Апоптоз иммунокомпетентных клеток при хроническом обструктивном бронхите тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Самойлова, Наталья Евгеньевна

• Самойлова, Наталья Евгеньевна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Самойлова, Наталья Евгеньевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Хронический обструктивный бронхит.

Механизм функционирования иммунной системы при ХОБ.

1.2. Феномен апоптоза и его роль в формировании хронического воспаления при ХОБ.

1.3. Терапия хронического обструктивного бронхита.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика больных.

2.2. Специальные методы исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Клинико-иммунологическая характеристика больных хроническим обструктивным бронхитом. Распределение по программам лечения.

3.2. Содержание С095-антигенной детерминанты лимфоцитов, апоптоз лимфоцитов и гранулоцитов периферической крови у пациентов с хроническим обструктивным бронхитом.

3.3. Эффективность полиоксидония в лечении больных хроническим обструктивным бронхитом.

3.3.1. Эффективность полиоксидония у пациентов с ХОБ средней степени тяжести в период обострения.

3.3.2. Эффективность полиоксидония у пациентов с ХОБ тяжелой степени тяжести в период обострения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Апоптоз иммунокомпетентных клеток при хроническом обструктивном бронхите»

Хронический обструктивный бронхит (ХОБ) входит в состав хронических обструктивных заболеваний легких (ХОБЛ) и является самым распространенным из всех форм ХОБЛ. ХОБ рассматривается как неблагоприятный вариант ХОБЛ вследствие нарастающего нарушения легочной вентиляции, газообмена и развития тяжелых осложнений (64).

Исследования последних лет подтвердили основную роль сложной иерархии межклеточных взаимодействий в патогенезе хронического воспаления при ХОБ. Основными эффекторными клетками, играющими ключевую роль в хронизации воспаления, являются нейтрофилы и лимфоциты (13,23, 43, 74, 83,123).

В настоящее время все большее внимание уделяется проблеме апоптоза или программированной гибели клеток. Отмечено, что задержка апоптоза нейтрофилов вследствие гипоксии и повышенной экспрессии антиапоптотических факторов при ХОБ, способствует развитию "нейтрофильного" воспаления и приводит к "оксидативному взрыву", который может быть одной из причин повреждения эпителиального пласта при ХОБ (95,104).

Относительно роли апоптоза Т-лимфоцитов в патогенезе ХОБ в литературе имеются противоречивые данные. Согласно одной теории, пролонгация воспаления при ХОБ может быть связана с повышением выживаемости Т-лимфоцитов и утратой их способности к апоптозу, согласно второй, напротив, с усилением активационного апоптоза Т-лимфоцитов и образованием низкодифференцированных некомпетентных Т-клеток (22, 90).

Среди рецепторов цитоплазматического "домена гибели" клетки антиген из семейства факторов некроза опухолей (ФНО) - Fas (CD95, АРО-1) не имеет иных функций, кроме передачи сигнала к развитию апоптоза (73). Дисфункция системы Fas и его лиганда FasL может вносить свой вклад в нарушение контроля над состоянием и числом эффекторных клеток при ХОБ. Изучение механизма функционирования рецепторных систем клетки и их роли в процессах активации и апоптоза при ХОБ может способствовать расширению представлений о патогенезе заболевания и разработке новых лечебных и профилактических мероприятий для пациентов с ХОБ. Цель исследования: анализ клинических и иммунологических изменений при хроническом обструктивном бронхите и патогенетической роли апоптоза с целью оптимизации лечения больных на основе включения в комплексную терапию иммуномодулятора полиоксидония. Задачи исследования:

1. Изучить состояние системного иммунитета у пациентов с хроническим обструктивным бронхитом в динамике заболевания.

2. Выявить особенности экспрессии С095-антигена на лимфоцитах периферической крови у больных хроническим обструктивным бронхитом в зависимости от характера патологического процесса и применения различных противовоспалительных препаратов.

3. Исследовать уровень апоптоза нейтрофилов и лимфоцитов у пациентов с хроническим обструктивным бронхитом.

4. Оценить клинико-иммунологическую эффективность полиоксидония в комплексном лечении больных с хроническим обструктивным бронхитом, в частности изучить влияние этого иммуномодулятора на апоптоз нейтрофилов и лимфоцитов.

