Клинико-иммунологическая характеристика вентиляторассоциированной пневмонии: механизмы развития, прогнозирование течения и исхода тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Байгозина, Евгения Александровна

• Байгозина, Евгения Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Байгозина, Евгения Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК ПРИНЯТЫХ В ДИССЕРТАЦИИ СОКРАЩЕНИЙ. 5 ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ВЕНТИЛЯТОР АССОЦИИРОВАННОЙ ПНЕВМОНИИ

1.1 Определение и эпидемиология нозокомиальной и вентиляторассоциированной пневмонии.

1.2 Этиология вентиляторассоциированной пневмонии.

1.3 Патогенез вентиляторассоциированной пневмонии.

1.4 Факторы риска развития вентиляторассоциированной пневмонии.

1.5 Роль цитокинов в патогенезе вентиляторассоциированной пневмонии.

1.6 Диагностика вентиляторассоциированной пневмонии.

1.7 Антибактериальная терапия вентиляторассоциированной пневмонии.

1.8 Профилактика вентиляторассоциированной пневмонии.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика больных.

2.2 Методы исследования.

2.3 Математические методы анализа и оценка результатов исследования.

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ВЕНТИЛЯТОР АССОЦИИРОВАННОЙ ПНЕВМОНИИ

3.1 Структура пациентов с вентиляторассоциированной пневмониеи.

3.2 Клинические особенности вентиляторассоциированной пневмонии.

3.3 Сравнительная характеристика пациентов с «ранней» и «поздней» вентиляторассоциированной пневмонией.

3.4 Структура сопутствующей патологии у пациентов с вентиляторассоциированной пневмонией.

3.5 Факторы, определяющие исход ВАП.

3.6 Анализ эмпирической и целенаправленной терапии вентиляторассоциированной пневмонии.

3.7 Оценка эффективности антибактериальной терапии вентиляторассоциированной пневмонии.

ГЛАВА 4. ЭТИОЛОГИЯ ВЕНТИЛЯТОРАССОЦИИРОВАННОЙ

ПНЕВМОНИИ

4.1 Этиологическая структура вентиляторассоциированной пневмонии.

4.2 Чувствительность к антибиотикам основных возбудителей вентиляторассоциированной пневмонии.

ГЛАВА 5. ИММУННЫЕ МЕХАНИЗМЫ ОСТРОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ЛЕГКИХ ПРИ ВЕНТИЛЯТОРАССОЦИИРОВАННОЙ ПНЕВМОНИИ

5.1 Цитокин-опосредованные механизмы развития вентиляторассоциированной пневмонии.

5.2 Уровни и динамика цитокинов (TNFa, IL-6, IL-8 и IL-4) в сыворотке крови и БАЛ у больных с вентиляторассоциированной пневмонией.

5.3 Оценка системного и местного иммунитета у пациентов с вентиляторассоциированной пневмонией.

5.4 Содержание белков острой фазы воспаления (С-реактивного белка и фибриногена) в сыворотке крови у пациентов с вентиляторассоциированной пневмонией.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологическая характеристика вентиляторассоциированной пневмонии: механизмы развития, прогнозирование течения и исхода»

Актуальность исследования.

Вентиляторассоциированная пневмония является одной из актуальных проблем современной интенсивной терапии и пульмонологии. Это наиболее распространенное осложнение среди пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии, получающих респираторную поддержку. Вентиляторассоциированная пневмония развивается у 8 - 28% пациентов, находящихся на продленной искусственной вентиляции легких, и является непосредственной причиной летального исхода у больных в критическом состоянии в 10 - 50% случаев (Chastre J., et al., 2002; Ewig S., et al., 2002; Rello J., et al., 2001). Кроме этого, развитие ВАП продлевает срок пребывания больных в отделении интенсивной терапии, увеличивая затраты на лечение вдвое (Rello J., et al., 2002).

Проблема ВАП интенсивно разрабатывается как у нас в стране, так и за рубежом. Однако, как свидетельствуют неблагополучные результаты лечения, она далека от разрешения (Гельфанд Б.Р. и соавт., 2000). К основным дискутабельным вопросам можно отнести следующиие: не выделены факторы, определяющие исход ВАП, отсутствуют четкие представления о диагностической значимости различных методов выявления данной пневмонии, и не разработан алгоритм диагностического поиска у больных с подозрением на ВАП (Torres A, et al., 2001). Учитывая существующие объективные трудности в диагностике вентиляторассоциированной пневмонии, встает вопрос о поиске надежных маркеров легочного воспаления. В последние годы ряд публикаций посвящен роли цитокинов в оценке тяжести и прогнозе нозоко-миальной пневмонии (Bonten M.J.M., et al., 1997; Matthay M.A., 1999; Marko-wicz P., et al., 2000; Steven M.O., et al., 2000; Маркелова E.B. и соавт., 2003). Между тем, сведения о механизмах цитокин-опосредованного повреждения легких на фоне искусственной вентиляции легких и ВАП носят фрагментарный характер. Представленные данные в основном касаются нозокомиальной пневмонии у пациентов без респираторной поддержки. Учитывая, что ИВЛ сама по себе способна индуцировать выработку цитокинов (Tremblay Lе t al., 1997), проводить параллель между нозокомиальной пневмонией и венти-ляторассоциированной пневмонией нельзя.

