Изменения различных классов протеаз и ингибиторов протеаз как возможных сывороточных маркеров фиброза у больных хроническим вирусом С (клинико-экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Юзько, Юлия Валерьевна

• Юзько, Юлия Валерьевна
• кандидат биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Юзько, Юлия Валерьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современное представление о хроническом вирусном гепатите

1.1.1. Клеточные механизмы развития повреждения гепатоцитов и роль компонентов внеклеточного матрикса

1.2. Биохимическая характеристика и маркеры хронического повреждения печени и развития цирроза у больных ХВГ С

1.2.1. Металлопротеазы и их ингибиторы, роль в повреждении печени

1.2.2. Характеристика сывороточных ингибиторов различных типов протеаз

1.2.2.1. Ингибитор сериновых протеаз - агпротеиназный ингибитор

1.2.2.2. (Х2- макроглобулин - универсальный ингибитор протеаз

1.2.2.3. Нистатин С - эффективный ингибитор цистеиновых протеаз

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Характеристика больных ХВГ С и циррозом печени

2.2. Экспериментальные модели

2.3. Препаративные процедуры

2.4. Методы исследования

2.4.1. Определение активности (З-Б-галактозидазы

2.4.2. Определение активности хитотриозидазы

2.4.3. Определение активности ММП-2,

2.4.4. Определение активности катепсина В

2.4.5. Определение активности катепсина Ь

2.4.6. Определение активности катепсина Б

2.4.7. Определение содержания бежа

2.4.8. Определение активности агпротеиназного ингибитора

2.4.9. Определение активности а2-макроглобулина

2.4.10. Определение содержания ММП

2.4.11. Определение содержания ТИМП

2.4.12. Определение содержания цистатина С

2.5. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Лизосомные ферменты, матриксные меаллопротеазы и ингибиторы протеаз у больных хроническим вирусным гепатитом С

Активность ß-D-галактозидазы в сыворотке крови больных ХВГ С

Активность хитотриозидазы в сыворотке крови больных ХВГ С

Активность ММП-2,7 в сыворотке крови больных ХВГ С

Активность агПИ и МГ в сыворотке крови больных ХВГ С

Концентрация цистатина С в сыворотке крови больных ХВГ С

Концентрация ММП-2 в сыворотке крови больных ХВГ С

Концентрация ТИМП-1 в сыворотке крови больных ХВГ С

3.2. Лизосомные ферменты, матриксные меаллопротеазы и ингибиторы протеаз у пациентов с циррозом печени в исходе вирусного гепатита С

Активность ß-D-галактозидазы и хитотриозидазы в сыворотке крови больных циррозом печени

Активность ММП-2,7 в сыворотке крови больных циррозом печени

Активность агПИ и МГ в сыворотке крови больных циррозом печени

Концентрация ММП-2 в сыворотке крови больных циррозом печени

Концентрация ТИМП-1 и цистатина С в сыворотке крови больных циррозом печени

3.3. Характеристика нарушений АЛТ, лизосомных ферментов и ТИМП-1 у мышей с острым и хроническим токсическим гепатитами

3.3.1. Изменения активности АЛТ и лизосомных ферментов в сыворотке крови мышей с острым ССЦ-гепатитом

Влияние предварительного введения ИФН-а на активность АЛТ и лизосомных ферментов в сыворотке крови мышей с острым токсическим ССЦ-гепатитом

3.3.2. Характеристика нарушений лизосомных ферментов и ТИМП-1 при хроническом токсическом гепатите у мышей

Активность АЛТ и морфологическая картина срезов печени мышей с хроническим ССЦ-гепатитом

Изменения активности Р-Б-галактозидазы в сыворотке крови мышей с хроническим ССЦ-гепатитом

Изменения концентрации ТИМП-1 в сыворотке крови и ткани печени мышей с хроническим ССЦ-гепатитом

Изменения удельной активности катепсинов В, Ь, и Б в гомогенате печени мышей с хроническим ССЦ-гепатитом

Влияние ИФН-а на активность АЛТ, лизосомных ферментов и содержание ТИМП-1 в сыворотке крови и гомогенате печени мышей с хроническим СО4гепатитом

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изменения различных классов протеаз и ингибиторов протеаз как возможных сывороточных маркеров фиброза у больных хроническим вирусом С (клинико-экспериментальное исследование)»

