.Renauld J., van der Lugt N., Vink A. et al. Thymic lymphomas in interleukin-9 transgenic mice // Oncogene. — 1994. — V. 9. — P. 1 327-1332.

198.RichterA., Lohning M., Radbruch A. Instruction for cytokine expression in T-helper lymphocytes in relation to proliferation and cell cycle progression // J. Exp. Med. — 1999, vol. 190, p. 1439-1450.

199.Robb R. lnterleukin-2: the molecule and its function // Immunol. Today. — 1984. —V. 5. —P. 203-209.

200.Rodewald H., FehlingH. Molecular and cellular events in early thymocyte development//Adv. Immunol. — 1998. —V. 69.— P. 1-112.

201.Rodewald /-/., KretzschmarK., Swat W., Takeda S. Intrathymically expressed c-kit ligand (stem cell factor) is a major factor driving expansion of very immature thymocytes in vivo // Immunity. — 1995. — V. 3. — P. 313-316.

202.Roifman C, Zhang J., Chitayat D., Sharfe N. A partial deficiency of interleukin-7R alpha is sufficient to abrogate T-cell development and cause severe combined immunodeficiency // Blood. — 2000. — V. 96. — P. 2803-2808.

203.Romano M., Sironi M., Toniati C. et al. Role of IL-6 and its soluble receptor in induction of chemokines and leukocyte recruitment // Immunity, 1997, vol. 6, p. 315325.

204.Rosenberg S., Yannelli J., Yang J. et al. Treatment of patients with metastatic melanoma with autologous tumor-infiltrating lymphocytes and interleukin-2 // J. Natl. Cancer Inst. — 1994, vol. 86, p. 1159-1166

205.RubinL, KurmanC, FritzM. etal. Solubleinterleukin-2 receptorsarereleasedfromactivatedhumanlymphoidcellsinvitro//J. Immunol. — 1985. — V. 135. —P. 3172-3177.

206.Sacks D., Noben-Trauth N. The immunology of susceptibility and resistance to Leishmania major in mice// Nat. Rev. Immunol. 2002, vol. 2, p. 845-858.

207.Sadick M., Heinzel F., Holaday B. et at Cure of murine leishmaniasis with anti-interleukin-4 monoclonal antibody. Evidence for a T-cell-dependent, interferon-gamma-dependent mechanism // J. Exp. Med.— 1990, vol. 171, p. 115-127. 208.Sadlack B., Lohler J., Schorle H. et al. Generalized autoimmune disease in interleukin-2 deficient mice is triggered by an uncontrolled activation and proliferation of CD4+ T-celis // Eur. J. Immunol. — 1995. — V. 25. — P. 3053-3059. 209.Sakaguchi S. Naturally arising CD4 regulatory T-cells for immunological self-tolerance and negative control of immune responses//Annu. Rev. Immunol. — 2004. — V. 22. —P. 531-562.

210.Sal game P., Abrams J., Clayberger C. et al. Differing lymphokine profiles of functional subsets of human CD4 and CD8 T-cell clones // Science. — 1991. — V. 254. — P. 279-282.

21 l.Samelson L, Germain R., Schwartz R. Monoclonal antibodies against the antigen receptor on a cloned T-cell hybrid // Proc. Natl. Acad. Sci. — 1983. — V. 80. — P. 6972-6976.

212.Schett G. Review: Immune cells and mediators of inflammatory arthritis // Autoimmunity. — 2008;41:224-229.

213.Schmid-Grendelmeier P. et al. Eosinophils express functional IL-13 in eosinophilic inflammatory diseases//J. Immunol. — 2002, vol. 169, p. 1021-1027. 214.Schorle H., Holtschke T., Hunig T. etal. Development and function of T-cells in mice rendered interleukin-2 deficient by gene targeting // Nature. — 1991. — V. 352. -- P. 621-626.

215.Serfling £., Barthelmas R., Pfeuffer I. et al. Ubiquitous and lymphocyte-specific factors are involved in the induction of the mouse interleukin-2 gene in T-lymphocytes // EMBO. — 1989. — V. 8. — P. 465-473.

216.SharfeN., DadiH., ShaharM. etal. Human immune disorder arising from mutation of the alpha chain of the interleukin-2 receptor// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1997. —V. 94, —P. 3168-3171.

