Клинико-иммунологическая характеристика детей с обструктивным бронхитом и методы совершенствования тактики лечения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат медицинских наук Кайтмазова, Натэлла Казбековна

• Кайтмазова, Натэлла Казбековна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кайтмазова, Натэлла Казбековна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ОБСТРУКТИВНОМ БРОНХИТЕ У ДЕТЕЙ (обзор литературы)

1.1. Факторы риска развития обструктивного бронхита у детей до 1 года

1.2. Факторы риска развития обструктивного бронхита у детей в раннем и дошкольном возрастах

1.3. Патогенез обструктивного бронхита у детей

1.4. Тактика лечения обструктивного бронхита у детей

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объект исследования

2.2. Методы исследования

ГЛАВА 3. СОСТОЯНИЕ ИММУНОРЕАКТИВНОСТИ ОРГАНИЗМА ДЕТЕЙ С ОБСТРУКТИВНЫМ БРОНХИТОМ

3.1. Состояние иммунной системы у детей раннего возраста с обструктивным бронхитом

3.2. Оценка иммунного статуса у детей с обструктивным бронхитом

дошкольной группы

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ ИММУНОМОДУЛЯТОРА «ДЕРИНАТ» НА СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ С ОБСТРУКТИВНЫМ БРОНХИТОМ

4.1. Влияние иммуномодулятора «Деринат» на иммунлогические показатели у детей с обструктивным бронхитом раннего возраста

4.2. Влияние иммуномодулятора «Деринат» на состояние

иммунологической реактивности у детей с обструктивным

бронхитом дошкольного возраста

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ ИММУНОМОДУЛЯТОРА «ПОЛИОКСИДОНИЙ» НА ИММУНОРЕАКТИВНОСТЬ ОРГАНИЗМА ДЕТЕЙ С ОБСТРУКТИВНЫМ БРОНХИТОМ

5.1. Влияние иммуномодулятора «Полиоксидоний» на состояние иммунной системы у детей с обструктивным бронхитом раннего возраста

5.2. Влияние иммуномодулятора «Полиоксидоний» на состояние иммунной системы у детей с обструктивным бронхитом дошкольного

возраста

ГЛАВА 6. СРАВНИТЕЛЬНОЕ ВЛИЯНИЕ

ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ «ДЕРИНАТ» И «ПОЛИОКСИДОНИЙ » НА СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ С ОБСТРУКТИВНЫМ БРОНХИТОМ

6.1. Сравнительный анализ влияния иммуномодуляторов «Деринат» и «Полиоксидоний» на состояние иммунологичекой реактивности организма детей раннего возраста с обструктивным бронхитом

6.2. Сравнительный анализ влияния иммуномодуляторов «Деринат» и «Полиоксидоний» на состояние иммунной системы у детей с

обструктивным бронхитом дошкольного возраста

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БАВ -биологически активные вещества

БОС-бронхообструктивный синдром

ЖБАЛ- жидкость бронхоальвеолярного лаважа

ИЗФ- индекс завешенности фагоцитоза

ИЛ-интерлейкин

ИНФ -интерферон

НСТ -нитросиний тетразолий

ОБ -острые бронхиты

ООБ -острый обструктивный бронхит

ОРИ- острые респираторные инфекции

ЦИК- циркулирующие иммунные комплексы

CD - Cluster of Differentiation

Ig- иммуноглобулин

slg- секреторный иммуноглобулин

Th - Т-хелперы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологическая характеристика детей с обструктивным бронхитом и методы совершенствования тактики лечения»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы: Заболевания органов дыхания у детей являются одной из важных проблем педиатрии и детской пульмонологии [23, 24, 37, 38, 40, 84, 131]. Несмотря на достигнутые успехи в диагностике и лечении, болезни респираторной системы до настоящего времени занимают одно из первых мест в структуре заболеваемости детей и подростков. Это обусловлено ухудшением экологической ситуации во всем мире, а патология органов дыхания тесно связана с окружающей средой [165, 196]. Тенденция роста респираторной патологии у детей, высокий риск рецидивирования обструктивных бронхитов и возможность реализации бронхиальной астмы определяют актуальность изучения факторов и механизмов формирования обструктивного бронхита у детей. Несмотря на достигнутый значительный прогресс в разработке методов лечения бронхитов, клиницисты часто сталкиваются с недостаточной их эффективностью. При этом растет устойчивость патогенных факторов к традиционным лекарственным препаратам. Это свидетельствует о необходимости совершенствования тактики этиотропной и патогенетической терапии.

Исследования последних лет позволили получить данные о том, что бронхолегочные заболевания часто развиваются на фоне нарушения нормального функционирования иммунной системы, а в ряде случаев иммунодефицитных состояний - первичных и вторичных. Следовательно, немаловажное место в терапевтической тактике обструктивного бронхита занимает иммунотерапия [84, 142].

Цель работы: разработать способ повышения эффективности лечения обструктивного бронхита у детей с использованием иммуномодулятора.

Задачи исследования:

1. Определить состояние иммунологической реактивности организма детей с обструктивным бронхитом.

2. Оценить влияние иммуномодулятора «Деринат» на состояние иммунной системы у детей с обструктивным бронхитом.

3. Изучить влияние иммуномодулятора «Полиоксидоний» на иммунологические показатели у детей с обструктивным бронхитом.

4. Провести сравнительную оценку эффективности влияния иммуномодуляторов «Деринат» и «Полиоксидоний» на состояние иммунной системы у детей с обструктивным бронхитом.

Научная новизна. В работе изучено клинико-иммунологическое состояние организма детей в динамике обструктивного бронхита. Выявлено, что в течение месяца после проведенной традиционной терапии у детей сохраняются нарушения неспецифической резистентности: активность лизоцима сыворотки крови, функциональная активность нейтрофилов (фагоцитарная и НСТ-редуцирающая), клеточных (Т-лимфоциты) и гуморальных (В-лимфоциты, иммуноглобулины) звеньев иммунитета. Эти изменения способствуют менее эффективному купированию симптомов обструктивного бронхита у детей.

Впервые дана оценка состояния местного иммунитета и цитокинового статуса у детей в динамике обструктивного бронхита. Установлено снижение содержания б^А в слюне на протяжении всего периода наблюдения за детьми с обструктивным бронхитом. Прослежены изменения в уровне секреции цитокинов (ИЛ-1 (3, ИЛ-8, а-ИНФ, ИЛ-4) в сыворотке крови детей в динамике обструктивного бронхита. Показано, что эти изменения имеют разнонаправленный характер.

Установлена эффективность применения иммуномодулятора «Деринат» у детей с обструктивным бронхитом. Показано, что назначение дерината восстанавливает измененные показатели иммунной системы: клеточные (С08-лимфоциты), гуморальные (В-лимфоциты, сывороточные ^А, ^М, ^О, секреторный ^А в слюне), а также показатели неспецифической резистентности организма: фагоцитарную и НСТ-

редуцирующую активность нейтрофилов в периферической крови,

6

активность лизоцима сыворотки крови. Установлено, что использование дерината у детей с обструктивным бронхитом восстанавливает содержание ИЛ-8 в сыворотке крови. Использование иммуномодулятора «Деринат» приводит к наиболее эффективному купированию симптомов обструктивного бронхита у детей.

Разработан новый способ комплексного лечения обструктивного бронхита у детей с применением иммуномодулятора «Деринат». Научная новизна этого способа подтверждена патентом РФ на изобретение №2420270 от 10 июня 2011г.

В работе установлена эффективность назначения иммуномодулятора «Полиоксидоний» детям с обструктивным бронхитом. Выявлено, что при использовании полиоксидония у детей восстанавливаются показатели клеточного (С04-, С08-лимфоциты), гуморального (В-лимфоциты, иммуноглобулины ^А, ^Е в сыворотке крови) звеньев иммунитета, а также показатели неспецифической резистентности организма (индекс завершенности фагоцитоза нейтрофилов в периферической крови, активность сывороточного лизоцима). Назначение полиоксидония восстанавливает уровни содержания а-ИНФ, ИЛ-1 (3, ИЛ-4 в сыворотке крови, способствует наиболее эффективному купированию симптомов обструктивного бронхита у детей.

В работе впервые дана сравнительная оценка эффективности влияния иммуномодуляторов «Деринат» и «Полиоксидоний» на клинико-иммунологическое состояние детей, страдающих обструктивным бронхитом. Установлено, что оба иммуномодулятора восстанавливают измененные показатели иммунореактивности организма детей, страдающих обструктивным бронхитом. Однако иммуномодулирующий эффект испытуемых препаратов характеризуется различным спектром действия.

Практическая значимость. Практическое значение работы состоит в оптимизации диагностики и иммунокоррекции при обструктивном бронхите у детей, сопровождающемся нарушением иммунореактивности организма.

Практическое значение имеет обоснованный метод лечения обструктивного бронхита с использованием дерината, что позволяет рекомендовать его в качестве иммуномодулирующей терапии обструктивного бронхита у детей.

Практическому здравоохранению предложены конкретные рекомендации по лечению детей с данной патологией.

Личный вклад соискателя. Анализ медицинской документации автором выполнен лично. Клинические наблюдения, анализ параклинических данных, лечение и наблюдение за детьми, статистическая обработка и интерпретация результатов выполнены автором самостоятельно. Автор освоила методы статистической обработки и анализ полученных данных, осуществила подбор и анализ литературы по теме исследования, отразила результаты исследования в публикациях.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Иммунный механизм играет существенную роль в развитии обструктивного бронхита у детей.

2. Применение иммуномодулятора «Деринат» по предложенной методике в комплексном лечении детей с обструктивным бронхитом является патогенетически обоснованным методом и позволяет достичь более выраженного клинико-иммунологического эффекта.

3. При сравнительной оценке эффективности влияния иммуномодуляторов «Деринат» и «Полиоксидоний» на клинико-иммунологическое состояние детей с обструктивным бронхитом установлено, что оба иммуномодулятора восстанавливают измененные показатели иммунореактивности организма детей. Однако иммуномодулирующий эффект испытуемых препаратов характеризуется различным спектром действия.

Внедрение результатов исследования в практику и учебный процесс. Результаты работы внедрены в практику детских лечебно-профилактических учреждений г. Владикавказа. Разработанная схема лечения используется в отделении пульмонологии ГБУЗ РДКБ МЗ РСО-Алания. По теме диссертации получен патент на изобретение, разработано и внедрено 2 рационализаторских предложения, имеются 2 акта внедрения в практическое здравоохранение, а также 3 акта внедрения в учебный процесс на кафедрах педиатрии ФПДО и детских инфекционных болезней с пропедевтикой детских болезней ГБОУ ВПО СОГМА Минздрава России.

Публикации и апробации работы. По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, из них 4 работы в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, получен патент РФ на изобретение (№ 2420270, зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 10.06.2011 года).

Основные фрагменты диссертации доложены на VII, X, XI итоговых конференциях молодых ученых СОГМА (Владикавказ, 2008, 2011, 2012), на научных конференциях «Новые технологии в рекреации здоровья населения» (Владикавказ, 2007, 2012), на II и III международных научно-практических конференциях с международным участием «Молодые ученые в решении актуальных проблем науки» (Владикавказ, 2011, 2012).

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ОБСТРУКТИВНОМ БРОНХИТЕ У ДЕТЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Болезни органов дыхания в нашей стране по официальным статистическим данным стабильно занимают первое место в структуре общей заболеваемости детей и подростков, оставаясь одной из важных и насущных проблем педиатрии [2, 34, 41, 91, 121, 139,147, 166, 177, 192, 195, 207, 209]. На протяжении полувека респираторные заболевания в детском возрасте в России и других странах СНГ составляют свыше 60% у детей и 50% у подростков [51]. Несмотря на достигнутые успехи в науке, данная патология занимает одно из первых мест в структуре детской заболеваемости - по данным официальной статистики, 50-73% [139]. Тенденция к постоянному увеличению данного контингента детей определяет актуальность и приоритетность научных исследований в этой области [54, 77, 78,81, 104, 110, 112, 118, 116, 183, 184, 208,218].

При этом наиболее часто в патологический процесс вовлекаются бронхи. Тесный контакт окружающей среды, насыщенной большим количеством агрессивных факторов, со слизистой оболочкой бронхиального дерева способствует развитию самых различных реакций в этом отделе органов дыхания: воспалительной, аллергической [32, 86, 162, 165, 196, 211, 216, 240].

Проведенными исследованиями некоторых авторов доказано, что дети, часто болеющие острыми инфекционными заболеваниями, составляют группу риска по развитию острых бронхитов, формированию рецидивирующих бронхитов, включая обструктивные формы, бронхиолитов, и хроническую бронхолегочную патологию [181, 199, 202, 215, 223, 226, 229]. Норвежские ученые доказали предрасположенность детей, перенесших острые обструктивные бронхиты (ООБ) и острые бронхиолиты (ОБ) в первые месяцы жизни, к рецидивирующему течению бронхообструктивного

синдрома (БОС) с последующим уменьшением функционального резерва легких [202].

Синдром бронхиальной обструкции приковывает внимание исследователей и практических врачей на протяжении многих лет [6; 38; 40; 98; 108]. В подавляющем числе случаев бронхиальная обструкция у детей обусловливался бронхиолитом, обструктивным бронхитом, приступами бронхиальной астмы [98]. Исследования последних лет с использованием современных критериев диагностики позволяют считать, что рецидивирующие бронхиты, особенно обструктивные формы, могут быть манифестацией бронхиальной астмы [97].

Согласно классификации, разработанной в нашей стране в 1981 году и обновленной в ноябре 1995г. среди бронхитов различали: острый простой бронхит, острый обструктивный бронхит, бронхиолит, острый облитерирующий бронхиолит, рецидивирующий бронхит, рецидивирующий обструктивный бронхит, хронический бронхит, хронический бронхиолит [64].

Действовавшая до недавнего времени классификация бронхолегочных заболеваний у детей внесла существенный вклад в развитие пульмонологии детского возраста. Однако за прошедший период у отечественных и зарубежных специалистов накопились новые данные в области этиологии, патогенеза, клиники и диагностики острых и хронических заболеваний органов дыхания у детей. Назрела настоятельная необходимость определенной переоценки этих вопросов, систематизации различных нозологических форм бронхолегочной патологии. В связи с этим на специальном заседании XVIII Национального конгресса по болезням органов дыхания (Екатеринбург, 2008) принята рабочая классификация основных клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей, согласно которой выделяют: острый (простой) бронхит, острый обструктивный бронхит, острый бронхиолит, рецидивирующий бронхит, облитерирующий

бронхиолит, хронический бронхит, бронхоэктатическую болезнь.

