Клинико-иммунологические аспекты саркоидоза кожи и его лечение с применением внутритканевой терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат медицинских наук Сурикова, Наталья Сергеевна

• Сурикова, Наталья Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сурикова, Наталья Сергеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА

3.1 Общая клиническая характеристика

3.2 Характеристика кожных проявлений саркоидоза

Глава 4. ОСОБЕННОСТИ ИММУННОГО СТАТУСА БОЛЬНЫХ

САРКОИДОЗОМ КОЖИ

Глава 5. ЛЕЧЕНИЕ: ВНУТРИТКАНЕВАЯ ТЕРАПИЯ САРКОИДОЗА 86 КОЖИ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические аспекты саркоидоза кожи и его лечение с применением внутритканевой терапии»

Саркоидоз (син.: болезнь Бенье-Бека-Шауманна, доброкачественный гра-нулематоз, хронический эпителиоидно-клеточный ретикулоэндотелиоз) - муль-тисистемное заболевание неясной этиологии, протекающее с формированием специфических эпителиоидно-клеточных гранулём, в патогенезе которых лежат иммунные нарушения, и характеризующееся поражением различных органов и тканей: лёгких, кожи, глаз, костей и других, как по отдельности, так и в комбинации. Лечение различных форм саркоидоза проводится соответствующими специалистами.

В настоящее время распространённость саркоидоза в мире сильно варьирует и в различных этнических группах колеблется от 1 до 40 случаев, на 100 ООО1 населения. В Европе наиболее часто (20 случаев на 100 000 населения)-саркоидоз регистрируется в странах с умеренным и холодным климатом (страны Прибалтики, Скандинавии), реже в субтропических зонах (1,2 на 100 тысяч населения - в Испании; 0,4 на 100 000 населения - в Македонии) (Iannuzzi С., Izbicki G. et al. 2007). Многочисленные эпидемиологические исследования подтверждают рост заболеваемости саркоидозом. В России по данным на 1995 год заболеваемость саркоидозом составляла 3,0 на 100 000 населения, в Москве - 5,8 на 100 000; по данным на 2004 год этот показатель вырос в 2 раза и составил в России - 5 случаев на 100 000 населения; в Москве - 11,2 случая на 100 000 населения (Борисов С.Е. 2001, Визель A.A. 2004, Гармаш Ю.Ю. 2003, Гурылёва М.Е. 2004). Саркоидозом чаще болеют женщины наиболее работоспособного возраста с общим пиком заболеваемости в возрастных интервалах 20-30 и 50-60 лет.

Этиология заболевания неизвестна, патогенез разработан недостаточно. Ранее в этиологии саркоидоза рассматривалась роль инфекционного фактора: микобактерий туберкулёза (их L-форм), вирусов (вируса Эбштейн-Барра, краснухи и др.), хламидийной и боррелиозной инфекций, но данные предположения не нашли своего подтверждения. Имеются данные о роли генетических факторов в развитии заболевания, о чём свидетельствуют случёи семейного саркоидо-за и ассоциация его с антигенами HLA, профессиональных вредностей (чаще саркоидоз встречается у работников химических, деревообрабатывающих, бумажных производств). Предполагают, что саркоидоз обусловлен реактивным состоянием иммунной системы, в основе которого лежит атипичный ответ: при контакте с неизвестным патогеном антигенпрезентирующие клетки вырабатывают цитокины, которые запускают иммунное воспаление, приводящее к формированию гранулём, исходом последнего является фиброзирование (Cotter R. 2005, James D. 2004, Marzilli L. 2005). Иммунологические исследования' при саркоидозе кожи малочисленны, носят разрозненный характер, в отечественной литературе нет работ, отражающих состояние цитокинового спектра крови, взаимосвязанного с наследственным и адаптивным иммунитетом.

Таким образом, гипотезы этиологии, патогенеза и прогрессирования сар-коидоза свидетельствуют в пользу многостадийной модели заболевания, включающей интерференцию целого ряда патофизиологических механизмов.

