Клиническое значение определения аутоантител в прегравидарной подготовке женщин группы риска рождения ребенка с расстройством аутистического спектра тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Хмельницкая Антонина Витальевна

• Хмельницкая Антонина Витальевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Хмельницкая Антонина Витальевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ 6 Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ИММУНОЛОГИИ

БЕРЕМЕННОСТИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эпидемиология перинатальной заболеваемости

1.2. Роль и диагностическая ценность регуляторных аутоантител

1.3. Материнский иммунный импринтинг

1.4. Инфекция матери и трансплацентарное поступление материнских антител, как причина нарушений со стороны нервной системы ребенка

1.5. Антитела к белку S100 и регуляция эмбриогенеза

1.6. Эпидемиология расстройства аутистического спектра

1.7. Характеристика исследуемых аутоантител 34 Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клинико-лабораторное обследование

2.2.2. Иммунохимические методы исследования

2.2.3. Инструментальные методы исследования

2.2.4. Гинекологическое исследование

2.3. Клиническая характеристика обследованных групп

2.4. Статистическая обработка результатов 61 Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Cравнительный анализ уровней аутоантител у обследованных пациенток и их детей

3.2. Сравнительный анализ уровней аутоантител у детей обследованных групп

3.3. Сравнительный анализ уровней аутоантител у женщин основной группы и их детей с расстройствами аутистического

спектра

3.4. Катамнестические данные детей с расстройствами

аутистического спектра

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ №1

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АлАТ - аланинаминотрансфераза АсАТ - аспартатаминотрансфераза АТ - антитело Ауто-АТ - аутоантитело

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ВПЧ - вирус папилломы человека

ГАМК - гамма-аминомасляная кислота

ГГТ - гамма-глутамилтранспептидаза

ГТГ - глюкозо-толерантный тест

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДСТ - дисплазия соединительной ткани

ДЦП - детский церебральный паралич

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИЦН - истмико-цервикальная недостаточность

ИФН - интерферон

ИППП - инфекции, передаваемые половым путем ИФА - иммунноферментный анализ КС - контрольная сыворотка ЛДГ - лактатдегидрогеназа

НОМЦ - нарушение овариально-менструального цикла ОБМ - основной белок миелиновой оболочки аксонов ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция ОКИ - острая кишечная инфекция ПЭ - преэклампсия

РАС - расстройство аутистического спектра

СИР - средняя индивидуальная иммунореактивность

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

Т4 - гормон тироксин

ТТГ - тиреотропный гормон

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХГЧ - хорионический гонадотропин человека

ЩЖ - щитовидная железа

ЧМТ - черепно-мозговая травма

ЭЛИ-Тест - сокращение от Enzyme Linked Immuno-Test (вариант иммуноферментного анализа; ИФА).

HLA - human lymphocytes antigens, система человеческих лимфоцитарных антигенов

Ig A - иммуноглобулины А

Ig G - иммуноглобулины G

Ig M - иммуноглобулины М

NK-клетки - натуральные киллерные клетки

«SS-А» и «SS-В» антитела - антинуклеарные антитела

ВВЕДЕНИЕ

При длительном воздействии вредных факторов среды (химической или инфекционной природы) в организме женщины происходят стойкие изменения, влияющие на функции ее иммунной системы. Это, в свою очередь, может стать причиной разнообразных нарушений развития плода и вести к формированию будущих неврологических, соматических или эндокринных нарушений у ребенка [6,19,52,144]. В частности, определенные иммунные изменения, индуцированные до наступления беременности или возникшие в ранние сроки беременности, нередко становятся причинами нарушений, которые могут привести к формированию аутизма (расстройств аутистического спектра; РАС) у ее ребенка [5,29,49,134]. Опасные (для плода) иммунные изменения матери удобно выявлять с помощью анализа сывороточного содержания определенных аутоантител. Особенно важно эти исследования проводить у планирующих беременность женщин, относимых к группе риска неврологических нарушений у будущего ребенка.

Отметим, что развитие плода в значительной степени зависит от состояния иммунной системы матери и регулируется многими интерлейкинами, интерферонами и эмбриотропными антителами класса IgG [9,18,50]. Если беременность наступает на фоне измененной иммунореактивности, это может быть причиной остановки развития беременности, либо подобные нарушения могут являться важным фактором патогенеза неврологических, соматических или эндокринных нарушений у ее ребенка, включая аутизм (РАС) [6,48,115]. Важную роль в формировании аутизма может играть и феномен эпигенетического материнского иммунного импринтинга, который зависит от трансплацентарного поступления избытка или недостатка определенных антител от матери к плоду. Сроки эмбриогенеза и фетогенеза, на которые приходится основное интерферирующее воздействие данных антител, также могут играть весьма существенную роль [14,28,42,57,160]. Так развитие РАС определяется

воздействиями, затрагивающими относительно ранние этапы внутриутробного периода, важные для закладки и дальнейшего развития многих органов и тканей. Возможно, именно этим объясняется типичная для страдающих детей РАС полисистемность нарушений (как неврологические нарушения, так и патологические изменения в желудке, тонком и толстом кишечнике и других органах пищеварительной системы; нередки у них изменения в легких, тазовых органах, почках и надпочечниках) [25,55,114,169,202].

В последние годы как в зарубежной [113,166,181], так и в отечественной литературе [58,73,83,84,99] появились публикации, касающиеся роли и диагностической значимости ряда материнских аутоантител. Некоторые аутоантитела женщин, планирующих беременность, могут использоваться в качестве молекул-маркеров в риске рождения ребенка с врожденной патологией. Анализ содержания многих естественных антител у женщины, особенно на этапах прегравидарной подготовки, позволяет дать прогноз развития и ожидаемого результата планируемой беременности, а в случае необходимости - индивидуально назначить адекватную превентивную терапию [98,112,149]. Поэтому разработка специализированных иммунохимических методов анализа антител-маркеров является важной задачей в организации широкого скрининга женщин.

Методы группы «ЭЛИ-Тест» позволяют проанализировать состояние организма в целом, а также объективно выявить имеющиеся или намечающиеся изменения со стороны отдельных органов и систем тела человека с помощью анализа сывороточного содержания разных маркерных ауто-АТ класса IgG. Особо необходимо отметить незаменимость методов группы ЭЛИ-Тестов при планировании и подготовке беременности. ЭЛИ-Тесты не подменяют собой другие виды исследований пациенток, но позволяют подойти к их назначению наиболее обоснованно, с учетом индивидуальных показаний. При необходимости назначаются углубленные исследования, направленные на уточнение характера и степени

выраженности изменений в затронутых органах, а также консультации смежных специалистов с дальнейшими рекомендациями о планировании беременности и разработке тактики прегравидарной подготовки. Соответственно, определение регуляторных аутоантител (в качестве скринингового метода в период прегравидарной подготовки) у женщин групп риска по рождению ребенка с РАС может быть весьма важным инструментом акушерской практики.

Можно полагать, что результаты дальнейших исследований послужат основой для формирования новых взглядов на проблему рождения детей с РАС от матерей группы риска, а также будут способствовать разработке новых эффективных методов превентивной диагностики и коррекции нарушений в организме женщин, готовящихся к беременности, для снижения рисков рождения детей с РАС и другими негенетическими врожденными нарушениями.

Вышеизложенное явилось предпосылкой к планированию настоящего исследования, определило его цель и задачи.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить диагностические и прогностические возможности определения сывороточных маркерных аутоантител в период прегравидарной подготовки женщин группы риска рождения ребенка с расстройством аутистического спектра.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить особенности течения и ведения беременности, родов и послеродового периода у женщин, родивших детей с расстройством аутистического спектра.

2. Провести сравнительный анализ аутоантител у пациенток, родивших ребенка с расстройствами аутистического спектра и у пациенток с нормотипичными детьми.

3. Оценить диагностическое и прогностическое значение определения аутоантител у пациенток, угрожающих по рождению ребенка с расстройством аутистического спектра.

4. Провести катамнестическое и иммунохимическое обследование детей с расстройством аутистического спектра матерей основной группы.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В работе проведено углубленное исследование аутоантител у пациенток обследованных групп. При сравнении средних величин показателей аутоантител обследованных групп было выявлено достоверное отличие, что позволяет использовать данные аутоантитела в качестве маркеров (и возможных участников) патогенетических процессов в организме женщины, ведущих к рождению детей с расстройством аутистического спектра. Доказана диагностическая и прогностическая значимость определенных аутоантител у пациенток, угрожаемых по рождению ребенка с аутизмом. При катамнестическом наблюдении у детей изучены аутоантитела сходные с аутоантителами их матерей, которые, возможно, способствовали нарушению развития плода в ранние сроки гестации. На основании этого предложен алгоритм прегравидарного скринингового обследования и дальнейшей тактики подготовки пациенток к беременности.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Разработан единый алгоритм обследования женщин группы риска рождения ребенка с расстройством аутистического спектра посредством доступных методов диагностики состояния их репродуктивной и иммунной системы, что позволяет ориентировать врача в тактике прегравидарной подготовки пациенток.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. У женщин, родивших детей с расстройством аутистического спектра, выявлен отягощенный акушерско-гинекологический и соматический анамнез, наличие психотравмирующих, негативных факторов, способствующих нарушению деятельности иммунной системы.

2. У женщин, родивших детей с расстройством аутистического спектра повышена активность компенсаторно-приспособительных аутоиммунных реакций, активирующих процессы клиренса в затронутых органах и оказывающих влияние на развитие плода на ранних сроках гестации.

3. У детей с расстройством аутистического спектра, период манифестации заболевания которых приходился на 2-4 года, выявляются аномалии содержания таких же аутоантител, как и у их матерей, что говорит о материнском иммунном импринтинге.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД

Автор принимал непосредственное участие в выборе направления исследования, постановке задач, клиническом обследовании пациенток, сборе биологического материала, а также проведении ретроспективного анализа течения их беременности и родов. Диссертантом проведен анализ медицинской документации, статистическая обработка и научное обобщение полученных результатов, а также обследование женщин, родивших ребенка с расстройством аутистического спектра, обеспечение консультаций со специалистами лечебно-профилактических учреждений.

