Инновационные технологии в диагностике, лечении и прогнозировании исходов различных вариантов ювенильного идиопатического артрита у детей и подростков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат медицинских наук Пыркова, Светлана Александровна

• Пыркова, Светлана Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пыркова, Светлана Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. ИММУННАЯ СИСТЕМЫ ПРИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ (Обзор литературы).

1.1. Состояние иммунной системы при аутоиммунных заболеваниях.

1.2. Антицитокиновая терапия ГИБП инфликсимабом ревматоидного артрита у взрослых и детей.

Глава И. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава III. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ,.

Глава IV. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ СТАТУС ПАЦИЕНТОВ С ЮВЕНИЛЬНЫМ ИДИОПАТИЧЕСКИМ АРТРИТОМ.

4.1 Клеточный иммунитет у больных ювенильным идиопатическим артритом.

4.2 Состояние цитокиновой системы у детей, больных ювенильным идиопатическим артритом.

Глава V. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ

ТЕРАПИИ ХИМЕРНЫМ ПРЕПАРАТОМ ИНФЛИКСИМАБОМ И МЕТОТРЕКСАТОМ ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ЮВЕНИЛЬНЫМ ИДИОПАТИЧЕСКИМ АРТРИТОМ ЛЕЧЕНИЕ ЮВЕНИЛЬНОГО ИДИОПАТИЧЕСКОГО АРТРА.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Инновационные технологии в диагностике, лечении и прогнозировании исходов различных вариантов ювенильного идиопатического артрита у детей и подростков»

Ревматоидный артрит (РА) - одно из наиболее частых ревматических заболеваний взрослых и детей, характеризующееся воспалением синовиальной оболочки суставов, деструкцией хрящевой и костной ткани, развитием широкого спектра внутрисуставных проявлений [Алексеева Е.И., 2010] .

Одной из особенностей ювенильного идиопатического артрита является раннее развитие инвалидности, степень которой, как и качество жизни ребенка, а также возможность его социальной, психологической и профессиональной адаптации в дальнейшем определяют именно своевременность начала и адекватность проводимого лечения [Алексеева Е.И., Литвицкий П.Ф., 2007].

В основе патогенеза РА лежит единовременная активация как клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета. Одной из центральных фигур в развитии событий при РА и ЮИА является ТЫБа - цитокин, который с одной стороны, играет важную роль в регуляции дифференцировки, роста и метаболизма различных клеток, а с другой - выступает в роли медиатора воспаления при многих заболеваниях человека [Алексеева Е.И., Литвицкий П.Ф., 2007].

Лечение ЮИА остается одной из наиболее сложных и актуальных проблем современной ревматологии. Прогресс в лечении ревматических заболеваний в последние годы, связан с разработкой принципиально новой группы лекарственных средств, которые получили название «биологические агенты». В настоящее время к ним относят препараты синтезированные с помощью методов генной инженерии: моноклональные антитела против определенных детерминант иммунокомпетентных клеток или «провоспалительных» цитокинов, «антивоспалительных» цитокинов и ингибиторов цитокинов (растворимых рецепторов, антагонистов) и др. Особый интерес вызывает применение моноклональных антител, максимальная избирательность которых обеспечивает воздействие на иммунную систему, позволяющее устранить необходимое звено в патогенетической цепи. Одним из первых «биологических агентов», применяемых в ревматологической практике был инфликсимаб, который представляет собой химерные 1§01 моноклональные антитела, состоящие на 75% из человеческого и на 25% - из мышиного белка. Внутривенно введенный инфликсимаб связывает находящийся в циркуляции и мембранно-связанный ФНОа и тем самым блокируют его эффекты. Моноклональные антитела также вызывают лизис клеток, продуцирующих ФНОа за счет клеточной цитотоксичности [Алексеева Е.И., 2010, Кельцев В.А.,2008, 2010, 2012] .

Учитывая селективное воздействие инфликсимаба на иммунную систему и возможные осложнения при его длительном применении необходим иммунологический контроль к его назначению, контроль эффективности, что позволит оценить стойкость ремиссии. Все вышеизложенное определило цель и задачи исследований.

Цель исследования:

Разработать дифференцированный подход к назначению традиционного базисного препарата метотрексата и инновационного генно-инженерного биологического агента инфликсимаба для лечения детей и подростков, больных ювенильным идиопатическим артритом.

Задачи исследования:

1. Исследовать закономерности клеточного и цитокинового ответа при лечении больных ювенильным идиопатическим артритом инфликсимабом и метотрексатом.

2. Дать оценку патогенетической роли цитоплазматических лимфоцитарных и моноцитарных ИЛ-1Р в развитии и течении ювенильного идиопатического артрита у детей и подростков.

3. Провести сравнительный анализ клинической и иммунологической эффективности метотрексата и генно-инженерного препарата инфликсимаба при лечении детей, больных различными формами ювенильного идиопатического артрита.

Научная новизна

Доказана прямая зависимость уровня интерлейкина ФНО-а в сыворотке крови от степени активности воспалительного процесса, количества пораженных суставов и длительности заболевания, что дает основание использовать данный показатель для прогноза исхода заболевания.

Показано, что высокий уровень ИЛ-1(3 в сыворотке крови при полиартрите и олигоартрите распространяющемся при давности заболевания более трех лет делает прогноз заболевания неблагоприятным в плане костно-деструктивных нарушений.

Высокий уровень внутриклеточных лимфоцитарных и моноцитарных ИЛ-1(3 на ранних этапах развития ЮИА является неблагоприятным фактором прогноза и исхода заболевания и является показанием для назначения в качестве лечения генно-инженерных биологических препаратов и, в частности, инфликсимаба.

Практическая значимость

Для ранней диагностики ЮИА у детей подростков должно быть в полном объеме проведено клиническое и иммунологическое исследование и, в частности, показатели клеточного С04+, С095+,СВ4+/СБ8+, СБ8+, НЬА-ВК и гуморального ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-а иммунитета.

Высокая концентрация интерлейкина ФНО-а в сыворотке крови у больных в дебюте ЮИА дает основание использовать данный показатель для прогноза исхода заболевания;

Высокий уровень внутриклеточных лимфоцитарных и моноцитарных ИЛ-1(3 на ранних этапах развития ЮИА является неблагоприятным фактором прогноза и исхода заболевания и является показанием для назначения в качестве лечения генно-инженерных биологических препаратов и, в частности, инфликсимаба.