11

Причины обструктивного бронхита у детей весьма разнообразны и многочисленны. По мнению Е. Н. Андриановой (2008), колонизация слизистых оболочек верхнего отдела респираторного тракта нормальными для данного экологического локуса микроорганизмами - признак благополучия в состоянии здоровья ребенка.

Среди многообразных причин, снижающих колонизационную резистентность дыхательных путей, основное значение имеют острые респираторные инфекции (ОРИ), вызывающие респираторный дисбиоз, который играет важную роль в рецидивирующем течении инфекционных заболеваний органов дыхания. Респираторные вирусы являются наиболее частой этиологической причиной обострения рецидивирующих бронхитов (65-90%) [3,45, 164].

Согласно данным литературы, основными возбудителями острых респираторных заболеваний и бронхитов являются респираторно-синцитиальный вирус, вирусы парагриппа 1-3 типов, гриппа, аденовирусы, коронавирус, риновирусы, а также вирусы ECHO и Коксаки [78, 190, 192, 203, 204, 206]. Наиболее частой причиной острого респираторного заболевания и бронхообструкции у детей раннего возраста являются респираторно-синцитиальный вирус, вирус парагриппа 3 типа и аденовирус. PC-вирусная и парагриппозная 3 типа инфекции обусловливают большинство обструктивных форм бронхитов, остальные вирусы вызывают не более 10-20% случаев [146, 198, 200, 205, 208, 209, 212]. В последние годы среди вирусных агентов, способных вызвать бронхообструкцию у детей немаловажное значение придается оппортунистическим инфекциям, в частности цитомегаловирусной инфекции.

Согласно литературным данным, у детей велико значение инфекций, вызванных «атипичными» (внутриклеточными) возбудителями -хламидиями и микоплазмами, играющими важную роль в формировании гиперреактивности бронхов, которая лежит в основе развития бронхиальной

астмы и обструктивного бронхита [75, 111, 146, 154, 193].

12

В работе, проведенной Лукашовой И.В., 2005, выявлена высокая степень инфицированности детей с рецидивирующим обструктивым бронхитом M.Pneumoniae (53%) и/или M.Hominis (43%), по сравнению с детьми с бронхиальной астмой (7% и 10% соответственно) дает основание полагать, что в генезе рецидивирующего обструктивного бронхита ведущую роль может играть микоплазменная инфекция [84].

Среди бактерий, вызывающих респираторные заболевания у детей, ведущие места занимают стрептококки, стафилококки, гемофильная палочка [95, 164].

Другими причинами развития бронхитов являются вирусно-бактериальные ассоциации, реже - грибы.

Вирусно-бактериальная и бактериальная природа респираторных инфекций более характерна для новорожденных, грудных детей и детей раннего возраста. Вирусно-бактериальные поражения связаны с активацией микробной аутофлоры в связи с нарушением барьерной функции респираторного тракта и снижением защитных свойств организма, а также суперинфицированием бактериальными агентами [21, 194].

Согласно многочисленным данным литературы, предрасполагающие факторы развития частых респираторных заболеваний и соответственно рецидивирующих бронхитов у детей чрезвычайно разнообразны [164, 248].

Общеизвестны анатомо-физиологические особенности,

способствующие развитию рецидивирующих бронхитов и БОС (бронхообструктивного синдрома), у детей раннего возраста: узость дыхательных путей, податливость хрящей и ригидность грудной клетки, меньшая эластичность легочной ткани, обильная ее васкуляризация, склонность к отеку и экссудации, гиперплазия железистой ткани, небольшой объем гладких мышц, недостаточность местного иммунитета [128].

Среди многообразия факторов риска развития респираторной патологии выделяют факторы риска характерные для раннего неонатального

периода и факторы риска, влияющие на частоту заболевания в последующие возрастные периоды [164, 199].

1.1. Факторы риска развития обструктивного бронхита у детей до

1 года

1. Генетические факторы: отягощенная наследственность по частой заболеваемости, в том числе органов дыхания и эндокринных органов. Дети из семей больных заболеваниями органов дыхания составляют группу высокого риска развития заболеваний респираторного тракта в виду наследственной отягощенности и влияния ряда внешне средовых факторов на уровне семьи [87, 114, 157, 233, 243]. Так, по данным Макаровой З.С. с соавт. (1990) в родословных часто болеющих детей в 14,5 раза чаще отмечаются хронические бронхолегочные заболевания, в 7,6 раз -аллергические заболевания, в 10,4 раза - ОРЗ в детстве у родителей и сибсов пробандов [87, 187, 242].

2. Биологичекие факторы: неблагоприятное течение беременности, которое в 5 раз увеличивает риск развития частых респираторных заболеваний, патологическое течение родов, недоношенность, избыточный вес, дисбактериоз [210]. Интегральным показателем неблагоприятного влияния генетических и биологических факторов на плод внутриутробно является высокая степень стигматизации (значимо более 6 стигм дизэмбриогенеза). У детей, родившихся недоношенными, чаще, чем, у доношенных, наблюдается патология органов дыхания [119, 120].

По данным Т. И. Марковой (2000) у детей с массой тела при рождении более 4000г., с дисбактериозом, опрелостями, молочницей, выраженной токсической эритемой и физиологической желтухой, дающих реакции на новые продукты и лекарства, чаще развиваются аллергические заболевания. На первом месяце жизни у этих детей наблюдаются ОРВИ, бронхиты с

обструктивным синдромом, катаральный отит, поражения слизистых оболочек [89].

Как следует из данных литературы, любые заболевания, протекающие с дисбактериозом кишечника, начинаясь в раннем возрасте, могут принимать затяжное, хроническое, рецидивирующее течение, избирательно поражая дыхательную, пищеварительную, мочевыделительную и другие системы, нередко приводя к тяжелым последствиям [27, 152].

Согласно исследованиям Федотовой Т. А. с соавт. (2001) выявлено влияние дисбактериоза кишечника на формирование вторичной иммунной недостаточности у детей с рецидивирующими инфекциями дыхательных путей [153].

3. Важную роль в развитии рецидивирующих респираторных заболеваний в постнатальном онтогенезе уже на 1-м году жизни играют ранний (до 3 мес.) перевод на искусственное вскармливание и наличие фоновых пограничных состояний. Так, у часто болеющих детей в 2 раза чаще отмечается ранний перевод на искусственное вскармливание, в 5 раз -остаточные явления рахита, дефицит витамина О в 1,5 раза - проявления пищевой аллергии [244, 245].

Особенно хотелось бы подчеркнуть наличие прямой зависимости состояния здоровья ребенка от естественного вскармливания, продолжительность которого должна быть не менее 6 месяцев [35].

4. Одним из самых неблагоприятных и сильнодействующих факторов в плане формирования наиболее тяжелого контингента часто болеющих детей считается повторная заболеваемость на первом году жизни [161, 205, 219, 243].

По данным Макаровой З.С., почти все дети, реализовавшие частую заболеваемость на первом году жизни, сохраняли ее в последующем в течение раннего и дошкольного возраста [87].

1.2. Факторы риска развития обструктивиого бронхита у детей в раннем и дошкольном возрастах

1. Некоторые авторы считают, что важным фактором риска развития респираторной патологии являются неблагоприятные социально-бытовые условия: низкий уровень образования родителей, низкий материальный достаток, неблагоприятные жилищные условия, низкий уровень общей и социальной культуры, плохие взаимоотношения между супругами, часто возникающие стрессовые ситуации в процессе воспитания детей, низкая социальная и медицинская активность [201; 224; 225; 227].

2. Не менее важное значение имеет пассивное курение, которое приводит к снижению показателей местного (хемотаксиса нейтрофилов,

А) и общего иммунитета (снижение числа Т-эффекторов, содержания основных классов А, М, в при повышении содержания ^Е), развитию гиперреактивности рецепторного аппарата ринотрахеобронхиального дерева. Как хорошо известно, табачный дым является одним из самых распространенных поллютантов [114; 162; 221].

3. В настоящее время имеются убедительные данные, свидетельствующие о высокой роли гастроэзофагального рефлюкса в возникновении и течении заболеваний органов дыхания [50, 134]. Сообщается о связи гастроэзофагального рефлюкса с рецидивирующим и хроническим бронхитом, ларингитом, бронхиальной астмой. На необходимость диагностики и лечения гастроэзофаального рефлюкса при неясной этиологии рецидивирующих и хронических заболеваниях легких указывают многие современные исследователи [134]. В работе, проведенной Сарычевой Е.Г. 2002, в группе детей с выявленным гастроэзофагальным рефлюксом оказалось 54,2% детей с рецидивирующим бронхитом, 23,4% с синдромом бронхиальной обструкции, с ночным кашлем и одышкой 13%, с рецидивирующим ларингитом 8%.

4. Частое применение иммуносупрессивных препаратов (антибиотиков и др.) приводит к развитию нежелательных и побочных эффектов (аллергезация организма, изменение направленности иммунного ответа) [13, 25,26, 150].

5. По данным некоторых авторов, увеличение загрязненности воздушной среды химическими агентами влияет на иммунологическую реактивность детского организма, снижает резистентность кожных покровов и дыхательных путей, повышает чувствительность ирритантных рецепторов дыхательного тракта к химическим соединениям и вследствие этого способствует развитию гиперреактивности бронхов [18, 165, 167]. При повышении некоторой пороговой величины отрицательно воздействующих на организм токсических факторов микробиоценозы выходят из состояния равновесия, что вызывает микроэкологические и иммунные нарушения [165, 176,213].

6. Стрессы, информационная и физическая перегрузка (дополнительные занятия часто являются факторами разрушающими здоровье, ведущими к невротизации детей, что в конечном результате приводят к срыву адаптационных возможностей ребенка) [164].

По мнению Таточенко В. К., к факторам риска рецидивирующих бронхитов также относят:

•кожные аллергические проявления на первом году жизни;

•высокий уровень IgE или положительные кожные пробы;

•родители (в меньшей степени другие родственники) с аллергическими заболеваниями;

•3 и более острых обструктивных эпизода;

•обструктивный эпизод, возникающий без температуры и имеющий приступообразный характер.

Согласно данным литературы, рецидивы обструктивных бронхитов

(3-4) повторяются у большинства детей с аллергией. У детей с

рецидивирующим бронхитом, имеющим признаки аллергии, нередко

17

ставят диагноз бронхиальной астмы [191, 243]. Дети с аллергическими заболеваниями значимо чаще и длительнее болеют респираторными заболеваниями.

В настоящее время имеются работы, посвященные изучению влияния гельминтозов на развитие бронхиальной обструкции [8, 31, 148].

Следует подчеркнуть, значимость не только каждого фактора в отдельности, но и их количественное накопление у данного конкретного ребенка. Чем больше факторов риска имеет ребенок, тем выше у него возможность реализации предрасположенности к частым заболеваниям.

1.3. Патогенез обструктивного бронхита у детей

Патогенез бронхиальной обструкции достаточно сложен и до сих пор дискутабелен. Инфекционный процесс на уровне слизистой оболочки бронхов характеризуется стадийностью:

•Попадание возбудителя в дыхательные пути;

•Прикепление на поверхности слизистой оболочки;

•Заселение патогенного агента на слизистой;

•Развитие инфекционного процесса.

По данным О. А. Цветковой (2002), при бронхите прежде всего возникает гиперемия слизистых оболочек, за которой следуют слущивание эпителия, отек, лейкоцитарная инфильтрация подслизистого слоя, образование слизистого или слизисто-гнойного экссудата и бронхоспазм [163].

Установлено, что первой реакцией слизистой оболочки

трахеобронхиального дерева на внедрение повреждающего инфекционного

агента является развитие воспалительной реакции с гиперсекрецией слизи.

Секретообразующие элементы воспаленной слизистой начинают

вырабатывать липкую, вязкую слизь (сдвиг в сторону преобладания

нейтральных муцинов и уменьшения кислых). До определенного момента

18

гиперпродукция слизи носит защитный характер, а при прогрессировании болезни может нарушить дренажную функцию бронхов и влиять на бронхиальную проходимость. Параллельно с повышением объема и вязкости мокроты у больных наблюдается снижение ее эластичности. Изменение вязкоэластических свойств бронхиального секрета сопровождается снижением содержания в ней неспецифических компонентов местного иммунитета, обладающих противовирусной и противомикробной активностью, интерферона, фибронектина, лизоцима, нарушается содержание компонентов комплемента, функция альвеолярных макрофагов. В ряде случаев снижена функция Т лимфоцитов - хелперов и нарушено образование секреторного 1§А [163, 143].

Существенным звеном патогенеза нарушения бронхиальной проходимости является активация тонуса блуждающего нерва [48, 109].

Гладкие мышцы воздухоносных путей находятся под управляющим влиянием не только со стороны нервной системы. Они чувствительны и снабжены соответствующими рецепторами ко многим биологически активным веществам (БАВ), которые освобождаются из определенных типов клеток, например из тучных клеток и базофилов. К таким веществам относятся гистамин, серотонин, брадикинин, простагландины, медленно реагирующее вещество анафилаксии и др.

БАВ (биологически активные вещества) являются секретостимулирующими агентами, среди которых наиболее мощными считаются производные арахидоновой кислоты - лейкотриены.

Повышенная дегрануляционная активность тучных клеток связывается с нарушением системы циклических нуклеотидов клетки, к которым относятся циклический аденозинмонофосфат и циклический гуанозинмонофосфат. В большинстве клеток действие циклических нуклеотидов разнонаправлено и, таким образом, соотношение этих медиаторов с точки зрения регуляции становится определяющим [67, 72].

В настоящее время имеются убедительные данные того, что важное значение в развитии бронхиальной обструкции имеет бронхиальная гиперреактивность - способность бронхов к сокращению гладких мышц в ответ на внешние раздражители. Бронхиальная гиперреактивность -ключевой механизм в патогенезе бронхиальной астмы, однако нередко она выявляется и у детей с рецидивирующими бронхитами и у часто болеющих. [18,48, 222,232].

Однако, по мнению некоторых авторов, гиперреактивность бронхов может быть транзиторного характера, например при вирусных инфекциях дыхательного тракта, и в таких случаях постепенно снижается до нормы после выздоровления [18, 43].