СООТВЕТСТВИЕ ДИССЕРТАЦИИ ПАСПОРТУ НАУЧНОЙ

СПЕЦИАЛЬНОСТИ

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования

специальности, конкретно пунктам 1, 2, и 4 паспорта акушерства и гинекологии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение определения аутоантител в прегравидарной подготовке женщин группы риска рождения ребенка с расстройством аутистического спектра»

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Положения диссертационной работы были доложены на 12-ой ежегодной конференции, посвященной памяти А.М. Вейна «Вейновские чтения» (4-6 февраля 2016 г., Москва), IV международном междисциплинарном конгрессе «Экология Мозга» (21-22 мая 2016 г., Москва), XI Международном конгрессе по репродуктивной медицине (17-20 января 2017 г., Москва), X Юбилейном Региональном научно-образовательный форуме "Мать и Дитя" и пленуме Правления Российского Общества Акушеров-Гинекологов (28-30 июня 2017 г., Геленджик).

Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры акушерства и гинекологии стоматологического факультета ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства Здравоохранения Российской Федерации (Протокол № 48 от 27.09.2017 г.).

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ, 3 работы -в журналах, рекомендованных ВАК.

ВНЕДРЕНИЕ

Методы определения регуляторных аутоантител - «ЭЛИ-Висцеро-Тест» и «ЭЛИ-Нейро-Тест» внедрены в практическую деятельность женских консультаций и МИЦ «Иммункулус» для выделения женщин группы риска рождения ребенка с расстройством аутистического спектра. Результаты выполненных исследований используются в педагогическом процессе на занятиях и лекциях для студентов, ординаторов на кафедре акушерства и

гинекологии стоматологического факультета ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертационная работа изложена на 139 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав, содержащих изложение материалов и методов, результатов исследования, обсуждения полученных данных, выводов и практических рекомендаций. Список использованной литературы включает 205 работ (103 отечественных и 102 зарубежных). Диссертация иллюстрирована 24 таблицами, 17 рисунками.

ГЛАВА 1.

СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ИММУНОЛОГИИ БЕРЕМЕННОСТИ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эпидемиология перинатальной заболеваемости

Высокая заболеваемость детей, родившихся в современной России, является неизбежным следствием низкого уровня состояния здоровья многих женщин детородного возраста. При этом тенденции заболеваемости новорожденных закономерно соответствуют темпам изменения уровня общего здоровья матерей [29,43,52,104]. Причинно-следственная связь между здоровьем беременных и их новорожденными очевидна [1,29,39,46]. Наличие хронической патологии у женщин, неблагоприятное течение беременности и родов создают замкнутый цикл: «больной плод - больной ребенок - больной подросток - больные родители». Длительность такого цикла составляет в среднем 25-30 лет, и с каждым новым циклом распространенность патологии новорожденных и всей детской популяции растет. Состояние здоровья беременных зависит от многих факторов, среди которых одно из ведущих мест отводят экологической обстановке [65,69,77,96].

По данным на 2012 г. каждый третий ребенок рождается больным [81], при недопустимо высоком уровне управляемой патологии, которую в большинстве случаев можно было предотвратить за счет индивидуализированной прегравидарной подготовки женщины, эффективной пренатальной помощи и выбора адекватного метода родоразрешения -бережного ведения родов [3,28,61,78,87].

Причинами, негативно влияющими на состояние здоровья детей (как физического, так и психо-неврологического), являются многие субъективные факторы, такие как случайное зачатие, отсутствие культуры планирования семьи, вредные привычки (курение, употребление алкоголя, наркотиков), качество питания семьи, недостаточное вскармливание ребенка первых лет жизни, неполные семьи, негативный психологический климат, невысокий

уровень здоровья отца и матери в период зачатия, экстрагенитальные заболевания матери во время беременности и т.п. [32,46,60,78,79,126,130].

Эволюционно наработанные факторы неспецифической и специфической защиты, объединяемые понятием иммунитет, позволяют выживать организму в постоянно меняющемся мире [20,54,123,147]. Иммунная система - интегративная система, ведущая бессознательную, стереохимическую и сенсорную аналитическую деятельность по поддержанию общего гомеостаза многоклеточных организмов, сохранению метаболической индивидуальности и обогащению организма приобретенным опытом [17,21,172].

Одним из основных направлений в изучении патологии беременности являются исследования в области иммунологии и иммунопатологии репродукции [156,195]. Развитие иммунологии беременности прослеживается с середины XX столетия, когда лауреатом Нобелевской премии Питером Медаваром был поставлен вопрос: "Каким образом матери удается вынашивать в течение многих месяцев антигенно чужеродный плод?" [50,52,84,156].

Отвечая на этот вопрос, им было предложено три гипотезы:

1. Возможно, у беременной происходит снижение общей активности иммунной системы.

2. Обеспечение надежного иммунологического барьера между организмами матери и плода за счет формирующейся плаценты.

3. Формирование во время беременности своеобразной иммунологической толерантности, в ходе которой плод становится «незаметным» для матери [84,85,111,155].

В ходе дальнейших исследований, ни одна из гипотез Питера Медавара не подтвердилась. Однако интерес к этой области медицины постоянно возрастал и широкое применение знаний, накопленных в этой области за последние четверть века, позволило бы избежать множества случаев неудач беременности.

Среди наиболее важной информации можно выделить следующие

важные положения:

1. Биологическая активность иммунной системы связана не столько с распознаванием и устранением чужеродных для организма микробных антигенов, сколько с клиренсом организма от вредных химических продуктов, беспрерывно образующихся в ходе жизнедеятельности собственных клеток, тканей и органов. В основном продуктов распада отмирающих клеток, выработавших свой ресурс и заменяемых новыми, а также избыточных и «бракованных» макромолекул и любых других эндогенных и экзогенных продуктов, способных негативно повлиять на общий гомеостаз организма [16,24,107,125].

2. Формирующийся плод в норме не воспринимается организмом матери как вредный фактор (несмотря на свою антигенную и генетическую чужеродность) и не становится объектом атаки и отторжения [19,124].

3. Во время беременности вся деятельность материнского организма направлена на обеспечение и поддержание необходимых условий, обеспечивающих нормальное развитие и рост плода по плану, кодируемому в геноме [44,121]; на эти же цели направлена активность иммунной системы беременной [52,135]. Именно поэтому шансы плода на выживание и развитие уменьшаются, если в работе иммунной системы матери имеются нарушения [41,106].

4. Для нормальной имплантации оплодотворенной яйцеклетки и последующего развития эмбриона, и плода, ключевым являются локальные регуляторные воздействия со стороны иммунной системы матери [29,105].

5. Физиологическое течение гестации не сопровождается иммуносупрессией, активность иммунной системы беременной не снижается, а противомикробная резистентность в системе «мать-плацента-плод» даже усиливается [59,76,188], что логично с позиций эволюционного отбора.

Плацента является основным звеном, связывающим организмы матери и плода. Этот орган имеет как материнское, так и плодовое происхождение и не может существовать вне системы мать-плацента-плод (фетоплацентарная система) [2,69,111], несмотря на то, что на определенной стадии развития мать и плод могут существовать независимо от плаценты [66,69,77]. Плацента не является непреодолимым барьером между плодом и организмом матери и обеспечивает попадание клеток плода в организм матери, также как попадание в организм плода и персистирование в нем клеток матери (в частности, лимфоцитов) - данный феномен обмена клетками в системе мать-плацента-плод получил название микрохимеризма (эмбриональный химеризм) [9,76,144,168]. Показано, что фетальные клетки в течение нескольких десятилетий сохраняются и размножаются в организме матери, которая, в свою очередь, передает своему ребенку свои соматические клетки, продолжающие годами существовать в их организме. Мать пренатально «обучает» формирующуюся иммунную систему плода за счет избирательного трансплацентарного переноса некоторых антител класса IgG, обеспечивая устойчивость к патогенной микрофлоре, с которой ей приходилось встречаться [9,33,125]. Таким образом, плацента не является преградой для многопланового взаимодействия матери и плода.

Для нормальной имплантации оплодотворенной яйцеклетки и последующего развития эмбриона, и плода, ключевым является состояние локальной иммунной системы. При этом необходимо координированное развитие бластоцисты и материнского эндометрия, во время которого происходит обмен информацией между тканями матери и эмбриона при участии большого количества белков, стероидных гормонов, простагландинов, цитокинов и других факторов [52,117].

Эмбрион и плод человека получают 50% чужеродной для организма матери генетической информации от отца. Другая половина генетической информации плода является для них общей. Таким образом, плод всегда является генетически "полусовместимым трансплантатом" по отношению к

организму матери [52,111,159]. В процессе развития беременности между организмами матери и плода возникают и формируются сложные иммунологические взаимоотношения, основанные на принципе прямой и обратной связи, которые обеспечивают правильное, гармоничное развитие плода и препятствуют его отторжению [83,85,181].

В первые 13 недель беременности до 40% всех наступивших беременностей заканчиваются гибелью плода [38,43,50,62,88]. Еще в 10-15% наблюдений беременность прерывается на более поздних сроках, либо заканчивается рождением ребенка с патологией. На более поздних этапах гестационного развития роль генетических нарушений существенно снижается. Приблизительно в 5-13% наблюдений в основе неблагоприятных исходов беременности лежат генетические аномалии плода, а в 90% -иммунные нарушения матери [52,61,203]. Не формирование толерантности, а обязательное активное распознавание иммунной системой матери «чужих» наборов НЬА/МНС, экспрессируемых клетками плода, является важнейшим условием развития беременности [100]. Частота случаев самопроизвольного прерывания беременности повышается в том случае, если плод недостаточно эффективно распознается матерью [76,103,138,154].

При физиологическом развитии беременности гуморальное звено иммунитета, оцениваемое на основании уровня в крови иммуноглобулинов классов ^А, ^М и IgG, существенно не изменяется, за исключением концентрации иммуноглобулина IgG, которая в конце беременности несколько снижается. Не претерпевает значительных изменений во время беременности и система комплемента [9,43]. Следовательно, организм беременной вырабатывает антитела, которые связывают антигены отцовского происхождения, и адекватно отвечает на антигенную стимуляцию плода [27,48]. Развитие плода прямо зависит от функционального состояния иммунной системы матери и регулируется многими интерлейкинами, интерферонами и эмбриотропными антителами класса IgG [41]. Многие цитокины являются плюрипотентными ростовыми факторами [29], а

антитела могут стимулировать рост и дифференцировку клеток-мишеней и выполнять множество других регуляторных функций [51,203]. С учетом подобных данных была сформулирована теория участия иммунной системы в регуляции дифференцировки клеток в ходе индивидуального развития организма [67,195].