Неблагоприятные реакции, выявленные у больных ЮИА при лечении метотрексатом отмечались почти у 140 больных, что требует необходимости мониторирования уровня печеночных трансфераз, уровня форменных элементов крови и общего анализа мочи для предотвращения развития серьезных нежелательных явлений не реже 1 раза в три месяца. Неэффективная терапия метотрексатом детей , больных ЮИА в течение 3 месяцев является показанием к назначению им лечения генно-инженерными препаратами.

Положения, выносимые на защиту:

1. Ювенильный идиопатический артрит характеризуется нарушением в кооперации клеточного взаимодействия иммунной системы и дисбалансом провоспалительных (1Ь-1В, 1Ь-6, ТЫБ-а) и противовоспалительных цитокинов (1Ь-4), что определяет тяжесть течения заболевания у детей.

2. Высокий уровень сывороточных и внутриклеточных лимфоцитарных и моноцитарных 1Ь-1|3 на ранних этапах развития ЮИА является неблагоприятным фактором прогноза и исхода заболевания и является показанием для назначения в качестве лечения генно-инженерных биологических препаратов и, в частности, инфликсимаба.

3. Применение клинических и иммунологических параметров гомеостаза должно использоваться при выборе тактики лечения и мониторирования эффекта от проводимой терапии.

Внедрение результатов исследования

Материалы исследования и вытекающие из них рекомендации по вопросам диагностики и прогнозирования течения ЮИА у детей и подростков внедрены в лечебно - диагностическую работу кардиоревматологического отделения Самарского областного клинического кардиологического диспансера.

Результаты проведенных исследований включены в программу учебного курса кафедры факультетской педиатрии и при преподавании детской ревматологии у слушателей ИПО СамГМУ.

Личный вклад автора заключается в проведении анализа и статистической обработки результатов клинического обследования 98 детей и подростков, больных ЮИА и 30 детей контрольной группы с использованием современных клинических, функциональных и инструментальных методик. Внедрение результатов исследования позволяют расширить критерии ранней диагностики ЮИА, прогнозировать индивидуальные особенности течения заболевания.

Публикации

Основные положения диссертации изложены в 13 работах, опубликованных в областных, региональных и республиканских сборниках, в том числе научных журналах, рецензируемых ВАК РФ четыре работы и одно рационализаторское предложение.

Апробация работы

Материалы исследования доложены и обсуждены на областных научно-практических конференциях «День кардиоревматолога» (Самара, 2008-2010); на межрегиональной конференции молодых ученых и специалистов «Аспирантские чтения» (Самара, 2009); на Всероссийской конференции ревматологов России (Нижний Новгород, 2008); на XIV и XV Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2009,2010); на XI, XII съездах педиатров России (Москва, 2009, 2010).

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста и иллюстрирована 17 таблицами и 13 рисунками. Состоит из введения, обзора

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Пыркова, Светлана Александровна

выводы

1. Ювенильный идиопатический артрит характеризуется нарушением в кооперации клеточного взаимодействия иммунной системы и дисбалансом провоспалительных (1Ь-1В, 1Ь-6, ТЫ-а) и противовоспалительных цитокинов (1Ь-4), что определяет тяжесть течения заболевания у детей.

2. Неблагоприятный прогноз в плане костно-деструктивных поражений дает длительное повышение уровня 1Ь-1(3 в периферической крови у детей, больных ЮИА .

3. Высокий уровень внутриклеточных лимфоцитарных и моноцитарных ИЛ-1Р на ранних этапах развития ЮИА является неблагоприятным фактором прогноза и исхода заболевания и является показанием для назначения в качестве лечения генно-инженерных биологических препаратов и, в частности, инфликсимаба.

4. Инфликсимаб в сочетании с метотрексатом индуцировал развитие стойкой клинико-лабораторной ремиссии (по критериям АСЯресЦ) у 57,7% больных в среднем через 1 год лечения, а терапия метотрексатом дала ремиссию через 12 месяцев от начала терапии лишь у 16% детей. Наряду с высокой терапевтической эффективностью инфликсимаба в комбинации с метотрексатом это сочетание хорошо переносилось больными. Это дает основание рекомендовать проводить генно-инженерную терапию на ранних стадиях ювенильного идиопатического артрита в случае неэффективности метотрексата в течение 1-3 месяцев лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Для ранней диагностики ЮИА у детей подростков должно быть в полном объеме проведено клиническое и иммунологическое исследование и, в частности, показатели клеточного СБ4+, С095+,СБ4+/СБ8+, СЭ8+, НЬА-ОЯ, гуморального иммунитета и ИЛ-1(3, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-а.

2.Высокая концентрация интерлейкина ФНО-а в сыворотке крови у больных в дебюте ЮИА дает основание использовать данный показатель для прогноза исхода заболевания; и как диагностический критерий для постановки диагноза.

3. Высокий уровень внутриклеточных лимфоцитарных и моноцитарных ИЛ-1 (3 на ранних этапах развития ЮИА является неблагоприятным фактором прогноза и исхода заболевания и является показанием для назначения в качестве лечения генно-инженерных биологических препаратов и, в частности, инфликсимаба.

4. Неблагоприятные реакции, выявленные у больных ЮИА при лечении метотрексатом отмечались почти в 140 случаях, что требует необходимости мониторирования уровня печеночных трансфераз, уровня форменных элементов крови и общего анализа мочи для предотвращения развития серьезных нежелательных явлений не реже 1 раза в три месяца. 5. Неэффективная терапия детей, больных ЮИА в течение 3 месяцев является показанием к назначению лечения генно-инженерными препатами.

Результаты проведенных исследований внедрены в клиническую практику кардиоревматологического отделения Самарского Областного Клинического Кардиологического Диспансера, а так же могут быть использованы кардиоревматологами в стационарах, поликлиниках и санаториях.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пыркова, Светлана Александровна, 2012 год

1. Алекберова З.С., Решетник Т.М., Кошелева Н.М. и др. Антифосфолипидный синдром при системной красной волчанке: оценка диагностических и классификационных критериев//Клин. мед. — 1996. — № 6. — С. 39 —42.

2. Алексеев В.В. Бетаметазон (дипроспан) в лечении болевых синдромов // Клин, фармакол. и тер. 2003. - Т. 12, № 5. - С. 94-97.

3. Алексеева Е.И., Алексеева A.M., Бзарова Т.М. и др. Эффективность лечения инфликсимабом резистентных форм ювенильного ревматоидного артрита // Вопр. соврем, педиатр. — 2006. — Т. 5, № 2. — С. 20 — 30.