Актуальность проблемы. Наиболее частой причиной развития хронических гепатитов является поражение гепатотропными вирусами, и, прежде всего, вирусами гепатита В и С. Верифицированы возбудители вирусных гепатитов А, В, С, D, Е. Обсуждается роль вирусов G , TTV и SEN в развитии острого и хронического поражения печени (Ивашкин В. Т., 2002; Подымова С. Д., 1998; Соринсон С. Н., 1998; Шерлок Ш., и соавт., 1999; Van Damme P., 2002; White P. A. et al, 2002; Мамедов M.K., 2005). Благодаря иммуноферментному, радиоиммунному, иммуноблоттинговому методу, а также полимеразной цепной реакции появилась возможность не только идентифицировать эти вирусы, но и выявлять их репликацию.

В настоящее время в мире насчитывается около 300 млн. больных гепатитом С. В США более 4 миллионов человек инфицированы HCV ( Bonkovsky Н. et al., 1999; Kim W.R. et al., 2002; Camma С., 2001; Donato F. et al., 2001; Zarski J. et al., 2003; Suares A. et al., 1997). По данным НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН, в нашей стране отмечается неуклонный рост заболеваемости хроническими вирусными гепатитами (Ивашкин В. Т., 2002; Погромов Л. Ю. и соавт., 2002; Подымова С. Д., 1998; Тучина Л. М. и соавт., 2000).

Тревожная эпидемиологическая обстановка в отношении хронической HCV - инфекции наблюдается в городе Новосибирске. По данным эпидемиологического исследования, проведенного в НИИ терапии СО РАМН, «распространенность маркеров вируса гепатита В в популяции Новосибирска сходна с таковой в центральной России, в том числе в Москве», а доля HCV - позитивных лиц существенно выше, чем в других регионах (Курилович С. А., Решетников О. В., 2000; Решетников О. В., 2001).

ХВГ являются основной причиной развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (Блохина Н. П., 1998, 1999; Дьякова И. П., Ильченко Л. Ю., 2003; Ивашкин В. Т., 2002; Лопаткина Т. Н., 1999, 2002; Подымова С. Д., 1998, 2001; Asaba N. et al., 1999; Bonkovsky H. et al., 1999;

Camma С. et al., 2001; Donato F. et al., 2001). Однако многие вопросы, связанные с диагностикой и лечением ХВГ, остаются недостаточно изученными. Часто вирусное поражение печени протекает латентно без каких-либо клинических проявлений или «маскируется» под другие заболевания, но даже латентное течение хронического гепатита может стать причиной цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Ранняя диагностика хронических вирусных гепатитов и правильная лечебная тактика способны предотвратить возможные необратимые последствия, поэтому важной задачей клиницистов является определение степени фиброза у больных ХВГ С на разных стадиях заболевания, что позволило бы прогнозировать течение заболевания, обратимость выявленных изменений и, в конечном счете, определить лечебную тактику для каждого пациента.

В настоящее время «золотым стандартом» определения степени фиброза является пункционная биопсия печени (ПБП), однако возможности пункционной биопсии ограничены наличием противопоказаний, погрешностями в получении материала и трактовке результатов, а также необходимостью выполнять несколько биопсий в течение жизни одному пациенту, значительной стоимостью процедуры. (Ющук Н.Д. и соавт., 2002). Кроме того, являясь инвазивным методом, ПБП имеет ряд осложнений вплоть до летальных исходов. По данным некоторых авторов количество летальных случаев варьирует от 0 до 3,3 на 1000 ПБП (Poynard T. et al., 2000). Прогноз и управление развитием хронического гепатита в значительной степени зависит от степени и прогрессирования фиброза печени. В связи с этим поиск неинвазивных (сывороточных) маркеров развития фиброза приобретает все большее значение (Takahata T. et al., 2004; Leroy V. et al., 2004).