1.2. Роль и диагностическая ценность регуляторных аутоантител

Естественные аутоантитела

Одними из основных инструментов контроля за антигенно-молекулярным гомеостазом организма и регуляции его функций являются естественные аутоантитела, которые взаимодействуют с молекулами собственного организма [59,93,95,124]. У всех здоровых людей продукция аутоантител, специфически взаимодействующих с теми или иными аутоантигенами, поддерживается в относительно узких диапазонах, и различия их сывороточных концентраций в норме весьма невелики. Если же их становится слишком много или слишком мало - это может стать причиной болезни [41,51,115]. Наборы аутоантител формируются внутриутробно и являются сходными у всех здоровых лиц разного возраста, а выявляемые небольшие различия отражают иммуно-метаболическую индивидуальность [58,84]. Аутоантитела постоянно присутствуют в любой пространственной точке кровотока: капиллярного, венозного или артериального. Оценив содержание аутоантител, направленных к антигенам клеток сердца, мозга, печени, почек, легких и т.д., присутствующих в любой порции крови, возможно судить о функциональном состоянии данных органов и организма в целом [34,123]. За патологическими изменениями продукции антигенов обязательно следуют изменения продукции и сывороточного содержания естественных аутоантител [61]. Вторичные «деформации» системы аутоантител, сопровождающие болезнь, могут служить пусковыми стимулами для индукции адаптивных процессов,

восстанавливающих нарушенный гомеостаз или компенсировать возникшую патологию [94,95,139].

Естественные аутоантитела необходимы организму так же, как нейромедиаторы или гормоны [84], так как они регулируют физиологические процессы и вместе с макрофагами обеспечивают клиренс организма от отмирающих клеток и других разрушающихся структур в ходе апоптоза [93,98,115].

Для прогноза развития беременности весьма информативным является определение содержания в сыворотке крови беременных естественных аутоантител, синтезируемых в организме матери и поступающих к плоду. Нарушения продукции таких аутоантител имеют непосредственное отношение к широкому кругу проблем, связанных с патологией беременности, привычному невынашиванию беременности, бесплодию и врожденным порокам развития [7,42,100,160,188]. В различных исследованиях было установлено, что существенные различия между сыворотками женщин с нормальными и неблагоприятными исходами беременности часто касаются содержания естественных антител класса IgG, направленных к хорионическому гонадотропину человека (ХГЧ), ДНК, коллагену, фосфолипидам и фосфолипидсвязывающему 02-гликопротеину, белкам S100 [41,43,52,77]. Эти и многие другие естественные аутоантитела, получившие наименование эмбриотропных аутоантител, являются регуляторами множества событий молекулярно-клеточного уровня, важных для обеспечения нормального развития беременности [43]. А их избыточная, равно как и недостаточная продукция могут вести к нарушениям, в том числе фатальным для плода [52,129].

Эмбриотропные антитела

Сывороточная концентрация эмбриотропных антител у женщин, имевших в анамнезе случаи гибели плода или рождения детей с пороками развития или страдающих привычным невынашиванием беременности,

выходит за границы физиологической нормы более чем в 90% наблюдений, тогда как у здоровых женщин (как и любых других регуляторных молекул) она поддерживается в узких рамках [36,42,46]. Даже небольшие отклонения (порядка 10-15% от нормы) в содержании эмбриотропных антител, примерно в каждом 8-м случае, ведут к рождению ребенка с нарушениями или остановке развития беременности, а стойкое двукратное превышение (или снижение) их уровня ведет к неблагоприятным исходам более чем в 60% наблюдений [36,42,52,59,135,174].

По данным О.Г. Литвак [30] и Л.В. Григоровой [13], приблизительно у 70% женщин, страдающих трубно-перитонеальным бесплодием, выявлялись аномалии в сывороточном содержании эмбриотропных антител. Характерно, что при назначении комбинированного лечения, проводимого под контролем содержания эмбриотропных антител, эффективность восстановления фертильности превышает 70%, а в результате хирургического (лапароскопического) лечения - только в 20-30% наблюдений [13,19].

По данным О.В. Макарова [32], возможность доклинического выявления беременных группы риска развития преэклампсии дает определение сывороточного содержания ряда естественных антител, что позволяет заблаговременно начать терапию, направленную на улучшение гемодинамики и стабилизацию состояния плода. Выраженная иммуносупрессия, с патологическим снижением содержания эмбриотропных антител, предшествовала клинической манифестации гестоза [7,18].

По данным Н.А. Черепановой [99], нарушения в содержании эмбриотропных аутоантител на начальных этапах беременности позволяют оценивать риски развития маточных кровотечений, преэклампсии, преждевременной отслойки плаценты, а критерием адекватности проведенного лечения и прогноза исхода беременности может служить динамика изменения уровней антител. Нарушения регуляции гемостаза могут сопровождаться как избытком, так и недостатком продукции эмбриотропных антител.

По данным С.Г. Жегулиной [15], аномалии в содержании эмбриотропных антител выявлялись у 94% женщин с патологией щитовидной железы. Снизить количество неблагоприятных исходов последующей беременности в 2,5 раза у женщин с тиреоидной дисфункцией позволяла своевременная диагностика и адекватная терапия, проводимая под контролем эмбриотропных антител в период прегравидарной подготовки.

Согласно данным Р.С. Замалеевой [18,19], интегральная оценка состояния здоровья детей от периода новорожденности до 4-6-летнего возраста свидетельствует, что более 70% детей, родившихся от женщин с нормальным содержанием эмбриотропных антител в период беременности, к 4-6 годам явились практически здоровыми. Если во время беременности в организме у женщин были более выраженные иммунные нарушения, то в меньшем проценте случаев рождались здоровые дети. Среди детей, родившихся от женщин с выраженными нарушениями, здоровых детей не отмечалось, и лишь 1 ребенок из 7, от женщины с умеренными нарушениями со стороны эмбриотропных антител, мог быть признан практически здоровым. Соответственно, можно предположить, что анализ содержания многих естественных антител у женщины, планирующей беременность, позволяет дать обоснованный прогноз развития и ожидаемого результата беременности, а в случае необходимости - своевременно назначить адекватную превентивную терапию, учитывая индивидуальные особенности пациентки.

Эмбриоцидные антитела

Помимо регуляторных эмбриотропных материнских антител класса IgG, играющих важную роль для обеспечения физиологического течения беременности, важно выделить гетерогенную группу эмбриоцидных материнских аутоантител. К группе эмбриоцидных материнских аутоантител, называемых также антителами-маркерами аутоиммунных процессов, следует отнести антитела к хорионическому гонадотропину (ХГЧ), анти-ДНК, «SS-

A» и «SS-B» антитела, характерные для ряда системных аутоиммунных заболеваний [95,103], при определенных условиях наблюдается аномальное повышение их синтеза. Эмбриоцидные антитела непосредственно не связаны с регуляцией эмбрионального развития и проявляют свою активность лишь при условии избыточной продукции (гипо- и гиперпродукция регуляторных антител может нарушить ход эмбриогенеза). Эмбриоцидные антитела оказывают прямое агрессивное действие на фетоплацентарный комплекс [99,111]. Последствия этого действия могут быть различны по механизмам, зависящим от антигенной специфичности антител, но являются всегда негативными по своей сути.

Нарушенные условия внутриутробного развития, связанные с изменениями продукции эмбриоцидных или регуляторных антител, далеко не во всех случаях сопровождаются гибелью плода или рождением ребенка с пороками развития, но практически всегда негативно сказываются на состоянии здоровья ребенка [72,79]. Неоптимальные условия внутриутробного развития сказываются и на дельнейшей жизни человека, являясь причиной повышенной заболеваемости и смертности во взрослой жизни человека [77,167]. В этой связи, трудно переоценить медико-социальную значимость, в случае необходимости, назначения женщине до планируемой беременности иммунокорригирующих мероприятий.

1.3. Материнский иммунный импринтинг

Феномен «наследования» плодом индивидуальных особенностей иммунного статуса матери, имевших место в период беременности, называется эпигенетическим материнским иммунным импринтингом [29,71]. Он определяет повышенную резистентность ребенка к тем же инфектам, к которым имеется специфическая резистентность у его матери. Однако при наличии у матери стойких иммунных нарушений, эти нарушения также могут передаваться ее ребенку, влияя на его здоровье [29,35,122]. Поэтому, для оценки рисков развития соматических, эндокринных и неврологических

изменений у ребенка в первые месяцы и годы жизни, важно учитывать наличие стойких аномалий иммунного статуса беременной женщины, которые могут быть переданы ее ребенку [34,44,161,168]. Материнские антитела класса IgG поступают к плоду трансплацентарно за счет специализированных механизмов активного трансмембранного транспорта [9,14,149]. У беременных, страдающих Муastenia gravis, гиперпродукция антител к н-холинорецепторам, может лежать в основе тяжелой миастении новорожденных [42,52]. При избыточном трансплацентарном поступлении материнских антитиреоидных антител у новорожденных этих женщин наблюдались нарушения функции щитовидной железы [89,121,127,163]. В прямой зависимости от трансплацентарного переноса от матери к плоду повышенных количеств «SS-A» и «SS-B» аутоантител находится развитие полной врожденной атриовентрикулярной блокады сердца у новорожденных детей, характерных для ряда системных аутоиммунных заболеваний [86]. Можно полагать, что неоднократно отмечавшаяся склонность детей к развитию тех же форм патологии (эндокринной, почечной, сердечной, суставной и др.), которые имелись у их матерей [39,43,105], в части случаев базируется на феномене эпигенетического иммунного импринтинга [29]. В основе феномена лежит долговременная активация определенных клонов лимфоцитов плода материнским организмом, что преформирует особенности репертуаров антител, синтезируемых иммунной системой ребенка [82,159].

1.4. Инфекция матери и трансплацентарное поступление материнских антител, как причина нарушений со стороны нервной

системы ребенка

При длительной персистенции инфекционных возбудителей в организме женщины происходит субклиническое нарушение ее иммунного статуса, извращение реактивности которого во время беременности может быть важным фактором патогенеза неврологических, соматических или эндокринных нарушений у ее ребенка, проявляющихся в первые дни жизни

или позднее. Лечебно-профилактические мероприятия, проводимые в период прегравидарной подготовки и при развитии беременности у инфицированных женщин, с одной стороны, должны подавлять размножение или полностью элиминировать патогенные микроорганизмы, а с другой - способствовать нормализации функциональной активности иммунной системы [86,104]. Безусловно, необходимая и эффективная при лечении острых инфекционных заболеваний тактика назначения антибактериальных и противовирусных препаратов может быть недостаточной при лечении хронических процессов, обусловленных индуцированными инфектами иммунных изменений, представляющих опасность для здоровья плода и новорожденного [87,115].