4. Алексеева Е.И., ВалиеваС.И., БзароваТ.М. Эффективность и безопасность лечения инфликсимабом у больных ювенильным ревматоидным артритом. Материалы X Конгресса педиатров России. Вопросы современной педиатрии. 2006; 5 (2): 20-30.

5. Алексеева Е. И., Алексеева A.M., ВалиеваС.И. и соавт. Влияние инфликсимаба на клинические и лабораторные показатели активности при различных вариантах юношеского артрита. Вопросы современной педиатрии. 2008; 7: 42-54.

6. Алексеева Е.И., Литвицкий П.Ф. Ювенильный ревматоидный артрит: этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения. Руководство для врачей, преподавателей, научных сотрудников / под общей ред. А. А. Баранова. М.: ВЕДИ. 2007. 368 с.

7. Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е. Принципы патогенетической терапии тяжелых системных вариантов ювенильного ревматоидного артрита. Сер.: Аутоиммунные болезни. — М., 2002. — 127 с.

8. Баранов A.A., Алексеева Е.И. Ревматические болезни у детей: проблемы и пути их решения // Вопр. соврем, педиатр. — 2004. — Т. 3, № 1. — С. 7— 11. Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии. — М.: Ньюдиамед, 2000. — 142 с.

9. Ю.Баркаган З.С, Момот А.П., Тароненко И.А., Шойхет Я.Н. Основы пролонгированной профилактики и терапии тромбоэмболии антикоагулянтами непрямого действия (показания, подбор доз, лабораторный мониторинг). — М.: Ньюдиамед, 2003. — 41 с.

10. Бельков A.B., Вавулов Ю.А. Сравнительная оценка глюкокортикоидных препаратов в локальной терапии воспалительно-дегенеративных заболеваний опорно-двигательного аппарата//Воен.-мед. журн. — 2001. №9. - С. 58-61.

11. Валиева СИ, Алексеева Е.И, Бзарова Т.М. и др. Эффективность комбинированной терапии лефлуномидом и метотрексатом у больных ювенильным ревматоидным артритом // Вопр. соврем, педиатр. — 2006. — Т. 5, № 2. — Прил. «Ревматические болезни». — С. 28 —32.

12. Демин А. С. Фактор Виллебранда в диагностике нарушений гемостаза у больных ревматоидным артритом//Лаб. дело. — 1991. — №3. — С. 49 —53.

13. Жолобова Е.С., Шахбазян И.Е., Улыбина О. В. и соавт. Ювенильный ревматоидный артрит. Руководство по детской ревматологии / под ред. H.A. Геппе, Н.С. Подчерняевой, Г. А. Лыскиной. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2011. С. 162245.

14. Кельцев В.А. Клиническая артрология. Руководство для практических врачей. Самара, 2008 - 620 с.

15. Клюквина Н.Г. Антифосфолипидный синдром: клиника, диагностика, лечение // Лечащий врач. 2005. - № 4. - С. 26-30.

16. Козлова А.Л., Алексеева Е.И., Валиева СИ. и соавт. Эффективность инфликсимаба у больных ювенильным анкилозирующим спондилоартритом. Вопросы современной педиатрии. 2009: 8 (2): 20-26.

17. Кузьмина H.H., Никишина И.П., Салугина С.О. Современная стратегия в тактика фармакотерапии ювенильных артритов // Рус. мед. журн. — 2003. Т. 11, №7.-С. 419-424.

18. Лила A.M. Локальная терапия заболевания суставов // Рус. мед. журн. —2005.-Т. 13, №8.-С. 535-539.

19. Литвицкий П.Ф. Патофизиология. В 2 т. М.: ГЭОТАР-МЕД 2006. - 1566 с.

20. Марканова A.M., Шахбазян И.Е., Алексеева ЕМ. Эффективность сульфа-салазина и низких доз метотрексата у детей, страдающих олигоартикулярным вариантом ювенильного ревматоидного артрита // Рос. педиатр, журн. 2001. -№ 4. - С. 34-37.

21. Насонов Е.Л. Фактор некроза опухоли — новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита // Рус. мед. журн. — 2000.-№ 17.-С. 18-22.

22. Насонов Е.Л. Новые направления терапии ревматоидного артрита: перспективы применения моноклональных антител к В-лимфоцитам (ритуксимаб) // Рус. мед. журн. 2006. - Т. 25, № 4. - С. 1 -4.

23. Насонов Е.Л. Перспективы применения моноклональных антител к В-лимфоцитам (ритуксимаб) при ревматоидном артрите // Клин, фармакол. тер.2006.-№ 1(5).-С. 55-58.

24. Насонов ЕЛ., Самсонов М.Ю., Тилз Г.П. и др. Растворимые молекулы адгезии при ревматоидном артрите//Тер. арх. — 1999.— №5. — С. 17 — 20.

25. Насонов ЕЛ., Чичасова Н.В., Чижова К.А. Перспективы применения леф-луномида в ревматологии // Рус. мед. журн. — 2004. — Т. 12, № 20. — С. 1147-1152.

26. Никишина И.П. Ювенильный идиопатический артрит. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний / Под общ. ред. Е.Л. Насонова. -М.: Литтера, 2003. С. 115- 127.

27. Никишина И.П., Родионовская СР., Шаповаленко и соавт. Инфликсимаб в терапии рефрактерных вариантов ювенильного артрита. Вопросы современной педиатрии. 2010; 9 (1): 142-149.

28. Ревматология. Клинические рекомендации / Под ред. E.JI. Насонова. — М, 2005.

29. Решетняк Д.В., Насонов E.JI. Новые направления лечения ревматоидного артрита: механизмы действия и клиническая эффективность лефлуномида // Науч.-практ. ревматол. — 2001. — № 5. — С. 39 — 45.

30. Решетняк Т.М., Алекберова З.С. Антифосфолипидный синдром — уникальная модель аутоиммунной тромботической васкулопатии // Врач. — 2000. №9. - С. 6-9.

31. Чичасова Н.В., Чижова К.А., Иголкина Е.В. и др. Новый базисный препарат для лечения ревматоидного артрита — Арава (лефлуномид): опыт многомесячного применения // Рус. мед. журн. 2004. - Т. 12, № 2. - С. 124128.

32. Шахбазян И.Е., Афонина Е.Ю., Валиева СИ. и др. Эффективность внутрисуставного применения бетаметазона у больных ювенильным ревматоидным артритом // Вопр. соврем, педиатр. — 2006. — Т. 5, № 4. — С. 92 — 95.