Частой причиной гиперреактивности бронхов становится нарушение эпителиального покрова [234]. Проникая внутриклеточно, вирусы вызывают дистрофические и некротические изменения эпителиальных клеток, которые теряют свои реснички, набухают, местами отторгаются и заполняют просвет бронхов (эндобронхит) [182, 185, 162]. Между эпителиальными клетками возникают разрывы нитевидных мостиков. Чувствительные окончания вагуса лежат сразу позади этих мостиков, и их повреждение ведет к развитию гиперчувствительности. Этим и объясняется развитие кашля и бронхоспазма. Гиперреактивность бронхов сохраняется и после перенесенной респираторной инфекции в течение нескольких недель, пока не произойдет полного восстановления цилиарной функции [48, 109, 130, 163,232].

По мнению некоторых авторов, гиперреактивность бронхов при бронхиальной астме и связанный с нею синдром бронхиальной обструкции рассматриваются как следствие аллергического воспаления дыхательных путей, возникающего в результате сенсибилизации организма и генетических предпосылок [144].

Роль аллергических механизмов в патогенезе обструктивных бронхитов до сих пор остается не совсем ясной. Природа БОС до конца не изучена. Тот

факт, что бронхиальная обструкция часто возникает в остром периоде ОРЗ,

20

позволяет многим авторам связать его с непосредственным действием преимущественно вирусных или бактериальных патогенов [144].

Согласно утверждению некоторых авторов, такое мнение подкупает простотой и ясностью. Действительно вирус гриппа и парагриппа и другие патогены обладают тропностью к эпителию трахеи, бронхов и особенно к гортани. По мнению Кладовой О. В с соавт. (2003), отдавая должное такой точке зрения, следует все же отметить, что она не отвечает на главный вопрос - почему описанные морфологические субстраты встречаются при этих инфекциях у всех детей, тогда как синдромы бронхиальной обструкции и крупа развивается не чаще 7% [62]. В последнее время все чаще высказывается мысль об аллергической природе этих синдромов. Вирусная инфекция, особенно РС, может явиться одним из факторов, вызывающих манифестацию заболевания у аллергически настроенного ребенка путем воздействия на синтез иммуноглобулина Е, вызывая дисбаланс в системе Т-клеточной регуляции иммунных процессов. Изменяющееся соотношение между Т-хелперами и Т-супрессорами, приводит к гиперпродукции специфических иммуноглобулинов Е к вирусам и аллергенам, с которыми ребенок контактирует во время заболевания [236, 237, 239, 245].

В основе современных представлений о патогенезе инфекционных заболеваний, в том числе и заболеваний дыхательных путей, все более значимое место занимает иммунопатогенез, который рассматривается через призму взаимоотношений факторов микро- и макроорганизмов, свойств микроорганизмов, способных не только укрываться от иммунного контроля при помощи антигенной мимикрии, но и модифицировать иммунный ответ человека [49, 65, 94, 123, 126, 156].

Защитные факторы макроорганизма в ответ на внедрение инфекционных агентов всегда действуют содружественно и представляют комплекс, состоящий из иммунного, нейроэндокринного и метаболического звеньев [7, 16,28, 113,231,233,235].

В организме человека эпителиальная ткань, выстилающая слизистые оболочки органов дыхания, площадь, которой составляет сотни квадратных метров, представляет основной путь проникновения большинства патогенов и аллергенов. Слизистые оболочки защищены комплексом специфических и неспецифических факторов, обеспечивающих в условиях здорового организма, надежный барьер на пути проникновения патогенов. В верхних дыхательных путях слой эпителиальных клеток покрыт слизью, содержащей факторы неспецифической защиты (муцины, лизоцим, лактоферрин, дефенсины и др.) [33, 48, 59,66]. Мукоцилиарный клиренс представляется как интегральный результат морфологической целостности реснитчатого эпителия, частоты и координации движения ресничек, состояния и толщины перицилиарного жидкостного слоя, а также биологических свойств слизи, покрывающей реснички. Мукоцилиарный клиренс, нейтрофилы и макрофаги, мигрирующие из кровеносного русла, также относятся к быстрореагирующим механизмам неспецифической защиты [129].

Формирование специфического иммунитета осуществляется с участием индуктивных участков слизистых оболочек, к которым относятся глоточное лимфатическое кольцо (кольцо Вальдейера- Пирогова) и бронхоассоциированная лимфоидная ткань (БАЛТ). Лимфоидные образования распространены по всей длине бронхиальных слизистых оболочек с преимущественной концентрацией в области бифуркации. БАЛТ организована в форме лимфоидных фолликулов, контактирующих с эпителием. Предполагается, что лимфоидные образования в легких аналогичны пейеровым бляшкам кишечника. Именно в этих тканях инициируются локальные иммунные реакции, которые несмотря на территориальную разобщенность между собой, благодаря уникальной способности имунокомпетентных клеток к миграции и рециркуляции, функционируют как единое целое. Для обозначения связи между этими тканями предложен термин «местный иммунитет слизистых оболочек». Одна

из причин позволяющая выделять систему местного иммунитета в

22

относительно самостоятельный орган иммунитета, заключается в том, что лимфоциты, активированные в лимфоидной ткани слизистых оболочек, проходят через региональные лимфатические узлы и возвращаются через грудной проток и кровеносное русло обратно в собственную оболочку слизистых тканей респираторного и других трактов организма. Любая эффекторная клетка, исходящая из одного отдела респираторного тракта, может осуществлять иммунный ответ в любых слизистых тканях организма [59, 171].

Хотелось бы обратить также внимание на существование в процессе роста ребенка определенных «критических» периодов развития иммунобиологической реактивности, когда на антигенные воздействия иммунная система дает неадекватный или даже парадоксальный ответ: он может оказаться недостаточным для защиты либо чрезмерным -гиперергическим (аллергическим).

Первый критический период - это период новорожденности (первые 4 недели жизни). Иммунитет имеет пассивный характер (материнские антитела), собственная иммунная система находится в состоянии супрессии, система фагоцитоза не развита [16, 172]. Второй критический период - 4-6 мес. жизни - характеризуется ослаблением пассивного гуморального иммунитета в связи с катаболизмом материнских антител. Уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови снижается до критических показателей, на большинство антигенов развивается иммунный ответ с преимущественным синтезом ^М-антител, не оставляющим иммунологической памяти. Третий критический период - это 2-й год жизни ребенка. Сохраняется первичный характер иммунного ответа на многие антигены (синтез ^М), однако иммунный ответ в большей степени перестраивается на образование антител класса Необходимо отметить, что именно в этом возрасте происходит переключение иммунного ответа на инфекционные антигены со свойственного плодам, новорожденным и детям

первых месяцев жизни на характерный для взрослых ответ, а иммено с

23

преобладанием ТЬ2-пути ответа, на ТЫ-ответ. В этот период жизни резко расширяются контакты ребенка с внешним миром. Четвертый критический период - это 6-7-й годы жизни. В крови происходит второй перекрест (абсолютное и относительное количество лимфоцитов уменьшается). Пятый критический период - это подростковый возраст (у девочек с 12-13 лет, у мальчиков с 14-15 лет). В этом возрасте секреция половых гормонов (андрогенов) приводит к подавлению клеточного звена иммунитета и стимуляции его гуморального звена. Пубертатный скачок роста детей сочетается с понижением массы лимфоидных органов [16, 164].

В целом эффективность противоинфекционной защиты детей раннего возраста несравненно ниже, чем в более старшем возрасте. Необходимо подчеркнуть, что недостаточным является и локальный иммунитет слизистых оболочек дыхательных путей, что связано с низким уровнем синтеза б^А и более низким синтезом провоспалительных цитокинов ТЫ-пути иммунного ответа [24,32, 59, 235].

Секреторный 1§А представляет собой первый эшелон защиты организма. Б1§А продуцируется В-клетками, мигрирующими в слизистые оболочки бронхолегочного тракта и локализующиеся под эпителиальной мембраной [53, 59, 171, 138]. является доминирующим среди секреторных белков бронхиального секрета и основным фактором местной антимикробной защиты органов дыхания. Усиление его локального синтеза - проявление нормальной реактивности иммунной системы. Исследования, проведенные Голубцовой О.М. и соавт, 2007, выявили достоверное снижение уровня б^А слюны у детей с рецидивирующим бронхитом [24].

Известно, что наиболее древним механизмом неспецифической защиты от инфекций является открытый И.И. Мечниковым в 1896 году фагоцитоз. Рецидивирующий характер эпизодов бронхиальной обструкции может быть обусловлен свойственным для детей незавершенным фагоцитозом [62, 100].

О состоянии специфического иммунологического реагирования принято

судить по содержанию в сыворотке крови иммуноглобулинов различных

24

классов (G, M, A, E, D). Антитела составляют более 30% белков сыворотки крови, обеспечивают специфичность гуморального иммунитета благодаря способности связываться только с тем антигеном, который стимулировал их синтез [30, 66, 67, 82].

В рамках иммунной системы взаимосвязь между неспецифическими защитными реакциями и специфическим иммунитетом реализуют цитокины, действуя в обоих направлениях. Под термином «цитокины» объединяются так называемые ростовые факторы, которые контролируют пролиферацию, дифференцировку и функцию клеток крови, в том числе клеток иммунной системы. Цитокины представляют собой группу полипептидных медиаторов с молекулярной массой от 10 до 40 кД. В организме цитокины осуществляют связь между иммунной, нервной, эндокринной, кроветворной и другими системами и служат для их вовлечения в организацию и регуляцию защитных реакций [101, 105, 141, 155, 173, 174]. Цитокины в первую очередь регулируют развитие местных защитных реакций в тканях с участием различных типов клеток крови, эндотелия, соединительной ткани и эпителиев. В случае несостоятельности местных защитных реакций действие цитокинов проявляется на системном уровне [141, 189].

К цитокинам относятся интерфероны, колониестимулирующие факторы, интерлейкины, хемокины, трансформирующие ростовые факторы, группа фактора некроза опухолей и некоторые другие [1, 101, 141]. Они вырабатываются следующими клетками: лимфоцитами, моноцитами, гранулоцитами, мастоцитами, эндотелиоцитами, фибробластами и другими. Цитокины образуются в микроколичествах (5-10 нг на клетку) и являются по сути молекулярной азбукой межклеточного взаимодействия с образованием системы инициирующих, амплифицирующих и супрессорных сигналов, что приводит к формированию и интеграции физиологических и патологических реакций организма на антигенное воздействие, микробную инвазию, воспаление, повреждение тканей, развитие опухолей, стресс и др. [29,173, 174].

Различные цитокины могут влиять на одни и те же клетки-мишени, в результате их эффекты нередко дублируются [1, 231].

ИЛ-1 (эндогенный пироген, лимфоцитактивирующий фактор). Молекулярная масса - 17,5 кО. Продуцируется главным образом активированными макрофагами, хотя может продуцироваться и другими клетками: эпителиальными, эндотелиальными, глиальными, фибробластами, кератиноцитами. Существуют 2 формы ИЛ-1: ИЛ-1 альфа и ИЛ-1 бета, которые кодируются разными генами. Повышение уровня ИЛ-1 бета в сыворотке и является очень значимым при целом ряде заболеваний, имеющих в своей основе воспаление. При обострении бронхиальной астмы и других аллергических реакциях отмечается повышение продукции ИЛ-1 бета мононуклеарами периферической крови. При различных инфекционных заболеваниях острота процесса коррелирует с уровнем продукции ИЛ-1 бета [101, 174].

Роль ИЛ-1 в иммунном ответе чрезвычайно важна. Под его влиянием в момент презентации пептида макрофагами Т-лимфоцитам-хелперам 1-го типа последние начинают продуцировать ИЛ-2. ИЛ-1 оказывает синергичный эффект с ИЛ-4 по усилению пролиферации В-лимфоцитов и продукции антител. Повышает продукцию простагландина Е2 и фосфолипазы А2, вследствие чего развивается лихорадка. Повышает продукцию других провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ИЛ-8. В работе, проведенной Кону совой В.Г. и соавт., 1991, выявлено, что у детей с бронхолегочными заболеваниями бактериальной природы уровень как спонтанной, так и индуцированной продукции ИЛ-1 выше, чем в контрольной группе; при вирусном поражении продукция ИЛ-1 снижена.

ИЛ-4 (В-клеточный стимулирующий фактор) вырабатывается активированными Т-хелперами 2-го типа. Основная функция состоит в переключении синтеза на синтез ^04 и [179]. Кроме прямого

воздействия на выработку ^Е, ИЛ-4 усиливает развитие ТЬ2-ответа, путем

модулирования дифференцировки Т-клеток. Способствует пролиферации

26

тканевых базофилов, пролиферацию В-лимфоцитов. Является антагонистом гамма интерферона. Подавляет продукцию ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ОНФ, ингибирует цитотоксическую активность Т-лимфоцитов, макрофагов. По данным Л.С. Намазовой с соавт. (2000), содержание ИЛ-4 в крови детей с аллергическими заболеваниями коррелирует с клиническими проявлениями и уровнем IgE.

ИЛ-8 (нейтрофилы активирующий белок-1), относится к семейству хемокинов, вырабатывается моноцитами, лимфоцитами, гранулоцитами. Основная функция ИЛ-8 - активация нейтрофилов усиление хемотаксиса, повышение экспрессии адгезивных молекул, прилипания к эндотелиальным клеткам. Кроме того, ИЛ-8 усиливает экзоцитоз лизосомальных ферментов и повышает экспрессию рецепторов к комплементу [30, 177, 178].

В работе Мурыгиной с соавт., 2001, выявлено, что у детей с хроническим бронхитом отмечается повышение уровней TNFa, ИЛ-1 [3, ИЛ-8 не только в ЖБАЛ, но и в сыворотке крови [149]. У часто болеющих детей, даже в период клинического благополучия, при отсутствии ОРИ выявлено достоверно повышенное содержание провоспалительных интерлейкинов (IL2,IL4) в том числе интерлейкинов участвующих в хронизации процессов воспаления(1Ь6, IL8), снижение содержание гамма-интерферона [43].

Исследованию интерферона-альфа придается большое значение, так как нарушения его продукции влекут за собой рецидивирующие вирусные инфекции. Повышение уровня интерферона в сыворотке сопровождается клиническими проявлениями хронической вирусной инфекции. Иногда интерферон-альфа не определяется при исследовании сыворотки, при изучении спонтанной продукции и индуцированной продукции in vitro, что отражает наиболее тяжелую степень нарушений противовирусной защиты организма [30, 47, 66, 141].

Исследования последних лет позволили получить данные о том, что бронхолегочные заболевания часто развиваются на фоне нарушения

нормального функционирования иммунной системы, а в ряде случаев иммунодефицитных состояний - первичных и вторичных.