Хроническая рецидивирующая или латентная инфекция беременной женщины нередко сопровождается стойкими изменениями сывороточного содержания нейротропных аутоантител, что может представлять угрозу для плода [82,156,161,168], а также увеличить частоту выкидышей и остановок развития беременности. В эпидемиологических исследованиях было установлено, что у потомства беременных, страдавших опоясывающим лишаем или перенесших грипп, краснуху, корь, дифтерию существенно возрастает риск заболевания аутизмом и шизофренией [23,90,178]. Естественные нейротропные антитела участвуют в функциональном сопряжении нервной и иммунной систем, а изменение их продукции может сопровождаться нарушениями деятельности мозга [60,97,166]. Субклиническую выраженность имеют небольшие изменения в сывороточном содержании нейротропных антител, которые заметно не сказываются на состоянии и самочувствии женщины [60,64]. Однако трансплацентарное поступление избыточного или недостаточного количества таких антител к плоду может являться фактором риска для возникновения патологии нервной системы у новорожденных [73,86,170].

1.5. Антитела к белку S 100 и регуляция эмбриогенеза

На долю аномалий развития головного и спинного мозга приходится не менее 60% от всех врожденных пороков [2,23]. Считается, что многие заболевания нервной системы являются врожденными и связаны с нарушениями созревания нервных волокон и дифференцировки нейробластов во время внутриутробного развития. Такие нарушения бывают обусловлены эпигенетическими причинами, вызывающими патологические изменения в организме беременной женщины и влияющими на развивающийся плод. Нарушения структуры и функций головного мозга могут возникать на всем протяжении внутриутробного развития и могут продолжаться в первые месяцы и годы постнатальной жизни [82]. Первый триместр беременности (4-6 неделя) - период наивысшей митотической активности, является особенно чувствительным к тератогенным влияниям [2,32,50,63,64]. В последние годы установлена прямая зависимость нарушения иммунного статуса матери во время беременности и патологии нервной системы ребенка [50,52,59]. Экспериментально установлено, что если у матерей незадолго до беременности или во время беременности отмечались патологически повышенные титры естественных антител к белку S100 (эволюционно консервативный белок, связанный с обеспечением базисных функций нервной системы, общих для животных разных таксономических групп), то у их потомства с повышенной частотой наблюдаются разного рода неврологические нарушения [23,32,46,184]. Начиная с 10 недели беременности белок S100 в эмбриогенезе у человека определяется в спинном, продолговатом и среднем мозге, мосте мозга и мозжечке. Часто в сыворотке больных детей и взрослых с разными формами психических и неврологических заболеваний выявляются аномально высокие или аномально низкие уровни антител к белку S100 [22,23,46]. Наиболее частой причиной повышений продукции антител к белку S100 являются вирусы папилломы человека [23,25,46].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хмельницкая Антонина Витальевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдулаева, Т.Ю. Особенности изменения иммунного статуса у беременных женщин с вирусом папилломы человека / Т.Ю. Абдулаева // Доклады академии наук республики Таджикистан. - 2009. - №10 - С. 812-814.

2. Айламазян, Э.К. Акушерство: национальное руководство / Э.К. Айламазян, В. И. Кулаков, В.Е. Радзинский, Г.М. Савельева. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 1200 с.

3. Ахмадеева, Э.Н. Особенности микробного пейзажа новорожденных в зависимости от способа родоразрешения / Э.Н. Ахмадеева, В.Н. Амирова, О.А. Брюханова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2006. - № 5. - С. 19-21.

4. Ашихмина, Т.Я. Биоиндикаторы и биотестсистемы в оценке окружающей среды техногенных территорий / Т.Я. Ашихмина, Н.М. Алалыкина. - Киров: О-Краткое, 2008. - 336 с.

5. Безгодова, А.А. Этиопатогенез расстройств аутистического спектра: современные аспекты проблемы / А.А. Безгодова, М.В. Злоказова // Вятский медицинский вестник. - 2015. - № 2. - С. 25-28.

6. Беседина, М.В. Состояние нервной системы у новорожденных и детей раннего возраста в зависимости от содержания аутоантител к белкам нервной ткани в сыворотке крови у матерей во время беременности / М.В. Беседина // Педиатрическая фармакология. - 2006. - № 2. - С. 54-55.

7. Букатина, С.В. Клиническое значение уровней регуляторных аутоантител для оценки риска развития кровотечения в родах и послеродовом периоде: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Букатина Светлана Викторовна - Казань, 2011. - 24 с.

8. Вартанян, М. Е. Точка зрения психиатра на нейроиммуномодуляцию: неироиммунное взаимодействие и его механизмы / М. Е. Вартанян,

Г.И. Коляскина // Биологическая психиатрия. - М.: Издательский дом "РМ-Вести". - 1999. - С. 323-331.

9. Веропотвелян, П.Н. Цитокины в системе мать-плацента-плод при физиологическом и патологическом течении беременности / П. Н. Веропотвелян, Н. П. Веропотвелян, И. В. Гужевская // Здоровье женщины. - 2013. - № 1. - С. 126-129.

10. Воронкова, Л.Б. Предиспозиции нервно-психических расстройств у детей, связанные с острым стрессовым воздействием на их матерей в течение беременности и родов / Л.Б.Воронкова // Материалы конференции по перинат. психол. Спб. - 2002. - С. 122-123.

11. Голованева, Г. В. Здоровье детей, рожденных матерями, проживающими с резкой техногенной нагрузкой / Медицина труда и промышленная экология. - 2007. - № 2. - С. 44-48.

12. Горбатова, О.Н. Триазиновые пестициды: Структура, действие на живые организмы, процессы деградации / О.Н. Горбатова, А.В. Жердев, О.В. Королева // Успехи биологической химии. - 2006. - Т. 46. - С. 323-348.

13. Григорова, Л.В. Восстановление репродуктивного здоровья у больных с наружным генитальным эндометриозом: автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.01 / Григорова Люсия Валериевна. - М., 2008. - 28 с.

14. Долгушина, Н.В. Иммунологические аспекты развития плацентарной недостаточности и невынашивания беременности у пациенток с хроническими вирусными инфекциями / Н.В. Долгушина // Акушерство и гинекология. - 2008. - № 4. - С. 16-19.

15. Жегулина, С.Г. Иммунологические аспекты перинатальных поражений у беременных с тиреоидными дисфункциями: автореф. дисс. ... канд. мед. наук: / Жегулина Светлана Геннадиевна. - М., 2002. - 24 с.

16. Зайчик, А.М. Естественные аутоантитела, иммунологические теории и превентивная медицина / А.М. Зайчик, А.Б. Полетаев, Л. П. Чурилов // Вестник СПбГУ. - 2013. - № 2. - С. 3-16.

17. Зайчик, А.М. Распознавание «своего» и взаимодействие со «своим» как основная форма активности адаптивной иммунной системы / А.М. Зайчик, А.Б. Полетаев, Л. П. Чурилов // Вестник СПбГУ. - 2013. - № 1. - С. 7-16.

18. Замалеева, Р.С. Клиническое значение определения уровня регуляторных аутоантител для оценки риска развития гестоза / Р.С. Замалеева, Л. И. Мальцева, Н.А. Черепанова, С.В. Букатина, М.А. Нюхнин // Практическая медицина. - 2009. - № 2 - С. 68-71.

19. Замалеева, Р.С. Современные представления о влиянии регуляторных аутоантител на развитие гестационного процесса / Р.С. Замалеева, В.К. Лазарева, Н.А. Черепанова, А.В. Фризина, М.Е. Железова // Практическая медицина. - 2013. - № 7 - С. 63-66.

20. Зверев, В.В. Микробиология, вирусология и иммунология: в 2 т.: учебник / В.В. Зверев, М.Н. Бойченко. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. -477 с.

21. Земсков, А.М. Клиническая иммунология: учебное пособие для студентов медицинских ВУЗов / А.М. Земсков. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 432 с.

22. Иванова, В.В. Современные принципы диагностики и лечения перинатальных герпес-вирусных инфекций / В.В. Иванова, М.В. Иванова, А.С. Левина, А.А. Закина, О.В. Тихомирова, Г.Ф. Железникова, О.А. Аксенов, Е.В. Комелева // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. - 2008. - № 1. - 10-18.

23. Илатовская, Д. В. Дети с задержкой внутриутробного развития: гормональная адаптация и клинико-психологические особенности: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.08 / Илатовская Дарья Владимировна. - Воронеж, 2011. - 23 с.

24. Ковальчук, Л.В. Иммунология: практикум: учеб. пособие. / Л.В. Ковальчук, Г.А. Игнатьева, Л.В. Ганковская // Клеточные,

молекулярные и генетические методы исследования. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - С. 176.

25. Клюшник, Т.П. Состояние врожденного и приобретенного иммунитета у детей с психотическими формами расстройств аутистического спектра / Т.П. Клюшник, Л.В. Андросова, Н.В. Симашкова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2011. - № 8. - С. 41-45.

26. Ключников, М.С. Энерготропные препараты в терапии когнитивных нарушений при психических расстройствах / М.С. Ключников, А.С. Самойлов // Эффективная фармотер. педиатрия. - 2013. - №5. - С. 50.

27. Козлов В.А. Практические аспекты диагностики и лечения иммунных нарушений: руководство для врачей / В.А Козлов, А.Г. Борисов, C.B. Смирнова, A.A. Савченко. - Новосибирск: Наука, 2009. - 274 с.

28. Колесникова, О.М. Особенности течения беременности и исходов родов у первородящих после хирургического и медикаментозного абортов: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Колесникова Ольга Михайловна. - М., 2013. - 120 с.

29. Лемке, Х. Плюсы и минусы материнского иммунного импринтинга / Х. Лемке, Р. И. Танаса, А. Трэд, Х. Лэнге [пер. с англ.] // Иммунофизиология: естественный аутоиммунитет в норме и патологии. Материалы 2-й Московской международной конференции. -М.: МИЦ Иммункулус., 2008. - P. 76-82.

30. Литвак, О.Г. Прогнозирование исхода лапароскопической коррекции трубно-перитонеального бесплодия: автореф. докт. ... мед. наук: 14.01.01 / О.Г. Литвак Оксана Григорьевна. - М., 2001. - 21 с.