Научная новизна

Получены новые данные об изменениях клеточного иммунитета, в зависимости от степени тяжести ХОБ и активности воспалительного процесса. Отмечена взаимосвязь между изменением иммунологических показателей и степенью обструкции при ХОБ.

Выявлены новые закономерности уровня экспрессии Fas(CD95, АРО-1)-рецептора на лимфоцитах и состояния апоптоза мононуклеарных и полиморфноядерных лейкоцитов периферической крови в динамике заболевания и использовании различных лечебных программ. Определенная степень активности вступления клеток в состояние апоптоза соответствует тяжести течения заболевания и влияет на прогрессирование хронического воспаления при ХОБ.

Впервые проводилось комплексное исследование апоптоза при ХОБ.

Изучено действие комплексной терапии с использованием иммунокорректора полиоксидония на клиническое течение ХОБ и показатели системного иммунитета у пациентов с различной степенью тяжести ХОБ, величину Fas(CD95, АРО-1)-рецептора и апоптоз лимфоцитов и гранулоцитов в различные периоды заболевания.

Теоретическая и практическая ценность работы

Полученные в результате проведенных исследований новые сведения о патогенетических механизмах развития иммунологической недостаточности, лежащих в основе прогрессирования хронического обструктивного бронхита послужили отправной точкой для разработки методов диагностики степени тяжести и периода заболевания, внедрение которых в клиническую практику позволит определить оптимальные схемы терапии, критерии назначения противовоспалительных препаратов.

Установлена эффективность применения иммунокоррегирующего препарата полиоксидония в лечении больных ХОБ. Результаты динамического иммунологического наблюдения свидетельствуют о том, что препарат преимущественно влияет на число CD16+ и С020+-лимфоцитов, нормализует активность нейтрофилов.

Результаты исследования внедрены в практику КДК №1 ФГУ "НМХЦ имени Н.И.Пирогова" Росздрава, ЗАО "Лечебный центр", отделения иммунологии Клинической больницы №83 Федерального медико-биологического агентства России.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При хроническом обструктивном бронхите наблюдаются различные иммунологические нарушения, соответствующие степени тяжести течения заболевания, характеризующиеся нарушением соотношений субпопуляций Т-лимфоцитов, дисиммуноглобулинемией, недостаточной фагоцитарной активностью и избыточной реализацией бактерицидного потенциала нейтрофилами.

2. Хронический обструктивный бронхит характеризуется повышенным уровнем экспрессии СйЭб-рецептора, не зависящим от периода заболевания. Противовоспалительная терапия при ХОБ оказывает влияние на количество С095-положительных лимфоцитов.

3. Уровень апоптоза мононуклеарных и полиморфноядерных лейкоцитов периферической крови динамично меняется в различные периоды ХОБ и зависит от степени тяжести заболевания.

4. Использование иммуномодулятора полиоксидония в терапии ХОБ повышает эффективность противовоспалительной терапии при обострении заболевания, способствует удлинению периода ремиссии и повышению качества жизни пациентов. Развитие клинического эффекта применения полиоксидония сопровождается положительными сдвигами измененных иммунологических показателей при ХОБ.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Самойлова, Наталья Евгеньевна

выводы.

1. У больных хроническим обструктивным бронхитом повышено абсолютное и относительное количество CD3+ и CD4+ лимфоцитов и снижено число CD8+, CD16+ и CD19+ клеток; показатели люминол-зависимой хемилюминесценции нейтрофилов ниже таковых у здоровых доноров. Выявленные иммунологические нарушения у пациентов с ХОБ коррелируют с тяжестью течения заболевания и способствуют дальнейшей его прогрессии.

2. При обострении ХОБ выявлено достоверное увеличение относительно здоровых лиц количества СР95-положительных лимфоцитов и усиление апоптоза лимфоцитов и культивированных гранулоцитов. Период клинико-лабораторной ремиссии характеризовался нормализацией уровня апоптоза гранулоцитов; количество CD95+ и гиподиплоидных лимфоцитов также снижалось, но оставалось выше уровня здоровых доноров.