Помимо диагностической ценности определения уровня цитокинов в биологических жидкостях, их роль представляется важной для изучения механизмов иммунодефицитных состояний, свойственных пациентам в критическом состоянии. Предполагается с помощью цитокинового профиля сформировать концепцию механизма развития вентиляторассоциированной пневмонии (Ершов А.Л., 2000). Среди других лабораторных критериев ВАП обсуждается роль С-реактивного протеина (Smith R.P., et al., 1995) и других белков острой фазы воспаления, однако до настоящего времени не оценивались их прогностическая роль и связь с тяжестью течения ВАП.

Цель исследования.

Дать клинико-патогенетическую характеристику вентиляторассоциированной пневмонии с оценкой роли иммунных механизмов в её развитии, течении и исходе.

Задачи исследования.

1. Изучить клинические особенности вентиляторассоциированной пневмонии и выделить основные факторы, определяющие ее исход.

2. Определить этиологическую структуру и получить данные о характере и частоте антибиотикорезистентности возбудителей вентиляторассоциированной пневмонии.

3. Провести интегральную оценку состояния иммунной системы у пациентов с вентиляторассоциированной пневмонией.

4. Оптимизировать диагностику вентиляторассоциированной пневмонии с использованием прогностической роли цитокинов в сочетании с белками острой фазы воспаления.

Научная новизна. Впервые выделены клинические особенности вентиляторассоциированной пневмонии. Установлено, что она протекает скрыто, под «маской» основной патологии, часто имеет осложненное течение и различные сроки развития. Выделен целый ряд факторов, определяющих исход ВАЛ (возраст старше 60 лет, политравма, APACHE II > 20 баллов, острая почечная недостаточность, полиорганная недостаточность и др.). С целью разработки оптимальных режимов антибактериальной терапии ВАЛ для конкретной ОРИТ нами предоставлены локальные данные о наиболее значимых возбудителях и их уровне антибиотикорезистентности; при этом основным методом микробиологической диагностики служил внедренный нами метод БАЛ. Установлена прогностическая роль цитокинов в оценке тяжести течения и исхода ВАП. Так, впервые выявлена корреляционная связь между тяжестью пневмонии по шкале ДОП и локальной и системной выработкой про-воспалительных и противовоспалительных цитокинов.

Практическая значимость работы. Выявлены достоверные прогностические факторы вентиляторассоциированной пневмонии у пациентов в критическом состоянии. Полученные сведения об уровне антибиотикорезистентности возбудителей ВАП позволяют выбрать оптимальный режим антимикробной терапии. На основании результатов исследования обоснована роль цитокинов и белков острой фазы воспаления (С-реактивный белок и фибриноген) в диагностике, оценке тяжести и прогнозировании исхода пневмонии у пациентов на ИВЛ. Использование терапевтической эффективности цитокинов для коррекции иммунодефицитных состояний позволит уменьшить летальность среди пациентов с вентиляторассоциированной пневмонией, сократить продолжительность пребывания в ОРИТ и уменьшить затраты на лечение.

Полученные в ходе исследования данные используются в работе отделения реанимации и интенсивной терапии, пульмонологического отделения Омской областной клинической больницы, а также включены в методические пособия для врачей на кафедры госпитальной терапии Омской государственной медицинской академии.

Положения, выносимые на защиту.

1. Вентиляторассоциированная пневмония представляет собой особую форму нозокомиальной пневмонии, клиническими проявлениями которой являются скрытый характер течения, трудности диагностики, наличие большого числа осложнений, различной тяжести течения в зависимости от сроков развития, а также формирование под влиянием основного заболевания (иммунодефицитное состояние) и ряда инвазивных манипуляций.

2. В этиологии вентиляторассоциированной пневмонии основная роль принадлежит грамотрицательным микроорганизмам (75,0%). Среди них: 40,2% - Pseudomonas aeruginosa; 21,4% - полимикробная флора; 6,8% - Enterobacter; 5,1% - Klebsiella pneumoniae и др. Данных патогенов отличают динамичность в смене микробного «пейзажа» и высокий уровень антибиотикорезистентности.