По данным Гореловой Ж.Ю., 1992, при обструктивном бронхите у детей выявлено 2 типа иммунного ответа со стороны Т-звена иммунитета: с ранним (1-3 день) и поздним (7-10 день) снижением относительного числа зрелых Т-лимфоцитов (CD3) с последующим их восстановлением к 1 месяцу от начала заболевания. Остальные показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета имеют однотипные фазные изменения [26].

В работе, проведенной Мизерницким Ю.Л. (1988), выявлено, что для детей с острым обструктивным бронхитом характерны лимфоцитоз, умеренная депрессия всех звеньев Т-клеточного иммунитета, стабильно низкое соотношение Е-розеткообразующих лимфоцитов и нейтрофилов в тестах с функциональной нагрузкой in vitro [96].

Проводя анализ иммунного статуса у 83 детей в возрасте от одного года до 3 лет с острым обструктивным бронхитом, Э. Н. Симованьян с соавт. (2008), выделили два варианта бронхиальной обструкции: инфекционно-воспалительный и атопический. При инфекционно-воспалительном выявлены глубокие изменения со стороны Т-клеточного звена иммунитета-снижение количества Т-лимфоцитов, Т-хелперов и С08-клеток. Развитие иммунного ответа сопровождалось уменьшением количества непримированных («наивных») С045КА-лимфоцитов. Отмечались повышение количества Thl и снижение ТЬ2-лимфоцитов. Изменение показателей В-клеточного звена включали уменьшения содержания IgA, IgM, IgG, повышение ЦИК на фоне нормального содержания IgE. Со стороны нейтрофильного звена наблюдалось повышение интенсивности кислородозависимого метаболизма нейтрофилов и уменьшение его адаптационных возможностей [142].

Иммунный статус детей с атопическим вариантом острого обструктивного бронхита характеризовался рядом особенностей. Выявлены

изменения со стороны Т-клеточного звена иммунной системы - снижение Т-

28

лимфоцитов, Т-хелперов, С08-клеток. Вместе с тем отклонение указанных показателей от возрастной нормы менее существенно, чем при инфекционно-воспалительном варианте. Развитие иммунного ответа сопровождалось сниженим количества непримированных(«наивных») С045ЯА-лимфоцитов. Имела место преимущественная ТЪ2-направленность иммунного ответа, что подтверждалось увеличением числа этих клеток и содержания ^Е. Количество ТЫ оставалось в пределах нормы. При анализе показателей В-клеточного звена обращало внимание значительное увеличение С020-лимфоцитов, ^А, ^М, и ЦИК. У этих больных обнаружены более выраженные изменения со стороны показателей нейтрофильного звена по сравнению с инфекционно-воспалительным вариантом. Регистрировалось уменьшение интенсивности кислородозависимого метаболизма нейтрофилов и его адаптационных возможностей.

При оценки показателей местного иммунитета слизистых у 32 детей с диагнозом рецидивирующий обструктивный бронхит О. И. Голубцовой с соавт. (2007) выявлено достоверное снижение уровней иммуноглобулинов слюны 1§А, б^А, по сравнению с нормой [24].

По данным С. В. Ширшева с соавт. (2000) у детей с рецидивирующими обструктивными бронхитами выявлены существенные иммунологические нарушения в виде достоверного снижения содержания Т-клеток СЭЗ-, СБ4-, С08-лимфоцитов. Оценка макрофагального звена у детей выявила достоверное снижение основных показателей фагоцитарной активности (процента фагоцитоза, фагоцитарного числа и фагоцитарного индекса), включая результаты НСТ-теста [169].

Результаты иммунологического исследования, проведенные О. В. Кладовой и др. (2003) у 39 детей с рецидивирующим обструктивным бронхитом, свидетельствуют о достоверно значительном повышении уровня нейтрофилов и эозинофилов, достоверном снижении ^А, уровень ^Е соответствовал верхней границе нормы, достоверно значительное снижение

фагоцитоза в 1,3 раза, фагоцитарный индекс был умеренно снижен. В ходе

29

проведенной работы выявлено снижение ИНФ-сывороточного в 1,8 раза, а-ИНФ в 1,7 раза, у-ИНФ - в 1,4 раза у детей с обструктивным бронхитом [62].

Иммунологические исследования у детей с обструктивным бронхитом проведены Германовой О.Н., Голубевой М.В., Барычевой Л.Ю., (2010) в возрасте от 5 мес до 6 лет. Регистрировалось снижение фагоцитарной активности нейтрофилов у детей с рецидивирующим обструктивным бронхитом (РОБ) по сравнению с аналогичными показателями детей с острым обструктивным бронхитом (ООБ), достоверные изменения отмечены только в раннем возрасте. Выявлено более низкое содержание абсолютного количества СБЗ-клеток у детей с РОБ в раннем возрасте и в возрасте 3-6 лет. Абсолютное содержание СЭ4-, СЭ8-клеток достоверно снижалось у детей с РОБ в обеих обследованных возрастных группах. В ходе проведенной работы выявлено достоверное снижение количества ^А у детей с РОБ в возрасте 46 лет. При сравнении уровней и ^М у детей статистически значимых различий в обследуемых группах детей с ООБ и РОБ не выявлено. У детей с РОБ отмечено достоверное повышение уровня общего 1§Е по сравнению с группой ООБ, что отражает выраженность аллергического воспаления и гиперреактивности бронхов у детей с рецидивирующей бронхообструкцией [23].

Результаты исследования иммунного статуса, несмотря на многочисленность, противоречивы, в литературе практически отсутствуют данные о цитокиновом статусе у детей с обструктивным бронхитам. Это является обоснованием проведения исследований в этом направлении.

1.4. Тактика лечения обструктивного бронхита у детей

В настоящее время вопросам рациональной тактики лечения заболеваний органов дыхания педиатры уделяют пристальное внимание [48, 53, 76, 103, 106, 107, 124, 131, 132, 135, 144, 237]. Основные направления

терапии бронхиальной обструкции у детей включают в себя мероприятия по

30

улучшению дренажной функции бронхов, противовоспалительной и бронхолитической терапии [4, 9, 15, 20, 36, 37, 38, 39 , 46, 69, 70, 85, 92, 180]. Вопрос об антибактериальной терапии решают индивидуально и только по показаниям. Первоначально выбор препарата осуществляют эмпирически, т.е. ориентируясь на предполагаемого возбудителя [11, 79].

Известно, что у детей с частыми респираторными заболеваниями даже в период клинического благополучия и при отсутствии признаков ОРЗ выявляются отчетливые изменения в межклеточном взаимодействии в иммунной системе. Учитывая действие патогенных микроорганизмов на иммунную систему, аллергические реакции, развивающиеся при респираторных инфекциях, в лечении бронхолегочной патологии важное место занимает иммуномодулирующая терапия [71, 72, 99, 104, 145, 159, 175, 188, 217]. К тому же ряд авторов указывают на то, что в процессе лечения противоинфекционными препаратами в ряде случаев угнетается иммунитет.

Несмотря на достигнутый значительный прогресс в разработке методов лечения обструктивных бронхитов, клиницисты продолжают сталкиваються с недостаточной их эффективностью. Это свидетельствует о необходимости совершенствования тактики этиотропной и патогенетической терапии [12, 73, 119, 175,230].

Как уже говорилось, обструктивный бронхит протекает на фоне измененной реактивности детского организма, нарушения нормального функционирования различных звеньев иммунной системы, отягощенного аллергологического фона. Следовательно, немаловажное место в терапевтической тактике обструктивного бронхита у детей занимает иммунотерапия [158, 160, 169]. Иммуномодулирующие препараты используют при рецидивирующих заболеваниях органов дыхания [56, 58, 60, 93].

В разные годы в лечебных целях в использовали иммуномодуляторы различных групп. В настоящее время в медицине широко используются

иммуномодуляторы микробного происхождения или бактериальные вакцины, особенно у часто болеющих детей [122, 238,241].

Среди индукторов синтеза интерферонов нового поколения особого внимания заслуживает отечественный препарат циклоферон. Препарат индуцирует синтез а-ИНФ. При действии циклоферона отмечена способность переключать ТЬО с синтеза ТЬ2-цитокинов на ТЫ. Активация ТЫ приводит к стимуляции Т-лимфоцитов и макрофагов и развитию иммунного ответа по клеточному типу, который играет важную роль в противовирусной защите организма [85, 122, 127].

С целью снижения частоты острых респираторных заболеваний, бронхитов и пневмоний рекомендуется и самый короткий пептид, выделенный из тималина (кислотного гидролизата тимуса) - тимоген, состоящий всего из 2 аминокислот. По данным литературы, препарат оказывает иммуностимулирующее действие и усиливает неспецифическую резистентность организма. Тимоген ускоряет процессы дифференцировки субпопуляций лимфоидных клеток, моделирует количество Т-хелперов и Т-супрессоров, а также их соотношение [93].

Большую популярность в настоящее время приобретают различные бактериальные иммуномодуляторы вакцинального типа. Они могут быть системного (бронхо-ваксом, рибомунил, биостим, ВП-4 и др.) или преимущественно топического действия (ИРС-19) [19,56, 80].

С помощью бактериальных иммуномодуляторов местного действия на слизистой оболочке верхних дыхательных путей происходит активная специфическая иммунизация против наиболее распространенных возбудителей острых респираторных заболеваний, которая, как известно, значимо отличается от неспецифической иммуностимуляции своей высокой целенаправленностью, эффективностью и безопасностью [63, 138, 197].

К одним из высокоэффективных современных бактериальных

иммуномодуляторов относится препарат бронхо-ваксом («ОМ Фарма»,

Швейцария). В Словении данный препарат производится фирмой «Ьек» под

32

названием бронхо-мунал, содержащий лиофилизированный лизат наиболее часто встречаемых возбудителей острых респираторных заболеваний. Бронхо-ваксом применяют при заболеваниях дыхательных путей, для профилактики рецидивирующих заболеваний, заболеваний лор-органов [5, 90, 186, 206, 214]. Эффективность использования бронхо-ваксома у детей с различными заболеваниями органов дыхания подтверждена в ряде клинико-иммунологических исследований [90, 214]. Положительный эффект препарата связан с улучшением показателей клеточного иммунитета, функциональной активности нейтрофилов, снижением содержания ^Е, повышением уровня ^А, 1^0 [5]. Использование в лечении препарата бронхо-ваксома сопровождается отчетливой положительной динамикой не только иммунологических, но и клинических данных: уменьшение частоты и длительности заболеваний органов дыхания, уменьшение количества используемых лекарственных средств при лечении больных бронхиальной астмой.

Иммуномодулятор ИРС-19 состоит из 18 штаммов лизатов бактерий, вызывающих наиболее частые инфекции верхних дыхательных путей [10, 19, 63]. Препарат действует непосредственно в месте развития респираторной инфекции. ИРС-19 повышает специфический иммунитет и неспецифические защитные реакции, повышает фагоцитарные показатели (качественно и количественно усиливая фагоцитоз), повышает активность лизоцима, выработку интерферона [42, 74]. Использование препарата ИРС-19 в лечении острой формы бронхообструктивного синдрома способствует быстрому регрессу симптомов болезни, сокращает длительность пребывания детей в стационаре на 3-4 дня с соответствующим уменьшением в 3-5 раз использования антибактериальной терапии и другой медикаментозной нагрузки [10, 19].

Среди иммунокорректоров особое внимание заслуживает рибомунил -комплексный препарат, содержащий рибосомальные фракции бактерий и

протеогликаны клеточной мембраны. Имеются убедительные клинико-

33

иммунологические данные о высокой эффективности рибомунила в педиатрической практике. Препарат стимулирует фагоцитоз, синтез а-интерферона, интерлекинов 1 и 6, активность клеток - киллеров, нормализует исходно измененные показатели преимущественно защитных факторов слюны (IgA) [80, 168].

При использовании в лечении обструктивного бронхита виферона, в состав которого входят рекомбинантный интерферон а2Ь, природные антиоксиданты (витамины Е и С), приводит к быстрому восстановлению показателей Т-клеточного звена иммунной системы (CD3, CD4, CD8), особенно при инфекционно воспалительном варианте. При атопическом варианте бронхиальной обструкции после комплексного лечения с использованием виферона происходит уменьшение количества Th2 и содержание IgE, что связано с переключением иммунного ответа в сторону Thl. При использовании в лечении этого препарата повышается синтез IgA и происходит переключение синтеза антител с IgM на IgG [142].

Отечественный иммуномодулятор полиоксидоний по своей химической структуре является сополимером N-okhch-1,4- этиленптперазина и (N-кабоксиэтил)-1,4-этиленпиперазиния бромида. Иммуномодулирующее действие полиоксидония связано с его преимущественным влиянием на клетки врожденного иммунитета: нейтрофилы, моноциты/макрофаги, естественные киллеры и опосредованно - на клетки приобретенного иммунитета: В- и Т-лимфоциты. Следствием этого является усиление способности фагоцитов (нейтрофилов, моноцитов и макрофагов) поглощать и убивать бактерии; увеличение синтеза моноцитами и лимфоцитами ряда цитокинов, повышающих функциональную активность Т-клеток (Пинегин Б.В., Сараф A.C. 2000). Необходимо отметить, что полиоксидоний индуцирует продукцию провоспалительных цитокинов только при их исходно низких или средних уровнях. При исходно повышенных уровнях он не влияет на их продукцию или даже несколько снижает ее [83].

Полиоксидоний апробирован и при лечении детей, больных рецидивирующим обструктивным бронхитом [169].

Иммуномодулятор «Деринат» - это высокомолекулярное физиологически активное природное вещество - вытяжка из молок осетровых или лососевых рыб, а именно натриевая соль двуспиральной высокоочищенной деполимеризованной нативной дезоксирибонуклеиновой кислоты (низкомолекулярной) с молекулярной массой 270-500к0. Препарат Деринат создан Ю.П. Вайнбергом с сотрудниками на ЗАО ФП «Техномедсервис» в двух лекарственных формах: стерильные растворы ДНК Иа 0,25% и 1,5% в водном растворе натрия хлорида [55].

Работ, посвященных механизму действия экзогенной ДНК-Ыа, немного. Экзогенная ДИК-Иа накапливается преимущественно в костном мозге, селезенке, лимфоузлах и эпителии тонкого кишечника. Количество аккумулированной экзогенной ДНК-Ыа при этом прямо пропорционально ее молекулярной массе. Денатурированная теплом ДНК-Ыа теряет свою биологическую активность. Вероятно, это связано с понижением денатурированной ДНК пиноцитировать в клетку по сравнению с нативной.

