Клинико-иммунологическая характеристика детей рожденных у матерей с трансплантированными органами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Шаталова Екатерина Александровна

• Шаталова Екатерина Александровна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Шаталова Екатерина Александровна

Содержание

Стр

Введение

Глава I. Обзор литературы

1.1 Актуальность проблемы беременности на фоне трансплантированного органа

1.2 Особенности ведения беременности у женщин с трансплантированными органами

1.3 Иммуносупрессивная терапия

1.4 Иммунная система плода и новорожденного

1.5 Известные данные о состоянии здоровья детей, родившихся у матерей с трансплантированными органами

Глава II. Материал и методы исследования

2.1. Дизайн исследования 30 2.2 Методы исследования

2.2.1. Клинико-анамнестическое обследование

2.2.2. Общеклиническое обследование 32 2.2.3 Специальные методы исследования 35 2.2.3.1. Иммунологические методы исследования

2.2.4. Катамнестическое наблюдение

2.2.5. Статистическая обработка полученных данных 37 Глава III. Результаты собственных исследований

3.1 Общая характеристика женщин с трансплантированными

органами. 39 3.1.1. Данные ретроспективного исследования: анализ историй

беременности и родов женщин с трансплантированными органами 39 3.1.2 Данные проспективного исследования: анализ истории

беременности и родов женщин с трансплантированными органами

3.2. Общая характеристика новорожденных у женщин с

трансплантированными органами

3.2.1 Данные ретроспективного анализа историй развития новорожденных

3.2.2. Общая характеристика группы новорожденных у женщин с трансплантированными органами в проспективном исследовании

3.3. Общая характеристика детей из проспективного исследования. Наблюдение до 1 года

3.4. Сравнительная характеристика беременных женщин с трансплантированной почкой или печенью и их новорожденных

3.5 Осложнения беременности, протекающей на фоне различных схем иммуносупрессивной терапии, в первом триместре и характеристика детей, родившихся у данных женщин

3.6 Состояние иммунной системы у беременных женщин с трансплантированными органами, получавших во время беременности иммуносупрессивную терапию, и их новорожденных

3.6.1 Особенности иммунной системы у женщин с трансплантированными органами

3.6.2 Иммунный статус новорожденных у женщин с трансплантированными органами

3.6.3 Оценка иммунного статуса детей от матерей с трансплантированными органами в динамике в периоде новорожденности

3.6.4 Активность фагоцитов у беременных женщин с трансплантированными органами и у их новорожденных

3.7 Клинические наблюдения

3.7.1 Клиническое наблюдение ребенка, родившегося у матери с трансплантированным сердцем

3.7.2 Клиническое наблюдение ребенка, рожденного на 28 неделе гестации

3.7.3. Клиническое наблюдение ребенка, рожденного у женщины с

трансплантированной печенью

Глава IV. Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологическая характеристика детей рожденных у матерей с трансплантированными органами»

ВВЕДЕНИЕ АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Пересадка органов и тканей является одной из сложных и актуальных медико-биологических и социальных проблем. Увеличивающееся количество пациентов молодого и среднего возраста с терминальными стадиями заболеваний различных органов определяет актуальность трансплантации. Последние достижения современной медицины улучшают качество и продолжительность жизни пациентов с трансплантированными органами [1]. В настоящее время в России отмечается стабильная тенденция роста количества пересадок органов. По данным ФГБУ «ФНЦТИО им ак.В.И.Шумакова» трансплантаций сердца произведено в 2007 г - 10, в 2014 г - 162, печени в 2007 г - 18, в 2014 г - 302. На первом месте остается высокая частота трансплантации почки, так в 2014 г в России выполнено 1026 пересадок [2]. Для пациентов молодого возраста с трансплантированным органом встает вопрос о возможности реализовать свою репродуктивную функцию, что несколько лет назад было невозможным [3]. Со временем подход к беременности у таких женщин изменился. С медицинской точки зрения пациентка репродуктивного возраста уже через год после пересадки может стать матерью на фоне стабильной функции трансплантата и приема иммуносупрессивных препаратов [4,5]. Вместе с тем, беременность у пациенток, перенесших трансплантацию, сопряжена с высокой степенью риска развития осложнений, таких как, анемия, артериальная гипертензия, преэклампсия, приводящих к отслойке плаценты, повышению частоты преждевременных родов и задержке роста плода, что в свою очередь утяжеляет прогноз для новорожденных [1,6]. В России впервые предпринято ведение беременности и родов у женщин с трансплантированным органом на базе Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова (МЗ РФ) совместно с НИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ в 1995 году. В настоящее время накоплен опыт ведения беременности и родов у женщин с трансплантированным органом и в России, и за рубежом: обсуждаются

оптимальные сроки зачатия, алгоритмы ведения беременности и приема иммуносупрессивных препаратов [3,7,8]. Вместе с тем, остаются недостаточно выясненные аспекты и появляются новые вопросы, связанные с длительным влиянием измененной иммунной системы матери и воздействием иммуносупрессивных препаратов на плод и новорожденного [9]. В условиях развивающейся трансплантологии женщинам репродуктивного возраста, состояние здоровья их новорожденных представляется крайне актуальным.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить состояние здоровья и оптимизировать тактику ведения детей с рождения до 1 года, родившихся у матерей с трансплантированной почкой или печенью, на основании комплексного клинико-иммунологического обследования.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Провести анализ течения беременности и родов у женщин с трансплантированными органами.

2. Провести ретроспективный анализ данных о состоянии здоровья детей, родившихся у женщин с трансплантированными органами.

3. Оценить состояние здоровья и течение неонатального периода у детей, родившихся у матерей с наличием трансплантированного органа.

4. Установить влияние схем иммуносупрессивной терапии на антенатальное развитие плода.

5. Выявить особенности клеточного и гуморального звеньев иммунной системы новорожденных, внутриутробное развитие которых проходило на фоне иммуносупрессивной терапии.