217.ShevachE. Regulatory T-cells in autoimmunity //Annu. Rev. Immunol. —2000. —V. 18.—P. 423-472.

218.Shinozaki M., HirahashiJ., Lebedeva T. etal. IL-15, a survival factor for kidney epithelial cells, counteracts apoptosis and inflammation during nephritis // J. Clin.

Invest. — 2002, vol. 109, p. 951-960.

219.Shuai K. Interferon-activated signal transduction to the nucleus // Curr. Opin. Cell. Biol. — 1994. — V. 6. — P. 253-259.

220.Simon D., Braathen L, Simon H. Eosinophils and atopic dermatitis // Allergy. — 2004. — V. 59. — P. 561-570.

221.Sims J., Williams D., MorrisseyP. etal. Molecular cloning and biological characterization of a novel murine lymphoid growth factor//J. Exp. Med. — 2000. — V. 192. —P. 671-680.

222.Sitnicka £., Brakebusch C, Martensson I. etal. Complementary signaling through flt3 and interleukin-7 receptor alpha is indispensable for fetal and adult B-cell genesis // J. Exp. Med. — 2003. — V. 198. — P. 1495-1506.

223.Sivori S., Cantoni C, Parolini S. et al. IL-21 induces both rapid maturation of human CD34+ cell precursors towards NK-cells and acquisition of surface killer Ig-like receptors // Eur. J. Immunol. — 2003. — V. 33. — P. 3439-3447. 224.Smithgall M., Wong J., Critchett K., HaffarO. IL-7 upregulates HIV-1 replication in naturally infected peripheral blood mononuclear cells//J. Immunol. — 1996. —V. 156. — P. 2324-2329.

225.Smolen J., Maini R. lnterleukin-6: a new therapeutic target // Arthritis Res. Ther. 2006, vol. 8 (suppl. 2), p. S5.

226.Snapper C, PaulW. Interferon-gamma and B-cell stimulatory factor-1 reciprocally regulate Ig isotype production // Science. — 1987. — V. 236. — P. 944947.

227.Snijders A., Kalinski P., Hilkens C, Kapsenberg M. High-level IL-12 production by human dendritic cells requires two signals // Int. Immunol. — 1998, vol. 10, p. 1593-1598.

228.Soh J., DonnelyR., Kotenko S. et al. Identification and sequence of an accessory factor required for activation of the human interferon gamma receptor // Cell. — 1994. — V. 76. — P. 793-802.

228.Sonkoly E., MullerA., Lauerma A. et al. IL-31: a new link between T-cells and pruritus in atopic skin inflammation//.!. Allergy Clin. Immunol., 2006, vol. 117, p. 411-417.

229.Sonoda Y., Mackawa T., Kuzuyama Y. etal. Human interleukin-9 supports formation of a subpopulation of erythroid bursts that are responsive to interleukin-3 // Am. J. Hematol. — 1992. — V. 41. — P. 84-91

230.SpitsH., YsselH., PaliardX. etal. IL-4 inhibits IL-2-mediated induction of human

lymphokine-activated killer cells, but not the generation of antigen-specific cytotoxic T-lymphocytes in mixed lymphocyte cultures //J. Immunol. — 1988. — V. 141. — P. 29-36.

231.SteigerJ., Nickerson P., Steurer W. et al. IL-2 knockout recipient mice reject islet cell allografts // J. Immunol. — 1995. — V. 155. — P. 489-A98. 232.Suda T., ZIotnikA. IL-7 maintains the T-cell precursor potential of CD3~CD4"CD8'" thymocytes // J. Immunol. — 1991. — V. 146. —P. 3068-3073. 233.SutoA., Nakajima H., Hirose K. etal. lnterleukin-21 prevents antigen-induced IgE production by inhibiting germ line Ce transcription of IL-4-stimulated B-cells // Blood. — 2002. — V. 100. — P. 4565-4573.

234.Sutton S., Assaad A, Rothenberg M. Anti-IL-5 and hypereosinophilic syndromes // Clin. Immunol. — 2005.— V. 115,— P. 51-60.