Клинические проявления саркоидоза крайне разнообразны, что затрудняет своевременную диагностику процесса. Кожные саркоиды встречаются в 2050% случаев и могут быть единственным проявлением саркоидоза, в ряде случаев они сочетаются с поражением лимфатических узлов, органов дыхания, глаз и др. Поражения кожи по данным литературы в 15-20% случаев предшествуют другим его проявлениям, что подтверждает актуальность проблемы диагностики и лечения саркоидоза в дерматологической практике. Отсутствие алгоритмов ведения больных саркоидозом кожи- ведёт к использованию не всегда адекватных методов лечения (в том числе хирургического удаления образований). Стандартом подавления гранулематозного воспаления является применение кортикостероидов, поэтому схемы лечения саркоидоза независимо от его формы включают глюкокортикоиды. Системная терапия кортикостероидами не всегда эффективна при саркоидозе кожи и связана с риском возникновения серьёзных осложнений. Методы лечения саркоидоза кожи часто сводятся к наружной терапии кортикостероидами, что обычно малоэффективно. В ряде случаев кожные формы саркоидоза остаются резистентными к терапии системными кортикостероидами, проводимой по поводу висцерального саркоидоза, что нередко приводит к выраженным косметическим дефектам, иногда с нарушением функции органа (при локализации патологического процесса на веке, ушной раковине) (Mirowski D., Roberts S., Wilkes D., et al. 2004). Рецидивирующее течение по данным литературы наблюдается у 72% больных кожными саркои-дами (Wilkes D 2004). Данные наблюдения указывают на перспективы изучения иммунопатогенеза саркоидоза кожи с помощью современных методов исследования и разработки методов лечения больных с кожными саркоидами, обеспечивающих клиническую эффективность и продолжительность ремиссии.

Цель исследования

Изучение клинических особенностей и иммунологических аспектов патогенеза саркоидоза кожи, отражающих состояние гуморального, клеточного и цитокинового спектров иммунитета, и разработка на основании полученных данных метода комплексной внутритканевой терапии различных форм саркоидоза кожи.

Задачи исследования

1. Определить частоту поражений и наиболее часто встречающиеся формы саркоидоза кожи в общей структуре заболеваемости саркоидозом среди населения Московской области.

2. Изучить состояние иммунной системы на основе определения субпопуляций лимфоцитов и показателей цитокинового и гуморального спектров крови у больных с различными формами саркоидоза кожи.

3. Разработать патогенетически обоснованный метод комплексной внутритканевой терапии с использованием препаратов пролонгированного действия: кортикостероида (дипроспан) и ферментного препарата (лонгида-за).

4. Провести оценку эффективности метода лечения саркоидоза кожи по клинико-иммунологическим параметрам.

Положения выносимые на защиту

1. Представлены данные о распространённости саркоидоза кожи среди населения Московской области за последние 10 лет: среди обследованных 240 больных, кожные проявления саркоидоза выявлены у 63, что составляет 26% случаев.

2. На основании анализа 63 случаев саркоидоза кожи, представлена клиническая характеристика основных форм кожных проявлений саркоидоза, среди которых выделены наиболее часто встречающиеся специфические: мелкоузелковый - у 19 (30%), крупноузелковый саркоид - у 11(17%), диффузно-инфильтративный — у 7 (11%), глубокий подкожный саркоид -у 5 (9 %), атипичные саркоиды наблюдались - у 3 (5%), и неспецифические: узловатая эритема - у 17 (27%), перфорирующая форма кольцевидной ганулёмы-у 1 (1%) больного.

3. У больных саркоидозом кожи выявлен комплекс иммунных нарушений: дефицит Т-клеточного звена (снижение субпопуляций СЭЗ+, Т-хелперов, ИРИ, с тенденцией к росту Т-клеток с маркёром поздней активации наряду с увеличением пула естественных киллеров), гиперактивация В клеточного звена, выражающаяся в увеличении антителообразующих популяций В-лимфоцитов и гипрегаммаглобулинемии за счёт фракций I% в, диссоциацию цитокинового спектра крови в пользу увеличения провос-палительных цитокинов.

4. Разработанный метод комплексной внутритканевой терапии с применением препаратов пролонгированного действия кортикостероида - ди-проспана и ферментного препарата - лонгидаза является патогенетически обоснованным, эффективным и может быть использован в терапии сар-коидоза кожи.

5. Выявленные изменения иммунного статуса у обследуемых больных отражают влияние иммунопатологических механизмов на характер течения и уровень прогрессии гранулематозного воспаления при саркоидозе и могут использоваться в иммунодиагностике для оценки активности сарко-идного процесса в качестве критериев эффективности проводимой терапии.

Научная новизна исследования

1. Впервые на основании обширного материала получены данные о распро- „ странённости саркоидоза кожи среди населения Московской области за последние 10 лет, представлена характеристика основных форм саркоидоза кожи в общей структуре заболеваемости, показано, что основную массу из них составляют мелкоузелковый и крупноузелковый саркоиды Бека, дана клиническая характеристика редко встречающихся атипичных кожных саркоидов.