Установлено, что нуклеиновые кислоты являются не только хранителями наследственной информации, но осуществляют ее передачу в ряду поколений. Известно, что хранение и передача наследственной информации зависят от длины цепей нуклеотидов молекулы ДНК. Зарубежные ученые в своих работах доказали, что ДИК-Иа с молекулярной массой 500 кД не несет генетической информации. Наиболее высокая терапевтическая активность нативной натриевой соли ДНК была установлена Ю.П. Вайнбергом с сотрудниками в интервале молекулярной массы 270-500кД [55].

Деринат является уникальной полимерной молекулой с многогранным положительным воздействием на гомеостаз человека при отсутствии токсичности и противопоказаний. Нативность и полимерность - наиболее

важные характеристики терапевтической активности препарата. Высокие

35

репаративная и регенераторная способности дерината реализуются практически во всех органах и тканях. Деринат проникает во все органы и ткани, но основными мишенями являются костный мозг, селезенка, лимфоузлы, что указывает на иммунотропность данного препарата. Иммуномодулирующий эффект препарата связан со способностью дерината проникать в клетку посредствам пиноцитоза или фагоцитоза. Значительная часть молекул введенного препарата способна преодолевать ДНК-азный барьер крови и тканей и внедряться в клетки в относительно полимерном состоянии, нейтрализуя разрушающее действие внутриклеточных ДНК-аз. Иммуностимулирующий эффект дерината связан с его способностью стимулировать клетки моноцитарно - макрофагальной системы. Следствием активации этой системы является повышение функциональной активности практически всех звеньев организма от инфекции. Деринат имеет высокий терапевтический эффект и может использоваться в качестве профилактического средства для повышения иммунитета у здоровых людей в 100% случаев. Деринат оказывает иммунорегулирующего действие. Важным иммуномодулирующим свойством дерината является его способность активизировать выработку антител, как к тимусзависимым, так и к тимуснезависимым антигенам. Одновременно с этим происходит активация клеточного иммунитета.

Иммуномодулирующее действие препарата проявляется:

- в увеличении количества лимфоцитов (Т-лимфоциты: повышение числа и процента зрелых Т-лимфоцитов, СБ4+, СБ8+, СБ25+- Т-клеток; увеличении количества №С- клеток);

- в восстановлении бактерицидной активности лейкоцитов;

- в воздействии на гуморальные факторы (активация комплемнта, уменьшение или увеличение ЦИК. Увеличение количества общих и активированных В-лимфоцитов);

-в воздействии на фагоцитоз (повышение адгезии, увеличение числа и

активности нейтрофилов и макрофагов).

36

В доступной нам литературе имеются данные об использовании иммуномодулятора «Деринат» у женщин с доброкачественными гиперпластическими процессами эндометрия, об использовании при лечении взрослых больных с диагнозом хронического обструктивного бронхита, калькулезного холецистита, ишемической болезни сердца, сепсисе, ревматоидного артрита, язвенной болезни желудка и двеннадцатиперстной кишки. Использовался деринат у детей при лечении пиелонефрита, катарального гингивита, хронического тонзиллита, хронического риносинусита, ОРВИ [52, 61, 88].

Однако, данных об использовании дерината путем внутримышечного введения детям с обструктивным бронхитом и о влиянии его на состояние клеточного и гуморального иммунитета в доступной нам литературе обнаружено не было. В связи с этим, целью нашего исследования было -оценить влияние дерината на клинико-иммунологические показатели у детей с обструктивным бронхитом.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Кайтмазова, Натэлла Казбековна

выводы

1. У детей в остром периоде обструктивного бронхита отмечается нарушение иммунореактивности организма, что проявляется изменением неспецифической резистентности организма, клеточных и гуморальных звеньев иммунитета, содержания цитокинов в сыворотке крови. После проведения терапии по общепринятой схеме у детей сохраняются сдвиги во всех изучаемых звеньях иммунной системы.

2. Назначение иммуномодулятора «Деринат» восстанавливает нарушенные показатели иммунной системы у детей с обструктивным бронхитом раннего возраста (процентное и абсолютное содержание С08-лимфоцитов, функциональную активность нейтрофилов периферической крови (фагоцитарную и НСТ-редуцирующую), активность лизоцима, содержание ИЛ-8 и ^А, ^М, в сыворотке крови, б^А в слюне.

3. При использовании иммуномодулятора «Деринат» у детей с обструктивным бронхитом дошкольного возраста восстанавливаются абсолютное содержание СО 19-лимфоцитов, уровни ^О в сыворотке, функции нейтрофилов периферической крови (фагоцитарный индекс, показатели индуцированного НСТ-теста), активность лизоцима, содержание ИЛ-8 в сыворотке, э^А в слюне.

4. Применение иммуномодулятора «Полиоксидоний» у детей с обструктивным бронхитом раннего возраста способствует нормализации процентного и абсолютное содержания СО 19-лимфоцитов в периферической крови, содержания ИЛ-4, ИЛ-1(3, а-ИНФ, 1§Е в сыворотке крови.

5. При использовании иммуномодулятора «Полиоксидоний» у детей с обструктивным бронхитом дошкольного возраста восстанавливаются нарушенные показатели иммунной системы: (процентное и абсолютное содержание С04-лимфоцитов, процентное содержание С08-лимфоцитов, процентное и абсолютное содержание СО 19-лимфоцитов в периферической крови, уровни 1§А, ^Е, содержание ИЛ-4, ИЛ-10, а-ИНФ в сыворотке крови, значение индекса завершенности фагоцитоза нейтрофилов в крови, активность лизоцима сыворотки).

6. При сравнительной оценке эффективности влияния иммуномодуляторов «Деринат» и «Полиоксидоний» на клинико-иммунологическое состояние детей с обструктивным бронхитом установлено, что оба иммуномодулятора восстанавливают измененные показатели иммунореактивности организма детей, способствуют сокращению продолжительности клинических симптомов, способствуют удлинению периода клинической ремиссии. Иммуномодулирующий эффект испытуемых препаратов характеризуется различным спектром действия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью совершенствования диагностики и лечения обструктивного бронхита у детей в клинико-диагностический алгоритм целесообразно включать оценку показателей иммунного статуса.

2. На основании проведенных исследований рекомендуется в комплексной терапии обструктивного бронхита у детей использовать иммуномодулирующий препарат «Деринат».

3. С целью оценки эффективности проводимой комплексной терапии предлагается проводить повторное исследование иммунного статуса у детей с обструктивным бронхитом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кайтмазова, Натэлла Казбековна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александрова Ю.Н. О системе цитокинов // Педиатрия. 2007. Т.86, №3. С. 124-127.

2. Алямовская Г. А., Кешишян Е. С. Лечение острых респираторных и инфекционно-воспалительных заболеваний у детей раннего возраста // Вестник ферона. 2012. № 1. С. 16-19.

3. Андрианова Е. Н., Снегирева Н. Ю., Рывкин А. И. Дисбиоз верхнего отдела респираторного тракта и изменения функционального состояния органов дыхания у часто болеющих детей // Педиатрия. 2009. Т. 87, № 2. С. 34-39.

4. Антигистаминные препараты первого поколения в педиатрической практике / Е. Г. Кондюрина, Т. Н. Ёлкина, О. А. Грибанова, Ю. А. Татаренко //РМЖ. 2011. №22. С. 1357.

5. Антонова Л. П., Романов В. В., Авербах М. М. Опыт применения бронхо-мунала в комплексном лечении больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. № 4. С. 8-11.

6. Артамонов Р. Г. Бронхиты у детей // Российский педиатрический журнал. 2000. № 5. С. 58-59.

7. Атауллаханов Р. И., Гинцбург А.Л. Иммунитет и инфекция: динамическое противостояние живых систем // Педиатрия. 2005. № 4. С.47-62.

8. Ахапкина И. Г. Выявление пациентов, сероположительных в отношении антигенов описторхисов, трихинелл, токсокар, эхинококков, среди атопических больных // Клиническая лабораторная диагностика. 2004. № 6. С. 42-44.

9. Безлепко А. В. Опыт длительного применения фенспирида (эреспала)

при лечении больных хроническим обструктивным бронхитом (сообщение

второе) // Пульмонология. 2002. № 3. С. 76-82.

144

10. Белоусов Ю. Б., Карпов О. И., Леонова М. В., Ефременко О. В. Клинико-экономическая оценка средств, применяемых для профилактики и лечения ОРВИ у детей // Детские инфекции. 2006. № 4. С. 47-51.

11. Бердникова Н. Г., Сереброва С. Ю., Цыганко Д. В. Сохраняет ли сегодня свои позиции амоксициллин? // РМЖ. 2012. № 6. С. 329-336.

12. Ближайшие и отдаленные результаты лечения препаратами тимуса детей с различными заболеваниями / Л. Г. Кузьменко, Н. А. Лопушанская, Н. М. Киселева, В. В. Арзямова // Детские инфекции. 2005. № 4. С. 42-45.

13. Бондаренко В. М., Н. М. Грачева Т. В. Мацулевич. Дисбактериозы кишечника у взрослых. М., 2003. 224 с.

14. Булыгин Г. В., Камзалакова Н. И., Сарап П. В. Современные иммунокорректоры и их свойства // Сибирское медицинское обозрение. 2002. № 4. С. 64-65.

15. Васильева О.С., Гущина Е.Е. Аскорил в лечении заболеваний дыхательной системы: новое об известном // РМЖ. - 2012. - № 26 . -С. 13441346.

16. Вельтищев Ю. Е. Становление и развитие иммунной системы у детей. Иммунная недостаточность: лекции для врачей. М., 2003. 79 с.

17. Волков А. В. Противокашлевые, муколитические и отхаркивающие средства. Что выбрать? // РМЖ. 2008. № 4. С. 239-242.

18. Гавалов С. М. Гиперреактивность бронхов как один из ведущих патофизиологических механизмов возникновения рецидивов бронхолегочных заболеваний у детей, перенесших пневмонию или ОРВИ // Детский доктор. 1999. № 4. С. 19-23.

19. Гамиева Е.В. Патогенетическое обоснование лечения и профилактики бронхообстуктивного синдрома при острых респираторных заболеваниях у детей: автореф. ... канд. мед. наук. Владикавказ, 2008. 25 с.

20. Геппе Н. А. Терапия обострений бронхиальной астмы у детей // Consilium medicum. Приложение. 2006. № 1. С. 103-106.

21. Геппе Н. А., Колосова Н. Г. Антибиотикотерапия при острых респираторных заболеваниях у детей // Consilium medicum. Приложение. 2005. № 2. С. 4-8.

22. Геппе Н. А., Селиверстова Н. А., Малышев В. С., Машукова Н. Г., Колосова Н. Г. Причины бронхиальной обструкции у детей и направления терапии//РМЖ. 2011. №22. С.1371-1375.

23. Германова О. Н., Голубева М. В., Барычева J1. Ю. Бронхообструктивный синдром у детей с инфекциями респираторного тракта // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2010. № 4. С. 42-48.

24. Голубцова О. И., Петрова Т. И., Костинов М. П. Клинико-иммунологическая эффективность вакцинации «Пневмо 23» у детей с рецидивирующими бронхитами // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. 2007. Т.4, № 2. С. 19-23.

25. Горелов А. В., Усенко Д. В. Роль микрофлоры желудочно-кишечного тракта и принципы коррекции нарушений ее состава // РМЖ. 2008. № 18. С.1173-1178.

26. Горелова Ж.Ю. Тактика лечения детей раннего возраста с обструктивными формами бронхита // автореф. ... канд. мед. наук. М., 1992. 24 с.

27. Горячева О. А. Особенности питания ребенка первого года жизни // РМЖ. 2008. № 25. С. 1672-1677.

28. Гущин И. С. Патофизиология аллергии // Рос. ринол. 2004. № 1. С. 6-8.

29. Долгушин И. И., Бухарин О. В. Нейтрофилы и гомеостаз. Екатеринбург, 2001. 277 с.

30. Дранник Г. Н. Клиническая иммунология и аллргология. М.: ООО "Медицинское информационное агенство", 2003. 604с.

31. Егоров И. В., Котина И. JI. Поздняя диагностика аскаридоза у больной с бронхообструктивным и диспепсическим синдромами и эозинофилией // Клиническая медицина. 2003. № 5. С. 64-66.

32. Ерохина В. В., Романовой Л. К. Клеточная биология легких в норме и при патологии. М.: Медицина, 2000. 496 с.

33. Жаков Я. И., Минина Е. Е., Бабайлов М. С. Влияние Лазолвана (амброксола) на динамику воспалительного процесса слизистой оболочки бронхов после перенесенного острого бронхита у детей по данным индуцированной мокроты // РМЖ. 2011. № 22. С. 1361-1365.

34. Жукова О. В., Кононова С. В., Конышкина Т. М. Распределение затрат на фармакотерапию острого обструктивного бронхита у детей в условиях реальной клинической практики и с учетом фармакоэкономических исследований // Фарматека. 2011. № 18. С. 63-67.

35. Жураева 3. Е., Исроилов А. Р. Заболеваемость детей раннего возраста, находящихся на различных видах вскармливания // Педиатрия. 2004. № 1. С. 107-110.

36. Зайцев А. А. Направления фармакотерапии и профилактики острых респираторных вирусных инфекций // РМЖ. 2009. № 23. С. 1525-1530.

37. Зайцева О. В. Бронхообструктивный синдром у детей // Медицинская газета. 2006. № 35. С. 8.

38. Зайцева О. В. Бронхообструктивный синдром у детей // Педиатрия. 2005. №4. С. 94-104.

39. Зайцева О. В. Место муколитической терапии в лечении бронхообструктивных заболеваний у детей // Consilium medicum. Приложение. 2005. № 2. С. 37-43.

40. Зайцева О. В. Пути оптимизации терапии бронхообструктивного синдрома у детей // Consilium medicum. Приложение. 2006. № 1. С. 38-41.

41. Занкеева А. Г. Динамика электрофоретической подвижности назальных эпителиоцитов у детей с рецидивирующим обструктивным бронхитом // Детские инфекции. 2009. Т.8, № 1. С. 17-20.

42. Заплатников А. Л. Иммунокорректоры бактериального происхождения

в профилактике и лечении респираторных инфекций у детей // Российский

педиатрический журнал. 2002. № 1. С. 45-48.

147

43. Заплатников А. JI. Клинико-патогенетическое обоснование иммунотерапии и иммунопрофилактики вирусных и бактериальных заболеваний у детей: автореф. ... докт. мед. наук. М., 2003. 25 с.