6. Разработать систему медицинского консультирования семей, оптимизировать стационарную медицинскую помощь и определить необходимость создания дополнительного алгоритма диспансерного

наблюдения в течение первого года жизни для детей, родившихся у матерей

с трансплантированным органом.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведена комплексная оценка состояния здоровья детей, родившихся у женщин с трансплантированной почкой или печенью, включая данные о частоте врожденных пороков развития и инфекционных заболеваний, психомоторном развитии, состояние иммунной системы: субпопуляционного состава лимфоцитов, уровня иммуноглобулинов и функциональной активности фагоцитов. В результате проспективного наблюдения в неонатальном периоде и в течение первого года жизни детей, антенатальное развитие которых протекало на фоне иммуносупрессивной терапии матери, впервые установлено отсутствие существенных отклонений в их состоянии здоровья. Получены новые данные об изменениях иммунных клеток в пуповинной крови новорожденных, заключающиеся в снижении количества В-лимфоцитов и функциональной активности фагоцитов, при отсутствии дисбаланса в соотношении Т-лимфоцитов, который наблюдается у их матерей. В течение периода новорожденности значимых изменений в субпопуляционном составе лимфоцитов, по сравнению с содержанием в пуповинной крови, не установлено.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Отсутствие у детей с рождения до 1 года, значимых неблагоприятных последствий внутриутробного влияния стандартной иммуносупрессивной терапии, включающей циклоспорин, азатиоприн, такролимус, метилпреднизолон, показало целесообразность пролонгирования беременности до доношенного срока, при отсутствии показаний к преждевременному оперативному родоразрешению со стороны матери или плода.

Проведенное катамнестическое наблюдение детей в динамике, не выявило существенных отклонений в состоянии здоровья детей, рожденных у матерей с трансплантированными органами. В ходе исследования показано, что дети, как в

неонатальном периоде, так и в младенчестве, родившиеся у матерей с трансплантированной почкой или печенью, не требуют создания дополнительного алгоритма диспансерного ведения до 1 года.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Междисциплинарное комплексное ведение акушерами-гинекологами и трансплантологами беременности у женщин с трансплантированными органами позволяет предупреждать осложнения со стороны матери и плода. Значимых различий в состоянии здоровья между группами новорожденных, внутриутробное развитие которых протекало на фоне приема женщинами разных схем иммуносупрессивных препаратов, не выявлено.

2. Выявлены изменения в иммунном статусе новорожденных, родившихся у женщин с трансплантированными органами, заключающиеся в снижении количества В-лимфоцитов и функциональной активности фагоцитов, при отсутствии дисбаланса в соотношении Т-лимфоцитов, который наблюдается у их матерей. Существенных отклонений в состоянии здоровья детей при клиническом осмотре и наблюдении до 1 года жизни не обнаружено.

3. Комплексное обследование детей в период новорожденности и диспансерное наблюдение до 1 года, родившихся у женщин с трансплантированными органами, не выявило существенных отклонений в состоянии здоровья, и не показало необходимости создания дополнительного алгоритма диспансерного наблюдения до 1 года жизни.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ

Результаты проведенного исследования внедрены в практическую деятельность отделения неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава РФ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения и результаты работы доложены и обсуждены на Х-ом Всероссийском образовательном конгрессе «Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии» (Москва, 2017); ХХ-ом Конгрессе педиатров России с международным участием « Актуальные проблемы педиатрии» (Москва,2018), заседании апробационной комиссии ФГБУ «НМИЦ АГП им.В.И. Кулакова» МЗ России (31 августа 2018 г. Протокол №13)

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА

Автор лично участвовала в определении цели и задач исследования, провела сбор литературных данных по теме диссертации. В качестве врача-неонатолога принимала непосредственное участие в оказании помощи новорожденным в родильном зале. Осуществляла сбор первичных клинико-лабораторных данных, проводила обработку, анализ, интерпретацию и обсуждение полученных данных. Лично участвовала в катамнестическом наблюдении детей, родившихся у женщин с трансплантированными органами, до 1 года жизни.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 4 печатных работ в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК при Минобрнауки России.

СООТВЕТСТВИЕ ДИССЕРТАЦИИ ПАСПОРТУ НАУЧНОЙ

СПЕЦИАЛЬНОСТИ

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.08 - «педиатрия». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1 и 3 паспорта педиатрии.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 131 странице компьютерного текста. Работа состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка

сокращений и использованной литературы, приложения. Работа иллюстрирована 32 таблицами и 12 рисунками. Библиографический указатель включает работу 99 цитируемых авторов, из них 20 на русском языке и 77 на иностранных языках.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Актуальность проблемы беременности на фоне трансплантированного органа

Современные достижения медицины позволяют пациентам с хроническими заболеваниями различных органов и систем в терминальной стадии сохранить жизнь, благодаря трансплантации донорского органа. По литературным данным, число пересадок различных органов и тканей измеряется несколькими десятками тысяч в год и продолжает расти. В Венгрии с 1974 по 2010 год выполнено 6802 трансплантации: 5971 - почки, 454 печени, 187 - сердце, 95 - комбинация поджелудочной железы и почки, 95 - легких [10]. В России увеличивается число медицинских центров, в которых проводят трансплантацию органов и тканей. В настоящее время насчитывается более 45 клиник, и количество трансплантаций постепенно увеличивается [11]. В 2014 году согласно данным регистра Российского трансплантологического общества проведено 1522 трансплантации органов, из них 1026 выполнено трансплантаций почки, 162 - сердца, 302 -печени и 18 случаев пересадки поджелудочной железы одновременно с почкой. [2]. Чаще всего производится пересадка почки (в США из 28 тысяч пересадок в год, 17 тысяч составляют пересадка почки), на втором месте - печени, на третьем -сердца и других органов, реже трансплантация комплексов: почка -поджелудочная железа, сердце - легкие [12,13].

Большая часть пациентов после трансплантации возвращаются к полноценной жизни, создают семьи и имеют хорошее качество жизни. Однако отмечается тенденция к повышению частоты пересадок людям молодого возраста, для которых одним из аспектов полноценной жизни, является реализация репродуктивной функции. В Институте Шумакова пересадили сердце более 600 пациентам, причем 35% реципиентов - моложе 35 лет [11]. Более 14 тысяч женщин репродуктивного возраста, которым выполнена трансплантация печени, проживает в США [14]. Трансплантация сердца является единственным методом лечения сердечной недостаточности. Женщины составляют треть среди

реципиентов сердечного трансплантата и 20% из них находятся в репродуктивном возрасте [15]. В 2016 году в США из 6855 женщин реципиентов почечного трансплантата 40,3% были детородного возраста (19-49 лет) и 296 женщин были несовершеннолетними, которые впоследствии могут забеременеть [16].