Среди сывороточных маркеров фиброза рассматриваются матриксные металлопротеазы -1, -2, -9 и их эндогенные ингибиторы - тканевые ингибиторы металлопротеаз (TIMP-1, TIMP-2), коллаген I, IV и VI типов, гиалуроновая кислота, а2 -макроглобулин, общий билирубин, TGF-P, PGF, а также лизосомные ферменты сыворотки крови (Forns X., 2003; Leroy V. et al., 2004). Однако наиболее важными их них являются матриксные металлопротеазы и их тканевые ингибиторы (Leroy et al., 2004; Lichtinghagen et al., 2000). Несколько групп исследователей обнаружили тесную корреляцию между металлопротеазами, эндогенными ингибиторами и развитием цирроза печени при токсическом повреждении печени, связанном со злоупотреблением алкоголя, при хроническом воспалении, развивающемся у больных хроническим вирусным гепатитом С (Lichtinghagen et al., 2000; Poynard et al., 2003; Rosenberg et al., 2004). Тем не менее, до настоящего времени четких диагностических критериев, альтернативных инвазивным методам определения и оценки степени фиброза печени, не найдено. Поэтому выбранное направление исследования представляется актуальным и перспективным.

Цель исследования:

Изучить изменения активности и концентрации матриксных металлопротеаз, ингибиторов протеаз и лизосомных ферментов при хроническом вирусном гепатите С, циррозе печени в исходе вирусного гепатита С как возможных маркеров развития фиброза. Задачи исследования:

1. Исследовать сывороточную концентрацию ММП-2, активность ММП-2,7, концентрацию ТИМП-1, ингибиторов сериновых и цистеиновых протеаз, универсального ингибитора протеаз - а2-макроглобулина у больных ХВГ С в зависимости от активности и стадии заболевания.

2. Оценить активность лизосомных ферментов - хитотриозидазы и D-галактозидазы в сыворотке крови пациентов с ХВГ С в зависимости от стадии заболевания.

3. Изучить изменения концентрации ТИМП-1 в сыворотке крови и ткани печени, сывороточную активность P-D-галактозидазы и активность лизосомных протеаз в печени при развитии фиброза на модели хронического ССЦ-гепатита у мышей.

4. Сопоставить изменения протеаз и ингибиторов протеаз, полученные в эксперименте, с изменениями у больных ХВГ С.

5. Оценить влияние ИФН-а на исследованные ферменты и ингибиторы при остром и хроническом токсическом гепатите у мышей.

Научная новизна

Впервые проведено сравнительное изучение сывороточных маркеров развития фиброза у больных хроническим вирусным гепатитом С и циррозом печени в исходе вирусного гепатита С, в результате которого как наиболее информативные выделены ММП-2 и ТИМП-1; выявлено значительное снижение сывороточной активности лизосомного фермента р-Б-галактозидазы на разных стадиях ХВГ С, а также увеличение концентрации ингибитора цистеиновых протеаз — цистатина С.

На основании изучения различных классов протеаз и их ингибиторов (металлопротеаз, цистеиновых и сериновых протеаз) установлено, что наибольшим изменениям подвержена ММП-2, тесно связанная с формированием фиброза.

Для больных циррозом печени в исходе вирусного гепатита С характерны нарушения регуляции ММП, сопровождающиеся повышением активности ММП-2,7 и концентрации ММП-2 и ТИМП-1, связанные с нарушением функционирования компонентов внеклеточного матрикса (синтез коллагена и увеличение внеклеточного матрикса) в печени. Отмечено повышение активности арпротеиназного ингибитора и хитотриозидазы, отражающих процесс воспаления и формирование фиброза.

Клинические исследования, проведенные у больных ХВГ С, подтверждаются данными, полученными в эксперименте. Так, при хроническом токсическом гепатите в сыворотке крови мышей обнаружено снижение активности (З-Э-галактозидазы и повышение содержания ТИМП-1. Аналогичные изменения отмечены в сыворотке крови пациентов с ХВГ С. Выраженная инактивация Р-Б-галактозидазы обусловлена прямым действием повреждающих факторов (вируса гепатита С у больных и метаболитов СС14 у мышей) на клетки печени. Эти изменения свидетельствуют об универсальности механизмов хронического повреждения печени при ХВГ С у больных и в эксперименте. Таким образом, модель хронического токсического гепатита у мышей позволяет изучать механизмы развития хронического повреждения печени и оценивать эффективность препаратов, используемых в лечении вирусных гепатитов у человека.

Практическая значимость работы

Повышение активности ММП-2,7, соотношения ММП-2:ТИМП-1 и хитотриозидазы, наблюдающиеся в сыворотке крови больных хроническим вирусным гепатитом С, являются признаками развития фиброза печени и могут быть использованы как неинвазивные маркеры прогрессирования заболевания.