3. В патогенезе вентиляторассоциированной пневмонии принимают активное участие провоспалительные и противовоспалительные ци-токины (TNFa, IL-6, IL-8, IL-4). Уровень данных цитокинов, определяемых в периферической крови и локально, имеет прогностическое и диагностическое значение.

4. В комплексном лечении больных этиотропная терапия вентиляторассоциированной пневмонии основывалась на полимикробном характере возбудителей и степени их антибиотикорезистентности.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 работ.

Апробация результатов работы.

Основные результаты работы доложены и обсуждены на Российской научной конференции молодых ученых «Морфологические науки - практической медицине» (г. Омск, 2004) и на общетерапевтических конференциях в Омской областной клинической больнице (2003 и 2004 гг.). Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 28 таблицами и 15 рисунками. Библиографический указатель включает 33 отечественных и 121 иностранных источников.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Байгозина, Евгения Александровна

ВЫВОДЫ

1. Формирование вентиляторассоциированной пневмонии на фоне основной, как правило, хирургической, патологии «маскирует» базовые клинико-рентгенологические симптомы пневмонии, способствуя скрытому ее течению. Клиническими особенностями данной пневмонии являются: неспецифичность симптомов системного воспалительного ответа, двусторонние очагово-сливные инфильтраты в легких, частое присоединение осложнений и различия в течении «ранней» и «поздней» вентиляторассоциированной пневмонии.

2. Основными возбудителями вентиляторассоциированной пневмонии в 75% случаев были грамотрицательные микроорганизмы (P. aeruginosa, микробные ассоциации, Enterobacter и др.), относящиеся к категории «проблемных» в отношении антибиотикорезистентности.

3. Тяжесть течения вентиляторассоциированной пневмонии определяется целым рядом факторов: возраст старше 60 лет, политравмы, APACHE > 20 баллов, острая почечная недостаточность, полиорганная недостаточность, сепсис, аспирация, респираторный индекс < 190, трахеостомия, реинтубация, применение Н2-блокаторов, оперативное вмешательство и энтеральное питание.

4. У пациентов с вентиляторассоциированной пневмонией зарегистрирован дисбаланс между оппозиционными пулами цитокинов в периферической крови и бронхоальвеолярном лаваже. Исходно повышенное содержание IL-4 в сыворотке и нарастание его в динамике в бронхоальвеолярном лаваже соответствует благоприятному исходу вентилятора-сооциированной пневмонии. Нарастание TNFa в динамике и исходно высокое содержание IL-8 в бронхоальвеолярном лаваже ассоциируется с неблагоприятным течением и исходом вентиляторассоциированной пневмонии.

5. Снижение субпопуляций лимфоцитов в периферической крови, а также показателей неспецифической резистентности и микробоцидных резервов нейтрофилов отражает формирование вторичного иммуноде-фицитного состояния у больных с вентиляторассоциированной пневмонией.

6. В оценке тяжести и исходе вентиляторассоциированной пневмонии дополнительную диагностическую ценность представляет исследование в сыворотке крови С-реактивного белка и фибриногена.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При ведении пациентов отделения интенсивной терапии, находящихся на искусственной вентиляции легких, необходимо использовать ценность прогностических факторов исхода вентиляторассоциированной пневмонии с целью своевременного проведения превентивных мероприятий.

2. Дополнительную диагностическую ценность в отношении вентиляторассоциированной пневмонии привносят цитокины, определение которых в периферической крови и локально имеет значение в оценке тяжести и исходе ВАП.

3. При выявлении дисбаланса цитокинов в периферической крови целесообразно использовать терапевтическую эффективность комплекса интерлейкинов.

4. Наличие иммунодефицитного состояния у больных с вентиляторассоциированной пневмонией обусловливает необходимость выбора иммунокорригирующей терапии.

150

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Байгозина, Евгения Александровна, 2005 год

1. Белобородов В.Б. Вентиляторассоциированная пневмония: диагностика, профилактика и лечение /В.Б. Белобородов // Consilium Medicum. -2000.-Т. 2, №10.- С. 405-410.

2. Белобородов В.Б. Проблемы нозокомиальной пневмонии, связанной с проведением искусственной вентиляции легких /В.Б. Белобородов // Consilium Medicum. 2002. - № 2. - С. 3-6.

3. Белоцерковский Б.З. Нозокомиальная пневмония, связанная с ИВЛ у хирургических больных: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Б.З. Белоцерковский. М., 1999. - 22 с.

4. Бурганская Е.А. Основы инфекционного контроля: Практическое руководство / Е.А. Бурганская. Вашингтон: АМСЗ, 1997. - 500 с.