3. Традиционная патогенетическая терапия при ХОБ не приводит к достоверному изменению уровня CD95+ - лимфоцитов и количества гиподиплоидных мононуклеаров и гранулоцитов.

4. Включение иммуномодулятора полиоксидония в терапию пациентов с ХОБ позволило добиться удлинения периода ремиссии, снижения числа обострений в сравнении с применяемой традиционной терапией.

5. Применение полиоксидония приводило к нормализации показателей иммунного статуса, проявляющееся в повышении количества CD16+ и С019+-лимфоцитов, нормализации активности нейтрофилов в спонтанной хемилюминесценции, повышении устойчивости лимфоцитов и гранулоцитов к апоптозу.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Определение уровня апоптоза мононуклеарных и полиморфноядерных лейкоцитов периферической крови является информативным методом оценки тяжести течения, периода заболевания и может служить критерием разработки индивидуальной схемы лечения.

Исследование иммунологических параметров в динамике лечения позволяет оценить его эффективность у каждого больного.

2. Терапия с применением полиоксидония показано пациентам с ХОБ, у которых наблюдается снижение в периферической крови CD16+, С019+-лимфоцитов, изменение функциональной и фагоцитарной активности нейтрофилов. Препарат оказывает положительное воздействие на клиническое течение заболевания, увеличивает длительность ремиссии, снижает частоту обострений. Назначение полиоксидония осуществляется на фоне стандартной базисной терапии при обострении хронического обструктивного бронхита, в период ремиссии применение препарата возможно в виде монотерапии. Полиоксидоний рекомендуется вводить внутримышечно по 0.006 г через день, 10 инъекций на курс, с интервалом 3 месяца.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Самойлова, Наталья Евгеньевна, 2007 год

1. Абдрашитова Н.Ф., Романов Ю.А. О типах снижения функциональной активности системы генерации нейтрофилами крови активных форм кислорода.// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-2001.-Т. 132., №8.-С.230-231.

2. Авдеев С.Н., Авдеева О.Е. Ингаляционные глюкокортикостероиды при обструктивных болезнях легких.// Consilium medicum.-2001.-Т.3.,№3.-С.121-127.

3. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Иммунологические проблемы апоптоза. М.: Эдиториал УРСС, 2002.-320с.

4. БойчукС.В., Мустафин И.Г., Fas-рецептор и его роль при атопических заболеваниях // Иммунология. 2001.- №3.-С.24-28.

5. Бойчук С.В., Мустафин И.Г., Фассахов Р.С., Терещенко Д.В. Спонтанный и глюкокортикоид-индуцированный апоптоз лимфоцитов больных атопической бронхиальной астмой: роль митохондрий и CD95 (АРО-1) //Аллергология. 2002.- №1.- С. 13-20.

6. Борисова A.M. Новые подходы к изучению иммунодефицитных состояний при хронических неспецифических заболеваниях легких.// Тер.архив.-1991 .-№10.-С.4-14.

7. Варфаламеева М.И. Оценка базового и активационного апоптоза лимфоцитов периферической крови при заболеваниях легких. Автореф. дисс. .канд.мед.наук,-М., 1999.-23с.

8. Вишнякова Л.А. Новые представления о патогенезе хронического бронхита. // Тер.архив.-1993.-№3.-С.31 -35.

9. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких. Пересмотр 2003. М,-2003.-96С.

10. Григорьева Т.Ю., Никонова М.Ф., Ярилин А.А. Различная чувствительность к индукции апоптоза Т-лимфоцитов субклассов CD4+ и CD8+.// Иммунология.-2002.-№4.-С.200-205.

11. Гришина Т.И., Ларина В.Н., Сускова B.C., Полякова И.Н., Рвачева А.В., Летынская Е.В. Применение полиоксидония в комплексной терапии ревматоидного артрита.// Иммунология.-2002,- Том 23, №6.-С. 365-370.

12. Дамбаева С.В., Каримова И.М., Мазуров Д.В., Голубева Н.М. Влияние полиоксидония на функциональную активность фагоцитов периферической крови человека.// Аллергия, астма и клиническая иммунология.-2000.-№11 .-С.6-9.

13. Дамдинов Б.Ц. Реактивность нейтрофилов периферической крови и ткани при хронических бронхитах. Автореф. дисс. .канд.мед.наук,-Новосибирск, 2002.-19с.