На первом месте по трансплантации в мире лидирует пересадка почки, что обусловлено высоким процентом хронической почечной недостаточности в терминальной стадии и составляет от 10-16% по данным различных источников [17]. Снижение скорости клубочковой фильтрации при хронической почечной недостаточности приводит к повышению концентрации пролактина, фолликулостимулирующего и лютеинезирующего гормонов и, следовательно, снижению фертильности [18]. Трансплантация почки данной категории женщин молодого возраста, позволяет реализовать репродуктивную функцию. Через 4 недели после трансплантации менструальный цикл становится регулярным. Нормальный уровень половых гормонов восстанавливается обычно в течение 6 месяцев [16].

Первая успешная беременность у пациентки с трансплантированной почкой произошла в 1958г. Трансплантация была выполнена в Бостоне в мае 1956г женщине Эдит Хелм 22 лет от однояйцевого близнеца [19]. Учитывая, что донором почки выступала сестра-близнец пациентки, иммуносупрессивные препараты не применялись.

При проведении трансплантации от неродственного донора, возникает необходимость в применении иммунодепрессантов, с цель подавления иммунного ответа и предупреждения отторжения трансплантата. Пациенты вынуждены получать иммуносупрессивную терапию в течение всей жизни, поэтому беременность у данной категории пациенток протекает в условиях влияния данных препаратов на развивающийся плод. Длительное время наличие в анамнезе трансплантации, являлось противопоказанием к беременности [15,20].

По результатам проведенного опроса 152 женщин репродуктивного возраста с трансплантированной печенью, почкой или поджелудочной железой,

которые наблюдались на кафедре акушерства и гинекологии Университета штата Мичиган, в 63% случаях не рекомендовалось планировать беременность. Другой части женщин беременность разрешали, но в силу малой информированности, женщины сами отказывались от возможности стать матерью, и лишь 3 % женщин получали поддержку от врачей и реализовывали свою репродуктивную функцию, несмотря на проведение пожизненной иммуносупрессивной терапии [21].

1.2 Особенности ведения беременности у женщин с трансплантированными органами

В настоящее время отношение к беременности на фоне трансплантированного органа изменилось, и все больше женщин решается на беременность. В литературе появляются рекомендуемые сроки наступления беременности после трансплантации. До 2005 года рекомендовался 2-летний период ожидания после трансплантации, но в последнее время появились сведения о возможности зачатия через 1 год после пересадки паренхиматозного органа. В первый год высок риск отторжения, поэтому проводится иммуносупрессивная терапия в высоких дозировках, что может неблагоприятно воздействовать на плод [22]. После пересадки паренхиматозного органа овуляция может наступить уже через 1 месяц, поэтому очень важны планирование беременности, подбор схемы и дозировки иммуносупрессивной терапии, необходимой для нормального функционирования трансплантата и обладающей минимальным риском для развивающегося плода [23]. Дэвисон и Линдхаймер разработали критерии для успешного исхода беременности у женщин с трансплантированной почкой: стабильная функция трансплантата в течение 2 лет после трансплантации, отсутствие или минимальная протеинурия (менее 0,3 г/сут), отсутствие артериальной гипертонии, отсутствие признаков отторжения трансплантата, стабильная функция почек с креатинином сыворотки менее 132,5 мкмоль/л [24].

В Корее с 1991-2012 гг. произошло 88 беременностей у 75 женщин с трансплантированной почкой [25]. В одной из клиник Германии с 1998-2010 г у

71 женщины с трансплантированной печенью или почкой произошло 115 беременностей [26]. По данным Национального реестра беременностей после трансплантации, одного из самых крупных регистров, фиксирующих все беременности на фоне чужеродного органа в Филадельфии с 1991 года (National Transplantation Pregnancy Registry, NTPR), на 31 декабря 2015 год зарегистрировано 2609 беременностей у 1461 женщины [27]. В Северной Америке за 2014 год произошла 141 беременность после трансплантации [13].

Беременность у женщин с трансплантированными органами относится к группе высокого риска развития осложнений [16,28], такие как артериальная гипертензия, преэклампсия, инфекция мочевыводящих путей, ухудшение функции трансплантата, преждевременные роды, низкая масса тела при рождении новорожденного [16]. Группа авторов из Испании опубликовала данные по частоте встречаемости осложнений у женщин с трансплантированной почкой во время беременности: анемия 33,3%, переливание крови 38,8%, ИМВП 16,6%, преэклампсия 11,1%, неконтролируемая артериальная гипертензия 11,1%, преждевременный разрыв плодных оболочек 22,2%, преждевременные роды 22,2%, выкидыш 11,1% [16]. По данным других авторов частота артериальной гипертонии во время беременности составляет от 52 до 73%, преэклампсия встречается с частотой 21-38%, что выше по сравнению с популяцией в целом (4%) [29,30,31,32]. Одним из грозных осложнений во время беременности, является отторжения трансплантата. В центре третьего уровня (Сингапур, 20012012г) из 11 беременностей, одна сопровождалась отторжением трансплантата по причине нарушения приема иммуносупрессивных препаратов. Остальные 10 беременностей завершились рождением живых новорожденных, 70% из них -недоношенные дети, средний вес при рождении 2353г (1811-2648г) [33]. По данным NTPR в США частота эпизодов отторжения трансплантата во время беременности за 2015 год составила: 4 % для почечного трансплантата, 3% для печени, 4,9% для комплекса почка-поджелудочная железа, 10% для сердца, 12,5 % для легких [27].

По данным авторов из США частота преждевременных родов и низкий вес при рождении у женщин с трансплантированной печенью ниже, чем у реципиентов почечного трансплантата, для которых характерно развитие преэклампсии, артериальной гипертензии. (9). Пороки развития новорожденных среди 285 женщин с трансплантированной печенью составили 3%, что сопоставимо с частотой встречаемости пороков среди населения в целом (2-3%) [34].