5. Васильев К.Д. Рекомендации по мытью и антисептике рук. Перчатки в системе инфекционного контроля / К.Д. Васильев, С.Р. Еремин, А.В. Любимова СПб.: Санкт-Петербургский учебно-методический центр инфекционного контроля, 2000.

6. Галкина О.В. Количественное определение секреторного иммуноглобулина А в биологических жидкостях с помощью моноклональных антител / О.В. Галкина, И.В. Грязева, В.Б. Самойлович // Медицинская иммунология. 2000. - Т. 2. - № 2. - С. 155.

7. Гельфанд Б. Р. Нозокомиальная пневмония в отделениях интенсивной терапии (обзор литературы) / Б.Р. Гельфанд, В.А. Гологорский, Б.З. Белоцерковский // Анестезиология и реаниматология. 1999. - № 3. -С. 38-46.

8. Гельфанд Б.Р. Нозокомиальная пневмония, связанная с искусственной вентиляцией легких (НПивл) у хирургических больных / Б.Р.Гельфанд, В.А. Гологорский, Б.З. Белоцерковский. М., - 2000. - 43 с.

9. Гельфанд Б.Р. Нозокомнальная пневмония в хирургии: Метод. Рекомендации / Б.Р. Гельфанд, Б.З. Белоцерковский, Д.Н. Проценко; РАСХИ (июнь, 2003). М., 2004. - 24 с.

10. Ю.Демьянов А.В. Диагностическая ценность исследования уровней цито-кинов в клинической практике / А.В. Демьянов, А.Ю. Котов, А.С. Сим-бирцев // Цитокины и воспаление. 2003. - Т. 2. - № 1.- С. 20-35.

11. П.Ершов А.Л. Этиологические и патогенетические особенности нозоко-миальной пневмонии, связанной с ИВЛ (НПивл) / А.Л. Ершов // Анестезиология и реаниматология. 2000. - № 3. - С. 69-73.

12. Зубков М.Н. Госпитальные пневмонии: этиология, патогенез, диагностика, профилактика и лечение / М.Н. Зубков, М.М. Зубков // Consilium Medicum. 2000. - Т. 2. - № 1.-С. 32-38.

13. Караулов А.В. Клиническая иммунология и аллергология: Учебное пособие / А.В. Караулов. -М.: Медицинское информационное агентство, 2002. 647 с.

14. Маркелова Е.В. Состояние системы цитокинов при нозокомиальных пневмониях / Е.В. Маркелова, Б.И. Гельцер, И.В. Корявченкова, Ф.В. Костюшко // Цитокины и воспаление. 2003. - Т. 2. - № 1. - С. 14-19.

15. Методические указания по определению чувствительности микроорганизмов к антибиотикам методам диффузии в агар с использованием дисков. М.: Министерство здравоохранения СССР; 1983.

16. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов / А.Н. Окороков. М.: Мед. лит., 2001. - 464 с.

17. Останин А.А. Оценка цитокинового профиля у больных с тяжелым сепсисом методом проточной флюориметрии (Bio Р lex - анализа) / А.А. Останин, О.Ю. Леплина, Е.Я. Шевела // Цитокины и воспаления. -2004. - Т. 3.- № 1.-С. 20-28.

18. Пеннингтон Д.Е. Внутрибольничные инфекции / Д.Е. Пеннингтон; Под. ред. В.П. Венцел. М.: 1990. - С. 212-233.

19. Петри А. наглядная статистика в медицине / А. Петри, К. Сэбин. М.: ГЭОТАР - медицина, 2003. - 143 с.

20. Проценко Д.Н. Нозокомиальная пневмония у больных в острый период тяжелой травмы: Автореф. дис. .канд. мед. наук / Д.Н. Проценко. -М., 2003.-22 с.

21. Путов Н.В. Клинические и экспериментальные аспекты пульмонологии / Н.В. Путов, С.А. Симбирцев // Вестн. РАМН. 1998. - № 1. - С. 34-38.

22. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных / О.Ю. Реб-рова. М., 2002. - С. 305.

23. Роль и место бронхоальвеолярного лаважа в уточнении характера острого легочного повреждения при критических состояниях: Тез. докл. VI Всероссийского съезда анестезиологов и реаниматологов. М., 1998.-66 с.

24. Руднов В.А. Вентиляторассоциированная пневмония: дискуссионные вопросы терминологии, диагностики и эмпирической антибиотикоте-рапии / В.А. Руднов // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2001. - Т. 3. - № 3. - С. 198-208.

25. Силич Е.В. Мониторинг иммунологических и биохимических маркеров воспаления у больных нозокомиальными пнемониями в отделении интенсивной терапии: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.В. Силич. -Владивосток, 2002. 23 с.

26. Тотолян А.А. Клетки иммунной системы / А.А. Тотолян, И.С. Фрейд-лин. СПб.: Наука, 2000. 231 с.