Внедрение. Основные результаты настоящей работы используются в лекционном курсе для студентов лечебного факультета ГОУ ВПО НГМУ по пропедевтике внутренних болезней.

Апробация работы. Основные материалы диссертации доложены на V молодежной научной конференции СО РАМН «Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины» - Новосибирск, 2004; V Сибирском физиологическом съезде - Томск, 2005; X Российской конференции «Гепатология сегодня» - Москва, 2005; I Съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока - Новосибирск, 2005; XII Российской Гастроэнтерологической Неделе - Москва, 2006; VI Восточно-сибирской гастроэнтерологической конференции с международным участием -Красноярск, 2006; VI всероссийской конференции молодых ученых «Проблемы фундаментальной и прикладной медицины» в рамках 13 международного конгресса по приполярной медицине - Новосибирск, 2006; Falk Symposium 157 «Chronic Hepatitis: Metabolic, Cholestatic, Viral, and Autoimmune», Freiburg, 2006.

Публикации; по материалам диссертации опубликована 21 научная работа, в том числе 5 статей, 4 публикации в зарубежной печати.

Положения, выносимые на защиту:

1. Среди сывороточных ингибиторов протеаз различных классов (сериновых, цистеиновых, металлопротеаз) для ХВГ С характерно повышение концентрации цистатина С, при отсутствии изменений других ингибиторов (ТИМП-1, aj-протеиназного ингибитора и аг-макроглобулина).

2. Развитие фиброза характеризуется повышенной активностью ММП-2,7, нарушением соотношения ММП-2:ТИМП-1 в сыворотке крови, повышением активности хитотриозидазы - маркера стимуляции макрофагов, которые можно рассматривать в качестве неинвазивных сывороточных показателей развития фиброза.

3. Развитие хронического токсического СС14-гепатита у мышей сопровождается повышением концентрации ТИМП-1, снижением активности цистеиновой протеазы катепсина L в ткани печени и снижением активности P-D-галактозидазы в сыворотке крови. Однократное введение ИФН-а повышает активность цистеиновых - катепсинов В и L и аспартильной протеазы катепсина D, участвующих в деградации компонентов внеклеточного матрикса.

4. Острый токсический ССЦ-гепатит у мышей характеризуется повышением сывороточной активности хитотриозидазы.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Юзько, Юлия Валерьевна

выводы

1. Повышение активности ММП-2,7 в сыворотке крови пациентов с циррозом печени в исходе вирусного гепатита С по сравнению с больными ХВГ С без признаков цирроза, не зависящее от активности АЛТ сыворотки крови, является показателем деградации компонентов внеклеточного матрикса, что позволяет включить его в ряд сывороточных маркеров фиброза печени.

2. Повышение активности хитотриозидазы в сыворотке крови больных циррозом печени в исходе вирусного гепатита С отражает стимуляцию макрофагов и развитие воспаления; снижение активности р-Э-галактозидазы при ХВГ С связано с прямым цитопатическим действием вируса.

3. Модель хронического СС14-гепатита у мышей характеризуется развитием фиброза, повышением концентрации ТИМП-1, снижением активности катепсина Ь и повышением активности катепсина Э в ткани печени, что свидетельствует о нарушении регуляции в системе протеазы-ингибиторы протеаз.

4. Однократное введение высокой дозы ИФН-а мышам с хроническим ССЦ-гепатитом повышает содержание ТИМП-1; повышенная активность катепсина В и катепсина Б отражает стимуляцию макрофагов печени.

5. Наиболее информативными сывороточными маркерами раннего выявления фиброза печени у пациентов с ХВГ С являются суммарная активность ММП и соотношение концентрации ММП-2: ТИМП-1.