14. Дьяконова В.А., Климова С.В., Кулаков В.В., Савинова И.В., Пинегин Б.В. Изучение взаимодействия полиоксидония с клетками иммуннойсистемы с помощью проточной цитофлюориметрии. // Иммунология,2002,-Том 23, №6.-С 334-337.

15. Ермина Е.Л. Эффективность комплексного лечения больных хроническим обструктивным бронхитом при использовании миелопида. Автореф. дисс. .канд.мед. наукю- М., 1997.-21с.

16. Караулов А.В., Москалева Е.Ю., Хлюстина Е.М., Чегин В.М., Ликов В.Ф. Повреждения ДНК лимфоцитов: новый механизм развития иммунодефицитов.// Практикующий врач. Приложение к Медикал маркет.-1995.-№1.-С.Ю.

17. Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких. // Под ред. Чучалина А.Г.-М.: Издательство "Атмосфера",2003.-168С.

18. Княжеская Н.П. Комбинированная терапия при хронической обструктивной болезни легких.//Атмосфера.-2004.-№2.-С.37-39.

19. Кокосов А.Н. Хроническая обструктивная болезнь легких. // Кокосов А.Н. Хронический бронхит и обструктивная болезнь легких. СПб.: "Лань"., 2002. С.79-249.

20. Коновалова Е.Н. Апоптоз и межклеточные взаимодействия при бронхиальной астме и хроническом обструктивном бронхите. Автореф. дисс. .канд.мед наук.- Владивосток, 2001 .-23с.

21. Костина В.В. Хронический бронхит: этиология, патогенез, особенности клиники и лечения // Нижегор. мед.журн.-2002.-№1.-С.129-134.

22. Крутько. B.C. Хронический бронхит // Харьковский медицинский журнал. 1996.-№4.-С 46-50.

23. Кунгуров Н.В., Филимонкова Н.Н., Тузанкина И.А. Иммуномодулятор полиоксидоний в терапии больных псориатической болезнью. В кн.: «Применении полиоксидония в терапевтической практике». М., 2004, С. 34-42.

24. Латышева Т.В., Романова О.В. Полиоксидоний в комплексной терапии больных с тяжелой формой бронхиальной астмы. В кн.: «Применении полиоксидония в терапевтической практике». М., 2004, С. 14-20.

25. Ловицкий С.В., Новик А.А., Трофимов В.И., Ионова Т.И., Цепкова А.А., Киштович А.В. Оценка показателей качества жизни у больных хроническим бронхитом в процессе лечения // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости- 2002.-№3.-С. 47-49.

26. Маев И.В., Бусарова Г.А., Кулиева А.К., Шестаков В.А., Салманов П.Л. Методы исследования органов дыхания. Учебно-методическое пособие.-М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 2000.-112с.

27. Макаревич А.Э. Клинико-патогенетические механизмы прогрессирования хронического бронхита. Автореф. дисс. .канд.мед.наук.- СПб., 1994.-36с.

28. Мамонтова Т.В., Кайдашев И.П. Состояние CD95, MHCI- и MHCII-опосредованного апоптоза у больных атопической бронхиальной астмой.// Иммунология.-2004.-№4.-С. 198-201.

29. Маянский А.Н., Маянский Н.А., Заславская М.И., Поздеев Н.М., Плескова С.Н. Апоптоз нейтрофилов // Иммунология. 1999.-№6.-С. 11-20.

30. Минеев В.Н., Нестерович И.И., Оранская Е.С., Тафеев А.Л. Апоптоз и активность рибосомальных цистронов клеток периферической крови при бронхиальной астме. //Аллергология.-2003.-№3.-С. 15-19.

31. Невзорова В.А., Суворенко Т.А., Коновалова Е.Н. Апоптоз и воспаление при бронхиальной астме // Тер. архив. 2001- №12.-С 9296.

32. Некрасов А.В., Пучкова Н.Г., Иванова А.С. Химические аспекты создания полиоксидония. // Иммунология.-2000.-№5.-С.19-23.

33. Петров Р.В., Хаитов P.M., Некрасов А.В. Полиоксидоний препарат нового поколения иммуномодуляторов с известной структурой и механизмом действия. // Иммунология.-2000.-№5.-С.24-28.