2. Патогенез саркоидоза кожи изучен с позиции функционального состоя- ( ния иммунной системы по комплексным данным, включающим показатели клеточного, гуморального и цитокинового спектров иммунитета и установлены основные показатели, отражающие активность гранулематозного процесса и разработаны критерии, имеющие прогностическое значение.

3. Разработана и внедрена в клиническую практику методика комбинированной внутритканевой терапии саркоидоза кожи с применением пролонгированных форм кортикостероида и ферментного препарата (разработанный метод лечения саркоидоза кожи заявлен на патент, регистрационный номер заявки 2010116989).

Научно-практическая значимость

1. Представлены данные о распространённости саркоидоза кожи среди населения Московской области за последние 10 лет, представлен клинический анализ основных форм кожных саркоидов.

2. Разработаны представления об особенностях иммунопатогенеза различных форм саркоидоза кожи, позволяющие использовать эти параметры для оценки активности процесса и эффективности терапии.

3. Разработан^ патогенетически обоснованный метод комплексной внутритканевой терапии саркоидоза кожи препаратами пролонгированного действия: кортикостероида - дипроспана и ферментного препарата - лон-гидазы.

Внедрение работы

Результаты работы внедрены в практику отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Московского областного кожно-венерологического диспансера, кожно-венерологических диспансеров г. Мытищи, г. Королёв и г. Раменское Московской области.

Включены в лекционный материал курса дерматовенерологии ФУВ \ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, кафедры кожных и венерических болезней ФППОВ Первого МГМУ имени И.М. Сеченова. Разработанный метод лечения саркоидоза кожи заявлен на патент (регистрационный номер 2010116989).

Апробация работы

Диссертация апробирована на межкафедральной научной конференции кафедры кожных и венерических болезней ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, кафедры дерматовенерологии ФУВ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции «Актуальные проблемы диагностики и терапии в дерматовенерологии» (РГМУ им. Н.И. Пирогова Москва, 2008), в рамках III Всероссийского конгресса дерматовенерологов (Казань, 2009), на научно-практических конференциях «Современные аспекты диагностики и лечения в дерматовенерологии» (МОНИКИг им. М.Ф. Владимирского Москва, 2010), «Актуальные вопросы дерматовенерологии и дерматоонкологии» (МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского Москва, 2011), на заседаниях Московского областного общества дерматовенерологов (2008, 2009, 2010, 2011гг.).

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе, обобщении и научном обосновании полученных результатов. Автором лично проведено моделирование процессов, мониторинг основных параметров, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач и их клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях, докладах и их внедрения в практику.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.10 - «кожные и венерические болезни». Результаты проведённого исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно 2 и 3 пунктам паспорта специальности.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 10 статей в медицинских журналах, из них 7 - в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки, изданы 1 методические рекомендации «Саркоидоз кожи».

Структура и объём диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методик исследования, собственных исследований, заключения, выводов и указателей литературы. Работа изложена на 152 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 14 таблицами, 50 рисунками. Указатель литературы содержит 123 источника, в том числе 80 на иностранном языке.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Сурикова, Наталья Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. Саркоидоз кожи в общей структуре заболеваемости саркоидозом среди населения Московской области составляет 26% (63 из 240 больных) и наиболее часто представлен мелкоузелковым - в 42% (19 больных), крупноузелковым - в 25%(11), диффузно-инфильтративным - в 16% (7), глубоким подкожным - в 11 % (5), атипичным - в 6% (3) сар-коидами.

2. Для саркоидоза кожи характерен дефицит Т-клеточного звена иммунитета в виде уменьшения пула общих Т-лимфоцитов (46,45±3,66, р < 0,05) и Т-хелперов (26,64±3,54, р < 0,05) с активацией эффекторных звеньев иммунитета в виде увеличения удельного веса естественных (21±1,43, р < 0,05) и Т-киллеров (11,87±1,06, р < 0,05) на фоне снижения иммунорегуляторного индекса CD4/CD8 (до 0,97±0,32, при норме 1,55±0,46), а так же изменения цитокинового спектра крови с увеличением провоспалительных цитокинов: INF а (30,40±1,77, р < 0,01) и INF 7 (24,58±6,62, р < 0,01), IL-2 (15,25±3,7, р < 0,05), IL-4 (8,36± 2,79, р < 0,05) и IL-18 (70,!82±11,83, р < 0,05), и устойчивым повышением уровня TNF а (16,62±4,4, р < 0,01).