33. Akiba H., Atsuta M., Yagita H., Okumura К. Identification of rat OX40 ligand by molecular cloning IS Bex-hem Biophis Res Commun, 1998, vol. 251, p. 131136.

34. Alderson M. R., Smith C. A., Tough T. W. Molecular and biological characterization of human 4-1 BB sne its ligand//Eur J Immunol, 1994, vol. 24, p. 2219-2227.

35. Alexander W. E. Supressors of cytokine signalling (SOCS) in the immune system // Nat Rev Immune». 2002, vol. 2, p. 410-416.

36. Alimzhanov M. B., Kuprash D., Kosko-Vilbois et al. Abnormal development of secondary lymphoid tisses in lymphotoxin beta-deficient mice // Proc Natl Acad Sci USA, 1997, vol. 94, p. 9302-9307.

37. Amakawa R., HakemA., Kundig T. M. era/. Impaired negative selection of T-cells in Hodgkin's disease sr-tigen CD30-deficient mice // Cell, 1996, vol. 84, p. 551-562.

38. Ansel K. M., CysterJ. G. Chemokinesin lymphopoiesis and lymphoid organ development // Curr Opin t—munol, 2001, vol. 13, p. 172-179.

39. AshkenaziA., Dixit V. M. Death receptors: signaling and modulation//Science, 1998, vol. 81, p. 1305-1308

40. Banchereau J., Bazan F., Blanchard D., Briere F. et al. The CD40 antigen and its ligand // Annu Rev Immunol, 1994, vol. 12, p. 881-922.

41. Baum P., Gaile R. B., Ramsdelletal. Molecular characterization of murine and human OX40/OX40L liga-e systems: identification of human 0X40 ligand as the HTLV-1 — regulated protein gp34 // EMBC . 1994, vol. 13, p. 3992-4001.

42. BeutlerB., Cerami A. The history, properties, biological effects of cachectin // Biochemestry, 1988, vol 2~ p. 7575-7582.

43. Bergstrom L, Yocum DE, Ampel NM, Villanueva I, Lisse J, Gluck O, et al. Increased risk of coccidioidomycosis in patients treated with tumor necrosis factor alpha antagonists. Arthritis Rheum 2004;50:1959-66.

44. Beutler B., Milsark I. W., Cerami A. C. Passive immunization against cachetin/tumor necrosis factor prefects mice from lethal effect of endotoxin // Science, 1985, vol. 229, p. 269-271.

45. BodmerJ. /., Schneider P., Tschopp J. The molecule architecture of the TNF superfamily // Trends Bioc-hem, 2002, vol. 27, p. 19-26.

46. Brockhaus M., Schoenfeld H. J, Schlaerger E. J. et al. Identification of two types of TNF receptors on human cell lines by monoclonal antibodies// Proc Natl Acad Sci USA, 1990, 87, p. 3127-3131.

47. Brown S., Richards C M., Hanscom H. N. et al. The Fnl4 cytoplasmic tail binds tumor necrosis factor receptor associated factors 1,2,3 and 5 and mediate nuclear factor kB activation // Biochem J, 2003, 371, p. 395-403.

48. Browning J. L, NgamekA., Lowton P. et al. Lymphotoxin p, a novel member of the TNF family that forms a heteromeric complex with lymphotoxin on the cell surface // Cell, 1993, vol. 72, p. 847-856.

49. Camerini D., Walz G., Loenen W. A et al. The T-cell activation antigen CD27 is a member of NGF/ TNF receptor gene family//J Immunol, 1991, vol. 147, p. 31653169.

50. Cannons J. L, LauP., Ghumman B. era/. 4-1BB ligand induces cell division, sustain survival, and enhances function of CD4 and CD8 T-cells with similar efficacy// J Immunol, 2001, vol. 167, p. 1313-1324.

51. Carswell E. A., Old L. J., Kassel R. L. An endotoxin-induced serum that causes necrosis of tumors // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1975, vol. 72, p. 3666-3670.

52. CastiglyE., Wilson S., Scott S. etal. TACI and BAFF-R mediate isotype switching in B-cells//J. Exp. Med., 2005, vol. 201, p. 35-39.

53. Chaudhari B. R., Murphy R. F., Agrawal D. K. Following the TRAIL to apoptosis // Immunol Res, 2006, vol. 35, p. 249-262.

54. Chichiportiche Y., Bourdon P., Xu H. et al. TWEAK, a new secreted ligand in the TNF family that weakly induces apoptosis // J. Biol. Chem., 1997, vol. 272, p. 32401-32410.

55. Cooper D„ Bansal-Pakala P., Croft M. 4-1BB (CD137) controls the clonal expansion and survival of CD8 T-cells in vivo but does not contribute to the development of cytotoxcicity // Eur J Immunol, 2002, vol. 32, p. 521-529.

56. Cuzzocrea S., Noncentini G., DiPaola R. et al. GITR knockout mice exhibit a resistance to splanchnic artery occlusion shock // J. Leukoc. Biol., 2004, vol. 76, p. 933-940.

57. Daniels R, Turley Y., Kimberlay F. C etal. Expression of TRAIL and TRAIL receptors in normal and malignant tissues // Cell Res, 2005, vol. 15, p. 430-438.

58. Degli-Esposti M. A., Dougall W. C, Smolak P. J. et al. The novel receptor TRAIL-R4 induces NFkB and protects against TRAIL-mediated apoptosis, yet retains incomplete death domain // Immunity, 1997, vol. 7, p. 813-820.

59. De Togni P., GoellnerJ., Ruddle N. H. etal. Abnormal development of peripheral lymphoid organs in mice deficient in lymphotoxin // Science, 1994, vol. 264, p. 667668.

60. Donohue P. J., Richards C. M., Drown S. A. N. et al. TWEAK is an endothelial cell growth and chemotactic factor that also potentiates FGF-2 and VEGF-A mitogenic activity // Arterioscler Thromb Vase Biol, 2003, vol. 23, p. 594-600.

61. Eck M. L, Ultsch M., Rinderknecht E. et al. The structure of human lymphotoxin (TNF-B) at 1,9A resolution //J. Biol. Chem., 1992, vol. 267, p. 2119-2122.

62. Ellis T. M., Simms P. E., Slivnick D. J. et al. CD30 is a signal-transducing molecule that defines a subset of human activated CD45RO+ T-cells // J Immunol, 1993, vol. 151, p. 2380-2389.