31. Любченко, П.Н. Профессиональная заболеваемость в Московской области / П.Н. Любченко, Р.Ф. Горенков, Т.Г. Кабанова, Е.Л Виноградова // Здравоохранение Росс Федерации. - 2004. - № 3 - С. 3940.

32. Макаров, O.B. Инфекции в акушерстве и гинекологии. / O.B. Макаров, В.А. Алешкин, Т.Н. Савченко. - М.: МЕДпресс-информ, 2007. - 464 с.

33. Макаров, О.В. Клиническое значение аутоантител в диагностике гестоза. / О.В. Макаров, Н.А. Осипова, А.Б. Полетаев // Медицина XXI век. - 2009. - № 1. - С. 28-32.

34. Мальцев, С.В. Диагностическое и прогностическое значение определения естественных аутоантител к почечным антигенам в развитии пиелонефрита у детей / С.В. Мальцев, А.Б. Полетаев, Г.Ш. Мансурова // Педиатрия. - 2007. - № 6. - С. 60-64.

35. Марчук, E.B., Бородина, В.И., Александрова, Е.В., Поварова, Е.В. Специфические аутоантитела у пациентов с различными формами сахарного диабета / E.B. Марчук, В.И. Бородина, Е.В. Александрова, Е.В. Поварова, А.Б. Полетаев // Естественный иммунитет в норме и патологии: Тезисы докладов 1-й Моск. междунар. конф. - М.: МИЦ «Иммункулус», 2005. - С.78-79.

36. Матякубова, С. А. Современные возможности профилактики гестационной гипертензии / С. А. Матякубова // Молодой ученый. -2014. - №10. - С. 80-85.

37. Микиртумов, Б.Е. Аутизм: история вопроса и современный взгляд: монография / Б.Е. Микиртумов, П.Ю. Завитаев. - Санкт-Петербург: H-Л, 2012. - 144 с.

38. Молочков, В.А. Генитальные вирусные инфекции: Руководство для венерологов: учебное пособие / В.А. Молочков, Т.Б. Семенова, В.И. Киселев. - М.: Бином, 2009. - 207 с.

39. Никольская, И.Г. Хроническая болезнь почек и беременность: этиология, патогенез, классификация, клиническая картина, перинатальные осложнения / И.Г. Никольская, С.В. Новикова, И.В. Баринова, А.В. Федотова, Т.С. Будыкина, Л.У. Долгиева, М.С. Крупская // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012. - № 5. -21-30.

40. Никольская, О.С. Аутичный ребенок. Пути помощи / О.С. Никольская, Е.Р. Баенская, М.М. Либинг. - М.: «Терефинф», 2012. - 288 с.

41. Новиков, Д.К. Патология системы иммунитета / Д.К. Новиков. - М.: Нац. акад. микологии, 2003. - 368 с.

42. Нюхнин, М.А. Клиническое значение оценки содержания естественных аутоантител для оптимизации тактики ведения беременных с отягощенным акушерским анамнезом: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01 / Нюхнин Михаил Анатольевич. - Казань, 2007. - 24 с.

43. Нюхнин, М.А. Клиническое значение регуляторных аутоантител у женщин с отягощенным акушерским анамнезом / М.А. Нюхнин, Р.С. Замалеева, Л.И. Мальцева // Казанский медицинский журнал. - Казань: Филиал акционерного общества "ТАТМЕДИА" "Редакция "Казанского медицинского журнала", 2007. - № 1. - с. 49-51.

44. Оловников, А. М. Роль парагенома в развитии организмов / А. М. Оловников // Онтогенез. - 2007. - № 2. - С. 136-158.

45. Пашковский, В.Э. Высокофункциональный аутизм / В.Э. Пашковский // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева. - 2013. - № 1. - С. 16-21.

46. Подзолкова, Н.М. Папилломавирусная инфекция как фактор репродуктивного риска / Н.М. Подзолкова, Л.Г. Созаева, Е.Н. Кошель, А.Н. Данилов, А.Б. Полетаев // Проблемы репродукции. - 2008. - № 1. - С. 24-29.

47. Покровский, В.И. Современные проблемы экологически и профессионально обусловленных заболеваний // Медицина труда и промышленная экология. - 2003. - № 1. - С. 2-6.

48. Полетаев, А. Б. Адаптивные иммунные реакции матери и формирование расстройств аутистического спектра (РАС) у ребенка / А. Б. Полетаев, А. А. Полетаева, А. И. Пухаленко, Р. С. Замалеева, Н. А. Черепанова, Д. В. Фризин // Вестник СПбУ. - 2015. - № 4 - С. 99113.

49. Полетаев, А.Б. Аутизм и аутоиммунитет: генетика или эпигенетика? / А.Б. Полетаев, Б.А. Шендеров // Клиническая патофизиология. - 2016.

- № 4. - С. 6-14.

50. Полетаев, А.Б. Аутоантитела и иммунопатология беременности / А.Б. Полетаев, Ф. Алиева // Практическая медицина. - 2010. - № 4. - С. 2024.

51. Полетаев, А. Б. Иммунофизиология. Естественный аутоиммунитет в норме и патологии. / А. Б. Полетаев, А. Н. Данилов // Сборник материалов 2-й Московской международной конференции. - М.: МИЦ Иммункулус, 2008. - 246 с.

52. Полетаев, А. Б. Иммунология беременности и эмбриотропные аутоантитела / А. Б. Полетаев // Вестник «МЕДСИ». - 2010. - № 8. - С. 38-44.

53. Полетаев, А.Б. Иммуномолекулярная диагностика / А.Б. Полетаев, Л.Г. Кузьменко. - М., 2008. - 198 с.

54. Полетаев, А.Б. Иммунофизиология и иммунопатология / А.Б. Полетаев.

- М.: МИА, 2008. - 208 с.

55. Полетаев, А.Б. Иммунохимические признаки изменений в опиатной системе у детей, страдающих аутизмом. Возможные причины и следствия / А.Б. Полетаев, А.А. Полетаева, А.В. Хмельницкая // Клиническая патофизиология. - 2016. - № 1. - С. 48-54.

56. Полетаев, А.Б. Молекулярная диспансеризация. Новые подходы к раннему выявлению патологических изменений в организме человека / А.Б. Полетаев, Л.Г. Иванова // Введение в теорию и Методические рекомендации для врачей. - изд. 7-е, переработанное и дополненное. -М., 2013. - С. 82.

57. Полетаев, А.Б. О «трудных вопросах» аутоиммунитета, или как концепция иммункулуса может стать основой профилактической медицины / А.Б. Полетаев //Медицина XXI век: СПб., 2008. - № 2. -С. 84-91.

58. Полетаев, А.Б. Физиологическая иммунология: естественные аутоантитела и проблемы наномедицины / А.Б. Полетаев. - М.: Миклош, 2010. - 218 с.

59. Посисеева, Л.В. Белки репродуктивной системы человека в акушерстве и гинекологии / Л.В. Посисеева, С.Б. Назаров, Ю.С. Татаринов // Иваново: ОАО «Издательство «Иваново». - 2006. - 240 с.

60. Посисеева, Л.В. Иммунология беременности / Л.В. Посисеева // Акушерство и гинекология: научно-практический журнал. - 2007. - № 5. - С. 42-45.

61. Посисеева, Л.В. Имуноцитотерапия в прегравидарной подготовке женщин с невынашиванием беременности ранних сроков и антифосфолипидным синдромом / Л.В. Посисеева, Н.Ю. Сотникова, Т.А. Кривенцова, Е.Л. Бойко, М.В Корулина // Акушерство и гинекология: М., 2010. - № 3. - С. 21-24.

62. Радзинский В.Е. Акушерский риск. Максимум информации минимум опасности для матери и младенца / Радзинский В. Е., Князев С. А., Костин И. Н. - М.: Эксмо, 2009. - 167 с. - М.: Эксмо, 2009.

63. Радзинский, В.Е. Женская консультация. - 3-е изд. / В.Е. Радзинский, И.М. Ордиянц, А.А. Оразмурадов. - М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2009. - 472 с.

64. Радзинский В.Е. Ранние сроки беременности / В.Е. Радзинский, Оразмурадов А.А // М.: Status praesens, 2009. - С. 480.

65. Радзинский, В.Е. Репродуктивное здоровье: Учеб. пособ. / В.Е. Радзинский. - М.: РУДН, 2011. - 728 с.

66. Радзинский В.Е. Руководство к практическим занятиям по акушерству: Учебное пособие / В. Е. Радзинский. - М.: ГЭО-ТАР-Медиа, 2007. -656 с.

67. Ройт, А. Основы медицинской иммунологии: учебник / А. Ройт, А. Рабсон, П. Делвейз, [пер. с англ.]. - М.: Мир, 2006. - 320 с.

68. Рымашевский, Н.В. Возможности коррекции психосоматических расстройств во время беременности // Н.В. Рымашевский, А.Е. Волков, А.А. Окороков, Михельсон А.Ф. / Перинатальная психология и медицина. Материалы Всероссийской Конференции Иваново. - 2001. -С.204-207.

69. Савельева, Г.М. Акушерство: учебник / Г.М. Савельева, Шалина Р.И., Л.Г. Сичинава, Панина О.Б., Курцер М.А. - М.: «ГЭОТАР -Медиа» 2011. - 656 с.

70. Савельева, Г.М. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология / Г.М. Савельева, В.Н. Серов, Г.Т. Сухих // М.: Геотар-Медиа, 2009. - 880с.

71. Савельева, Г.М. Справочник по акушерству, гинекологии и перинатологии / Г.М. Савельева // М.: МИА, 2006. - 720 с.

72. Савченко, Т.Н. Маркеры острой фазы воспаления при невынашивании беременности в ранние сроки гестации / Т.Н. Савченко, Л.И. Новикова, О.Н. Дондуп, Л.О. Протопопова // Рос. вестн. акуш.-гин. - 2008. - № 2. - С.13-15.

73. Сидорова, И.С. Роль антител к нейроспецифическим белкам в генезе и оценке степени тяжести гестоза / И.С. Сидорова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2007. - № 1. - С. 41-46.

74. Симашкова, Н.В., Якупова, Л.П., Клюшник, Т.П. Междисциплинарные подходы к проблеме детского и атипичного эндогенного аутизма / Н.В. Симашкова, Л.П. Якупова, Т.П. Клюшник // Психиатрия и современное общество. Материалы III Съезда психиатров и наркологов Республики Беларусь. - Минск, 2009. - С. 291-293.