235.Szabo S., Kim S., Costa G. et al. A novel transcription factor, T-bet, directs Thl lineage commitment // Cell. — 2000. — V. 100. — P. 655-669. 236.Szabo S., Sullivan B., Stemmann C. etal. Distinct effects of T-bet in Thl lineage commitment and IFN-y production in CD4 and CD8 T-cells // Science. — 2002, vol. 295, p. 338-342.

237.Szabo S., Sullivan B., Peng S., Gllmcher L. Molecular mechanisms regulating Thl immune responses // Annu. Rev. Immunol.— 2003, vol. 21, p. 713-758.

238.Taniguchi T., Matsui M., Fujita T. et al. Structure and expression of a cloned cDNA for human interleu-kin-2 // Nature. — 1983. — V. 302. — P. 305-310.

239.Tavernier J., Tuypens T., Veehee T. et al. Identification of receptor binding domains on human interleu-kin-5 and design of an interleukin-5-derived receptor antagonist // Proc. Natl. Acad. Sci, — 1995. — V. 92.— P. 5194-5198.

240.Taya Y., DevosR., Tavernier J. etal. Cloning and structure of the human immune interferon-gamma chromosomal gene // EMBO J. — 1982. — V. 1. —P. 953-958.

241.Tsark E., Dao M., Wang X. et al. IL-7 enhances the responsiveness of human T-cells that develop in the bone marrow of athymic mice// J. Immunol.— 2001. —V. 166. —P. 170-175.

242.Tsudo M., Kozak R., Goldman C, Waldmann T. Demonstration of a non-Tac peptide that binds interleu-kin-2: a potential participant in a multichain interleukin-2 receptor complex // Proc. Natl. Acad. Sci. — 1986. — V. 83. — P. 9694-9698.

243.Urashima M., Sakuma M., Teramoto S. et al. Gene Expression Profiles of Peripheral and Cord Blood Mononuclear Cells Altered by Thymic Stromal Lymphopoietin // Pediatric Res. — 2005. — V. 57. — P. 563-569.

244.Van Belle T., Grooten J. IL-15 and IL-15R alpha in CD4+ T-cell immunity //Arch. Immunol. Ther. Exp. — 2005. — V. 53. — P. 115-126.

245.Van derPlas D., Smiers A., Pouwels K. etal. lnterleukin-7 signaling in human B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia cells and murine BAF3 cells involves activation of STAT 1 and STAT5 mediated via the interleukin-7 receptor alpha chain //Leukemia. — 1996. — V. 10. —P. 1317-1325.

246.Van Parijs L, Biuckians A., Ibragimov A. et al. Functional responses and apoptosis of CD25 (IL-2R alp-ha)-deficient T-cells expressing a transgenic antigen receptor // J. Immunol. — 1997, vol. 158, p. 3738-3745.

247.Van Snick J., GoethalsA., RenauldJ. etal. Cloning and characterization of a cDNA for a new mouse T-cell growth factor //J. Exp. Med. — 1989. — V. 169.— P. 363-368.

248.Villadsen L, Schuurman J., Beurskens F. et al. Resolution of psoriasis upon blockade of IL-15 biological activity in a xenograft mouse model // J. Clin. Invest. — 2003. —V. 112. —P. 1571-1580.

249.Von Freeden-Jeffry TJ., Vieira P., Lucian L etal. Lymphopenia in IL-7 gene-deleted mice identifies IL-7 as a nonredundant cytokine//J. Exp. Med. — 1995. — V. 181.—P. 1519-1526.

250.Waldmann T. The biology of interleukin-2 and interleukin-15: implications for cancer therapy and vaccine design//Nat. Rev. Immunol., 2006, vol. 6, p. 595-601.

251.Walter D., Mclntire J., Berry G. etal. Critical role for IL-13 in the development of allergen-induced airway hyperreactivity // J. Immunol. — 2001, vol. 167, p. 46684675.

252.Walter M., Windsor W., Nagabhushan T. et al. Crystal structure of a complex between interferon-v and its soluble high-affinity receptor// Nature. — 1995. — V. 376. —P. 230-235.

253.Watanabe Y., Sudo T., Minato N et al. lnterleukin-7 preferentially supports the growth of gamma-delta T-cell receptor-bearing T-cells from fetal thymocytes in vitro // Int. Immunol. — 1991. — V. 3. — P. 1067-1075.