63. Emoto M., Myamoto M., Yoshizawa I. et al. Critical role NK cells rather then V alpha 14(+)NKT cells in lipo-polysaccaride-induced lethal shock in mice // J Immunol, 2002, vol. 169, p. 1426-1432.

64. Fang F., Wang A., Yang S. Antitumor activity of a noval recombinant mutant TRAIL //Acta Pharmacologica Sinica, 2005, vol. 26, p. 1373-1381.

65. Foell J., Strahotin S., O'Nail S. P. et al. CD137 costimulatory T-cell receptor engagement reverses acute disease in lupus-prone NZBxNZWFI mice//J Clin. Invest, 2003, vol. Ill, p. 1505-1518.

66. Force W. R., Cheung N. C, Ware C F. etal. Dominant negative mutants of TRAF3 reveal an important role for the coiled coil domains in cell death signaling by the LTpR // J Biol Chem, 1997, vol. 272, p. 30835-30840.

67. Force W. R., Glass A. A., Benedict C. A. etal. Discrete signaling regions in the lymphotoxin-8 receptor for TRAF binding, subcellular localization and activation of cell death and NFkB pathways // J Biol Chem, 2000, vol, 275, p. 11121-11129.

68. Futagava T, Akiba H., Kodama T. etal. Expression and function of4-lBB ligand on murine dendritic cells // Int Immunol, 2002, vol. 14, p. 275-286.

69. HARAOUI B, CAMERON L, OUELLET M, WHITE B: Anti-infliximab antibodies in patients with rheumatoid arthritis who require higher doses of infliximab to achieve or maintain a clinical response. J Rheumatol 2006; 33: 31-6

70. Gattorno M, Piccini A, Lasiglie D, et al. The pattern of response to anti-interleukin-1 treatment distinguishes two subsets of patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2008;58:1505-15.

71. Girardin E., Grau G. E., DayerJ. M. etal. TNF and IL-1 in the serum of children with severe infection purpura // N Engl J Med, 1988, vol. 319, p. 397400.

72. Goodwin R. G., Alderson M. R., Smith C. A. et al. Molecular and biological characterization of a ligand for CD27a new family of cytokines with homology to tumor necrosis factor//Cell, 1993, vol. 73,447-456.

73. Goodwin R. G., DinW. S., Davis-Smith N. etal. Molecular cloning of a ligand for the inducible T-cell antigen 4-IBB: a member of an emerging family of cytokines with homology to tumor necrosis factor//Eur J Immunol, 1993, vol. 23, p. 2631-2641.

74. Gray P., Aggarwal D., Benton C. etal. Cloning and expression ofthecDNA for human lymphotoxin: a lymp-hokine with tumor necrosis activity // Nature, 1984, vol. 312, p. 721-772.

75. Grell M., Douni E., Wajant H. et al. The transmembrain form of TNF is the prime activation ligand of the 80 kDa TNF receptor//Cell, 1995, vol. 83, p. 793802.

76. GrussH.-J., DaSilva N., HuZ.-B. etal. Expression and regulation of CD30 ligand and CD30 in human leu-kemia-lymphoma cell lines//Blood, 1994, vol. 8, p. 2083-2094.

77. GurneyA. L, Marsters S. A., Huang A. etal. Identification of a new member of the TNF and its receptor, a human ortolog of mouse GITR//Curr Biol, 1999, vol. 9, p. 215-218.

78. Guha M., O'ConnellM. A., PawlinskyB. etal. LPS activation of the MEK-ERK1/2 pathway in human monocytic cells mediates tissue factor and TNF expression by inducing Elk-1 phosphorylation and Egr-1 expression//Blood, 2001, vol. 98, p. 1429-1439.

79. Hakoshima T., Tomita K. Crystallization and preliminary X-ray investigation reveals that TNF is a compact trimer furnished with 3-fold symmetry // J Mol Biol, 1988, vol. 201, p. 455-457.

80. HintzenR. Q., deLongR., Lens S. M. etal. Regulation of CD27 expression in subsets of mature T lymphocytes // J Immunol, 1993, vol. 151, p. 2426-2435.

81. Hohmann H. P., Remy R., Brockhaus M. et al. Two different cell types have different major receptors for human TNF//J. Biol. Chem., 1989, vol. 264, p. 14927-14934.

82. HohneM., Katooka T., SchroterM. etal. APRIL, a new ligand of TNF family, stimulates tumor cell growth// J Exp. Med., 1998, vol. 188, p. 1185-1190.

83. Hsu H, Xiong I., Goeddel D. V. The TNF receptorl-associated protein TRADD signals cell death and NFkB activation // Cell, 1995, vol. 81, 495-504.

84. Hurtado J. C, Kim S. H., PollokZ. H. etal. Potential role of 4-1 BB in T-cell activation: comparison with cos-timulatory molecule CD28//J Immunol, 1995, vol. 155, p. 3360.

85. Hymowitz S. G., ChresitingerH. W., Fuh G. Triggering cell death: the crystal structure of Apo2L/TRAIL in a complex with death receptor 5 // Mo! Cell, 1999, vol. 4, p. 563-571.

86. Keane J, Gershon S, Wise RP, Mirabile-Levens E, Kasznica J, Schwieterman WD, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001;345:1098-104.

87. Ilowite N, Porras O, Reiff A, et al. Anakinra in the treatment of polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis: safety and preliminary efficacy results of a randomized multicenter study. Clin Rheumatol 2009;28:129-37.

88. Kitanaka C, Kuchino Y. Caspase-independent programmed cell death with necrotic morphology // Cell death Differ, 1999, vol. 6, p. 508-514.

89. KohmA. P., Williams J. S., Miller S. D. Cutting edge: ligation of the glucocorticoid induced GITR enhances autoreactive CD4 T-cell activation and EAE // J Immunol, 2004, vol. 172, p. 4686-4690.

90. KrieglerM., PerezC, DeFayK. etal. AnovelformofTNF/cachectin is a cell surface cytotoxic transmembrain protein: ramification for the complex physiology of TNF//Cell, 1988, vol. 53, p. 45-53.

91. Kwon B., Tan K, Ni J. et al. A newly identified member of the tumor necrosis factor receptor superfamily with a wide tissue distribution and involvement in lymphocyte activation // J Biol Chem., 1997, vol. 272, P. 1427214276.

92. Kwon B., YuK. V., NiJ. etal. Identification of novel activation-inducible protein of TNF super family and its ligand //J Biol Chem, 1999, vol. 274, 60566061.