75. Синева, Е.Л. Условия труда и профессиональные заболевания ЛОР органов / Е.Л. Синева, Б.В. Устюшин, Г.В Айдинов, А.И. Потапов. -М.: РГНИИГЭС, 2001 - С.308.

76. Смирнова, Т.Л. Морфология плаценты при плацентарной недостаточности / Т.Л. Смирнова, Т.А. Алексеева, В.Е. Сергеева //

Материалы общероссийской научной конференции «Актуальные вопросы науки и образования» и весенней Сессии РАЕ. - М., 2009. - № 7. - С. 62-63.

77. Смирнова, Т.Л. Иммунитет и беременность / Т.Л. Смирнова, Е.В. Портнова, В.Е. Сергеева // Вестник ЧГУ. - 2009. - № 2 - С. 79-85.

78. Соколова М.Ю. Экстрагенитальная патология у беременных: руководство для врачей / М. Ю. Соколова. - М.: Изд-во МИА, 2011. -331 с.

79. Спицына, М.Ю. Изучение влияния соматической патологии на течение беременности и роды / М.Ю. Спицына, С.В. Попова // Бюллетень медицинских интернет-конференций. - 2013. - № 2. - С. 294.

80. Стародубов, В.И. Сохранение здоровья работающего населения - одна из важнейших задач здравоохранения // Медицина труда и промышленная экология. - 2005. - №1. - С. 1-8.

81. Стародубов, В.И., Суханова, Л.П. Репродуктивные проблемы демографического развития России / В.И. Стародубов, Л.П. Суханова. - М.: ИД «Менеджер здравоохранения», 2012. - 320 с.

82. Старовойтова, Т. Е. Особенности неврологических расстройств и их исходов у новорожденных и детей раннего возраста от матерей с патологией беременности и родов / Т. Е. Старовойтова, В. И. Михнович // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. - 2007. - № 1. - С. 151-152.

83. Степанова, Е.О. Роль регуляторных Т-клеток в формировании иммунной толерантности при беременности / Е.О. Степанова, М.А. Николаева, А.А. Бабаян, В.Ю. Смольникова, Л.В. Ванько, Л.В. Кречетова // Акушерство и гинекология: научно-практический журнал. - 2013. - № 2. - С. 24-28.

84. Сухих, Г.Т., Ванько, Л.В. Иммунология беременности / Г.Т. Сухих, Л.В. Ванько. - М.: РАМН, 2003. - 376 с.

85. Тетруашвили, Н.К. Роль иммунных взаимодействий на ранних этапах физиологической беременности и при привычном выкидыше / Н.К. Тетруашвили // Иммунология. - 2008. - № 2. - С. 124-129.

86. Титов, Л.П., Кирильчик Е.Ю., Канашкова Т.А. Особенности строения, развития и функционирования иммунной системы детского организма / Л.П. Титов, Е.Ю. Кирильчик, Т.А. Канашкова // Мед. новости. - 2009. -№ 5. - С. 7-16.

87. Токтар, Л.Р. Влияние первого аборта на течение повторных беременностей и их исходов / Л.Р. Токтар, М.К. Байкова, Е.В. Бивол, А.К. Оганесян, А.А. Лукаев // Вестник РУДН. Сер. «Медицина. Акушерство и гинекология». - 2010. - № 6. - С. 102-112.

88. Томский, М.И. Влияние инфекционного агента на развитие декомпенсированной фетоплацентарной недостаточности, приводящей к ухудшению репродуктивного здоровья / М. И. Томский, Н. И. Дуглас, Е. А. Борисова // Бюл. физиол. и па-тол. дыхания. - 2008. - № 30. - С. 58-60.

89. Фадеев, В.В. Беременность и заболевания щитовидной железы // В.В. Фадеев, С.Г. Перминова, З.С. Ходжаева // Рос. мед. журн. - 2008. - № 2.

- С. 38-41.

90. Филиппова, Н.В. Роль наследственной отягощенности по нервно-психическим заболеваниям и антенатальной и перинатальной патологии в развитии ранено детского аутизма. Актуальные проблемы диагностики психических расстройств и зависимостей / Н.В. Филиппова, Н.В. Алешина, М.А. Деева, Ю.Б. Барыльник // Психиатрия. Бюллетень медицинских интернет-конференций. - 2015. - № 2. - С. 132-133.

91. Филиппова, Н.В. Нейропатологические и иммунологические аспекты развития расстройств аутистического спектра / Н.В. Филиппова, Ю.Б. Барыльник // Бюллетень медицинских Интернет-конференций. - 2013.

- № 11. - С. 1198-1202.

92. Филиппова, Н.В. Эпидемиология аутизма: современный взгляд на проблему / Н.В. Филиппова, Ю.Б. Барыльник // Социальная и клиническая психиатрия. - 2014. - № 3. - С. 96-101.

93. Хаитов, Р.М. Аллергология и иммунология: национальное руководство / Р.М. Хаитов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 636 с.

94. Хаитов, Р.М. Иммунология. Норма и патология / Р.М. Хаитов, Г.А. Игнатьев, И.Г. Сидорович. - М.: Медицина, 2010. - 752 с.

95. Хаитов, Р.М. Иммунология: учебник / Р.М. Хаитов, Г.А. Игнатьев, И.Г. Сидорович - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 432 с.

96. Херберт, М.Р. Биология аутизма и окружающая среда [Электронный ресурс] / Н. Ритари [пер. с англ.] // Материалы DAN! Конференции. Child Neurology. - Сиетл, 2006. - Режим доступа: http://www.childneurologyinfo.com/treatment-text-DAN2006_conference3.php

97. Царев, В.Н. Микробиология, вирусология и иммунология: учебник для студентов мед. вузов / В.Н. Царев - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 540 с.

98. Чепель, Э. Основы клинической иммунологии / Э. Чепель, М. Хейни, С. Мисбах, Н. Сновден, Р.М. Хаитов перевод с англ. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 416 с.

99. Черепанова, Н.А. Клиническое значение уровней регуляторных аутоантител для оценки риска развития гестоза: автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.01 / Черепанова Наталия Александровна. - Казань, 2008. - 24 с.

100. Чурилов, Л.П. Патофизиология иммунной системы: Учебное пособие / Л.П. Чурилов, А.Г. Васильев. - СПб.: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2014. - 664 с.

101. Шендеров, Б.А. Микробная экология человека и её роль в поддержании здоровья / Б.А. Шендеров // Метаморфозы. - 2014. - № 5. - С. 72-80.

102. Шендеров, Б.А. Роль питания и кишечной микрофлоры в программировании и реализации эпигенома здоровых и больных людей

/ Б.А. Шендеров // Вестник восстановительной медицины. Специальный выпуск. - 2013. - С. 102-107.

103. Ярилин, А.А. Иммунология: учебник / А.А. Ярилин. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 752 с.

104. Agrawal, S. Predicting adverse maternal and perinatal outcome after threatened miscarriage / S. Agrawal // Obstetrics and Gynecology. - 2014. -Vol. 4. - P. 1-7.

105. Alijotas-Reig, J. The European Registry on Obstetric Antiphospholipid Syndrome / J. Alijotas-Reig, R. Ferrer-Oliveras, A. Ruffatti, A. Tincani, E. Lefkou, M. T. Bertero, E. Coloma-Bazan, S. de Carolis // Autoimmun Rev. - 2015. - № 5 - P. 387-395.

106. Ananth, C.V. Division of Epidemiology and Biostatistics / C.V. Ananth, C.A. Nath, C. Philipp // J. Matern. Fetal. Neonatal Med. - 2010. - Vol. 7. -P.24.

107. Ananth, C. V. Trends in cesarean delivery for pregnancy and association with perinatal mortality / C.V. Ananth, A.M. Vintzileos // Obstet. Gynecol. -2011. - № 6. - P. 505-513.

108. Anney, R. Individual common variants exert weak effects on the risk for autism spectrum disorderspi / R. Anney, L. Klei, D. Pinto // Hum. Mol. Genet. - 2012. - Vol. 21 - P. 4781-4792.

109. Ayansina, A.D.V. Effect of two commonly used herbicides on soil microflora at two different concentrations / A.D.V. Ayansina, B.A. Oso // African J. of Biotechnol. - 2006. - Vol. 5. - P. 129-132.

110. Banaschewski, Т. Autismus und ADHS uber die Lebens-spanne / Т. Banaschewski, L. Poustka, M. Holtmann // Nervenarzt. - 2011. - № 5. - P. 573-581.

111. Baptiste Robert, K. Maternal risk factors for abnormal placental growth: the national collaborative perinatal project / K. Baptiste Robert, С. М. Salafia, W. KJ. Nicholson, A. Duggan, N. Y. Wang, F. L. Brancati // BMC Pregnancy Childbirth. - 2008. - № 8. - P. 44.

112. Bengmark, S. Gut microbiota, immune development and function / S. Bengmark // Pharmacol. Res. - 2013. - № 1. - P. 87-113.

113. Bergholt, T. Maternal body mass index in the first trimester and risk of cesarean delivery in nulliparous women in spontaneous labor / T. Bergholt, L.K. Lim, J. S. Jorgensen // Obstet. Gynecol. - 2007. - № 2. - Р. 163-167.

114. Bishop, D.V.M. Autism and diagnostic substitution: evidence from a study of adults with a history of developmental language disorder / D.V.M. Bishop, A.J.O. Whitehouse, H.J. Watt, E.A. Line // Dev. Med. Child. Neurol. - 2008. - № 5. - P. 341-345.

115. Bizzaro, N. Autoantibodies as predictor of disease: the clinical and experimental evidence / N. Bizzaro // Autoimmune rev. - 2007. - Vol. 6. -P.325-333.

116. Brown, A.S. M. Elevated maternal C-reactive protein and autism in a national birth cohort / A.S. Brown, A. Sourander, S. Hinkka-Yli-Salomaki, I. W. McKeague // Mol. Psychiatry. - 2014. - Vol. 19. - № 2. - P. 259-264.

117. Castro-Rendon, W.A. Blastocyst-endometrium interaction: intertwining a cytokine network / W.A. Castro-Rendon, J.F. Castro-Alvarez, C. Guzman-Martinez // Brazilian Journal of Medical and Biological Research. - 2006. -Vol. 39. - P. 1373-1385.

118. Centers for Disease Control and Prevention [Электронный ресурс] / Режим доступа: https://www.cdc.gov/ncbddd/autism/index.html

119. Chauhan, A. Oxidative stress in autism / A. Chauhan, V. Chauhan // Pathophysiology. - 2006. - Vol. 13. - P. 171-181.