34. Печковский Д.В. Регуляция антибактериальной функции нейтрофилов человека лимфоцитами и растворимыми медиаторами иммунитета в норме и у больных хроническим бронхитом. Автореф. дисс. .канд.мед.наук,- Минск, 1994.-24С.

35. Печковский Д.В., Вилькицкая Н.О., Потапнев М.П. Антибактериальная функция нейтрофилов у больных хроническим бронхитом. Иммунокоррекция с помощью цитокинов воспаления и аллогенных лимфоцитов. // Тер.архив.-1993.-№7.-С.67-70.

36. Пинегин Б.В. Современные представления о стимуляции антиинфекционного иммунитета с помощью иммуномодулирующих препаратов. //Антибиотики и химиотерапия -2000.-№12.-СЗ-8.

37. Постникова Л.Б., Королева Е.Б. Хронические обструктивные болезни легких (современные аспекты диагностики и лечения): Учебное пособие для слушателей последипломного и дополнительного образования.- Нижний Новгород.: Издательство НГМА, 2001.-60с.

38. Потапнев М.П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цитокинами.// Иммунология.-2002.-№4.-С.237-243.

39. Потемкина Е.Е., Позднякова Р.З., Манукян Л.М. Пособие по лабораторной клинической иммунологии. М.: Издательство РУДН, 2003.-283С.

40. Сараф А.С., Некрасов А.В., Пучкова Н.Г. Новые области клинического применения иммуномодулятора и детоксиканта полиоксидония. //Terra medica.-2001.-№2.-C.40-41.

41. Сенкевич Н.Ю. Качество жизни при хронической обструктивной болезни легких. // А.Г.Чучалин. Хронические обструктивные болезни легких. М.:"Издательство БИНОМ"., 2004. С.171-192.

42. Сетдикова Н.Х. Иммуномодуляторы в комплексной терапии иммунокомпрометированных больных. Автореф. дисс. .д-ра мед.наук,- М., 2002.-42с.

43. Сизякина Л.П., Дударев И.В., Дюжиков А.А. Эффективность иммунокоррегирующей терапии полиоксидонием у детей, прооперированных по поводу врожденных пороков сердца синего типа. // Иммунология.-2002,-Том 23, №6.-С.356-359.

44. Сизякина Л.П., Докукина И.Л., Шемшура А.Б., Плаван В.В. Эффективность использования полиоксидония в терапии ВИЧ-инфекции. // Иммунология.-2000.-№5.-С.9-11.

45. Силиверстов В.П. Хронический бронхит// Клинический вестник.-1995.-№4.-С.38-40.

46. Соодаева С.К. Оксидантные и антиоксидантные системы легких при хронических обструктивных заболеваниях. // А.Г.Чучалин. Хронические обструктивные болезни легких. М.:"Издательство БИНОМ"., 2004. С.92-111.

47. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Вторичные иммунодефициты: клиника, диагностика, лечение. // Иммунология.-1999.-№1.-С.14-17.

48. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные Иммуномодуляторы: основные принципы их применения. // Иммунология.-2000.-№5.-С.5-7.

49. Хронические обструктивные болезни легких // Федеральная программа. М., 1999.-40с.

50. Цой А.Н. Применение глюкокортикостероидов в лечении хронической обструкгивной болезни легких. // А.Г.Чучалин. Хронические обструктивные болезни легких. М.:"Издательство БИНОМ"., 2004. С.445-462.

51. Цыган В.Н. Актуальные проблемы иммунологии. СПб.: Гуманистика, 2004.-47С.

52. Черняев А.Л. Патоморфология хронического обструктивного бронхита // Русский медицинский журнал.-1997.-Т.5., №17.-С. 20-28.бЗ.Чучалин А.Г. Болезни легких курящего человека // Тер. архив.-1998.-№3.-С.5-13.

53. Чучалин А.Г. Хронический обструктивный бронхит // Тер. архив.-1997.-№3.-С.5-9.

54. Шестовицкий В.А., Кулигина-Максимова А.В., Гринштейн Ю.А., Черкашина И.И. Диагностика и терапия тяжелых обострений обструктивной патологии легких // Сибирский медицинский журнал-2001,- Т.29., №5.- С.35-39.