93. Lamot L, Bukovac L.T., VidovicM. et al. The 'head-to-head' comparison of etanercept and infliximab in treating children with juvenile idiopathic arthritis. Clin. Exp. Rheumatol. 2011; 29 (1): 131-139.

94. Landowski T. H., Moscinski L., Burke R. et al. CD95 antigen mutations in hematopoietic malignancies // Leuk Lymphoma, 2001, vol. 42, p. 835-846.

95. Lee H. W., ParkS. J., Choi B. K. etal. 4-1 BB promotes the survival of CD8 T-lymphocytes by increasing expression of Bcl-XL and Dfl-1 // J. Immunol., 2002, vol. 169, p. 4882-4888.

96. Lee J., Lee E.-N., Kim E.-Y. et al. Administration of agonistic anti-4-1 BB mob leads to the amelioration of inflammatory bowel disease//J Immunol Lett, 2005, vol. 101, p. 210-216.

97. Lee S. Y., Park C G., Choi Y. T-cell receptor-dependent cell death of T-cell hybridomas medated by the CD30 cytoplasmic domain in association with tumornecrosis factor receptor-associated factors // J Exp Med, 1996, vol. 183, p. 23672372.

98. Lens S. M., de Jong R., Hooibrink B. et al. Phenotype and function of human B-cells expression CD70 (CD27 ligand) // Eur J Immunol, 1996, vol. 26, p. 29642971.

99. Lienard D., Ewalenko P., Delmotte J. J. High dose recombinant TNF in combination with interferon-y and melpholan in isolation perfusion on the limbs for melanoma and sarcoma // J Clin Oncol, 1992, vol. 10, p. 52-60.

100. Locksley R. M., Killen N., Lenardo M. J. The TNF and TNF receptors super families: integrating mammalian biology//Cell, 2001, vol. 104, p. 487-501.

101. Lopez-Fraga R. M, Fernandez R., AlbarJ. P. etal. Biological active APRIL is secreted following intracellular processing in the Golgi apparatus by furine convertase // EMBO Rep, 2001, vol. 2, p. 945-951.

102. MaB. Y., Micolajczak S. A., DaneshA. etal. The expression of the regulatory role of 0X40 and 4-1BB he-terodimer in activated human T-cells // Blood, 2005, vol. 196, p. 2002-2010.

103. Machleidt N., Kramer B., Adams D. et al. Function of the p55TNF receptor «death» domain mediated by phosphatidylcholin — specific phospholipase C // J Exp Med, 1996, vol. 184, p. 725-733.

104. Mackay F., Rothe J„ Bluethmann Y. et al. Differential responses of fibroblasts from wild type and TNFR55 deficient mice to mouse and human TNF activation // J Immunol, 1994, vol. 153, p. 5274-5284.

105. MaeckerH., VarfolomeevE., KischkeiF. etal. TWEAK attenuates the transition from innate to adaptive immunity // Cell, 2005, vol. 123, p. 931-944.

106. Maerf S„ Fossum S., Barclay F. N. Characterization of the MRC 0X40 antigen of activated CD4+ positive T-lymphocytes — a molecule related to nerve growth factor receptors // EMBO J., 1990, vol. 9, p. 1063-1068.

107. Manetti R., Annunzato F., Biagiotti R. et al. CD30 expression by CD8 T-cells producing type 2 helper cytokines. Evidence for large numbers of CD8CD30 T-cell clones in human HIV infection // J Exp Med, 1994, vol. 180, p. 2407-2411.

108. Marimoto S., Kanno Y., Tanaka Y. et al. CD134L engagement enhances human B-cell Ig production: CD154/CD40, CD70/CD27, and CD134/CD134L interactions coordinately regulate T-cell-dependent B-cell responses // J. Immunol, 2000, vol. 164, p. 4097-4104.

109. Matsumura Y., Yjri N. Kawamata S. et al. Intracellular signaling of gp34, the 0X40 ligand: induction of c-jun and c-fos mRNA expression through gp34 upon binding of its receptor, 0X40 // J. Immunol, 1999, vol. 163, p. 3007-3011.

110. Matsushita T., Sato S. The role of BAFF in autoimmune diseases // Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi, 2005, vol. 28, p. 333-342.

111. Maxwell J. R., Weinberg A., Prell R. A. et al. Danger and 0X40 receptor signaling synergize to enhance memory T-cells survival by inhibiting peripheral deletion//J Immunol, 2000, vol. 164, p. 107-112.

112. McHugh R. S., Whitters M. J., Piccirillo C A. et al. CD4+CD25+ immunoregulatory T-cells: gene expression analysis reveals a functional role for the glucocorticoid-induced TNF receptor// Immunity, 2002, vol. 16, p. 311-323.

113. Melero /., Shuford W. W., Newby S. A. etal. Monoclonal antibodies against the 4-BB T-cell activation molecule eradicate establish tumors // Nat Med, 1997, vol. 186, p. 47-55.

114. Mohan AK, Cote TR, Block JA, Manadan AM, Siegel JN, Braun MM. Tuberculosis following the use of etanercept, a tumor necrosis factor inhibitor. Clin Infect Dis 2004;39:295-9.

115. Montgomery R., Warner R., Lum B., Spears P. Herpes simplex virus-1 entry into cells mediated by a novel member of the TNF/NGF receptor family // Cell, 1996, vol. 87, p. 427-436.

116. Moore P. A., Belvedere O., OrrA. etal. BlyS: member of the tumor necrosis factor family and B-cell stimulator// Science, 1999, vol. 285, p. 260-263.

117. MukhopadhyayA., NiJ., Zhai Y., Yu G. I., Aggarwal B. B. Identification and characterization of a novel cytokine THANK, a TNF homologue that activates apoptosis, NFkB, and c-Jun NH2 terminal kinase // J Biol Chem, 1999, vol. 274, p. 15978-15981.

118. Muriglan S. J., Ramirez-Montagut T., Alpdogan O. etal. GITR activation induces an opposite effect on allo-reactive CD4 and CD8 T-cells in graft versus host disease // J Exp Med, 2004, vol. 200, p. 149-157.

119. Nagy K., Szekely-Szuts K., Izeradjene K. et al. Proteosome inhibitors sensitize colon carcinoma cells to TRAIL-induced apoptosis via enhanced release of smac/DIABLO from mitocondria // Pathology Oncology Research, 2006, vol. 12, p. 133-142.

120. Nakayama N., Ishidoh K, Kayagaki N. et al. Multiple pathways of TWEAK-induced cell death // J Immunol, 2002, vol. 168, p. 734-743.