44. Заплатников А. JL, Коровина Н. А. Часто болеющие дети: современное состояние проблемы // Вопросы практической педиатрии. 2008. Т.З, № 5. С. 103-109.

45. Заплатников A.JI. Принципы рациональной терапии острых респираторных вирусных инфекций у детей раннего возраста // Русский медицинский журнал. 2004. Т. 12, № 13. С. 790-795.

46. Захарова И. Н., Коровина Н. А., Овсянникова Е. М. Роль отхаркивающих препаратов в терапии кашля // РМЖ. 2011. №2. С. 113-118.

47. Захарова И.Н. Клинико-иммунологическое обоснование местного применения интерферонов при респираторной вирусной инфекции у детей // Вопросы современной педиатрии. 2011. Т. 10, № 5. С. 117-122.

48. Зосимов А. Н., Ходзицкая В. К., Черкасов С. К. Детская пульмонология. Принципы терапии. М.: Эксмо, 2008. 736 с.

49. Иванова В. В., Железникова Г. Ф., Шилова И. В.. Иммунопатогенез инфекционной болезни у детей // Педиатрия. 2005. №4. С.61-65.

50. Ивашкин В.Т., Шептулин A.A. Алгоритм диагностики и лечения гастроэзофагальной рефлюксной болезни // РМЖ. 2003. Т.11, №14. С.839-841.

51. Ильина Е.С. Организация пульмонологической помощи детям с бронхолегочной патологией // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2001. №1. С. 23-26.

52. Иммунопрофилактика гнойно-септических осложнений препаратом деринат при хроническом лечении калькулезного холецистита / П.С.Зубеев, А. В. Страхов, В. Н. Максимычев, И. М. Мотылев // Хирургия. 2007. № 5. С.56-59.

53. IgA дефицит: вопросы клиники и патогенеза / А. Г. Румянцев [и др.] // Педиатрия. 2001. № 4. С. 51-55.

54. Каганов С. Ю., Розинова Н. Н., Лев Н. С. Современные вопросы определения и классификации клинических форм инфекционно воспалительных заболеваний легких у детей // Педиатрия. 2004. №1. С. 62-66.

55. Каплина Э. Н., Вайнберг Ю. П. Деринат - природный иммуномодулятор для детей и взрослых. Изд. 2-е испр. М.: Научная книга, 2005.216 с.

56. Караулов А. В., Калюжин О. В. Иммунотропные препараты: принципы применения и клиническая эффективность. М., 2007. 144 с.

57. Караулов А. В., Калюжин О. В., Ликов В. Ф. Подходы к иммунотерапии воспалительных заболеваний // Кремлевская медицина. 2002. № 1. С. 62-64.

58. Караулов А. В., Кокушков Д.В. Иммуномодуляторы: классификация, принципы и практика применения при инфекциях дыхательных путей у детей // Детские инфекции. 2007. № 4. С. 68-70.

59. Караулов А. В., Ликов В. Ф. Современные представления о нарушениях местного иммунитета при респираторных заболеваниях и методы их коррекции // Вест. УМАН. 2004. № 2. С. 19-26.

60. Караулов А. В., Сокуренко С. И., Бармотин Г. В. Принципы иммунопрофилактики и иммунотерапии рецидивирующих респираторных заболеваний // Иммунология. 2000. № 1. С. 71-73.

61. Качалина Т.С., Клепалова Н.В. Влияние иммуномодулятора дерината на состояние клеточного и гуморального иммунитета у женщин постменопаузального возраста с доброкачественными гиперпластическими процессами эндометрия // Иммунология. 2005. Т.26, № 3. С. 177-179.

62. Кладова О. В., Малиновская В. В., Сускова В. С. Клинико -патогенетическое значение показателей иммунитета при рецидивирующем крупе у детей // Детские инфекции. 2003. № 4. С. 19-23.

63. Кладова О. В., У чайкин В. Ф., Демина Е. Д. Местный иммуномодулятор ИРС-19 в комплексной терапии ОРЗ // Дет. инфекции. 2006. №4. С. 51-54.

64. Классификация клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1996. №2. С. 52-56.

65. Клинико-иммунологические особенности острых бронхитов у детей / Аралова Е. В. [и др.] // Детские инфекции. 2008. Т.7, № 3. С. 28-35.

66. Клиническая иммунология и аллергология: учебное пособие для вузов / под. ред. А. М. Земсков, В. М. Земсков, А. В. Караулов. М.: Медицинское информационное агентство, 2008. 432 с.

67. Клиническая иммунология: учебное пособие для студентов медицинских вузов / под ред. A.M. Земскова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. 320с.

68. Ключников С. О. Лечение кашля при ОРВИ у часто болеющих детей // РМЖ. 2012. №2. С. 68-72.

69. Ключников С. О. Применение муколитических препаратов при кашле у детей // РМЖ. 2012. № 24 1233-1235.

70. Клячкина И. Л. Лечение кашля при ОРВИ и гриппе // РМЖ. 2012. № 6. С. 278-286.

71. Клячкина И. Л. Применение иммуномодулятора бронхомунала при ХОБЛ и рецидивирующих инфекциях дыхательных путей // Атмосфера. Пульмонология и аллергология 2004. № 4. С. 11.

72. Ковальчук Л. В., Ганковская Л. В., Мешкова Р. Я. Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунологии. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011.640 с.

73.Колосова Н. Г., Геппе Н. А. Терапия небулайзерами в педиатрической практике // РМЖ. 2011. № 8. С. 514-518.

74. Коровина Н. А. Клинико-иммунологическая эффективность иммуномодулятора ИРС19 у детей с рекуррентными респираторными заболеваниями / Н. А. Коровина, А. Л. Заплатников, Ф. Г. Нагиева // Вопросы современной педиатрии. 2003. Т.2, № 2. С. 6-9.

75. Коровина Н. А., Заплатников А. Л. Респираторный микоплазмоз у детей // РМЖ. 2004. № 13. С.778-780.

76. Коровина, Н. А. Комплексная терапия обструктивного бронхита с применением фенспирида (эреспала) у детей раннего возраста / Н. А. Коровина, Е. М. Овсянникова, И. Е. Данилова // Клиническая фармакология и терапия. 2001. №5. С. 1-4.

77. Котлуков В.К., Бычков В.А., Кузьменко Л.Г. Упорно рецидивирующая обструкция бронхов у часто болеющих детей раннего возраста без атопии // Педиатрия. 2006. № 5. С.42-47.

78. Котлуков В.К., Кузьменко Л.Г., Блохин Б.М. Антипова Н.В.,Николаева Т.С. Иммунореабилитация детей раннего возраста с цитомегаловирусной инфекцией, протекающей с синдромом бронхиальной обструкции // Педиатрия. 2007. Т.86, №1. С.45.

79. Куценко М. А., Чучалин А. Г. Внебольничные инфекции нижних дыхательных путей и место азитромицина в их лечении // РМЖ. 2012. № 6. С. 272-278.

80. Литовсая А. В., Пенкнович А. А., Лавренюк Н. А. Опыт применения рибомунила при хроническом бронхите // Клиническая Медицина. 2005. № 12. С. 53-57.

81. Локшина Э. Э. Терапия острых респираторных заболеваний в педиатрической практике // РМЖ. 2012. № 24. С. 1211.

82. Лолор- младший Г., Фишер Т., Адельман Д. Клиническая иммунология и аллергология Пер. с англ. М.: Практика, 2000. 806 с.

83. Лопатина В. А., Ширшев С. В. Использование полиоксидония для коррекции иммунной системы при бронхообструктивном синдроме у детей // Иммунология. 2006. № 4. С. 241-245.

84. Лукашова И. В. Рецидивирующий обструктивный бронхиту детей раннего возраста: критерии диагностики и терапия: автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2005. 21 с.

85. Лусс Л. В., Некрасов А. В., Пучкова Н. Г. Роль иммуномодулирующей терапии в общеклинической практике // Иммунология. 2000. № 5. С. 34-38.

86. Макарова З.С., Доскин В.А., Малиновская В.В., Парфенов Применение «Виферона», мази для профилактики ОРВИ у детей // Детские инфекции.2007. № 1. С.86-89.

87. Макаровой 3. С., Черток Т. Я., Тонкова-Ямпольская Р. В. Особенности состояния здоровья часто болеющих детей раннего возраста // Педиатрия. 1990. №5. С. 59-64.

88. Мангушев А. Р., Рафаилов В. В., Сватко Л. Г. Эффективность дерината в лечении хронического аденоидита у детей // Вестник оториналарингологии. 2008. № 6. С. 33-34.

89. Маркова Т. И., Авдеева Т. Г. Влияние течения раннего неонатального периода на формирование аллергических заболеваний у детей // Российские медицинские вести. 2000. № 1. С. 36-40.

90. Маркова Т. П., Чувиров Д. Г. Бактериальные иммуномодуляторы // РМЖ. 2001. Т.16-17, № 9. С. 703-706.

91. Маркова Т. П., Ярилина Л. Г. Острые респираторные инфекции. Профилактика и лечение // РМЖ. 2012. № 12. С. 628-631.

92. Марциан О. Лечение острого бронхита у детей и подростков // РМЖ. 2010. №21. С. 1269-1274.

93. Машковский, М. Д. Лекарственные средства. - 14-е изд. М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2002. Т.2. 608 с.

94. Метельская В. А. Колонизационная резистентность и иммунологическая реактивность слизистых ротоглотки у детей в норме и при бронхолегочных заболеваниях // Вестник Российской академии медицинских наук. 2010. №7. С. 10-15.

95. Мещерякова Ю. О. Характер микрофлоры дыхательных путей у детей с респираторной патологией // Материалы 65-й юбилейной открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием. Волгоград. 2007. С. 39.

96. Мизерницкий Ю. JI. Клинико-иммунологическая характеристика атопической бронхиальной астмы и острого обструктивного бронхита у детей раннего возраста: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 1988. 25 с.

97. Мизерницкий Ю. Л., Царегородцев А. Д. Что скрывается за диагнозом «рецидивирующий бронхит» у детей? // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2003. № 6. С. 31-33.

98. Мизерницкий Ю. Л., Царегородцева А. Д. Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. М.: 2005. С. 89.

99. Морозов С. Ю. Иммунокоррекция и принципы ее применения // РМЖ. 2008. №4. С. 242-243.

100. Назаренко И. М. Особенности фагоцитоза, иммунного и интерферонового статусов у детей с рецидивирующим обструктивным бронхитом // Педиатрия. 2001. № 5. С. 20-23.

101. Намазова Л. С., Ревякина В. А., Балаболкин И. И. Роль цитокинов в формировании аллергических реакций у детей // Педиатрия. 2000. № 1. С. 5667.

102. Намазова Л.С. Патогенетические основы дифференцированного лечения бронхиальной астмы у детей: автореф. дис. ... док. мед. наук. - М., 2000. 24 с.

103. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (второе издание). - М.: Издательский дом «Русский врач», 2006. - 100с.

104. Нестерова И. В. Внимание: часто и длительно болеющие дети! // Вестник ферона. 2012. № 1. С. 10-15.

105. Нестерова И. В., Колесникова Н. В. Цитокиновая регуляция и функционирующая система нейтрофильных гранулоцитов // Гематология и трансфузиология. 1999. Т. 4, № 2. С.43-47.

106. Овсянникова В. М., Коровина Н. А. Дифференцированный выбор противокашлевых препаратов при кашле // Consilium medicum. Приложение. 2010. №2. С. 34-38.

107. Овсянникова Е. М., Глухарева Н. С. Эффективность и безопасность применения Эреспала (фенспида гидрохлорида) при лечении острых респираторных инфекций у детей первых месяцев жизни // Педиатрия. 2009. № 1. С. 101-104.

108. Овсянникова, Е. М. Бронхообструктивый синдром инфекционного генеза у детей // Consilium medicum. Приложение. 2005. № 2. С. 33-36.

109. Окороков А. Н. Диагностика болезней внутренних органов. М.: Мед. лит., 2007. 464 с.

110. Острые респираторные вирусные инфекции в практике врача-педиатра / Н. А. Коровина, A. JI. Заплатников, И. В. Леписева, В. А. Иванов // Consilium medicum. Приложение. 2006. № 1. С. 19-26.

111. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика / Научно-практическая программа Союза педиатров России. М.: Международный Фонд охраны здоровья матери и ребенка, 2002. 69 с.

112. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. Научно-практическая программа. М. : 2002.

113. Павлова К. С., Шпакова А. П., Дронов В. М. Иммуномодулирующее действие естественного комплекса цитокинов на пролиферацию лимфоцитов и активность естественных киллеров человека in vitro // Иммунология. 2000. № 2. С. 32-35.

114. Павлущенко Е. В. Влияние факторов риска на развитие респираторной патологии у детей - прямых потомков больных бронхиальной астмой и хроническим бронхитом // Педиатрия. 2002. № 5. С. 15-20.

115. Пикуза О. И., Закирова А. Ф., Хакимова Клинико-иммунологическая эффективность бактериальных лизатов у часто болеющих детей // РМЖ, 2012. №2. С.46-48.

116. Пикуза О. И., Закирова А. М. Кашель: подходы к лечению острых респираторных инфекций с применением ацетилцистеина у детей // РМЖ.-2012. № 12. С.608-610.

117. Пинегин Б. В., Сараф А. С. Отечественный иммуномодулятор «полиоксидоний»: механизм действия и клиническое применение (в помощь практическому врачу). М. 2000. 94 с.

118. Позднякова М. Г., Ерофеева М. К., Максакова В. JI. Неспецифическая профилактика гриппа и других острых респираторных вирусных заболеваний // РМЖ. 2011. № 2. С.84-90.

119. Полевщиков А. В. Иммунная система слизистых оболочек: молекулы, клетки и основные кооперативные взаимодействия // Рос.ринол. 2004. № 1. С.22-25.

120. Полетаев А. Б., Алиева Ф., Мальцева JI. И. Иммунопатология беременности и здоровье ребенка // РМЖ. 2010. № 4. С. 162-168.

121. Праздникова Т. В. Течение и отдаленный прогноз респираторных расстройств неонатального периода у детей. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2009. 25 с.

122. Применение имудона у детей с острой респираторной инфекцией / JI. С. Намазова, Н. И. Вознесенская, К. Е. Эфендиева, Р. М. Торшхоева // Вопросы современной педиатрии. 2003. Т. 2, № 1. С. 5-9.