55. Шилов В.А., Ширинский B.C. Сравнительное изучение эффективности иммуномодулирующих препаратов в комплексном лечении хронического обструктивного бронхита. // Тер.архив.-1995.-№3.-С.88-88-90.

56. Ширинский B.C., Сенникова Ю.А. Проблема вторичных иммунодефицитов у больных хроническим бронхитом.// Тер.архив.-1993.-№3.-С.35-38.

57. Ширшев С.В., Лопатина В.А., Корюкина И.П., Иванова А.С. Характеристика иммуномодулирующих эффектов полиоксидония у детей, страдающих рецидивирующим обструктивным бронхитом. // Иммунология.-2000.-№5.-С.53-55.

58. Шмелев Е.И. Патогенез воспаления при хронических обструктивных заболеваниях легких. // А.Г.Чучалин. Хронические обструктивные болезни легких. М.:"Издательство БИНОМ"., 2004. С.82-92.

59. Шульженко А.Е. Иммуномодулятор полиоксидоний новое направление в лечении в лечении HSV-2 инфекции при ее резистентности к ациклическим нуклеозидам. // Иммунология.-2000,-№5.-С.29-32.

60. Шульженко А.Е., Пинегин Б.В., Симонова А.В. Реакции иммунной системы как прогностический критерий развития и течения хронического бронхита // "Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии". Сб. трудов-1998.-С463.

61. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах // Иммунология. 1996.-№6.- С. 10-23.

62. Ярилин А.А. Межклеточная кооперация при иммунном ответе. Выбор клеткой формы ответа // Иммунология. 1999. - №1 - С. 17-24.

63. Aoshiba К., Yokohori N., Nagai A. Alveolar wall apoptosis causes lung destruction and emphysematous changes. // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology.- 2003.- Vol. 28.- P. 555-562.

64. Baran J., Guzik K., Hryniewicz W., Ernst M., Flad H.D., Pryjma J. Apoptosis of monocytes and prolonged survival of granulocytes as a result of phagocytosis of bacteria.// Infection and immunity.-1996.-Vol.64.-№10.-P.4242-4248.

65. Barnes P. J. Mechanisms in COPD- differences from asthma. // Chest.-2000,-Vol.l 17.-№1 .-P.10-14.

66. Barnes PJ. New concepts in chronic obstructive pulmonary disease.// Annu.Rev.Med.-2003.-Vol.54.-P. 113-29.

67. Boots A.W., Haenen G.R., Bast A. Oxidant metabolism in chronic obstructive pulmonary disease.// The European respiratory journal. Supplement.-2003.-Vol.46.-P. 14.-27.

68. Cohen J.J. Apoptosis. // Immunology Today.-1993.-Vol.14.-№3.-P.126-130.

69. Cosio Manuel G., Majo J., Cosio Monica G. Inflammation of the airways and lung parenchyma in COPD.//Chest.-2002.-Vol.121.-№1.-P. 160-165.

70. Deleo F.R. Modulation of phagocyte apoptosis by bacterial pathogens. // Apoptosis.- 2004,- Vol.9.-№4.-P.399-413.

71. Dorsheid D Wojcik К Sun S Apoptosis of airway epithelial cells induced by corticosteroids. //Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2001.-Vol.164.-№1 O.P.I 939-1947.

72. Fergusson T.A., Griffith T.S. Cell death and immune response: a lesson from the privileged. // Journal of clinical immunology.-1997.-Vol.17.-№1.-P.1-10.

73. Green D.R., Schuler M. T cell development: some cells get all the breaks. // Nature lmmunology.-2000.- Vol.1.-№1.-P.15-17.

74. Hamzaoui A., Hamzaoui K., Salah H., Chabbou A. Lymphocytes apoptosis in patients with acute exacerbation of asthma.// Mediators of inflammation.-1999.-Vol.8.-№4-5.-P.237-243.

75. Hannah S., Mecklenburgh K., Rahman l.,Bellingan G.J., Greening A., Haslett C. Hypoxia prolongs neutrophil survival in vitro.// FEBS letters.-1995.-Vol.372.-ls.2-3.-P.223-237.