3. Разработан метод комплексной внутритканевой терапии хронических форм саркоидоза кожи дипроспаном в сочетании с лонгидазой, обеспечивающий полный регресс саркоидов - в 91%, частичный - в 9% случаев. При наблюдении в сроки от 2 до 4,5 лет (в среднем 2,56±0,62) рецидивы наблюдались в 9%, устойчивая ремиссия - в 91% случаев.

4. При мониторинге иммунологических показателей до и после лечения выявлено снижение активности саркоидного процесса в виде увеличения до нормы уровня Т-хелперов (36,64±3,45, р < 0,05 ) и иммунорегуляторного индекса (1,33±0,36, р < 0,05), снижения до нормы уровня Т-киллеров (7,54±1,16, р < 0,05), IL-4 (1,7±0,6, р < 0,05), IL-18 (19,4±6,7, р < 0,05) и TNF а (6,62±3,2, р < 0,05), при частичном снижении уровней IL-2, INF а, INF у, подтверждающих эффективность проводимой терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разработанный нами метод комплексной внутритканевой терапии сар-коидоза кожи является высокоэффективным, патогенетически обоснованным, доступным и может быть рекомендован для применения в клинической и амбулаторной практике врачей-дерматологов (метод лечения саркоидоза кожи заявлен на патент, регистрационный номер 2010116989).

2. Разработанные представления об иммунопатогенезе саркоидоза кожи позволяют использовать выявленные изменения для определения активности саркоидного процесса и эффективности терапии.

3. Изданы методические рекомендации «Саркоидоз кожи» и введён курс лекций для врачей на курсе последипломного образования кафедры кожных и венерических болезней (ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и ФУВ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сурикова, Наталья Сергеевна, 2011 год

1. Авербах М.М., Литвинов Г.И., Гергерт В.Я. и др. Вопросы иммунологии и патогенеза саркоидоза // Проблемы туберкулёза —1982. —№4. — С. 49-54.

2. Адамович В.Н., Борисов С.Е., Зубков A.A. и др. Ангиотензинпревращаю-щий фермент сыворотки крови в диагностике саркоидоза и других заболеваний лёгких // Проблемы туберкулёза 1991. -№10: - С. 18-22'.

3. Аминева Л.Х. Диагностика, лечение и диспансерное наблюдение больных саркоидозом: Автореф.дис. канд.мед.наук-Уфа, 1999; — 26 с.

4. Батова Е.В., Добин В.Л., Бюловский Ю.Ю. Системный анализ адаптивных возможностей больных саркоидозом // В сборорнике трудов. 8 Национального конгресса по болезням органов дыхания. — М., 2002. — С*. 254.

5. Борисов С.Е. Актуальные проблемы саркоидоза в* России // Тезисы докладов научно-практической5 конференции «Диагностика, клиника и лечение саркоидоза». М., - 1997. - С. 3.

6. Борисов С.Е. Дифференциальная диагностика саркоидоза // Вестник НИИ фтизиопульмонологии ММА имени И.М.Сеченова. — 1999. — №1. С. 34-39.

7. Борисов С.Е.Дупавцева Е.А. Глюкокортикостероиды в лечении саркоидоза органов дыхания // Пульмонология. 1997. -№7. - С. 125.

8. Борисов С.Е., Соловьёва И.П., Гончарова Е.В.Генерализованный саркоидоз: проблемы диагностики и лечения // В сбор. 12 Национального конгресса по болезням органов дыхания. М., - 2002. - С. 254.

9. Борисов. С.Е., Соловьёва И.П., Евфимьевский В.П. Диагностика и лечение саркоидоза органов дыхания (пособие для фтизиатров и пульмонологов) // Проблемы туберкулёза. 2003. - №6. - С. 51-61.

10. Ю.БурместерР.Р., Пецутто A.A. // Наглядная иммунология. М.Бином. 2007. -С. 226-227.

11. П.Бурухина Л.В„ Светлаков Б.И. Пореева Л.П, Особенности клиники и течения саркоидоза в условиях Западного Урала // Проблемы туберкулёза. — 2003. 11.-С. 37- 40.

12. БухаровичА.М., Квятовская Г.В. Озноблённая волчанка Бенье-Тенессона, клиника, диагностика, лечение // Вестник дерматологии и венерологии. -1992.- №6.-С. 53-54.

13. Визель A.A., Амиров Н.Б., Дмитриев Е.Г., Казаков И.М., Исламова Л.В., Гурылёва М.Э., Насретдинова Г.Р. // Интегральная модель диагностики и наблюдения больных саркоидозом в современных условиях. -Пульмонология. 2003. - №3. - С. 74-79.