123. Проблема специфического и неспецифического в индукции и регуляции иммунологических реакций / Земсков A.M., Земсков В.М., Земсков М.А., Золоедов В.И., Болотских В.И. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2005. №4. С. 105-109

124. Рачина С. А., Козлов С. Н. Клиническая фармакология противокашлевых препаратов: есть ли доказательства эффективности? // Фарматека. 2006. № 4. С. 55-60.

125. Респираторная патология у детей. Сложные вопросы? Верные решения! //РМЖ. №26. С.1328-1330.

126. Ризванова Ф. Ф. Полиморфизм генов интерлейкина 1В и фактора некроза опухоли а в патогенезе острой легочной патологии у детей // Казанский медицинский журнал. 2010. Т.91, № 5. С. 594-598.

127. Романцов М.Г., В. В. Ботвиньева. Циклоферон в клинической пульмонологии: Пособие для врачей. СПб., 2005. 100 с.

128. Савенкова М. С. Современные аспекты этиопатогенеза и тактика ведения детей с острым стенозирующим ларингитом // Педиатрия. 2008. Т.87, № 1. С. 132-138.

129. Садовникова И. И. Необходимость и возможности коррекции мукоцилиарного клиренса при патологии системы органов дыхания // РМЖ. 2012. №6. С. 320-324.

130. Самсонова И. П. Диагностика и коррекция гиперактивности дыхательных путей у часто болеющих детей и подростков, автореф. дис. ... канд. мед. наук. Хабаровск., 2009. 25 с.

131. Самсыгина Г. А. Лечение острого и рецидивирующего бронхита у детей // Consilium medicum. Приложение. Педиатрия. 2009. № 4. С. 79-82.

132. Самсыгина Г. А. Противовоспалительная терапия острых респираторных инфекций у детей // Педиатрия. 2011. Т.90, № 1. С. 102-106.

133. Самсыгина Г. А., Коваль Г. С. Инфекции дыхательных путей у детей: диагностика и лечение // Вестник ферона. 2012. № 1. С. 20-25.

134. Сарычева Е. Г., Голосова Т. Г. Анирефлюксная терапия при рецидивирующих бронхо-легочных заболеваниях у детей // Педиатрия. 2002. № 5. С. 34-37.

135. Сафронова Н. Н., Геппе Н. А. Современные подходы к терапии бронхитов у детей // Медицинская помощь. 2000. № 6. С. 26-28.

136. Сахарова Е. С., Кешишян Е. С. Применение растительного препарата «Бронхипрет» в лечении воспалительных заболеваний органов дыхания у детей // РМЖ. 2007. № 21. С. 1546-1549.

137. Сергиенко, Д. Ф., Башкина О. А., Галимзянов X. М. Изменение факторов врожденного иммунитета у детей с муковисцидозом // Фарматека. 2010. № 14. С.74-76.

138. Серегин, А. Местная иммунизация в лечении и профилактике

респираторных инфекций / А. Серегин // РМЖ. 2000. Т. 8, № 1. С. 56-58.

156

139. Середа Е. В. Бронхиты у детей: современные принципы терапевтической тактики // Фарматека. 2002. № 11. С. 38-44.

140. Середа Е. В., Лукина О. Ф., Селимзянова Л. Р. Механизмы бронхиальной обструкции и терапевтическая тактика при бронхитах у детей // Педиатрия. 2010. Т. 89, № 5. С. 77-86.

141. Симбирцев А. С. Цитокины - регуляторы защитных функций организма. Клиническое применение интерлейкина-1 // Иммунология Урала. 2001. С. 125-126.

142. Симованьян Э. Н., Харабаджахян Э. А., Денисенко В. Б. Эффективность использования рекомбинантного интерферона а2Ъ (виферона) при остром обструктивном бронхите у детей // Педиатрия. 2008. Т.87, № 1.С. 106-114.

143. Современная мукоактивная терапия у детей с острыми и хроническими бронхолегочными заболеваниями / Мизерницкий, Ю. Л., Мельникова И. М., Батожаргалова Б. Ц., Логиневская Я. В. // РМЖ. 2011. № 3. С.150-155.

144. Сковычева Л. Д. Лечение крупа и обструктивного бронхита у детей, больных острыми респираторными вирусами инфекциями с использованием микроволновой резонансной терапии (клинико-патогенетическое обоснование): автореф. ... канд. мед. наук. Хабаровск, 1998. С.25.

145. Таранушенко Т. Е. Иммунотропная терапия в предупреждении бронхитов при острых респираторных вирусных инфекциях у детей // Инфекционные болезни. 2011. Т.9, № 1. С. 57-60.

146. Таточенко В. К. Практическая пульмонология детского возраста / В. К. Таточенко. М.: 2001. 268 с.

147. Таточенко В. К., Бакрадзе М. Д. Об использовании макролидов при инфекциях нижних дыхательных путей у детей // Фарматека. 2009. № 14. С. 36-41.

148. Токмалаев А. К., Кожевникова Г. М.. Клиническая паразитология. Протозоозы и гельминтозы. М.: Медицинское информационное агентство, 2010. 432 с.

149. Уровень провоспалительных цитокинов и клеточный состав жидкости бронхоальвеолярного лаважа у детей с хроническим бронхиолитом / Г. JI. Мурыгина, Е. В. Бойцова, Т. П. Сесь, А. В. Богданова // Педиатрия. 2001. № 5. С. 24-27.

150. Усенко Д. В., Николаева С. В.. Современные представления о роли микрофлоры желудочно-кишечного тракта, ее участии в развитии инфекционных заболеваний. Возможности применения пробиотиков // РМЖ. 2011. №3. С. 138-146.

151. Учайкин В. Ф. Особенности лечения и профилактики у детей с рецидивирующими инфекциями респираторного тракта // Педиатрия. 2009. №(87)1. -С. 134-136.

152. Фазылова А. А., Эткина Э. И., Каюмов Ф. А. Клинико-иммунологическая характеристика детей раннего возраста с дисбактериозом кишечника. // Российский педиатрический журнал. 2005. № 5. С. 45-47.

153. Федотова Т. А., Михайленко А. А., Сергеева С. Ф. Роль дисбактериоза кишечника в формировании иммунной недостаточности у детей // Иммунология. 2001. № 3. С. 41-44.

154. Феклисова JI. В., Савцкая Н. А., Каражас Н. В. Клиника-лабораторная оценка обнаружения маркеров оппортунистических инфекций у детей, больных ОРЗ с обструкцией дыхательных путей // Детские инфекции. 2008. №4. С. 13-17.

155. Фрейдлин, И. С. Иммунная система и ее дефекты. СПб.: НТФФ «Полисен», 1998. 111 с.

156. Функциональное состояние Т- и В-клеточного звеньев иммунитета у часто болеющих ОРЗ детей / Кладова О.В. [и др.] // Детские инфекции. 2009. Т. 8, №2. С.15-19.

157. Хаитов Р. М. Пинегин Б. В. Иммуномодуляторы: механизм действия и клиническое применение // Иммунология. 2003. № 4. С. 196-203.

158. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. Вторичные иммунодефицита: Клиника,

диагностика, лечение//Иммунология. 1999. № 1. С. 14-17.

158

159. Хаитов Р. М, Пинегин Б. В. Современные иммуномодуляторы: основные принципы их применения // Иммунология. 2000. № 4. С. 4-7.

160. Хаитов, Р. М. Современные представления об иммуномодуляторах / Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин // Врач. 2003. № 11. С. 41-45.

161. Хеланд Г., Лодруп К.К., Сандвик Л. Снижение функции легких при рождении и риск развития астмы к 10-летнему возрасту // РМЖ. 2007. № 23. С. 1712-1716.

162. Цветкова О. А. Курение и хроническая обструктивная болезнь легких // Врач. 2006. №4. С. 31-33.

163. Цветкова О. А. Острый и хронический бронхиты, пневмония // Приложение к журналу «Врач». 2002. С. 12-13.

164. Часто болеющие дети: учебное пособие / под. ред. Ф. П. Романюк, Т. А. Сидорова, В. П. Алферов. Санкт-Петербург.: МАЛО., 2000. 63 с.

165. Чеботарева Т. А. Клиническая эффективность профилактики гриппа и других ОРВИ у детей, проживающих в районе экологического неблагополучия // Педиатрия. 2009. Т.88, № 6. С. 104-111.

166. Чебуркин А. В., Чебуркин А. А. Значение деструктивных изменений в интерстициальной ткани легких и дисбаланса в системе "протеиназы -ингибиторы протеиназ" в патогенезе затяжных и рецидивирующих бронхитов у детей раннего возраста (Обзор литературы) // РМЖ. Мать и дитя. 2009. Т. 17, № 15. С. 952-954.

167. Черешнев В. А., Кеворков Н. Н., Бахметьев Б. А. Физиология иммунной системы и экология // Иммунология. 2001. № 3. С. 12-16.

168. Шавалиев, И. Г. Рибомунил в профилактике респираторных инфекций и их осложнений у детей (медицинские и экономические аспекты) // Вопросы современной педиатрии. 2002. Т.1, № 1. С. 70-74.

169. Ширшев, С. В., Лопатина В. А., Иванова A.C. Характеристика иммуномодулирующих эффектов полиоксидония у детей страдающих, рецидивирующими обструктивными бронхитами // Иммунология. 2000. № 5. С. 53-55.

170. Щеплягина Jl. А., Круглова И. В. Возрастные особенности иммунитета у детей // РМЖ. 2009. Т. 17, № 23. С. 1564-1569.

171. Щеплягина Л. А., Круглова И. В. Секреторный иммунитет: что нужно знать врачу? // Consilium medicum. Приложение. 2011. № 2. С. 9-12.

172. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина, 2000.608 с.

173. Ярилин А. А. Симбиотические взаимоотношения клеток иммунной системы // Иммунология. 2001. № 4. С. 16-20.

174. Ярилин А. А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии // Иммунология. 1997. № 5. С. 7-14.

175. Ярцев M. Н., Яковлева К. П., Плахтиенко М. В. Иммунная недостаточность и часто болеющие дети // Consilium medicum. Приложение. 2006. № 1.С. 13-18.

176. A recently identified rhinovirus genotype is associated with severe respiratory-tract infection in children in Germany / N. Renwick, B. Schweiger, V. Kapoor, Z. Liu, J. Villari, R. Bullmann, R. Miething, T. Briese, W. I. Lipkin. // J Infect Dis. 2007. Vol. 196. № 12 P. 1754-1760.

177. Association between proximity to major roads and sputum cell counts. / J. Wallace, L. D'silva, J. Brannan, FE Hargreave, P. Kanaroglou, P. Nair // Can Respir J. 2011. Vol. 18. №1. P. 13-18.

178. Attenuated interleukin-8/leukocyte immunoresponse in preterm infants compared with term infants hospitalized with respiratory syncytial virus bronchiolitis: a pilot study. / D. Assefa, N. Amin, A. J. Dozor, L. A. Parton // Hum Immunol. 2011 Vol.72. № 9. P. 708-711.

179. Babu P. B. Chidekel A., Shaffer T. H. Association of interleukin-8 with inflammatory and innate immune components in bronchoalveolar lavage of children with chronic respiratory diseases // Clin Chim Acta. 2004. Vol.350. №1-2. P. 195-200.

180. Bacharier L. В., Geha R.. S. Moleculer mechanisms of IgE regulation // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. Vol. 105. №4. P. 547-558.

181. Belvisi, M. G., Geppetti P.Current and future drugs for the treatment of chronic cough // Thorax. 2004. Vol.59. № 5. P. 438-40.

182. Bisgaard H., Jensen S. M., B0nnelykke K. Interaction between asthma and lung function growth in early life // Am J. Respir Crit Care Med. 2012. Vol.185. №11. P.1183-1189.

183. Boulet L. P. Asymptomatic rway hyperresponsiveness // Am.J.Respir.Crit. Care Med. 2003. Vol. 167. P. 371-378.

184. Breborowicz A. Bronchiolitis—we don't know how to treat—we can prevent // Przegl Lek. 2011. Vol. 68. № 1. P. 29-32.

185. Chehab M. S. Bafagih H. A., Al-Dabbagh M. M. Overview of bronchiolitis // Saudi Med J. 2005. Vol.26. №2. P. 177-190.

186. Clancy R. Collaborative studies in mucosal immunology in Goroka //PNG Med J. 2010. Vol.53. № 3-4. P.122-125.

187. Clinical efficacy of OM-85 BV in COPD and chronic bronchitis: a systematic review / M. D. Sprenkle, D. E. Niewoehner, R. MacDonald, I. Rutks, T. J. Wilt // COPD. -2005. Vol. 2. № 1. P. 167-175.

188. Confirmation of an association between single nucleotide polymorphisms in the VDR gene with respiratory syncytial virus related disease in South African children. / T. L. Kresfelder, R. Janssen, L. Bont, M. Pretorius, M. Venter // J. Med Virol. 2011. Vol. 83. №10. P.1834-1840.

189. Daele J., Zicot A. F. Humoral immunodeficiency in recurrent upper respiratory tract infections. Some basic, clinical and therapeutic features // Acta Otorhinolaryngol. Belg. 2000. Vol. 54, №3. P. 373.

190. Decreased innate immune cytokine responses correlate with disease severity in children with respiratory syncytial virus and human rhinovirus bronchiolitis. / C. Garcia, A. Soriano-Fallas, J. Lozano, N. Leos, A. M. Gomez, O. Ramilo, A. Mejias // Pediatr Infect Dis J. 2012. Vol.31. №1. P.86-89.

191. Differential cytopathogenesis of respiratory syncytial virus prototypic and clinical isolates in primary pediatric bronchial epithelial cells / R. Villenave, D.

O'Donoghue, S. Thavagnanam, O. Touzelet, G. Skibinski, L. G. Heaney, J. P. McKaigue, P. V. Coyle, M. D. Shields, U. F. Power // Virol J. 2011. Vol. 8. P. 43.

192. Does bronchial hyperresponsiveness in childhood predict active asthma in adolescence? / A. Riiser, V. Hovland, K. H. Carlsen, P. Mowinckel, K. C. Lodrup Carlsen // Am J Respir Crit Care Med. 2012. Vol. 186. № 6 P. 493-500.

193. Dosanjh, A. Chronic pediatric pulmonary disease and primary humoral antibody based immune disease // Respir Med. 2011. Vol.105.№ 4. P.511-514.

194. Early life risk factors for current wheeze, asthma, and bronchial hyperresponsiveness at 10 years of age / S. H. Arshad, R. J. Kurukulaaratchy, M. Fenn, S. Matthews // Chest. 2005. Vol.127, № 2. P. 502-508.