76. Harding F.A., McArthur J.G., Gross J.A. et al. CD28-mediated signalling co-stimulates murine T cells and prevents induction of anergy in T-cell clones. // Nature.-1992.-Vol.356.-P.607-609. (57)

77. Haslett C. Granulocyte apoptosis and its role in the resolution and control of lung inflammation.// Am. J. Respir. Crit. Care Med./ Supplement: inflammation in chronic obstructive lung disease -1999.- Vol.160.-№ 5.-P.5-11.

78. Herry I., Bonay M., Bouchonnet F., Schuller M.P., Lecossier D., Tazi A., Lynch D.H., Hance A.J. Extensive apoptosis of lung T-lymphocytes maintained in vitro.// American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology.-1996.-Vol. 15.-№3.- P.339-347.

79. Jacobs M. Maintenance therapy for obstructive lung disease. // Postgraduate medicine. Therapy for lung disease.-1994.-Vol.95.-№8.-P.87-97.

80. Katja C. Z., Douglas R. Green. How cells die: Apoptosis pathways. // The Journal Allergy and Clinical Immunology. 2001.-Vol. 108 - №4,- P. 99103.

81. Kerr J.F., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: A basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. Br J Cancer. -1972; Vol. 26:239-257.

82. Konstantinos K., Georgios P., Konstantinos P., Panos P., Stelios L. Oxidative stress in expired breath condensate of patients with COPD. // Chest.-, 2003,-Vol. 124.-№4.-P. 1373-1380.

83. Lynch D.H., Ramsdell F., Alderson M.R. Fas and FasL in the homeostatic regulation of immune responses. // Immunology Today.-1995,-Vol. 16,-ls. 12.-P.569-574.

84. MacNee W. Neutrophil traffic and COPD.// Europ. Resp. Rev.-1997.-Vol.43.,№7.-P. 124-127.

85. MacNee W. Oxidants/Antioxidants and COPD. // Chest.-2000.-Vol.117,-№2.-P. 303-317.

86. Majo J., Ghezzo H., Cosio M.G. Lymphocyte population and apoptosis in the lungs of smokers and their relation to emphysema. // The European respiratory journal.-2001.-Vol. 17.- №5.~P.946-953.

87. Mary P. O'Sullivan, Jeffrey W. Tyner, Michael J. Holtzman, Apoptosis in the airways. Another balancing act in the epithelial program. // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 2003.-Vol. 29.-P. 3-7.

88. McCathie H.C.F., Spence S.H., Tate R.L. Adjustment to chronic obstructive pulmonary disease: the importance of psychological factors. // The European respiratory journal.- 2002.-Vol. 19.-№1.- P. 47-53.

89. Meagher L.C., Coucin J.M., Seckl J.R., Haslett C. Opposing effects of glucocorticoids on the rate of apoptosis in neutrophilic and eosinophilic granulocytes. // The Journal of lmmunology.-1996.-Vol.156.-№11,-P.4422-4428.

90. Mercep M., Bluestone J.A., Noguchi P.D., Ashwell J.D. Inhibition of transformed T cell growth in vitro by monoclonal antibodies directed against distinct activating molecules.// Ibid.-1988.-Vol.140.-P.324-325. (103)

91. Mogil R.J., Radvanyi L., Gonzalez-Quintial R., Miller R., Mills G„ Theofilopoulos A.N. Fas (CD95) participates in peripheral T cell deletion and associated apoptosis in vivo. // International Immunology.-1995.-Vol.7.-P.1451-1458.

92. Monso E et al. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease. //Am. J.Respir.Crit.Care Med.-1995.-Vol.152.-№4.-P.1316-1320.

93. Newel M.K., Haughn L.J., Maroun R.C., Julius M.C. Death of mature T cell by separate ligation of CD4 and the T-cell receptor for antigen.// Nature.-1990.-Vol.347.-P.286-289. (115)

94. Noguera A., Batle S., Miralles C., Iglesias J., Busquets X., MacNee W., Agust! A. Enhanced neutrophil response in chronic obstructive pulmonary disease. // Thorax.- 2001.- Vol.56.-№6.- P.432-437.