14. И.Визель A.A., Гурылёва М.Э. Причины саркоидоза: факты, догадки, гипотезы // Атмосфера. 2001. - №1. - G. 8-10.

15. Визель A.A., Гурылёва М.Э; Саркоидоз: введение в проблему и. история учения // Атмосфера. Аллергические и респираторные заболевания. 2001. - №2. - С. 10-11.

16. Визель A.A., Гурылёва М.Э. Лечение саркоидоза // Российский Медицинский журнл. 2001. - №6. - С. 43-47.

17. Визель A.A., Гурылёва М.Э. Ваш диагноз: саркоидоз. М., -2002. - С.44.

18. Визель A.A., Гурылёва М.Э. Лечение саркоидоза: больше вопросов, чем ответов.// Атмосфера. Аллергические и респираторные заболевания. 2002. -№2.-С. 2-5.

19. Визель A.A. Саркоидоз: от гипотезы к практике. Казань. - 2004. - 245с.

20. Гармаш Ю.Ю., Колосовская В.П. Выявление, заболеваемость, распространённость саркоидоза среди населения Москвы // Туберкулёз сегодня. Материалы VII российского съезда фтизиатров. М. Издательство БИНОМ, -2003.-342 с.

21. Гурылёва М.Э., Визель Е.А., Казаков И.М., Дморачёва О.В., Тюрина Н.П., Визель A.A. Саркоидоз глазами пациента: результаты опросов больных // Проблемы туберкулёза 2003. - №6. - С. 10-14.

22. Гурылёва М.Э. Качество жизни и этико-правовые проблемы и пути оптимизации медицинской помощи больным саркоидозом (по материалам респ. Татарстан).-Автореф. дис.док. мед.наук. Москва2004. с.37.

23. Дауров Б.И. Проблемы реактивации саркоидоза и возможности её решения: Автореф. дис.док. мед. наук. — Москва, 2004. 28 с.

24. Душимбекова К.А. Роль наследственной предрасположенности в развитии и течении саркоидоза по данным клинико-иммунологических сопоставлений: Автореферат дис. канд. мед. наук. Москва^ 1992. - 25.

25. Добин В.Л., Калиничев Г.А., Астахов В.И. Внелёгочные проявления саркоидоза // Тезисы докладов научно-практической конференции: Диагностика, клиника и лечение саркоидоза. М., 1995. - С. 5.

26. Исламова Л.В. Клинико-функциональные параллели при саркоидозе органов дыхания. Автореферат дис.док. мед. наук.- Москва, 2004. 25 с.

27. Николаева Г.М. Диагностика диссеминированного туберкулёза и других гранулематозных заболеваний: Автореферат дис.док. мед. наук. Москва, 2004.-25 с.

28. Пальцев М;А., Потекаев H.H., Казанцева И.А., Кряжева С.С. Клинико-морфологическая диагностика и принципы лечения кожных болезней. -Москва-2006.-С. 221.

29. Потекаев Н.С., Самцов A.B. Кожные и венерические болезни: Руководство для врачей. М.Медицина, - 1999. - Т 2 - С. 554.

30. Рабен A.C. Саркоидоз: Клиника, патологическая анатомия, этиология и лечение. М. Медицина, - 1964. - С. 155.

31. Рабухин А.Е., Доброхотова М.Е., Тонитрова Н.С. Саркоидоз. — М.Медицина, 1975. - С. 187.

32. Романова В.В: Лечение больных саркоидозом с использованием экстракорпоральной модификации лимфоцитов. Автореферат дис.канд. мед. наук. -Москва, 2002 14 с.

33. Романова O.JL Руководство по дерматокосметологии под ред. Аравийской Е.Р., Соколовского Е.В. СПб.: Фолиант, 2008. - 513 с.

34. Самцов A.B. Акне и акнеформные дерматозы. М.Ютком - 2009. - 279 с.

35. Цветкова Г.М., Мордовцева В.В., Вавилов A.M. Патоморфология болезней кожи: Руководство для врачей М.Медицина - 2003. - 125 с.

36. Хоменко А.Г. Саркоидоз. М.Медицина - 1982 - 31 с.

37. Яблонска С. Европейское руководство по лечению дерматологических болезней под редакцией Кацамбаса А.Д. М.Медпресс-информ. - 2008. -450с.

38. Abu-Hilal M:, Krotva J., Dermatologie aspects and cutaneous manifestations of sarcoidosis // Giornale italiano di dermatologia e venereologia. 2010. - N 6. -P. 733-745.