Много успешных исходов беременности были достигнуты у женщин после трансплантации, однако для оптимальных перинатальных исходов требуется стабильная функция аллотрансплантата [35].

1.3 Иммуносупрессивная терапия

В настоящее время рождение ребенка стало возможным благодаря появлению современных иммуносупрессивных препаратов, применение которых делает минимальным риск отторжения трансплантата во время беременности. Не менее важным аспектом является планирование беременности, подбор схемы и дозировки иммуносупрессивной терапии, которая необходима для нормального функционирования трансплантата и обладает минимальным риском для развивающегося плода [2,36,37]. Все препараты, согласно Управлению по контролю качества продуктов и лекарств США (Food and Drug Administration, FDA) которые получают женщины после трансплантации относятся к категории безопасности ниже В, что означает их возможность отрицательного воздействия на развивающийся плод (таблица 1).

Таблица 1. Категории безопасности иммуносупрессивных препаратов в США по состоянию на 31 декабря, 2015 [27]

Международное название Торговое Категория

название безопасности

Преднизолон/ метилпреднизолон Преднизолон Метипред С

Азатиоприн Имуран D

Циклоспорин Сандиммун, Неорал C

Такролимус Адваграф, Панграф C

Микофенолата мофетил СеллСепт D

Микофеноловая кислота Майфортик D

Категория С - при исследовании на животных обнаружено отрицательное воздействие на плод, нет адекватных и контролируемых исследований у человека, но учитывая потенциальную пользу, могут служить основанием для использования у беременных женщин, несмотря на возможные риски. Категория D - существуют доказательства риска для плода человека на основе данных неблагоприятных реакций в исследованиях NTPR

Преднизолон - глюкокортикоид, который проходит через гемато-энцефалический барьер, плаценту, проникает в грудное молоко. Иммунодепрессивное действие обусловлено подавлением пролиферации лимфоидной ткани, уменьшением количества Т- и В-лимфоцитов, тормозит высвобождение лимфокинов и продукцию иммуноглобулинов, угнетает антителообразование. In vitro глюкокортикоиды оказывают проапоптотический эффект на зародышевые клетки яичек и яичников у плодов крыс. Однако, грубых нарушений фертильности у женин, получавших данный препарат не выявлено. Отмечалось увеличение частоты акушерских и неонатальных осложнений в группе пациентов, получающих данный препарат, по сравнению с населением в целом. Увеличивалась частота ЗВУР, низкой массы плода при рождении, недоношенности, преэклампсии, артериальной гипертензии, гестационного сахарного диабета, так же высокие дозы глюкокортикоидов могут приводить к развитию неонатальной недостаточности надпочечников [38]. Группой авторов из Канады в 1995 г при обследовании 468 детей у женщин, получавших лечение

кортикостероидами во время беременности, у 3,5% выявлены пороки развития, что не отличалось от населения в целом, но наблюдалось повышение частоты орально-лицевой расщелины у новорожденных детей [39]. В динамике проводилось исследование на базе реестра Дании за последние 12 лет. Не выявлена связь между приемом беременной женщиной кортикостероидов и повышением частоты расщелин у их новорожденных детей [40]. В заключении авторы говорят о минимальном риске для развивающего плода при использовании преднизолона в терапевтических дозах [40].

Азатиоприн - иммунодепрессант, являющийся структурным аналогом аденина, гипоксантина и гуанина, входящий в состав нуклеиновых кислот, блокирует клеточное деление и пролиферацию тканей. Иммунодепрессивное действие азатиоприна направлено преимущественно на реакции замедленной гиперчувствительности и клеточную цитотоксичность [41]. После приема внутрь азатиоприн хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта и биотрансформируется в активный метаболит 6-меркаптопурин [38,41]. При исследовании на животных в дозах сходных с таковыми у людей, определялась тератогенность препарата, проявляющаяся фетальными аномалиями, в связи, с чем данный препарат относится к категории D. По литературным данным, прием азатиоприна беременными женщинами повышает частоту преждевременных родов и задержки внутриутробного развития плода, однако корреляции с возникновением пороков развития не выявлено [39,42]. Немногочисленные исследования о влиянии азатиоприна на фертильность женщины, не подтверждают вредное воздействие. По литературным данным, применение азатиоприна во время грудного вскармливания не сопровождалось побочными эффектами, что вероятнее всего связано с низкой возможностью проникновения активного метаболита 6 - меркаптопурина в грудное молоко [38]. В связи с дефицитом фермента инозинатпирофосфорилазы в печени у плода, преобразование 6 -меркаптопурина в компоненты, влияющие на ДНК делящихся клеток, маловероятно [38, 43]. Таким образом, азатиоприн может применяться

при беременности, если это необходимо для нормального функционирования трансплантата и предупреждения его отторжения.

Циклоспорин - иммунодепрессивное средство, оказывает избирательное действие на Т-лимфоциты. Ингибирует активацию кальцийневрина лимфоцитов в фазе О0 или О1 клеточного цикла, тем самым предотвращается активация Т-лимфоцитов и, на клеточном уровне, антиген-зависимое высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин-2 (фактор роста Т-лимфоцитов). При системном применении циклоспорин распределяется главным образом вне кровяного русла. Способен проникать в грудное молоко [41]. Препарат обладает узким терапевтическим окном, в связи, с чем необходим контроль его концентрации в крови [44]. Обладает побочными эффектами в виде нефротоксичности, артериальной гипертензии, тремора, гиперлипидемии [43]. По данным литературы, отмечено ограниченное проникновение циклоспорина через плаценту (5-20%), что не приводит к тератогенным эффектам [38]. Клинические исследования не продемонстрировали увеличение частоты врожденных пороков развития среди детей у матерей, получавших циклоспорин, и хотя есть умеренный риск задержки роста плода, данный препарат может применяться во время беременности [13]. Среди описанных в литературе осложнений на фоне приема Циклоспорина встречаются: преждевременные роды (30% случаев), низкий вес при рождения (ниже 50-го центиля - 32%), врожденные пороки развития от 5 до 6 % случаев, редкие случаи переходных гиперкалиемий и почечной недостаточности у ребенка [38].