120. Chighizola, C. B. Update on the current recommendations and outcomes in pregnant women with antiphospholipid syndrome / C. B. Chighizola, M. Gerosa, L. Trespidi, A. Di Giacomo, F. Rossi, B. Acaia, P. L. Meroni // Expert Rev Clin. Immunol. - 2014. - № 11. - P. 1505-1517.

121. Cignini, P. Thyroid physiology and common diseases in pregnancy: review of literature / P. Cignini, E.V. Cafa, C. Giorlando, S. Capriglione, A. Spata, N. Dugo // Prenat. Med. - 2012. - № 4. - P. 64-71.

122. Clarke, A.S., Silver R.M. Long-term maternal morbidity associated with repeat cesarean delivery / A.S. Clarke, R.M. Silver // Obstet. Gynecol. -2011. - № 6. - P. 2-10.

123. Cohen, I.R. The Immunological gomunculus speaks in microarray / I.R. Cohen // Natural autoimmunity in physiology and pathology abstracts. -2005. - P. 13.

124. Crispe, I.N. Cellular and molecular mechanisms of liver tolerance / I.N. Crispe, M. Giannandrea, I. Klein // Immunological Reviews. - 2006. - Vol. 213. - P. 101-118.

125. Champagne, F.A. Epigenetic mechanisms mediating the long-term effects of maternal care on development / F.A. Champagne, J.P. Curley // Neurosci. Biobe-hav. Rev. - 2009. - № 4. - P. 593-600.

126. Christie, A. Clinical Risk Factors May Predict Depression During Pregnancy / А. Christie // Am J Obstet Gynecol. - 2010. - № 202. - Р. 5-14.

127. De Groot, L. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an endocrine society clinical practice guideline / L. De Groot, M. Abalovich, E.K. Alexander, N. Amino, L. Barbour, R.H. Cobin // Clin. Endocrinol. Metab. - 2012. - № 97. - P. 2543-2565.

128. Di Pellegrino, G. Understanding motor events: a neurophysiological study / G. Di Pellegrino, L. Eadiga, L. Fogassi, V. Gallese // Exp. Brain Res. -1992. - Vol. 91. - P. 176-180.

129. Dodd, J.M. Antithrombotic therapy for improving maternal or infant health outcomes in women considered at risk of placental dysfunction / J.M. Dodd, A. McLeod, R.C. Windrim, J. Kingdom // Cochrane Database Syst Rev. -2013. - 7.

130. Edipidis, K. Pregnancy in women with renal disease. Yes or no? / K. Edipidis // Hippokratia. - 2011. - № 15. - P. 8-12.

131. Falco, M. Autism rates now 1 in 68 U.S. children: CDC, 2014. [Электронный ресурс] / M. Falco. - Режим доступа: http://edition.cnn.com/2014/03/27/health/cdc-autism/index.html

132. Fanaroff, A. A. Neonatal-perinatal medicine, 8th ed. [Электронный ресурс] / A. A. Fanaroff, R. J. Martin. - Mosby, 2006. - Режим доступа: http://micro189.lib3.hawaii.edu:2127/das/book/body/0/1349/1.html/top

133. Fombonne, E. Epidemiology of autistic disorder and other pervasive developmental disorders / E. Fombonne // J. Clin. Psychiatry. - 2005. - Vol. 66. - Suppl.10. - P. 3-8.

134. Frye, R. E. Mitochondrial dysfunction can connect the diverse medical symptoms associated with autism spectrum disorders / R. E. Frye, D.A. Rossignol // Pediatr. Res. - 2011. - № 5. - P. 41-47.

135. Genc, M. R. The clinical use of inflammatory markers during pregnancy / M. R. Genc, C. E. Ford // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 2010. - № 2. - P. 116-121.

136. Ghosh, A. Drug discovery for autism spectrum disorder: challenges and opportunities / A. Ghosh, A. Michalon, L. Lindemann // Nat. Rev. Drug. Discov. - 2013. - Vol. 12. - P. 777-790.

137. Giussani, D. A. Heart disease link to fetal hypoxia and oxidative stress / D. A. Giussani, Y. Niu, E. A. Herrera, H. G. Richter, E. J. Camm, A. S. Thakor, A. D. Kane, J. A. Hansell, K. L. Brain, K. L. Skeffington, N. Itani, F. B. Wooding, C.M. Cross, B. J. Allison // Adv. Exp. Med. Biol. - 2014. - Vol. 814. - P. 77-87.

138. Gozdziewicz, T. The assessment of causes of recurrent pregnancy loss in material of the Division of Reproduction at Poznan Universiti of Medical Sciences / T. Gozdziewicz // Archives of Perinatal Medicine. - 2013. - № 2. - P. 81-87.

139. Gluckman, P.D. The role of developmental plasticity and epigenetics in human health. Birth Defects Res / P.D. Gluckman, M.A. Hanson, F.M. Low // Embrio Today. - 2011. - Vol. 93. - P. 12-18.

140. Goines, P. The immune systems role in the biology of autism // Curr. Opin. Neurol. - 2010. - Vol. 23. - № 2. - P. 111-117.

141. Guelinckx, I. Maternal obesity: pregnancy complications, gestational weight gain and nutrition / I. Guelinckx, R. // J. Complication. - 2008. - № 9. - C. 140-150.

142. Horvath, B. Metabolic syndrome in normal and complicated pregnancies / B. Horvath, T. Bodecs, I. Boncz, J. Bodis // Metab. Syndr. Relat. Disord. -2013. - № 3. - P. 185-188.

143. Hranilovic, D. Hyperserotonemia in autism: activity of 5HT-associated platelet proteins // J. Neural Transm. - 2009. - Vol. 116. - № 4. - P. 493501.

144. Huppertz, B. The feto-maternal interface: setting the stage for potential immune interactions / B. Huppertz // Semin Immunopathol. - 2007. - Vol. 29 - P. 83-94.

145. Hyagriv, N. Prevention of Preterm Delivery / N. Hyagriv // The New England journal of medicine. - 2007. - № 2. - P. 477-487.

146. Javitl, D.C. Translating glutamate: from pathophysiology to treatment / D.C. Javitl // Sci. Irnnsl. Med. - 2011. - № 3. - P. 102.

147. Kurabayashi, T. Pregnancy-induced hypertension is associated with maternal history and a risk of cardiovascular disease in later life / T. Kurabayashi, H. Mizunuma, T. Kubota // A Japanese cross-sectional study. Maturitas. -2013. May 7. - pii: S0378-5122(13)00106-0.

148. Lakshmy, R. Metabolic syndrome: Role of maternal undernutrition and fetal programming / R. Lakshmy // Rev. Endocr. Metab. Disord. - 2013. - № 3. - P. 229-40.

149. Laskarin, G. Antigen-presenting cells and materno-fetal tolerance: an emerging role for dendritic cells / G. Laskarin, U. Kmmerer, D. Rukavina // Reprod. Immunol. - 2007. - Vol. 58. - P. 255-267.

150. LeCouteur, A. An epidemiologically-based twin study of autism / A. LeCouteur, A.J. Bailey, M. Rutter, L. Gottesman // Paper given at the First World Congress on Psychiatric Genetics, Churchill College. - Cambridge -1989.

151. Lee, M. Nicotinic receptor abnormalities in the cerebellar cortex in autism // Brain. - 2002. - Vol. 125. - P. 1483-1495.

152. Lelord, G. Childhood autism: a relating deficiency due to a developmental disorder of the central nervous system // Bull. Acad. Natl Med. - 1993. -Vol. 177. - № 8. - P. 1423-1430.

153. Liu Ka-Yuet. Social Influence and the Autism Epidemic / Liu Ka-Yuet, King M., Bearman P.S. // Sociology. - 2010. - Vol. 115 - P. 1387-1434.

154. Mamedalieva, N., Alimbetova, A. Immune status parameters significance in pregnancy interruption on type of missed abortion in the first trimester / N. Mamedalieva, A. Alimbetova // Med Health Sci J. - 2012. - Vol.12. - P. 2530.

155. Matsaseng, T. Pregnancy outcomes in patients with previous history of abruptio placentae / T. Matsaseng, J.S. Bagratee, J. Moodley // International Journal of Gynaecology & Obstetrics. - 2006. - № 3. - P. 253254.

156. McDonald, E.A. The pro-inflammatory role of adiponectin at the maternal-fetal interface / E.A. McDonald, M.W. Wolfe // Reprod. Immunol. - 2011. -№ 66. - P. 128-136.

157. Metzger, B.E. International association of diabetes and pregnancy study groups recommendations on the diagnosis and classification of hyperglycemia in pregnancy / B.E. Metzger, S.G. Gabbe, B. Persson, T.A. Buchanan, P.A. Catalano, P. Damm, A.R. Dyer, A. Leiva, M. Hod, J.L. Kitzmiler // Diabetes Care. - 2010. - № 33. - P. 676-682.

158. Meyer-Lindenberg, A. Introduction to topic: Autism spectrum disorders / A. Meyer-Lindenberg // Nervenarzt. - 2011. - Vol. 5. - P. 551-552.

159. Mold, J.E. Maternal alloantigens promote the development of tolerogenic fetal regulatory T cells in utero / J.E. Mold, J. Michaelsson, T.D. Burt // Science. - 2008. - Vol. 322. - P. 1562-1565.

160. Mustafa, G. Pregnancy outcome of patients by threatened abortion / G. Mustafa // The internet Journal of Gynecology and Obstetrics. - 2009. - Vol. 14, № 1.

161. Murthy, V., Kennea N.L. Antenatal infection/inflammation and fetal tissue injury / V. Murthy, N.L. Kennea // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. -2007. - № 3. - P. 479-489.

162. Neerhof, M. G. Fetal response to chronic placental insufficiency / M. G. Neerhof, L. G. Thaete // Semin. Perinatal. - 2008. - № 3. - 201-205.

163. Negro, R. Increased pregnancy loss rate in thyroid antibody negative women with TSH levels between 2.5 and 5.0 in the first trimester of pregnancy / R. Negro, A. Schwartz, R. Gismondi // Clin. Endocrinol. Metab. - 2010. - № 9. - P. 44-48.

164. Newschaffer, C.J. The epidemiology of autism spectrum disorders / C.J. Newschaffer, L.A. Croen, J. Daniels // Ann. Rev. Public Health. - 2007. -Vol. 28. - P. 235-258.