39. Agostini C., Trentin L., Zambello R. Skin lesions in sarcoidosis: incidence, phe-notypic characteristics, and clinical features // Am J Med. — 2003. — N5. P. 66.

40. Aguiar M., Margal N. Infliximab for treating sarcoidosis patients. Portuguese experience // Rev Port Pneumol. Portugal. 2011. - N 2- P.85-93.

41. Alexandrescu D., Kauffman C., Ichim T. Role of cytokines in the sarcoidosis // Am J Med. 2005. - N 4. - P. 53-58.

42. Ali M., Atwan A., Gonzalez M. Cutaneous sarcoidosis: updates in the pathogenesis // J Eur Acad Dermatol Venereol. UK. - 2010. - N 7.- P.747-755.

43. Ackerman B. Diagnosi Differenciale in Dermatopatologia. Sarcodosis. Momento Medico.-2000.-P.34-36.

44. Atemur Z., Erdinc M., Erdinc E. Clinical-features and diagnostic approach to sarcoidosis according to stages // Tuberk Toraks 2003 .-N51.-P.11-16.

45. AuphanN., DiDonato J., Rosette C.5 Helmberg A., Karin M. Immunosuppression by glucocorticoids: inhibition of NF-kappa B activity through induction of I kappa B synthesis // Science -1995. -N 3. P. 27-34.

46. Bauer H. Fatal outcome of a multisystemic sarcoidosis in a 54th year old patient //Pneumologie-2001. Vol.55. -N 7. - P. 343-346.

47. Baugman R., Tierstein A., Judson M. Clinical characteristics of patients in a case control study of sarcoidosis //Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2001. - Vol. 164 -N10. -P.1885-1889.

48. Baughman P., Judson M., Teirstein A., Lower E., Lo K. Chronic facial sarcoidosis including lupus pernio: clinical description and proposed scoring systems //Am J Clin Dermatol. 2008. - N9. - P. 155-161.

49. Borger D. Sarkoidosis.Theoiy und Praxis. 2000. - P. 140-146.

50. Choi S., Kim H., Kim C., Byun J., Lee D. A case of morpheaform sarcoidosis // Annals of Dermatology. -2010. -N3. -P.316-318.

51. Clementine R., Lyman J. Tumor necrosis factor-alpha antagonist-induced sarcoidosis //J Clin Rheumatol. USA -2010. - N6. - P.74-79.

52. Corradin M., Forcione M:, Fiorentino R. Verrucous cutaneous sarcoidosis in an adolescent with dark skin // Eur J Dermatol. 2010. - N5. - P. 659-660.

53. Cotter R., Lodha S. Sarcoidosis of the skin: a review for the dermatolodists // Annals of Dermatology. 2005. -Nl. -P. 234-240.

54. Devaney K., Goodman Z. Hepatic sarcoidosis. Clinical features in 100 patients // Am J Surg.Pathology. 1993. - N7. - P. 1272-1274.

55. Drent M., Wirnsberger R., de Vries J. Association of fatigue with an acute phase response in sarcoidosis // Eur. Respir. J. -N7. —1999. -P. 18-22.

56. Du Bois R. Corticosteroids in sarcoidosis: friends or foe? // Eur.Journal. -1994. -N 1. P.1203-1209.

57. Fernandez-Faith E., Donnell M. Cutaneous sarcoidosis: differential diagnosis // Clin Dermatol. 2007. - N3. - P. 276-287.

58. Fink S., Kremer J. Cutaneous and masculocuteneous features, diagnostic, modalities? And immunopathology in sarcoidosis // Curr.Opin.Rheumatol. 2005. -vol.6 -N1.-P.78-81.

59. Garrido-Ruiz M., Enguita-Vails A., de Arriba M. Lichenoid sarcoidosis: a case with clinical and histopathological lichenoid features //Am J Dermatopathol. -2008. -N3. -P.271-273.

60. Gottlieb J., Israel H. Outcome in sarcoidosis. The relationship of relapse to corticosteroid therapy // Chest 1997. -Nil. -P.623-631.

61. Guerrero C., Paz C. Tender papules and plaques adjacent to a scar—quiz case. Subcutaneous and cutaneous sarcoidosis // Arch Dermatol. Illinois. 2011. -Nl-P.109-114.

62. James D., Talmadge E., Kevin R. Clinical manifestations and diagnosis of cutaneous sarcoidosis. //Eur J Dermatol. -2007. -N3. P. 105-108.

63. Judson M., Thompson B., Rabin D. The diagnostic pathway to sarcoidosis // Chest. 2003. - N2. - P. 123.

64. Kieszko R., Krawzyk P. Cytokine networks in sarcoidosis: Implications for therapy // N Engl J Med. 2009. - N 6. - P. 46-52.