254.Watanabe N., Wang Y„ Lee H. etal. Hassall's corpuscles instruct dendritic cells to induce CD4+CD25+ regulatory T-cells in human thymus // Nature. — 2005. —V. 25. —P. 1181-1185.

255.Webb L, Foxwell B., Feldmann M. lnterleukin-7 activates human naive CD4+ cells and primes for interleu-kin-4 production // Eur. J. Immunol. — 1997. — V. 27. — P. 633-640.

256.Weyand C, GoronzyJ., Fathman C, O'HanleyP. Administration in vivo of recombinant interleukin-2 protects mice against septic death // J. Clin. Invest. — 1987. —V. 79. —P. 1756-1763.

257.Wheelock E. Interferon-like virus inhibitor induced in human leukocytes by phytohemagglutinin // Science.—1965.—V. 149.— P. 310-311.

258.WidmerM., Grabstein K. Regulation of cytolytic T-lymphocyte generation by B-cell stimulatory factor// Nature. — 1987. — V. 326. — P. 795-798.

259.Wiles M., Ruiz P., Imhof B. lnterleukin-7 expression during mouse thymus development // Eur. J. Immunol. — 1992. — V. 22. — P. 1037-1042.

260.Wilkins H., Crane M., Copeland K., Williams W. Hypereosinophilic syndrome: an update // Am. J. Hema-tol. — 2005. — V. 80. — P. 148-157.

261.WillerfordD., Chen J., Ferry J. etal. Interleukin-2 receptor chain regulates the size and content of the peripheral lymphoid compartment// Immunity. — 1995. —V. 3. —P. 521-527.

262.Williams N., KlemJ., Puzanovl. etal. Differentiation of NK1.1+, Ly49+ NK-cellsfrom flt3+multipotent marrow progenitor cells // J. Immunol. — 1999. — V. 163.— P. 2648-2656.

263.WoodK., SawitzkiB. Interferonrgamma: a crucial role in the function of induced regulatory T-cells in vivo// Trends Immunol. — 2006, vol. 27, p. 183-187.

264.Wormald S., Hilton D. Inhibitors of cytokine signal transduction // J. Biol. Chem. — 2004, vol.279, p. 821-824.

265.Wynn T. IL-13 effector functions //Annu. Rev. Immunol. —2003, vol. 21, p. 425-456.

266.Yamamoto M., Yoshizaki K., Kishimoto T., /to H. IL-6 is required for the development of Th-1 cell-mediated murine colitis // J. Immunol., 2000, vol. 164, p. 4878-4882.

267.Ying S., O'Connor B., RatoffJ. etal. Thymic stromal lymphopoietin expression is increased in asthmatic airways and correlates with expression of Th2-attracting chemokines and disease severity//J. Immunol.—2005.—V. 174.—P. 8183-8190.

268. Yip Y, Barrowclough B., Urban C, VilcekJ. Purification of two species of human gamma (immune) interferon//Proc. Natl. Acad. Sci. — 1982 — V. 79. — P. 18201824.

269.Yokota T., Otsuka T., Mosmann T. et al. Isolation and characterization of a human interleukin cDNA clone, homologous to mouse B-cell stimulatory factor 1, that expresses B-cell- and T-cell-stimulating activities // Proc. Natl. Acad. Sci. —

1986. — V. 83. — P. 5894-5898.

270.YokotaS., MiyamaeT., ImagawaT. etal. Therapeuticefficacyofhumanizedanti-IL-6 receptorantibodyforchildrenwithsystemic-

onsetjuvenileidiopathicarthritis//ArthritisRheum, 2005, vol. 52, p. 818-825. 271.oshimoto T., Mizutani H., Tsutsui H. et al. IL-18 induction of IgE: dependence on CD4 T-cells, IL-4 and STAT6 // Nat. Immunol. — 2000. — V. 1. — P. 132-137.

272.YuJ., Wei M., BecknellB. etal. Pro-and anti-inflammatory cytokine signaling: reciprocal antagonism regulates interferon-gamma production by natural killer cells // Immunity. — 2006. — V. 24. — P. 575-590.

273.Zeng R., Spolski R., Finkelstein S. et al. Synergy of IL-21 and IL-15 in regulating CD8* T-cell expansion and function//.!. Exp. Med. — 2005. — V. 201. — P. 139-148.