Такролимус - специфически и конкурентно взаимодействует с кальцийневрином и ингибирует его, что приводит к кальцийзависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей [45]. Подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а так же формирование лимфокинов (интерлейкины-2 и 3). Прием препарата повышает частоту развития артериальной гипертензии, гипергликемии, гипертрофии желудочка. Проникает через плаценту и в грудное молоко [41].

Большое количество опубликованных работ о влиянии такролимуса во время беременности на развивающийся плод, показывают отсутствие увеличения частоты врожденных пороков развития в данной группе детей [38]. Частота врожденных пороков развития после внутриутробного влияния такролимуса не превышает частоту пороков в населении в целом [16].

Еще одним препаратом, часто применяющийся при трансплантации органов является Микофенолата мофетил (ММФ). Микофеноловая кислота мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор

инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов, Т- и В- лимфоцитов [38]. Тератогенное действие микофенольной кислоты хорошо известно из доклинических исследований на кроликах и крысах. Ретроспективное исследование, отчеты о случаях беременности на фоне данного препарата подтвердили его токсичность для развивающегося плода [16]. И в 2007 году согласно решению Управления по контролю качества продуктов и лекарств США (FDA), изменена категория микофенолата мофетила с С на D на основе данных NTPR, которые показывают более высокую частоту выкидышей (от 32 до 45%) и множественных врожденных дефектов у новорожденных: микротия, расщелины неба, колобомы, микрогнатия, врожденные пороки сердца, агенезия мозолистого тела, атрезия пищевода (26%) [13,45]. В литературе отсутствуют данные о воздействии микофенолата мофетила на мужскую фертильность. Так при обследовании 205 детей, рожденных у матерей от 152 мужчин, получавших микофенолат мофетил частота недоношенности (10%) и врожденных пороков развития (3%), такая же, как в общей популяции [46]. Таким образом, данный препарат не рекомендуется назначать женщинам молодого возраста, которые впоследствии могут забеременеть [47]. Необходимо отменить лечение микофенолом с его заменой на другой препарат за 6 недель до предполагаемого зачатия.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шаталова Екатерина Александровна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Deshpande, N.A. Pregnancy outcomes of liver transplant recipients: a systematic review and meta-analysis/ N.A. Deshpande, N.T. James, L.M. Kucirka // Liver Transplantation. - 2012. - Vol. 18 № 6. - P. 621-629.

2. Готье, С.В. Донорство и трансплантация органов в Российской федерации в 2014 году. VII сообщение регистра Российского трансплантологического общества/ С.В. Готье, Я.Г. Мойсюк, С.М. Хомяков // Вестник трансплантологии и искусственных органов.- 2015. - Т.17 №2. - С. 7-22.

3. Blume, C. Pregnancies in liver and kidney transplant recipients: a review of the current literature and recommendation/ С. Blume, S. Pischke // Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology. - 2014. - Vol. 28 № 8. - Р. 11231136.

4. Kim, H.W. The experience of pregnancy after renal transplantation: pregnancies even within postoperative 1 year may be tolerable/ H.W. Kim, H.J. Seok, T.H. Kim // Transplantation. - 2008. - Vol.85 № 10. - Р. 1412-1419.

5. Hirachan, P. Renal transplantation and pregnancy / P. Hirachan, S. Pant, R. Chhetri // Arab journal of nephrology and transplantation. - 2012. -Vol.5 № 1. -Р. 41-46.

6. Rocha, А. Pregnancy after kidney transplantation: graft, mother, and newborn complications / A. Rocha, A. Cardoso // Transplantation Proceedings. - 2013. -Vol. 45. - P. 1088-1091.

7. Songin, Т. Pregnancy after kidney and liver transplantation: its outcome and effect on the graft, mother, and neonate / T. Songin, B.Pietzak // Ann Transplant. -2014. -Vol. 19. - P.660-666.

8. Szpotanska-Sikorska, M. Reproductive life planning in women after kidney or liver transplantation / M. Szpotanska-Sikorska, N. Mazanowska // Clinical Tranplantation. - 2018. - Vol. 32 № 9. - P. 1-6.

9. Drozdowska-Szymczak, A. Evaluation of selected markers of the immune system in children of renal transplant recipients / A. Drozdowska-Szymczak, B.

Kociszewska-Najman // Transplantation Proceedings. - 2014. - Vol. 46 № 8. - P. 2703-2707.

10.Gerlei, Z. Childbirth After Organ Transplantation in Hungary / Z. Gerlei, D. Wettstein, J. Rigo // Transplantation Proceedings. - 2011. - Vol. 43. - P.1223-1224.

11.Климушева, Н.Ф. Трансплантационные технологии в многопрофильной клинике: опыт и перспективы развития / Н.Ф. Климушева, Ф.И. Бадаев // Вестник Северо- западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. Клиническая практика. - 2014. - Том 6 № 3. - С.82-92.

12. «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И.Шумакова» Минздрава России [Электронный ресурс]. - Режим доступа: URL : //http : //transpl .ru/about center/news/ generic/pochemu_v_ peterburge_ tak_malo_operacij_po_transplantacii

13.National Transplantation Pregnancy Registry/ Annual report 2014. Gift of life institute. 2014. Philadelphia, PA 19123

14.Neha, A. Pregnancy Outcomes of Liver Transplant Recipients: A Systematic Review and Meta-Analysis / A. Neha, T. Nathan // Liver Transpl. - 2012. - Vol. 18 №6. - Р.621-629.

15.Kalinka, J. A second delivery after heart transplantation - a case study / J. Kalinka, M. Szubert, A. Zdziennicki // Kardiochirurgia i Torakochirurgia Polska. - 2014. -Vol.11 № 3. - Р. 339-342.

16.Chittka, D. Pregnancy after renal transplantation / D. Chittka, J.A. Hutchinson // Transplantation. - 2017. - Vol 101 № 4. - Р.675-678.

17.Delesalle, A.S. Impact of end-stage renal disease and kidney transplantation on the reproductive system / A.S. Delesalle, G. Robin // Gyne' cologie Obste' trique & Fertilite. - 2015. - Vol.43. - P. 33-40.