65. Khaled A., Souissi A., Cutaneous sarcoidosis in Tunisia // Giornale italiano di dermatología e venereología. -Tunis. — 2008. -N 3 — P. 181-185.

66. López V., Molina I. Pathogenesis of sarcoidosis. // N Engl J Med. 2008. - N 6. -P. 42-47.

67. Maejima H., Nakahara C., Watarai A., Katsuoka K. Sarcoidosis expressing as four distinct cutaneous lesions // Eur J Dermatol. 2010. - N4. - P. 505-506.

68. Mahajan V., Sharma N. Cutaneous sarcoidosis: clinical profile of 23 Indian patients // Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2007. - N1. - P. 16-21.

69. Mana J., Capdevila O., Lupus pernio. A report of a series of 8 patients // Rev Clin Esp. 2010. - N11. - P. 550-555.

70. Mantese S., Berbert A. Sarcoidosis on skin scars: a case report // An. Bras Dermatol. 2010. - N6. - P.903-905.

71. Marti N., Martin J. Cutaneous and pulmonary sarcoidosis in a patient with human immunodeficiency virus: a late feature of immune restoration syndrome // Clin Exp. Dermatol. 2011. - N 3.- P. 306-307.

72. Martinetti M., Tinelli C., Kolek V., Cuccia M. "The sarcoidosis map": a joint survey of clinical and immunogenetic findings in two European countries //Am J Respir Crit Care Med. 1995. - N12. - P. 57-64

73. Marzilli L., Vailati A., Marena C., Aristia L. Cuteneous sarcoidosis // Ann Dermatol. 2005. - N6. - P. 113-117.

74. Mizuro K., Okamoto H. //Heightened ability of monocytes from sarcoidosis patients to form multinucleated giant cells in vitro by supernatants of concovalin A-stimulated mononuclear cella // Eur J Dermatol. 2002. - N5. - P. 345-353.

75. Moche M., Glassman S. Cutaneous annular sarcoidosis developing on a background of exogenous ochronosis: a report of two cases and review of the literature // Clin Exp Dermatol. 2010. - N4. - P.399- 402.

76. Modi S., Rosen T. Micropapular cutaneous sarcoidosis: case series successfully managed with hydroxychloroquine sulfate // Cutis. 2008. - N4. - P. 351-354.

77. Kang M., Kim H., Kim H., Park Y. Cutaneous sarcoidosis presenting as multiple erythematous macules and patches // Ann Dermatol. 2009. -N2. - P. 168-170.

78. Kishor S., Turner M., Borg B., Kleiner D. Cutaneous sarcoidosis and primary biliary cirrhosis: A chance association or related diseases? // J- Am Acad Dermatol. -2008. N2. - P. 326-335.

79. Koch L., Mahoney M. Cutaneous sarcoidosis manifesting as extensive verrucous plaques // International J Dermatol. 2010. - N12. - P. 58-59.

80. Nakahigashi K., Kabashima K., Akiyama H. Refractory cutaneous lichenoid sarcoidosis treated with tranilast // J Am Acad Dermatol. 2010. - N1. - P. 171 -172.

81. Newman T., Minkowitz S., Hanna A., Sikand R. Coexistent sarcoidosis and HIV infection. A comparison of bronchoalveolar and peripheral blood lymphocytes // Chest. 1992. - N6. - P.899-901.

82. Neville E., Walker A., James D. Prognostic factors predicting the outcome of sarcoidosis: an analysis of 818 patients // Br J Med. 1993. - N 5. - P.52-57.

83. Pandhi D., Sonthalia S., Singai A. Mortimer's Malady revisited: a case of polymorphic cutaneous and systemic sarcoidosis // Indian J Dermatol Venereol Le-prol. -2010. N4.-P. 448.

84. Parveen K., Clare M. Treatment of Skin disease // Clinical Medicin 5 th Ed.-British Medical Assotiation. 2007. - N 4. - P. 547-550.

85. Patel P., Greer K., Sarcoidosis // J Am Acad Dermatol. 2003. - N5. - P.25-43.

86. Pietinalho A., Hiraga Y., Hosoda Y., Lofroos A. The frequency of sarcoidosis in Finland and Hokkaido, Japan. A comparative epidemiological study. Sarcoidosis. -1995. -Vol.12. -Nl. -P.61-67.