27. Хаитов P.M. Иммунология / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидоро-вич. М.: Медицина, 2000. - 432 с.

28. Черных Е.Р. Феномен Т-клеточной анергии при хирургическом сепсисе / Е.Р. Черных, О.Ю. Леплина, М.А. Тихонова // Медицинская иммунология. 2003. - Т. 5. - № 6. - С. 455.

29. Яковлев С.В. Клиническая химиотерапия бактериальных инфекций / С.В. Яковлев. М.: Кн. Изд-во, 1997. - 211 с.

30. Ярилин А.А. Основы иммунологии: Учебник / А.А. Ярилин. М.: Медицина, 1999.-608 с.

31. Abbas A. Cellular and molecular immunology / A. Abbas, A. Lihtman, J. Rober New York: W.B. Saunder Company, 1991.-420 p.

32. Akca O. Risk factors for early-onset, ventilator-associated pneumonia in critical care patients: selected multiresistant versus nonresistant bacteria / O.Akca, 1С. Koltka, S.Uzel // Anesthesiology. 2000. - Vol. 93. - p. 638-645.

33. D'Amico R. Effectiveness of antibiotic prophylaxis in critically ill adult patients: systematic review of randomised controlled trials / R. D'Amico, S.

34. Pifferi, С. Leonetti, V. Torri, A. Tinazzi, A. Liberati // Br. Med. J. 1998. -Vol.316. - p. 1275-1285.

35. Antonelli M. Risk factors for early onset pneumonia in trauma patients / M. Antonelli, M L. Moro, O. Capelli, R.A. De Blasi, R.R. D'Errico, G. Conti, M. Bufi, A. Gasparetto // Chest. 1994. - Vol. 105. - p. 224-228.

36. Antunes G. Systemic cytokine levels in community acquired pneumonia and their association with disease severity / G. Antunes, S.A. Evans, J.L. Lordan // Eur. Respir. J. - 2002. - Vol. 20. - p. 990-995.

37. Baker A.M. Pneumonia in intubated trauma patients. Microbiology and outcomes / A.M.Baker, J.W. Meredith, E.F. Haponik // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - Vol. 153. - p. 343-349.

38. Baraibar J. Risk factors for infection by A cinetobacter baumannii in intubated patients with nosocomial pneumonia / J. Baraibar, H. Correa, D. Mariscal, M. Gallego, J. Valles, J. Rello // Chest. 1997. - Vol. 112. - p. 1050-1054.

39. Bauer Т. T. Acute respiratory distress syndrome and nosocomial pneumonia / T.T. Bauer, A. Torres // Thorax. 1999. - Vol. 54. - p. 1036-1040.

40. Bergogne-Berezin E. Hospital infection with Acinetobacter spp.: an increasing problem / E. Bergogne-Berezin, M.L. Joly-Guillou // J. Hosp. Infect. -1991. Vol. 18 (Suppl. A). - p. 250-255.

41. Bonten M.J.M. The systemic inflammatory response in the development of ventilator associated pneumonia / M.J.M. Bonten, A.H.M. Froon, C.A. Gaillard // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1997. - Vol. 156. - № 4. - p. 1105-1113.

42. Brook A.D. Early versus late tracheostomy in patients who require prolonged m echanical ventilation / A .D. В rook, G. S herman, J. Malen, M .H. Kollef // Am. J. Crit. Care. 2000. - Vol. 9. - p. 352-359.

43. Brown M.A. Functions of IL-4 and control of its expression / M.A. Brown, J. Hural // Crit. Rev. Immunol. 1997. - Vol. 17. - p. 1-32.

44. Brun-Buisson С. Nosocomial pneumonia during mechanical ventilation: problems with diagnostic criteria / C. Brun-Buisson // Thorax. 1995. - Vol. 50. - p. 1128-1130.

45. Bryan C.S. Bacteremic nosocomial pneumonia. Analysis of 172 episodes from a single metropolitan area / С .S. Bryan, K.L. Reynolds / / Am. Rev. Respir. Dis. 1984. - Vol. 129. - p. 668-671.

46. Celis R. Nosocomial pneumonia. A multivariate analysis of risk and prognosis // Chest. 1988. - Vol. 93. - p. 318-324.

47. Chastre J. Nosocomial pneutomia in patiens with acute respiratiry distress syndrome / J. Chastre, J.L. Trouillet, A. Vuagnat, M.L. Joly-Guillou, H. Clavier, M.C. Dombret, C. Gibert // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. -Vol. 157.- p. 1165-1172.

48. Chastre J. Ventilator-associated pneumonia / J. Chastre, J.Y. Fagon // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. - Vol. 165. - p. 867-903.