121. Nakayama M., Kayagaki N., Yamaguchi N. et al. Involvement of TWEAK in interferon-y stimulated monocyte cytotoxicity // J Exp Med, 2000, vol. 192, p. 1373-1379.

122. N0hlovu L. C, IshiiN, Murata K. etal. Critical involvement of 0X40 ligand signals in the T-cell priming events during experimental autoimmune encephalomyelitis // J Immunol, 2001, vol. 167, p. 2991-2999. NocentiniG.,

123. Pan G., O'Rourke K., Chinnamaiyan A. M. etal. The receptor for cytotoxic ligand TRAIL // Science, 1997, vol. 276, p. 111-113.

124. Pascual V, Allantaz F, Arce E, et al. Role of interleukin-1 (IL-1) in the pathogenesis of systemic onset juvenile idiopathic arthritis and clinical response to IL-1 blockade. J Exp Med 2005;201:1479-86.

125. Petty RE, Southwood TR, Manners P, et al. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001. J Rheumatol 2004;31:390-2.

126. Polte N., Foell J., Werner C et al. CD137-mediated immunotherapy for allergic asthma // J Clin Invest, 2006, vol. 116, p. 1025-1036.

127. Potrovital., Zhang W., Barely L. etal. Tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis-induced neuro-degeneration // J Neurosci, 2004, vol. 24(38), p. 8237-8244.

128. Rabu C, QuemenerA., Jacques Y. et al. Production of recombinant human trimeric CD137L (4-1BBL) // J Biochem, 2005, vol. 280, p. 41472-4148.

129. Rachman Z. S., Manzer T. B-cell expressing Bcl-2 and a signalling-impaired BAFF specific receptor fail to mature and are deficient in the formation of lymphoid follicles and germinal center//J Immunol, 2004, vol. 173, p. 6179-6188.

130. Rodig S. J., ShahsafaeiA., Mackay C. R., Dorfman D. M. BAFF-R, the major B-cell-activating factor receptor, is expressed on most mature B-cells and B-cell lymphoproliferative disorders // Hum Pathol, 2005, vol. 36, p. 1113-1119.

131. RonchettyS., NocentiniG., RiccardyC, PandolfiP. Role of GITR in activation response of T-lymphocytes // Blood, 2002, vol. 100, p. 350-352.

132. Ronchetty S., ZolloJ., BruscolliR. etal. GITR, a member of TNF receptor superfamily, is co-stimulatory to mouse T-lymphocyte subpopulations//Eur. J. Immunol., 2004, vol. 34, p. 613-624.

133. Roth W., Wagenknecht B., Klumpp A. et al. APRIL, a new member of the TNF family, modulates death li-gand-inducing apoptosis // Cell death and Differention, 2001, vol. 8, p. 403-407.

134. Salliot C, Dougados M, Gossec L. Risk of serious infections during rituximab, abatacept and anakinra treatments for rheumatoid arthritis: meta-analyses of randomised placebo-controlled trials. Ann Rheum Dis 2009;68:25-32.

135. SchniderP., MacKay F., SteinerV. etal. BAFF, a novel ligand of the tumor necrosis factor family, stimulates B-cell growth // J. Exp. Med., 1999, vol. 189, p. 1747-1756.

136. Schwab U., Stein H., Gerdes J. et al. Production of a monoclonal antibody specific for Hodgkin and Stem-berg-Reed cells of Hodgkin disease and subset of normal lymphoid cells // Nature, 1982, vol. 299, p. 65-67.

137. Sheridan J. P., Marsters S. A., Ruppert S. et al. Control of TRAIL-induced apoptosis by a family of signalling and decoy receptors//Science, 1997, vol. 277, p. 818-821.

138. ShimizuJ., YamazakiS., Takahashi T. etal. Stimulation of CD4+CD25+ regulatory T-cells through GITR breaks immunological self-tolerance // Nat. Immunol., 2002, vol. 3, p. 135-142.

139. Shu H. B., Hy W. H„ Johnson H. TALL-1 is a novel member of the TNF family that is down-regulated by mitogens // J. Leukoc. Biol., 1999, vol. 65, p. 680-683.

140. Smith R. A., Baglioni C The active form of TNF is a trimer // J Biol Chem, 1987, vol. 262, p. 695t-6954.

141. Smith C A., Farrach T., Goodwin R. G. The TNF receptor superfamily of cellular and viral proteins: stimulation, costimulation and death // Cell, 1994, vol. 76, p. 959-962.

142. Smith C A., Gruss H.-J., Davis T. etal. CD30 antigen, a marker for Hodgkin lymphoma, is a receptorwho-se ligand defines an emerging family of cytokines with homology to TNF // Cell, 1993, vol. 73, p. 1349-1360.

143. Spinicelli S., Nocentini G., Ronchetty S. et al. GITR interacts with proapoptotic protein Siva and induces apoptosis // Cell death Differ, 2002, vol. 9, p. 1382-1384.

144. Stein J. V., Lopez-Fraga R. M., Elustondo F. A. et al. APRIL modulates B and T-cell immunity // J Clin Invest, 2002, vol. 109, p. 1587-1598.

145. Sun Y., Chen J. H., Fu Y. Immunotherapy with agonistic anti-CD137: two sides of a coin // Cellular Molecular Immunol, 2004, vol. 1, p. 31 -36.

146. SuriA., ShimizuJ., KatzJ. etal. Regulation of autoimmune diabetes by non-islet-specific T-cells — a role for the GITR // Eur J Immunol, 2004, vol. 34, p. 447454.

147. Sytwu H. K., Lin W. D., RofflerS. R. etal. Anti-4-1 BB-based immunotherapy for autoimmune diabetes: lessons from a transgenic non-obese diabetic (NOD) model // J Autoimmun, 2003, vol. 21, p. 247-254.

148. Takahashi C, MittlerR. S„ Vella A. T. Cutting edge: 4-1 BB is a bona fide CD8 T-cell survival signal //J. Immunol., 1999, vol. 162, p. 5037-5040.

149. Takahashi T., Tanaka M., Inasava I. et al. Human Fas ligand: gene structure, chromosome location and speces specificity // Int Immunol, 1994, vol. 6, p. 15671574.

150. TamrP., Higuchi Y., Kocova E. etal. Activated stellate cells express the TRAIL receptor DR-5 and undergo TRAlL-mediated apoptosis // Hepathology, 2003, vol. 37, p. 87-95.