195. Effect of bacterial antigen lisate on IgG and IgA levels in children with recurrent infections and hypogammaglobulinemia / A. Quezada, L. Maggi, M. Perez, J. Rodriguez // J. Investig Allergol. Clin. Immunol. 1999. Vol. 9. № 3. P. 178-182.

196. Effectiveness of anti-inflammatory treatment versus antibiotic therapy and placebo for patients with non-complicated acute bronchitis with purulent sputum. The BAAP Study protocol. / C. Llor, A. Moragas, C. Bayona, R. Morros, H. Pera, J.M. Cots, Y. Fernández, M. Miravitlles, A. Boada //BMC Pulm Med. 2011. №11. P.38.

197. Effects of short-term exposure to air pollution on hospital admissions of young children for acute lower respiratory infections in Ho Chi Minh City, Vietnam / S. Mehta, V. D. Do, T.Q. Thach, X. D. Vu, D. T. Nguyen, A. Cohen //Res Rep Health Eff Inst. 2012. Vol. 169. № 5-72. P. 73-83.

198. Efficacy and safety of ribosome-component immune modulator for preventing recurrent respiratory infections in socialized children / A. Fiocchi, S. Omboni, R. Mora, A. Macchi, L. Nespoli, S. Arrigoni, L. Guastini, P. Castelnuovo, D. Graziani, S. Marcassa // Allergy Asthma Proc. 2012. Vol. 33. №2. P. 197-204.

199. Epidemiology of hospitalization for acute bronchiolitis in children: differences between RSV and non-RSV bronchiolitis/ D. Hervás, J. Reina, A.

Yanez, J. M. del Valle, J. Figuerola, J. A. Hervas // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2012. Vol.31. № 8. P.1975-1981.

200. Ernst P., Ghezzo H., Becklake M. R. Risk factors for bronchial hyperresponsiveness in late childhood and early adolescence // Eur.Respir.J. 2002. Vol. 20. P.635-639.

201. Fernandez-Benitez M. The role of infection in asthma // Allergol Immunopathol (Madr). 2001. Vol.3. P. 147-151.

202. Fisk W.J., Eliseeva E. A., Mendell M. J. Association of residential dampness and mold with respiratory tract infections and bronchitis: a meta-analysis // Environ Health. 2010. Vol. 9. P. 72.

203. Fjaerli H. O., Farstad T., Rod G. Acute bronchiolitis in infancy as risk factor for wheezing and reduced pulmonary function by seven years in Akershus County, Norway BMC. // Pediatr. 2005. Vol.18. № 5. P. 31.

204. Garcia M. L., Ordobls G. M., Calvo R. Viral infection of the lower respiratory tract in hospitalized infants: etiology, clinical features and risk factors // D An. Esp. Pediatr. 2001.Vol. 55. № 2. P. 101-107.

205. Gene expression of nucleic acid-sensing pattern recognition receptors in children hospitalized for respiratory syncytial virus-associated acute bronchiolitis / C. Scagnolari, F. Midulla, A. Pierangeli, C. Moretti, E. Bonci, R. Berardi, D. De Angelis, C. Selvaggi, P. Di Marco, Girardi E, G. Antonelli // Clin Vaccine Immunol. 2009. Vol. 16. № 6. P. 816-823.

206. Genetic susceptibility to respiratory syncytial virus bronchiolitis in preterm children is associated with airway remodeling genes and innate immune genes / C. L. Siezen, L. Bont, H. M. Hodemaekers, M. J. Ermers, G. Doornbos, R. Van't Slot, C. Wijmenga, H. C. Houwelingen, J. L. Kimpen, T. G. Kimman, B. Hoebee, R. Janssen // Pediatr Infect Dis J. 2009. Vol. 28. № 4 P. 333-335.

207. Gutierrez- Tarango M. D., Berber A. Safety and efficacy of two courses of OM-85 BV in the prevention of respiratory tract infections in children during 12 months // Chest 2001. Vol.6. P. 1742-1748.

208. Halfhide C., Smyth R. L. Innate immune response and bronchiolitis and preschool recurrent wheeze // Paediatr Respir Rev. 2008. Vol. 9. № 4. P. 251-262.

209. Hay den F. G. Rhinovirus and the lower respiratory tract / F. G. Hay den // Rev Med Virol. 2004. Vol.14. № 1. P. 17-31.

210. High risk for RSV bronchiolitis in late preterms and selected infants affected by rare disorders: a dilemma of specific prevention / P. Manzoni, B. Paes, B. Resch, X. Carbonell-Estrany, L. Bont // Early Hum Dev. 2012 Vol. 88 № 2. P. 3441.

211. Hospitalisation for bronchiolitis in infants is more common after elective caesarean delivery / H. C. Moore, N. de Klerk, P. Holt, P. C. Richmond, D. Lehmann // Arch Dis Child. 2012. Vol. 97. № 5. P. 410-414.

212. Household environmental tobacco smoke and risks of asthma, wheeze and bronchitic symptoms among children in Taiwan / C. H. Tsai, J. H. Huang, B. F. Hwang, Y. L. Lee//Respir Res. 2010. Vol. 11. № l.P.ll.

213. Human metapneumovirus may associate with acute respiratory infections in hospitalized pediatric patients in Beijing, China / R. N. Zhu, Y. Qian, J. Deng, F. Wang, A. Z. Hu, J. Lu, L. Cao, Y. Yuan, H. Z. Cheng // Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2003. Vol. 41. № 6. P. 441-444.

214. Impact of air pollution on the rate of hospital admission of children with respiratory diseases / D. Nikic, D. Bogdanovic, A. Stankovic, M. Nikolic, Z. Milosevic // Vojnosanit Pregl. 2008. Vol.6. №11. P.814-819.

215. Induction of interleukin 6 and interleukin 8 expression by Broncho-Vaxom (OM-85 BV) via C-Fos/serum responsive element / R. Keul, M. Roth, E. Papakonstantinou, M. Nauck, A. P. Perruchoud, L.H. Block // Thorax. 1996. Vol.51. №2. P.150-154.

216. Infections with respiratory syncytial virus. Underestimated risk during anaesthesia in infants / J. Worner, M. Johr, T. M. Berger, P. Christen // Anaesthesist. 2009. Vol. 58. № 10. P. 1041-1044.

217. Jang A. S. Yeum H., Son M. H. Epidemiologic evidence of a relationship between airway hyperresponsiveness and exposure to polluted air // Allergy. 2003. Vol.58. №7. P. 585.

218. Jara-Peres J. V., Berber A. Primary prevention of acute respiratory tract infections in children using a bacterial immunostimulant: a double- masked, placebo-controlled clinical trial // Clin. Ther. 2000. Vol.22. № 6. P.748-759.

219. Jat K. R., Chawla D. Surfactant therapy for bronchiolitis in critically ill infants // Cochrane Database Syst Rev. 2012. Vol. 12. № 9. P.91-94.

220. Kusel M. M., De Klerk N. H., Holt P. G. Role of respiratory viruses in acute upper and lower respiratory tract illness in the first year of life: a birth cohort study // Pediatr. Infect. Dis. J. 2006. Vol.25. P. 680-686.

221. Levels of Thl and Th2 cytokines in children with post-infectious bronchiolitis obliterans / M. L. Costa, R. T. Stein, M. E. Bauer, D. C. Machado, M. H. Jones, C. Bertotto, P. M. Pitrez // Ann Trop Paediatr. 2005. Vol.25. № 4. P. 261-266.

222. Levy, D. E., Rigotti N. A., Winickoff J. P. Medicaid expenditures for children living with smokers // BMC Health Serv. Res. 2011. № 11. P. 125.

223. Lonita D. Pulmonary function tests in bronchial asthma // Pneumologia. 2008. Vol.57. №2. P.70-74.

224. Lower levels of plasmacytoid dendritic cells in peripheral blood are associated with a diagnosis of asthma 6 yr after severe respiratory syncytial virus bronchiolitis / E. Silver, H. Yin-DeClue, K. B. Schechtman, M. H. Grayson, L. B. Bacharier, M. Castro // Pediatr Allergy Immunol. 2009. Vol. 20. № 5. P. 471-476.

225. Luby S. P., Haider A.K. Associations among handwashing indicators, wealth, and symptoms of childhood respiratory illness in urban Bangladesh // Trop. Med. and Internet. Health. 2008. Vol. 13. № 6. P. 835-844.

226. Luby, S .P., Feihin D. R., Painter J. Effect of handwashing on child health: a randomised controlled trial // Lancet. 2000. Vol.366. № 9481. P. 225-233.

227. Martinez F. D. Respiratory syncytial virus bronchiolitis and the pathogenesis

of childhood asthma // Pediatr Infect Dis J. 2003 Vol. 2. № 2. P.76-82.

165

228. Meadows E., Le Saux N. A systematic review of the effectiveness of antimicrobial rinse-free hand sanitizers for prevention of illness-related absenteeism in elementary school children // BMC Public Health. 2004. № 4. P. 50.

229. Ogra, P. L. Respiratory syncytial virus: the virus, the disease and the immune response // Paediatr Respir Rev. 2004. № 5. P. 119-126.

230. Openshaw P. J., Dean G. S., Culley F. J. Links between respiratory syncytial virus bronchiolitis and childhood asthma: clinical and research approache // Pediatr Infect Dis J. 2003. Vol. 22. № 2. P. 58-65.

231. Paret G., Barclay Z. Acute bronchitis in hospitalized children // Isr. Med. Assoc. J. 2000. Vol, 2. № 5. p. 407.

232. Peripheral blood cytokine responses and disease severity in respiratory syncytial virus bronchiolitis / L. Bont, C. J. Heijnen, A. Kavelaars, W. M. van Aalderen, F. Brus, J. T. Draaisma, S. M. Geelen, H. J. van Vught, J. L. Kimpen // Eur Respir J. 1999. Vol.14. P.l P. 144-149.

233. Petak, F., Czovek D., Novak Z. Spirometry and forced oscillations in the detection of airway hyperreactivity in asthmatic children // Pediatr Pulmonol. 2012. Vol. 47. № 10. P. 956-965.

234. Pulmonary innate immunity in children with protracted bacterial bronchitis. / A. B. Chang, S. T. Yerkovich, P. G. Gibson, S. Anderson-James, H. L. Petsky, M. L. Carroll, I. B. Masters, J. M. Marchant, D. Wurzel, J. W. Upham // J Pediatr. 2012 Oct; Vol.161. № 4. P. 621-625.

235. Relationship of airway wall thickness to airway sensitivity and airway reactivity in asthma / A. Niimi, H. Matsumoto, M. Takemura, T. Ueda // Am.J.Respir.Crit.Care Med. 2003. Vol. 168. P. 983-988.

236. Relationship of levels of CD4(+), CD25(+) regulatory T cells and expression of Foxp3 mRNA in peripheral blood with serum immunoglobulin E level in children with bronchiolitis / Y. F. Zhu, J. Y. Zhu, W. W. Li, C. F. Lan, J. Fang, H. L. Lin // Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2009. Vol. 11. № 5. P. 349-353.

237. Respiratory syncytial virus infection suppresses IFN-gamma production of gammadelta T cells / M. Aoyagi, N. Shimojo, K. Sekine, T. Nishimuta, Y. Kohno // Clin Exp Immunol. 2003 Vol. 131. № 2. P.312-317.

238. Respiratory syncytial virus testing during bronchiolitis episodes of care in an integrated health care delivery system: a retrospective cohort study / V. Flaherman, S. Li, A. Ragins, A. Masaquel, P. Kipnis, G. J. Escobar // Clin Ther. 2010. Vol.32. №13. P.2220-2229.

239. Ribosome-component immune modulation of respiratory tract infections in children / A. Fiocchi, L. Terracciano, A. Martelli, L. Bernardo, E. Calcinai, S. Marcassa // Allergy Asthma Proc. 2009. Vol.1. P.21-31.

240. Risk factors for admission and the role of respiratory syncytial virus-specific cytotoxic T-lymphocyte responses in children with acute bronchiolitis / P. M. Jeena, O. E. Ayannusi, K. Annamalai, P. Naidoo, H. M. Coovadia, P. Guldner // S Afr Med J. 2003. Vol.93. №4. P.291-294.

241. Rylander R., Migevand Y. Environmental risk factors for respiratory infections // Arch. Environ. Health. 2000. Vol. 55. № 5. P. 300-303.

242. Safety and tolerability of ribosome-component immune modulator in adults and children / D. Olivieri, A. Fiocchi, F. Pregliasco, S. Veehof, V. Cantoni // Allergy Asthma Proc. 2009. Vol. 30 P. 33-36.

243. Sagel S. D., Sontag M. K., Accurso F. J. Relationship between antimicrobial proteins and airway inflammation and infection in cystic fibrosis // Pediatr Pulmonol. 2009. Vol. 44. № 4. P. 402-409.

244. Schauer U., Hoff an S., Bittscheidt J. RSV bronchiolitis and risk of wheeze and allergic sensitization in the first year of life // Eur. Respir. J. 2002. Vol. 20. № 5. P. 1277-1283.

245. Serum vitamin D concentrations and associated severity of acute lower respiratory tract infections in Japanese hospitalized children / Y. Inamo, M. Hasegawa, K. Saito, R. Hayashi, T. Ishikawa, Y. Yoshino, K. Hashimoto, T. Fuchigami // Pediatr Int. 2011. Vol.53. № 2. P. 199-201.

246. Severe respiratory syncytial virus bronchiolitis in infants is associated with reduced airway interferon gamma and substance P / M. G. Semple, H. M. Dankert, B. Ebrahimi, J. B. Correia, J. A. Booth, J. P. Stewart, R. L. Smyth, C. A. Hart // PLoS One. 2007. Vol. 2. № 10. P. 1038.

247. Smyth R. L. Innate immunity in respiratory syncytial virus bronchiolitis // Exp Lung Res. 2007. Vol. 33. № 10. P. 543-547.

248. The effect of fenspiride on the number of exacerbations and the time of first exacerbation in patients with chronic bronchitis / Pirozynski M, Skucha W, Slominski M, Chyczewska E, Malinowski J, Nowak D, Bartminiski W, Pachocki R; Badawczej Robert Pachocki -w Imieniu Grupy. // Pol Merkur Lekarski. 2005. Vol. 19. № 110. P. 139-143.

249. Velissariou I. M., Papadopoulos N. G. The role of respiratory viruses in the pathogenesis of pediatric asthma // Pediatr Ann. 2006. Vol.35. № 9. P.637-642.