18. Кравченко, Н.Ф. Беременность у женщин с трансплантированной почкой / Н.Ф. Кравченко, В.Л. Тютюник, Н.Е. Кан, Н.Л. Ломова // Научно-практический журнал Акушерство и гинекология: Новости. Мнения. Обучения. - 2014. - № 4. - С.40-46.

19. Прокопенко, Е.И. Беременность у пациенток с трансплантированной почкой / Е.И. Прокопенко, И.Г. Никольская // Альманах клинической медицины. -2014. - №30. - С. 99-107.

20.Приложение к приказу Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 5 декабря 2007 г. № 736. Перечень медицинских показаний для искусственного прерывания беременности.

21.Rupley,D.M. Preconception counseling, fertility, and pregnancy complications after abdominal organ transplantation: a survey and cohort study of 532 recipients / D.M. Rupley, A.M. Janda // Clin Transplant. - 2014. - №28. - С.937-945.

22.Ponticelli, C. Fetal Toxicity of immunosuppressive drugs in pregnancy / C. Ponticelli, G. Moroni // Journal of Clinical Medicine. - 2018. - Vol. 7 № 12. -P.552-665

23.Готье, С.В. «Трансплантация почки» Национальные клинические рекомендации / С.В. Готье, С.М. Хомяков, С.В. Арзуманов //Общероссийская общественная организация трансплантологов «Российское трансплантологическое общество». - М.2013. - С.2-50.

24.Schena, F.P. Pregnancy in renal transplantation: immunologic evaluation of neonates from mothers with transplanted kidney / F.P.Schena, G. Stallone // Transplant Immunology. - 2002. - № 9. - Р.161-164.

25.Kim, H. The optimal therapy of calcineurin inhibitors for pregnancy in kidney transplantation / H.Kim, J.C. Jeong // Clin Transplant. - 2015. -№ 29. - Р.142-148.

26.Blume, C. A comparison of the outcome of pregnancies after liver and kidney transplantation / C. Blume, A. Sensoy // Transplantation. 2013. - Vol. 95 № 1. -Р.222-227.

27.National Transplantation Pregnancy Registry/ Annual report 2014. Gift of life institute. 2015. Philadelphia, PA 19123

28.Morken, N.H. Obstetric and neonatal outcome of pregnancies fathered by males on immunosuppression after solid organ transplantation / N.H. Morken, A.V.

Reisaeter // American Journal of Transplantation. - 2015. - Vol.15. - P.1663-1673

29.McKay, D.B. Pregnancy in recipients of solid organs— effects on mother and child / D.B. McKay, M.A. Josephson // N Engl JMed. - 2006. - Vol.354. -P.1281-1293.

30.Coscia, L.A. Report from the National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR): outcomes of pregnancy after transplantation / L.A. Coscia, S. Constantinescu, M.J. Moritz // Clin Transpl. - 2010. - №7. - P.65-85.

31.Bramham, K. Pregnancy in renal transplant recipients: a UK national cohort study / K. Bramham, C. Nelson-Piercy, H. Gao // Clin J Am Soc Nephrol.- 2013. - № 8.

- P.290-298.

32.Deshpande, N.A. Pregnancy outcomes in kidney transplant recipients: a systematic review and meta-analysis / N.A. Deshpande, T.N. James, L.M. Kucirka // Am J Transplant. - 2011. - № 11. - P.2388-2404.

33.Kwek, J.L. Renal and obstetric outcomes in pregnancy after kidney transplantation: Twelve-year experience in a Singapore transplant center / J. L. Kwek, V. Tey, L. Yang // J. Obstet. Gynaecol. - 2015. - Vol. 41.№ 9. - P. 13371344.

34. Surti, B. Pregnancy and liver transplantation / B. Surti, J. Tan // Liver International. - 2008. - Vol.28 № 9. - P.1478-3231.

35.Farr, A. Ultra-high-risk pregnancies in women after renal transplantation / A. Farr, Y. Bader, P.W. Husslein // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2014. - Vol.180.

- P.72-76.

36.Beatrice, P. Caring for the pregnant kidney transplant recipient / P. Beatrice, H.M. Concepcion // Clin Transplant. - 2011. - Vol. 25 №6. - P.821-829.

37.Psenak, O. Immunosuppressant safety / O. Psenak, A. Studnitska-Benke, R. Greil // Journal of Rheumatology. - 2012. - № 5. - P.420-429.

38.Leroy, C. Immunosuppressive drugs and fertility / C. Leroy, J. M. Rigot // Orphanet Journal of Rare Diseases. - 2015. - № 10. - P.136.

39.Coscia, L. A. Immunosuppressive drugs and fetal outcome / L. A. Coscia, S. Constantinescu // Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology.

- 2014. - № 28. - Р.1174-1187.

40.Hviid, A. Corticosteroid use during pregnancy and risk of orofacial clefts / A. Hviid // CMAJ. - 2011. - Vol.183 № 7. - P.796-804.

41.Регистр лекарственных средств России [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.rlsnet.ru/mnn/index/id/321 .htm

42.Cleary, B.J. Early pregnancy azathioprine use and pregnancy outcomes / B.J. Cleary, B. Kallen / Clinical and Molecular Teratology. - 2009. - № 85. - Р.647-654.

43.Armenti, V.T. Immunosuppression in pregnancy choices for infant and maternal health / V.T. Armenti // Therapy in practice. - 2002. - Vol.62 № 16. - Р.2361-2375.

44.Столяревич, Е.С. Сравнительный анализ биоэквивалентности, клинической эффективности и безопасности оригинального и генерического циклоспорина после трансплантации / Е.С. Столяревич, С.В. Бадаева, Н.А. Томилина, И.Г. Ким // Вестник трансплантологии и искусственных органов.

- 2015. - Том 17 №1. - С.59-67.

45.Регистр лекарственных средств России [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.rlsnet.ru/mnn/index/id/3418.htm

46.Jones, A. Outcomes of pregnancies fathered by solid-organ transplant recipients exposed to mycophenolic acid products / A. Jones, M.J. Clary, L.A. Coscia // Prog Transpl. - 2013. - Vol.23. - P.153-157.