151. Tan J. T., Whitmire J. K., Aimed R. etal. 4-1 BBL, a member of the TNF family, is Important for the generation of antiviral CD8 N cell responses // J Immunol, 1999, vol. 163, p. 4859-4868.

152. Tan J. T, Whitmire J. K., Murali-Krishna K. et al. 4-1 BB costimulation is required for protective anti-viral immunity after peptide vaccination // J Immunol, 2000, vol. 164, p. 2320-2335.

153. Tartaglia L. A., Ayres T. M., Wong G. H. A novel domain within the 55 kDa TNF receptor signals cell death // Cell, 1993, vol. 74, p. 845-853.

154. Thompson J. S., SchniderP., Kolled S. L. etal. BAFF binds to the TNF receptorlike molecule B-cell maturation antigen and is important for maintaining the peripheral B-cell population // J. Exp. Med., 2000, vol. 192, p. 129-135.

155. Tone V., Tone Y., Adams E. et al. Mouse GITR ligand is co-stimulatory for T-cells // Proc Natl Acad Sci USA, 2003, vol. 100, p. 15059-15064.

156. Tracey K. J., BeutlerB., Lowry S. E. Shock and tissue injury induced by recombinant human cachectin // Science, 1986, vol. 234, p. 470-474.

157. Tracey K., Cerami A. TNF: a pleiotropic cytokine and therapeutic target // Ann Rev Med, 1994, vol. 45, p. 491-503.

158. Ukyo N., Hon T., Yanagita S. et al. Costimulation through 0X40 is crucial for induction of an alloreactive human T-cell response // Immunology, 2003, vol. 109, p. 226-231.

159. Uraushihara K., Kanai N., Ko K. et al. Regulation of mouse inflammatory bowel disease by CD25 and CD25-CD4+ GITR-related gene+ regulatory T-cells // J Immunol, 2003, vol. 171, p. 708-716.

160. Valzasina B. era/. Triggering of CD40 on CD4+CD25+ T-cells blocks their inhibitory activity: a novel regulatory role for 0X40 and its comparison with GITR //Blood, 2005, vol. 105, p. 2845-2851.

161. Van derPoll T., Lowry S. E. TNF in sepsis: mediator of multiple organ failure of essential part of host defense?//Shock, 1995, vol. 3, p. 1-12.

162. Van derSlootA. M., Tur V., Szegezdi E. etal. Designed TRAIL variants initiating apoptosis exclusively via the DR5 receptor// Proc Natl Acad Sci USA, 2006, vol. 103, p. 8634-8939.

163. VinayD. S., ChoiB. K., BaeJ. S. etal. CD137-deficient mice have reduced NK/NKT cell numbers and function, are resistant to lipopolisaccaride-induced shock syndromes, and have lower IL-4 responses // J Immunol 2004, vol. 173, p. 4218-4229.

164. Wallis RS, Broder MS, Wong JY, Hanson ME, Beenhouwer DO. Granulomatous infectious diseases associated with tumor necrosis factor antagonists. Clin Infect Dis 2004;38:1261-5.

165. WalczakH., Miller R. £., Ariall K. etal. Tumoricidical activity of tumor necrosis factor related apoptosis-in-ducing ligand in vivo//Nat. Med., 1999, vol. 5, p. 157163.

166. Weinberg A., Wegmann K., Funatake C, Whitham R. Blocking OX40/OX40L interaction in vitro and in vivo leads to decreased T-cell function and amelioration of experimental autoimmune encephalomyelitis // J Immunol., 1999, vol. 162, p. 1818-1826.

167. Wen J., Ramadevi N., Nguyen D. et al. Antileukemic drugs increase death receptor 5 levels and enhance Apo2L-induced apoptosis of human acute leukemia cells // Blood, 2000, vol. 96, p. 3900-3906.

168. Wiegmann K., Schutze S., MachleidtT. etal. Functional dichotomy of neutral and acid sphingomyelinases in TNF signaling. // Cell, 1994, vol. 78, p. 1005-1015.

169. Wiley S. R., CassianoL, Lofton T. etal. A novel TNF receptor family member binds TWEAK and is implicated in angiogenesis // Immunity 2001, vol. 15, p. 837846.

170. Wilhelm P., Ritter LA, Labbow S. et al. Rapidly fatal leishmaniasis in resistent C57BL6 mice lacking TNF // J Immunol, 2001, vol. 166, p. 4012-4019.

171. Wolfe F, Michaud K, Anderson J, Urbansky K. Tuberculosis infection in patients with rheumatoid arthritis and the effect of infliximab therapy. Arthritis Rheum 2004;50:372-9.

172. Wu Y., Brassette D., CarellJ. A. etal. TNF receptor superfamily member TACI is a high affinity receptor for TNF family members APRIL and Bly S // J. Biol. Chem., 2000, vol. 275, p. 35478-35485.

173. Wu X., Ogawa O., Kakehi Y. TRAIL and cytotherapeutic drugs in cancer therapy // Vitam Horm, 2004, vol. 67, p. 365-383.

174. Xu S., Lam K.-P. B-cell maturation protein, which binds the TNF family members BAFF and APRIL is dispensable for humoral immune responses // Mol. Cell. Biol., 2001, vol. 21, p. 4067-4074.

175. YangF. G, Agematsu K, Nakasawa N. etal. CD27/CD70 interaction directly induces NK cell killing activity// Immunology, 1996, vol. 88, p. 289-293.

176. Yokota S, Imagawa T, Mori M, et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, doubleblind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial. Lancet 2008;371:998-1006.

177. Yoo J., Lee Y. Effect of hyperthermia on TRAIL-induced apoptotic death in human colon cancer cells: development of a novel strategy for regional therapy // J. Cell. Biochem., 2007.

178. Zeft A, Hollister R, LaFleur B, et al. Anakinra for systemic juvenile arthritis: the Rocky Mountain experience. J Clin Rheumatol 2009;15:161-4.19 28. 37. 39.

179. YuK. Y., KimH. S., SongS. Y. etal. Identification of a ligand for GITR constitutively expressed in dendritic cells// Biochem, Biophis Res Commun., 2003, vol.310, p. 433-438.

180. Zhu W., Downey I., Gu I. etal. Regulation of TNF expression by multiple mitogen-activated protein kinase pathway // J. Immunol., 2000, vol. 164, p. 63496358.

181. ZengS. J., Wang P., TsabaryG., Chen Y. H. Critical role of TRAIL in hepatic cell death and hepatic inflammation//J. Clin. Invest., 2004, vol. 113, p. 58-64.