49. Chastre J. Comparison of 8 vs 15 days of antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia in adults / J. Chastre , M. Wolff, J.Y. Fagon // JAMA. 2003. - Vol. 290. - p. 2588-2598.

50. Chollet-Martin S. High levels of interleukin 8 in the blood and alveolar spaces of patients with pneumonia and adult respiratory distress syndrome // S. Chollet Martin, P. Montravers, C. Gibert // Infection and Immunity. -1993.-Vol. 61.- p. 4553-4559.

51. Collard H.R. Prevention of ventilator associated pneumonia: an evidence -based systematic review / H.R. Collard, S. Saint, M.A. Matthay // Ann. Intern. Med.-2003.-Vol. 138(6).- p. 494-501.

52. Cook D.J. Ventilator-associated pneumonia: perspectives on the burden illness / D.J. Cook // Intensive Care Med. 2000. - Vol. 26 (Suppl. 1). - p. 3137.

53. Craven D.E. Contaminated condensate in mechanical ventilator circuits -risk factor for nosocomial pneumonia? / D.E. Craven, T.A. Goularte, В,J. Make // Am. Rev. Respir. Dis. 1984. - Vol. 129. - p. 625-628.

54. Craven D .E. Risk factors for pneumonia and fatality in p atients receiving continuous mechanical ventilation / D.E.Craven, L.M.Kunches, V.Kilinsky, D.A. Lichtenberg, B.J. Make, W.R.McCabe // Am. Rev. Respir. Dis. 1986. -Vol. 133.-p. 792-796.

55. Cunnion K.M. Risk factors for nosocomial pneumonia: comparing adult critical-care populations / K.M. Cunnion, D.J. Weber, W.E. Broadhead, L.C. Hanson, C.F. Pieper, W.A. Rutala // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1996.-Vol. 153.- p. 158-162.

56. Draft Gudeline For Prevention Of Healthcare Associated Pneumonia / Centers for Disease Control and Prevention. - 2002.

57. Edmond M.B. Nosocomial bloodstream infections in United S tates hospitals: a three year analysis / M.B. Edmond, S.E. Wallace // Clin. Infect. Dis. - 1999.-Vol. 29.-p. 239-144.

58. Ewig S. The pulmonary physician in critical care- 4: Nosocomial pneumonia / S. Ewig, T. Bauer, A. Torres // Thorax. 2002. - Vol. 57. - p. 366-371.

59. Ferrer M. Utility of selective digestive decontamination in mechanically ventilated patients / M. Ferrer, A. Torres, J. Gonzalez, J. Puig de la Bella-casa, M. El-Ebiary, M. Roca // Annals, of Internal Medicine. 1994. - Vol. 120.- p. 389-395.

60. Fowler R.A. Variability in antibiotic prescribing patterns and outcomes in patients with clinically suspected ventilator associated pneumonia / R.A. Fowler, K.E. Flavin, J. Barr // Chest. - 2003. - Vol. 123. - p. 835-844.

61. Georges H. Predisposing factors for nosocomial pneumonia in patients receiving mechanical ventilation and requiring tracheotomy / H. Georges, O. Leroy, B. Guery // Chest. 2000. - Vol. 118. - p. 767-774.

62. Greenberger M.J. Neutralization of IL-10 increases survival in a murine model of Klebsiella pneumonia / M.J. Greenberger, R.M. Strieter // J. Immunol. 1995. - Vol. 155 - p. 722-729.

63. Heyland D.K. Attributive morbidity and mortality of ventilator-assiciated pneumonia in thecriticall ill patients / D.K. Heyland, D.J. Cook, L.E. Griffith, et al. // Am. J. Resp. Crit. Care Med. 1999. - Vol. 159 (4). - p. 12491256.

64. Hofflcen G. The importance of a de-escalating strategy for antibiotic treatment of pneumonia in the ICU / G. Hofflcen, M.S. Niederman // Chest. -2002.-Vol. 23 -p. 2183-2196.

65. Joshi N. A predictive risk index for nosocomial pneumonia in the intensive care unit / N. Joshi, A.R. Localio, B.H. Hamory // Am. J. Med. 1992. - Vol. 93.- p. 135-142.

66. Knaus W.A. APACHE II: a severity of disease classification system / W.A. Knaus, E.A. Draper, D.P. Wagner, et al. // Crit. Care Med. 1985. - Vol. 13.-p. 818-829.

67. Kollef M.H. Ventilator-associated pneumonia. A multivariate analysis / M.H. Kollef// JAMA. 1993. - Vol. 270. - p. 1965-1970.

68. Kollef M.H. The effect of late-onset ventilator-associated pneumonia in determining patient mortality / M.H.Kollef, P. Silver, D.M. Murphy, E. Trovil-lion // Chest. 1995. - Vol. 108. - p. 1655-1662.