47.Kim, M. Mycophenolate fetal toxicity and risk evaluation and mitigation strategies / M. Kim, S. Rostas // Am J Transplant. - 2013. - Vol.13. - P.1383-1389.

48.Dçbska-Slizie A. Pregnancy after kidney transplantation a single-center experience and revive of the literature / A. Dçbska-Slizie, J. Galgowskaa // Transplantation Proceedings. - 2014. - Vol.46. - P.2668-2672.

49.Melanie, L. Pregnancy outcomes for kidney transplant recipients with transplantation as a child / L. Melanie, A. Philip // JAMA Pediatr. - 2015. -Vol.169 № 2. - Р.1-6.

50. Титов, Л.П. Особенности строения, развития и функционирования иммунной системы детского организма / Л.П. Титов // Журнал «Медицинские новости». - 2009. - №5

51.Снимщикова И.А. Курс лекций по прикладной иммунологии / под ред. И.А. Снимщикова. - Орел: ОГУ,2015. - С.120.

52.Ono, Е. Immunophenotypic profile and increased risk of hospital admission for hospital admission for infection in infants born to female kidney transplant recipients / E. Ono // American Journal of Transplantation. - 2015. - Vol.15. -P.1654-1665.

53.Takahashi, N. Severe B cell depletion in newborns from renal transplant mothers taking immunosuppressive agents / N. Takahashi, H. Nishida, J. Hoshi // Transplantation. - 1994. - Vol.57. - P.1617-1621.

54.Schena, P. Pregnancy in renal transplantation: immunologic evaluation of neonates from mothers with transplanted kidney / P. Schena, G. Stallone // Transplant Immunology. - 2002. - Vol.9. - P.161-164.

55.Di Paolo, S. Immunologic evaluation during the first year of life of infants born to cyclosporine-treated female kidney transplant recipients: analysis of lymphocyte subpopulations and immunoglobulin serum levels / A. Schena, L.F. Morrone // Transplantation. - 2000. - Vol. 69 № 10. - Р.2049-2054.

56.Вакцинопрофилактика. Клинические рекомендации для врачей общей практики / под ред. И.Н. Денисова. - М.:2014. - С.116.

57. Freriksen, J.J.M. Placental disposition of the immunosuppressive drug tacrolimus in renal transplant recipients and in ex vivo perfused placental tissue / J.J.M. Freriksen, D. Feyaerts // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2018. -Vol.119. - P.244-248.

58.Drozdowska-Szymczak, A. Immunological status of children born to female liver recipients / A._Drozdowska-Szymczak, B^Pietrzak / Ann Transplant. - 2018. -Vol.23. - P.182-189.

59.Dinelli, M.I.S. Response to immunization in children born to renal transplant recipients using immunosuppressive drugs during gestation / M.I.S. Dinelli // Vaccine. - 2016. - Vol.34. - P.404-407.

60.Dinelli, M. I. S. Safe administration of rotavirus vaccine in a cohort of infants exposed to immunosuppressive drugs during gestation / M. I. S. Dinelli // Transpl Infect Dis. - 2018. - Vol. 20. - P.12951.

61.Kociszewska-Najman, B Congenital infections in neonates of women with liver or kidney transplants / B. Kociszewska-Najman, B. Pietrzak // Transplant Proc. -2016. - Vol.48. - P.1556-1560.

62.Цитомегаловирусная инфекция у взрослых после трансплантации солидных органов. Клинические рекомендации / под ред. И.В. Шестакова, Н.А. Малышева, В.В. Лебедева, Т.В. Сологуб. - М:2014. - С.1-63

63.Kociszewska-Najman, B. Congenital infections in neonates of women with liver or kidney transplants / B. Kociszewska-Najmana, B. Pietrzak // Transplantation Proceedings. - 2016. - Vol.48. - P.1556-1560.

64.Moretti, M.E. Breast-feeding during maternal use of azathioprine / M.E. Moretti, Z. Verjee / The Annals of Pharmacotherapy. - 2006. - Vol.40. - P.2269-2273.

65.Constantinescu, S. Breast-feeding after transplantation / S. Constantinescu // Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology. - 2014. - Vol.28. -P.1163-1173.

66.Angelberger, S. Long-term follow-up of babies exposed to azathioprine in utero and via breastfeeding / S. Angelberger, W. Reinisch, A.J. Messerschmidt // J Crohns Colitis. - 2011. - Vol. 5№ 2. - Р.95-100.

67.Muœz-Flores, К. Safety considerations: breastfeeding after transplant / К. Muœz-Flores // Progress in Transplantation. - Vol. 23 № 2. - Р. 34-41

68.Mattila, М. Pregnancy outcomes after liver transplantation in Finland / М. Mattila, Н. Kemppainen // Acta Obstetricia et Gynecologia Scandiavica. - 2017. - Vol. 96. - P.1106-1111.

69.Готье, С.В. «Трансплантация печени» Национальные клинические рекомендации / С.В. Готье, С.М. Хомяков, С.В. Арзуманов //Общероссийская общественная организация трансплантологов «Российское трансплантологическое общество». - М.2013. - С.2-43.

70.Lisa, A. Constantinescu Immunosuppressive drugs and fetal outcome / А. Lisa, S. Coscia // Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology. - 2014. -№28. - Р.1174-1187.

71.Pérgola, P. E. Kidney transplantation during the first trimester of pregnancy: immunosuppression with mycophenolate mofetil, tacrolimus, and prednisone / Р.Е. Pérgola, А. Kancharla, D.J. Riley // Transplantation. - Vol.71№ 7. - Р.994-997.

72.Czaplinska, N. Analysis of the selected biochemical parameters of liver and kidney function in children of mothers after liver transplantation / N. Czaplinska,.B. Kociszewska-Najman // Transplantation Proceedings. - 2014. Vol.46. - P.2790-2793.

73.Al-Khader, A. A. Pregnancies Renal transplantation recipients with a focus on babies / A.A. Al-Khader // ANNALSO F TRANSPLANTATION. - 2004. -Vol.9.№ 3. - Р.65-67.