87. Peter H;, Greene J. HLA: A roadmap // J Am Acad Dermatol. 2008. -N11.-P.163-172.

88. Rapti A., Katsouda E., Parakosta D. et al. The profile of sarcoidosis in Greece. A muticenter study // Abstract book of 7th WASOG Congress in Stockholm-June 16-19,-2002.-P.27.

89. Requena L. Erythema nodosum // Dermatology Jornal. 2002. - Vol.8. - N1. — P.4-8.

90. Rizzato G. Unusual presentation of sarcoidosis // Respiration. 2005. - N2. -P.3-6.

91. Roberts S., Mirowski D., Wilkes D. et al. Treatment of cuteneous sarcoidosis // Am Acad Dermatol. 2004. - N3. - P.34-46.

92. Rybicki B., Iannuzzi M., Frederick M., Thompson B. Familial aggregation of sarcoidosis. A case-control etiologic study of sarcoidosis //Am J Respir Crit Care Med. 2001.- N6. -P.85-91.

93. Sato M. Toll-like receptor 2 gene polymorphisms are not associated with sarcoidosis in the Japanese population // Molecular Vision — 2011. — N5.1. P. 731-736.

94. Sharma S., Mohan A. Sarcoidosis: global scenario and Indian percpective // Indian O. Med. Res. 2002. - Vol.116 - P.221-247.

95. Scheinman R., Cogswell P., Lofquist A., Baldwin A. Role of transcriptional activation of I kappa B alpha in mediation of immunosuppression by glucocorticoids // Science. 1995. - N 3. - P.83-86.

96. Shinya C., Tanioka M., Kore-Eda S., Utani A. Cutaneous sarcoidosis presenting with pinhead-sized papules // Eur J Dermatol. 2008. - N2. - P.191-192.

97. Spagnolo P., Renzoni E., Wells A. C-C chemokine receptor 2 and sarcoidosis: association with Lofgreris syndrome // Am J Respir Crit Care Med. 2003. -N5.-P. 62-66.

98. Takenoshita H., Yamamoto T. Erythema nodosum-like cutaneous lesions of sarcoidosis showing livedoid changes in a patient with sarcoidosis and Sjogren's syndrome // Eur J Dermatol. 2010. - N5. - P. 640-641.

99. Tchernev G. Cutaneous sarcoidosis: the "great imitator": etiopathogenesis, morphology, differential diagnosis, and clinical management // Am J Clin Dermatol. 2006. -N6. - P.375-382.

100. Tchernev G., Patterson J. Sarcoidosis of the skin-a dermatological puzzle: important differential diagnostic aspects and guidelines for clinical and histopatho-logical recognition // J Eur Acad Dermatol Venereol. 2010. - N2.1. P.125-137.

101. Tierstein A., Padilla M., De Palo L. Sarcoidosis mythology // Mt. Sinai. J. Med. 1996. - Vol.63. -N 5. -P. 1535-1538.

102. Tsuchiya T., Ogiwara M. Classification in sarcoidosis // Mt. Sinai. J. Med. -1994. Vol. 53. - N2. - P. 53-60.

103. Viguier M., Richette P. Paradoxical adverse effects of anti-TNF-alpha treatment: onset or exacerbation of cutaneous disorders // Expert Rev Clin Immunol. 2009. - N5. - P. 421-431.

104. Wei C., Huang Y., Shih Y., Tseng F. Sarcoidosis with cutaneous granulomatous vasculitis // Australas J Dermatol. 2010. - N3. - P. 198-201.

105. Wirnsberger R., Wouters E. Clinical presentation of sarcoidosis in the Netherlands an epidemiological study // Neth.J.Med. 1998. -Vol.53. - N2.- P.53-60.

106. Wilkes D. Glucocorticoids in treatment of cuteneous sarcoidosis // Am Acad Dermatol. 2004. - N6. - P. 65-69

107. Yigla M., Badarna Abu Ria N., Tov N. et al. Sarcoidosis in Nothern Israel clinical characteristics of 120 patients //Sarcoidosis Vasc.Diffuse Lung Dis. -2002. -Vol.19. -N3-P.220-226.

108. Zisman D., Biermann J., Martinez F. Sarcoidosis presenting as a tumorlike muscular lesion. Case report and review of the literature // Medicine. -1999. -Vol.78.-N 2.-P.l 12-122.

109. Zylberberg F., Meary E., Cerez D. MRI findings of CNS sarcoidosis // J. Radiology. 2001. -Vol.82. - N6. -P.623-631.

110. Yanardag H., Pamuk O., Karayel T. Cutaneous involvement in sarcoidosis: analysis of the features in 170 patients // Respir Med. -2003. N8 - P.78-82.