69. Kollef M.H. Scheduledchange of antibiotic classes: a strategy deacrese the incidence of ventilator-associated pneumonia / M.H. Kollef, J. Vlasnik, L. Sharpless // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol. 156. - p. 10401048.

70. Larry C.C. Plasma cytokine and endotoxin levels correlate with survival in patients with the sepsis syndrome / C.C. Larry, R.A. Balk//Ann. Intern. Med. 1993. - Vol. 119. - p.771-778.

71. Lesnik I. The role of early tracheostomy in blunt, multiple organ trauma / I. Lesnik, W. Rappaport, J. Fulginiti, D. Witzke // Am. Surg. 1992. - Vol. 58. - p. 346-349.

72. Livingston D.H. Prevention of ventilator-associated pneumonia / D.H. Livingston // Am. J. Surd. 2000. - Vol. 179. - p. 12-17.

73. Loanas M. Microbial investigation in ventilator-associated pneumonia / M. Loanas, R. Ferrer, J. Angrill, M. Ferrer, A. Torres // Eur. Respir. J. 2001. -Vol. 17.-p. 791-801.

74. Lobo S.M.A. С reactive protein levels correlate with mortality and organ failure in critically III patients / S.M.A. Lodo, F. R.M. Lodo, et al. // Chest. -2003.-Vol. 123.-p. 2043-2049.

75. Lynch J.P. Hospital-Acquired Pneumonia: Risk Factors, Microbiology and Treatment / J.P.Lynch // Chest. 2001. - Vol. 119. - p. 373-384.

76. Martin T.R. Effect of leukotriene B4 in the human lung: recruiment of neutrophils into the alveolar space without a change in protein permeability / T.R. Martin // J. Clin. Invest. 1989. - Vol. 84. - p. 1609-1619.

77. Marty C. Circulating interleulcin-8 с oncentrations in patiens with multiple organ failure of septic and nonseptic origin / C. Marty, B. Misset, F. Tamion // Critical.Care Medicine. 1994. - Vol. 22. - p. 673-679.

78. Menzies R. Determinants of weaning and survival among patients with COPD who require mechanical ventilation for acute respiratory failure / R. Menzies, W. Gibbons // Chest. 1989. - Vol. 95. - p. 398-405.

79. Mosconi P. Epidemiology and risk factors of pneumonia in critically ill patients. Intensive Care Unit Droup for Infection Control / P. Mosconi, M. Langer, M. Cigada, M. Mandelli // Eur. J. Epidemiol. 1992. - Vol. 7. - p. 320-327.

80. Nelson S. Novel nonantibioti с therapies for pneumonia cytokines and host defense / S. Nelson // Chest. - 2001. - Vol. 119. - p. 419-425.

81. Niederman M.S. Bronchoscopy for pneumonia: indications, methodology and clinical application / M.S. Niederman, A. Torres. Textbook of bronchoscopy. Williams and Wilkins. - 1995; pp. 221-241.

82. Pingleton S.K. Patient selection for clinical investigation of ventilator-associated pneumonia: criteria for evaluating diagnostic techniques / S.K. Pingleton, J.Y. Fagon, et al. // Chest. 1995. - Vol. 102. - p. 553-556.

83. Pinilla J.C. The C-reactive protein to prealbumin ratio correlates with the severity of muitiple organ dysfunction / J.C. Pinilla, P. Hayes, W. Laverty, et al.// Surgery. 1998. - Vol. 24. - p. 799-805.

84. Pugin J. Activation of human macrophages by mechanical ventilation in vitro / J. Pugin,I. Dunn, P. Jolliet, D. Tassaux, et al. // J. Appl. Physiol. -1999.-Vol. 87.-p. 510-515.

85. Pugin J. Diagnostic bronchoalveolar lavage in patients with pneumonia produces sepsis-like systemic effects / J. Pugin, P.M. Suter // Intensive Care Med. 1992. - Vol. 18.-p. 6-10.

86. Rello J. Impact of previous antimicrobial therapy on the etiology and ouy-come of ventilator-associated pneumonia / J. Rello, V. Ausina, M. Ricart, J. Castella, G. Prats // Chest. 1993. - Vol. 104. - p. 1230-1235.

87. Rello J. Microbial causes of ventilator-associated pneumonia / J. Rello, A. Torres // Semin. Respir. Infect. 1996. - Vol. 11. - p. 24-31.

88. Rello J. International conference for the development of consensus on the diagnosis and treatment of ventilator associated pneumonia / J. Rello, J.P.