165. Nikolov, R. Gastrointestinal Symptoms in a Sample of Children with Pervasive Developmental Disorders / R. Nikolov // Journal of Autism and Developmental, Disorders. - 2009. - № 3. - P. 405-413.

166. Nordahl, C.W. Maternal autoantibodies are associated with abnormal brain enlargement in a subgroup of children with autism spectrum disorder / C.W. Nordahl, D. Braunschweig, A.M. Iosif, A. Lee, S. Rogers, P. Ashwood, D.G. Amaral, J. Van de Water // Brain Behav. Immun. - 2013. - Vol. 30. - P. 6165.

167. Notkins, A.L. New predictors of disease / A.L. Notkins // J. Scientific American. - 2007. - № 3. - C. 54-62.

168. O'Donoghue, K. Fetal microchimerism and maternal health during and after pregnancy / K. O'Donoghue // Obstetric Medicine. - 2008. - Vol.1, 2. - P. 56-64.

169. O'Mahony, S.M. The microbiome and childhood diseases: Focus on brain-gut axis. Birth Defects Res / S.M. O'Mahony, R.M. Stilling, T.G. Dinan, J.F. Cryan // Embryo. Today. - 2015. - P. 296-313.

170. Onore, C., Careaga, M., Ashwood, P. The role of immune dysfunction in the pathophysiology of autism / C. Onore, M. Careaga, P. Ashwood //Brain Behav Immun. - 2012. - № 3. - P. 383-392.

171. Panksepp, J. A neurochemical theory of autism // J. Trends Neurosci. -1979. - Vol. 2. - P. 174 - 177.

172. Paul, B. Influences of diet and the gut microbiome on epigenetic modulation in cancer and another diseases / B. Paul, S. Barnes, W. Demark-Wahnefried, C. Morrow, C. Salvador, C. Skibola, O.T. Tollefsboll // Clin. Epigenetics. -2015. - Vol. 7. - P. 112-122.

173. Petla, L.T. Biomarkers for the management of pre-eclampsia in pregnant women / L.T. Petla, R. Chikkala, K.S. Ratnakar // Indian J. Med. Res. -2013. - Vol.138. - P. 60-67.

174. Phrolov, M.V. Assessment of reproductive function of women at acute and chronic inflammatory diseases of uterine appendages / M.V. Phrolov, H. Halim // Bull. of Voronezh state, technical university. - 2006. - № 7. - P. 21-26.

175. Piven, J. A family history study of neuropsychiatric disorders in the adult siblings of autistic individuals / J. Piven, J. Gayle, G. Chase, B. Fink //J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry. - 1990. - Vol. 29. - P. 177 - 183.

176. Poletaev, A.B. Immunophysiology, natural autoimmunity and human health / A.B. Poletaev, L.P. Churilov // Avo^ia (Thessaloniki). - 2010. - Vol.6. -P.11-18.

177. Poletaev, A. The Main Principles of Adaptive Immune System Function: Self-Recognition, Self-Interaction, and Self-Maintenance / A. B. Poletaev // Physiologic Autoimmunity and Preventive Medicine. - 2013. - P. 3-20.

178. Romero, R. Inflammation in pregnancy: its roles in reproductive physiology, obstetrical complications, and fetal injury. / R. Romero, F. Gotsch, B. Pineles, J.P. Kusanovic // Nutr. Rev. - 2007. - № 12. - P. 194-202.

179. Rossignol, D.A. A review of research trends in physiological abnormalities in autism spectrum disorders: immune dysregulation, inflammation, oxidative stress, mitochondrial dysfunction and environmental toxicant exposures / D.A. Rossignol, R.E. Frye // Mol. Psychiatry. - 2012. - Vol.17. - P. 389-401.

180. Previc, F.H. Prenatal influences on brain dopamine and their relevance to the rising incidence of autism / F.H. Previc // Medical Hypotheses. - 2007. -№1. - P.46-60.

181. Saito, S. What is the role of regulatory T cells in the success of implantation and early pregnancy? / S. Saito, T. Shima, A. Nakashima // Assist. Reprod. Genet. - 2007. - Vol. 24. - P. 379-386.

182. Sakikawa, M. Clinical management and outcome of pregnancies complicated by previous abruption / M. Sakikawa, T. Adachi, Y. Nakabayashi, D. Matsui, A. Urano, X. Tang, K. Tsuruga, Y. Kawana, Y. Takeda, S. Nakayama, H. Sakamoto, M. Nakabayashi // Hypertension in Pregnancy. - 2011. - № 4. - P. 457-64.

183. Sarmuldaeva, Sh. K. Experience of the use of systemic enzyme therapy in treatment of inflammatory diseases of the pelvic organs / Sh. K. Sarmuldaeva, G. V. Shapovalova // Medicine. - 2015. - № 4. - P. 55-57.

184. Sathishkumar, K. Protein restriction during pregnancy induces hypertension and impairs endothelium-dependent vascular function in adult female offspring / K. Sathishkumar, R. Elkins, U. Yallampalli, C. Yallampalli // Vasc. Res. - 2009. - № 3. - P. 229-39.

185. Scahill, L. The rise in autism and the mercury myth / L. Scahill, K. Bearss // J. Child. Adolesc. Psychiatr. Nurs. - 2009. - № 1. - P. 51-53.

186. Simmons, R. Epigenetics and maternal nutrition; nature v. nurture / R. Simmons // Proc Nutr. Soc. - 2011. - № 1. - P. 73-81.

187. Sirimi N, Goulis DG. Obesity in pregnancy / N. Sirimi, D.G. Goulis // Hormones. - 2010. - № 4. - P. 299-306.

188. Shad, H. Abruptio Placentae / H. Shad, M.D. Deering // Updated. - 2008. -V.22.

189. Shenderov, B.A. Epigenomic programming: a future way to health? / B.A. Shenderov, T. Midtvedt // Microbial Ecology in Health & Disease. - 2014. -Vol. 25 - P. 241-245.

190. Shoenfeld, Y. Autoantibodies and prediction of reproductive failure / Y. Shoenfeld, H. J. Carp, V. Molina // Reprod. Immunol. - 2006. - Vol. 56. -P. 337-344.

191. Smith, M. Chronic endometritis: a combined histopathologic and clinical review of cases from 2002 to 2007 / M. Smith // Int. J. Gynecol. Pathol. -2010. - № 1. - P. 44-50.

192. Sorensen, S.S. Emergency drills in obstetrics: reducing risk of perinatal death or permanent injury /Sorensen S.S. //JONA's Healthcare Law, Ethics and Regulation. - 2007. - № 1. - P. 9-16.

193. Stagnaro-Green, A. Thyroid disorders in pregnancy / A. Stagnaro-Green, E. Pearce // Nature Reviews Endocrinology. - 2012. - № 8. - P. 650-658.

194. Szpir, M. Tracing the origins of autism: a spectrum of new studies / M. Szpir // Environ. Health Perspect. - 2006. - № 7. - P. 412-418.

195. Thornton, C.A. Immunology of pregnancy / C.A. Thornton // Proc. Nutr. Soc. - 2010. - № 3. - P. 357-65.

196. Trunov, A.N. Role of immune changes in mechanisms of formation of abnormal gestational processes / A.N. Trunov, O.O. Obukhova, O.M. Gorbenko // Bulletin of Novosibirsk State University (Series: Biology, clinical medicine). - 2011. - № 4. - P. 123-129.

197. Trunov, L.A. Activity of immunoinflammatory process at women of reproductive age with chronic infectious and inflammatory diseases of uterine appendages in clinical remission / L.A. Trunov, O.M. Gorbenko, A.P. Shvayuk // Bulletin of SB RAMS. - 2008. - Appendix 1. - P. 80-83.

198. Wazana, A. The autism epidemic: fact or artifact? / A. Wazana, M. Bresnahan, J. Kline // Acad. Child. Adolesc. Psychiatry. - 2007. - № 6. - P. 721-730.

199. Wicherek, L. RCAS1 decidual immunoreactivity in servere preeclampsia: Immune cell precence and activity / L. Wicherek, P. Basta, J. Sikora // Amer. J. Period. Immunol. - 2007. - № 4. - P. 358-366.

200. Williams, J.G. Systematic review of prevalence studies of autism spectrum disorders / J.G. Williams, J.P.T. Higgins, C.E.G. Brayne // Arch. Dis. Child. - 2006. - № 1. - P. 8-15.

201. Yurov, Y. B. Unexplained autism is frequently associated with low-level mosaic aneuploidy / Y. B. Yurov, S.G. Vorsanova, I.Y. Iourov, I.A. Demidova // Med. Genet. - 2007. - Vol. 44. - P. 521-525.

202. Zafeiriou, D.I. Childhood autism and associated comorbidities / D.I. Zafeiriou, A. Ververi, E. Vargiami // Brain Dev. - 2007. - № 5. - P. 257272.

203. Zaichik, A. Sh. Autoimmune regulation of genetically determined cell functions in health and disease / A. Sh. Zaichik, L. P. Churilov, V. J. Utekhin // Pathophysiology. - 2008. - № 3. - P. 191-207.

204. Zafir, A. Modulation of in vivo oxidative status by exogenous corticosterone and restraint stress in rats / A. Zafir, N. Banu // Stress. - 2008. - Vol. 12. -P. 167-177.

205. Zimmerman A.W. Commentary: immunological treatments for autism: in search of reasons for promising approaches // J. Autism Dev. Disord. -2000. - Vol. 30. - № 5. - P. 481-484.

ПРИЛОЖЕНИЕ №1

ИНФОРМИРОВАННОЕ СОГЛАСИЕ

Я,......прочитала информацию о научном исследовании «Клиническое

значение определения аутоантител в прегравидарной подготовке женщин группы риска рождения ребенка с расстройством аутистического спектра» и я согласна в нем участвовать.

У меня было достаточно времени, чтобы принять решение об участии в исследовании.

Я понимаю, что могу в любое время по моему желанию отказаться от дальнейшего участия в исследовании и если я это сделаю, то это не повлияет на мое последующее лечение и внимание врачей.

Я добровольно соглашаюсь, чтобы мои данные, полученные в ходе исследования, использовались в научных целях и были опубликованы с условием соблюдения правил конфиденциальности.

Я получила экземпляр «Информации для пациента и Информированного согласия пациента».

Ф.И.О. пациента (печатными буквами) Дата и время

Подпись

Хмельницкая Антонина Витальевна -

Ф.И.О. врача-исследователя (печатными буквами) Дата и время

Подпись