74.Schreiber-Zamora, J. Neurological development of children born to liver transplant recipients / J. Schreiber-Zamora, B. Kociszewska-Najman // Transplantation Proceedings. - 2014. - Vol.46. - P.2798-2801.

75.McKay, D.B. Reproduction and pregnancy in the transplanted patient: current practices / D.B. McKay, P.L. Adams // Prog. Transplant. - 2006. - Vol.16 № 2. -Р. 127-132.

76.Kociszewska-Najman, В. Ultrasonography of the brain, abdomen, and heart in neonates born to liver or renal transplant recipient mothers / B. Kociszewska-Najman, B. Pietrzak // Ann Transplant. - 2012. - Vol.17 № 4. - Р.113-119.

77.Schreiber-Zamora, J. Evaluation of the body mass index (BMI) in children born to organ transplant recipients / J. Schreiber-Zamora, M. Szpotanska-Sikorska // The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. - 2017. - № 08 - Р. 1-8.

78.Dinelli, M.I.S. Growth of children born to renal transplanted women / M.I.S. Dinelli, E. Ono // Eur J Pediatr. - 2017. - №176. - Р.1201-1207.

79.Kociszewska-Najman, B. The comparison of intelligence levels of children born to kidney or liver transplant women with children of healthy mothers / B. Kociszewska-Najman, M. Szpotanska-Sikorska // The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. - 2018. - Vol. 31 № 23. - Р.34-42.

80.Kociszewska-Najman, B. Study of the ophthalmic system of babies delivered to transplant recipients / B. Kociszewska-Najman, B. Pietrzak, J. Moneta-Wielgos // Transplantation. - 2013. - Vol.95 № 6.

81.Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия. Клинические рекомендации / утв. Министерством здравоохранения РФ от 23 сентября 2013 г. № 15-4/10/2 - 7138.

82.Геппе, Н.А. Пропедевтика детских болезней / Н.А. Геппе, Н.С. Подчерняева. - М.: Геотар-Медиа, 2009. - С. 34-443.

83.Шабалов, Н.П. Неонатология: учебное пособие: в 2 т / Н.П. Шабалов - М.: МЕДпресс-информ,2009. - 736с

84.Fenton, T.R. A new growth chart for preterm babies / T.R Fenton // BMC Pediatrics. - 2003. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.ucalgary.ca/fenton/2013chart

85. Всемирная организация здравоохранения. Нормы для оценки роста детей [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https: //www. who. int/childgrowth/standards/ru/

86.Национальная программа оптимизации вскармливания детей первого года жизни в Российской Федерации / Утверждена на XVI Съезде педиатров России. Москва, 2010г

87. Кондратьева, Е.И. Часто болеющие дети (вопросы профилактики, терапии и реабилитации) / Е.И. Кондратьева - М.:2011. - 318с.

88.Ramirez, C.B. Pregnancy after liver transplantation / С.В. Ramirez, C. Doria // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. - 2014. - Vol.28 № 8. - Р.137-145.

89.Kim, H.W. The experience of pregnancy after renal transplantation: pregnancies even within postoperative 1 year may be tolerable / H.W. Kim, H.J. Seok, T.H. Kim // Transplantation. - 2008. - Vol. 85 № 10. - P.1412-1419.

90.Casale, J. P. Pharmacologic considerations for solid organ transplant recipients who become pregnant / J. P. Casale, C. T. Doligalski // Pharmacotherapy. - 2016/ - Vol.36 № 9.

91.Kabat-Koperska, J. Birth defects in juvenile Wistar rats after exposure to immunosuppressive drugs during pregnancy / J. Kabat-Koperska, A. Kolasa-Wolosiuk // Histology and histopatology. - 2016. - Vol. 32 №1. - Р.70-111.

92.Clift, D. E. Effects of embryonic cyclosporine exposures on brain development and behavior / D.E. Clift, R. J. Thorna, E. A. Behavioural // Brain Research. -

2015. - Vol. 282. - P.117-124.

93.Nguyen, T. NFAT signaling in neural development and axongrowth / T. Nguyen, S. Giovanni // .Int J Dev Neurosci. - 2008. - Vol.26. - P.141-145.

94.Kabat-Koperska, J. The influence of exposure to immunosuppressive treatment during pregnancy on renal function and rate of apoptosis in native kidneys of female Wistar rats / J. Kabat-Koperska, A. Kolasa-Wolosiuk,I. Baranowska-Bosiacka // Apoptosis. - 2016. - Vol.21. - P.1240-1248.

95.Piccoli, G. B. Pregnancy outcomes after kidney graft in Italy: are the changes over time the result of different therapies or of different policies? A nationwide survey (1978-2013) / G. B. Piccoli, G. Cabiddu // Nephrol Dial Transplant. -

2016. - Vol.31. - P.1957-1965.

96.CHANG, L. Nationwide Study on Outcomes for the Offspring of Renal Transplant Recipients in Taiwan / L. Chang // Transplantation Proceedings. -2018. - Vol.50. - P. 2469-2472.

97.Akarsu, M. Evaluation of pregnancy outcomes after liver transplantation / M. Akarsu, T. Unek // Transplantation Proceedings. - 2016. - Vol.48. - P. 33733377.

Приложение!.

ФИО_

Тел_

Дата рождения

Масса, г Рост, см Окружность головы, см Окружность груди, см

При рождении

1 месяц

2 месяц

3 месяц

4 месяц

5 месяц

6 месяц

7 месяц

8 месяц

9 месяц

10 месяц

11 месяц

12 месяц

Вскармливание до 1 года

Время введения прикорма_

Моторно-психическое развитие

Первая улыбка_

Держит голову_

Переворачивается со спины на живот

Гуление_

Держит

игрушки_

Переворачивается с живота на спину

Лепет_

Садится сам_

Ползает_

Встает на ноги у опоры_

Ходит_

Говорит_

Профилактические прививки (да/нет, перечислить, какие

сделаны)_

Обследования до года:

Окулист_

Невролог_

Ортопед_

ЛОР_

Другие

специалисты_

Наблюдение у

специалистов_

С диагнозом_

Перенесенные заболевания до 1 года (частота, длительность, тяжесть )

Антибактериальная терапия (была до 1 года или нет)