89. Paiva, J. Baraibar, F. Barcenilla, et al. // Chest. 2001. - Vol. 120. - p. 955-970.

90. Rello J. Epidemiology and outcomes of ventilator associated pneumonia in a large US database / J. Rello, D. Ollendorf, G. Osten, et al. // Chest. -2002.-Vol. 2.-p. 2115-2121.

91. Rodriguez J.L. Early tracheostomy for primary airway management in the critical care setting / J.L. Rodriguesm, S.M. Steinberg, F.A. Luchetti, et al. // Surgery. 1990. - Vol. 108. - p. 655-659.

92. Sandiumenge A. Therapy of ventilator assosiated pneumonia. A patient -based approach on the reles of "The Tarragona Strategy"/ A. Sandiumenge, E. Dias, E. Bodi, et al. // Intensive Care Med. - 2003. -Vol. 29. - p. 876883.

93. Slutsky A.S. Multiple system organ failure. Is mechanical ventilation a contributing factor? / A.S. Slutsky, L.N. Trembley // Am. J. Respir Crit. Care Med. 1998. - Vol. 157. - p. 1721-1725.

94. Smith R.P. C-reactive protein in simple community -accquired pneumonia / R.P. Smith, B.J. Lipworth // Chest. 1995. - Vol. 107. - p. 1028-1031.

95. Spencer R.C. Predominant pathogens found in the European Prevalence of Infection in Intensive Care Study / R.C. Spencer // Eur. J. Clin. Microbiol Infect. Dis. 1996. - Vol. 15. - p. 281-285.

96. Standiford T.J. Elevated serum levels of tumor necrosis factor-after bronchoscopy and bronchoalveolar lavage / T.J. Standiford, S.L. Kunkel, R.M. Striter //Chest. 1991.-Vol. 99.-p. 1529-1530.

97. Steven M.O. Anti inflammatory cytokines / M.O. Steven, V.A. De Palo // Chest.-2000.-Vol. 117.-p. 1162-1172.

98. Sugerman H.J. Multicenter, randomized, prospective trial of early tracheostomy / H .J. S ugerman, L. W olffe, M.D. P asquale, F.B. R ogers, e t a 1. // Trauma. 1997. - Vol. 43. - p. 741-747.

99. Thomas R.M. Lung cytokines and ARDS / R.M. Thomas // Chest. 1999. -Vol. 116.-p. 2-8.

100. Thomachot L. Comparing two heat and moisture exchangers, one hydrophobic and one hygroscopic, on humidifying efficacy and the rate of nosocomial pneumonia / L. Thomachot, X. Viviand, S. Arnaud, et al. // Chest. -1998.-Vol. 114.-p. 1383-1389.

101. Torres A. Incidence, risk, and prognostic factors of nosocomial pneumonia in mechanically ventilated patients / A. Torres. R. Aznar, J.M. Gatell, et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1990. - Vol. 142. - p. 523-528.

102. Torres A. Ventilator-associated pneumonia / A. Torres, J. Carlet // Eur. Respir. J. 2001. - Vol. 17. - p. 1034-1045.

103. Treloar D.M. Pulmonary aspiration of tube fed patients with artificial airway / D.M. Treloar, J. Stechmiller // Heart Lung. - 1984. - Vol. 13. - p. 667-671.

104. Tremblay L. Injurious ventilatory strategies increase cytokines and c-fos m-RNA expression in an isolated rat lung model / L. Tremblay, F. Valenza, et al. // J. CI. Invest. 1997. - Vol. 99. - p. 944-952.

105. Vazquez E.G. C- reactive protein levels in communit acquired pneumonia / E.G. Vazquez, J.A. Martinez, J. Mensa, et al. // Eur. Respir. J. - 2003. -Vol.21. - p. 712-715.

106. Vincent J.L. Prevention of nosocomial bacterial pneumonia / J.L. Vincent //

107. Thorax. 1999. - Vol. 54. - p. 544-549.

108. Vincent J.L. Microbial resistance: lessons from EPIC study / J.L. Vincent // Intensive Care Med. 2000. - Vol. 26. - p. 3-8.

109. Vlahakis N.E. Stretch induces cytokine release by alveolar epithelial cells in vitro / N.E. Vlahakis, M.A. Schroeder, A.H. Limper, R.D. Hubmayr // Am. J. Physiol. 1999. - Vol. 277. - p. 167-173.

110. Waydhas C. Posttraumatic inflammatory response, secondary operations, and late multiple organ failure / C. Waydhas, D. Nast-Kolb, A. Trupka, et al. // J Traumma. 1996. - Vol. 40. - p. 624-630.

111. Yan S.B. Low levels of protein С are associated with poor outcome in severe sepsis / S.B. Yan, J.D. Helterbrand, D.L. Hartman, et al. // Chest. -2001.-Vol.120. p. 915-922.