95. Noguera A., Sala E., Pons A. R., Iglesias J., MacNee W., Alvar G.N. Agustf. Expression of adhesion molecules during apoptosis of circulating neutrophils in COPD.// Chest.- 2004.-Vol.125.-№5.- P.1837-1842.

96. O'Shaughnessy T.C., Ansari T.W., Barnes N.C., Jeffery P.K. Inflammation in bronchial biopsies of subjects with chronic bronchitis: inverse relationship of CD8+ T lymphocytes with FEV1. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-1997.-Vol.155.-№3.-P.852-857.

97. Oshimi Y., Oda S., Honda Y., Nagata S., Miyazaki S. Involvement of Fas ligand and Fas-mediated pathway in the cytotoxicity of human natural killer cells.//The Journal of lmmunology.-1996.-Vol.157.-№7.-P.2909-2915.

98. Peter K. J. Comparison of the sructural and inflammatory features of COPD and asthma. // Chest.- 2000.-Vol. 117.-№1 .-P.251 -260.

99. Pletz M.W., loanas M., de Roux A., Burkhardt O., Lode H. Reduced spontaneous apoptosis in peripheral blood neutrophils during exacerbation of COPD.// The European respiratory journal.-2004.-Vol.23.-№4.-P.532-537.

100. Reinhard E. Voll, Martin Herrmann Edith A., Christian Stach Joachim R. Kalden. Immunosuppressive effects of apoptotic cells.// Nature.-1997.-Vol. 390.-P.350-351.

101. Repine J.E. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease. // Am. J.Respi.Crit.Care Med.-1997.-Vol.156.- №2.-P.341-357.

102. Saetta M. Airway inflammation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. // Am. J. Respir. Crit. Care Med ./Supplement: inflammation in chronic obstructive lung disease- 1999.-Vol.160.-№ 5.- P.17-20.

103. Sandhu H.S. Psychosocial issues in chronic obstructive pulmonary disease.// Clinics in chest medicine.-1986.-Vol.7.-№5.-P.629-642.

104. Scaffidi С., Fulda S., Scrinivasan A., Friesen C., Li F., Tomaselli K.J., Debatin K.M., Krammer P.H., Peter M.E. Tow CD95 (АРО-1/Fas) signaling pathways. //The EMBOjournal.-1998.-Vol.17.-№6.-P. 1675-1687.

105. Sethi S. Bacterial infection and the pathogenesis of COPD. // Chest.-2000.-Vol.117,- №2.-P. 286-291.

106. Shapiro S. D. The macrophage in chronic obstructive pulmonary disease. // Am. J. Respir. Crit. Care Med./ Supplement: inflammation in chronic obstructive lung disease -1999.- Vol. 160.-№ 5.-P.29-32.

107. Stalder Т., Hahn S., Erb P. Fas antigen is the major target molecule for CD4+ T cell-mediated cytotoxicity. // The Journal of lmmunology.-1994.-Vol. 152,- №3,- P.1127-1133.

108. Sun G., Stacey M.A., Vittori E., Marini M., Bellini A., Kleimberg J., Mattoli S. Cellular and molecular characteristics of inflammation in chronic bronchitis. // European journal of clinical investigation.-1998.-Vol.28.- Is. 5,- P.364-372.

109. Tsubata Т., Wu J., Honjo T. B-cell apoptosis induced by antigen receptor crosslinking is blocked by a T-cell signal through CD40.// Nature.-1993.-Vol.364.-P.645-648.(173)

110. Van Beurden W.J.C., Dekhuijzen P.N.R., Harff G.A., Smeenk F.W.J.M. Variability of exhaled hydrogen peroxide in stable COPD patients and matched healthy controls. // Respiration.-2002.-Vol.69.-№3.-P. 211-216.

111. Vignaux F., Golstein P. Fas-based lymphocyte-mediated cytotoxicity against syngeneic activated lymphocytes: a regulatory pathway?// European journal of immunology.-1994.-Vol.24.-№4.-P.923-930.

112. Won-Dong K., Woo-Sung K., Younsuck K., Sang-Do L., Chae-Man L., Dong-Soon K., Young-Joo Ch. Abnormal peripheral blood T-lymphocyte subsets in a subgroup of patients with COPD. // Chest. 2002.-Vol.122.-№2.- P. 437-444.