Автор выражает искреннюю признательность и благодарность своим научным руководителям - д.м.н., проф. Короленко Татьяне Александровне и д.м.н. Волошиной Наталье Борисовне за неоценимую методическую помощь, постоянную поддержку и консультации; сотрудникам ГУ НИИ физиологии СО РАМН: зав. биохимической лаборатории к.м.н. Филатовой Татьяне Григорьевне, ст.н.с. д.м.н. Максимову Валерию Федоровичу, Алексеенко Татьяне Владимировне, ст.н.с. к.б.н. Жанаевой Светлане Яковлевне, ст.н.с. к.б.н. Каледину Василию Ивановичу, Савченко Наталье Геннадьевне, д.м.н. Филимонову Павлу Николаевичу (ГУ НИИ туберкулеза), Гончаровой Наталье Валерьевне, зав. биохимической лаборатории МКБ №1 к.м.н. Гончаровой Илоне Анатольевне, зав. патологоанатомическим отделением к.м.н. Фаламеевой Ольге Викторовне, оказавшим помощь при выполнении данной работы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Юзько, Юлия Валерьевна, 2007 год

1. Аруин Л. И. Апоптоз и патология печени. // Российский журнал гастроэнтерол., гепатол., колонопроктол. - 1998. - №2. - С. 6 - 10.

2. Блохина Н. П. Возможности, варианты и перспективы лечения хронического гепатита С после проведения одного курса интерферонотерапии. // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. 1998. - №-1 (3). - С. 8 - 12.

3. Блохина Н. П. Новые стратегии интерферонотерапии больных хроническим гепатитом С. // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. 1999. - №2 (6). - С. 11 - 18.

4. Буеверов А. О., Дмитриева Е. В., Москалева Е. Ю. и соавт. FAS-опосредованный апоптоз при хронических вирусных гепатитах. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. - №5. -Приложение 17. - С. 81.

5. Буеверов А. О., Тихонина Е. В., Москалева Е. Ю. и соавт. Апоптоз периферических лейкоцитов при хронических вирусных гепатитах. // Российский журнал гастроэнтерол., гепатол., колонопроктол. -2000.-№6.-С. 30-33.

6. Буеверов А.О. Апоптоз и вирусные гепатиты // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 2001. - №1 (11). - С. 12-14.

7. Бурневич Э. 3. Новый взгляд на прогнозирование устойчивого вирусологического ответа при лечении гепатита С. // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. 2003. - №-1 (16). - С. 6 - 8.

8. Бурневич Э.З., Лопаткина Т.Н., Никулина E.H. Противовирусная терапия цирроза печени в исходе хронического гепатита С // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 2005. - №2 (21). -С. 3-10.

9. Бышевский А.Ш., Терсенов O.A. Биохимия для врача. -Екатеринбург: Уральский рабочий, 1994. 384с.

10. Власов В. В. Введение в доказательную медицину. М.: Медиа Сфера. 2001.-392 с.

11. Гепатит С: консенсус 2002. (Национальный институт здоровья США, 10-12 июня 2002г.). // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. 2002. - №-2 (15). - С. 3-11.

12. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер с англ. М.: Практика. 1998. - 459 с.

13. Гончарова И.А., Левина O.A., Короленко Т.А. и соавт. Клинико-биохимическая характеристика вирусного гепатита С на фоне наркотической зависимости // Terra Medica. 2003.- №1.- С. 12-14

14. Дьякова И. П., Ильченко Л. Ю., Гудкова Р. Б. Гепатоцеллюлярная карцинома: 2-годичное наблюдение.// Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003. - №1. - С. 125 - 126.

15. Жданов К.В., Лобзин Ю.В., Гусев Д.А. и соавт. Значение морфологических исследований в диагностике и лечении парентеральных вирусных гепатитов. // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. 2003. - №-2 (17). - С. 11-16.

16. Зорин H.A., Зорина В.Н., Зорина P.M., Левченко В.Г. Универсальный регулятор а2 - макроглобулин (обзор литературы) // Клиническая лабораторная диагностика. - 2004. - № 11.-С. 18 -22.

17. Ивашкин В. Т. Болезни печени и желчевыводящих путей. Руководство для врачей. М.: ООО «Издат. Дом. « M - Вести», 2002.-С. 432.

18. Короленко Т.А. Катаболизм белка в лизосомах // Новосибирск: Наука, 1990.-185 с.

19. Короленко Т. А., Жанаева С .Я., Потеряева О.Н. и др. Активность и концентрация катепсина В как прогностический критерий в развитии лимфосаркомы мышей и аденокарциномы легких Льюис. Бюллетень экспер. биол. мед. // 2002. Т. 133. - С. 452-455.

20. Короленко Т.А., Фаламеева О.В., Жанаева С.Я. и соавт. Хитотриозидаза новый фермент макрофагов: биологическая роль и значение в диагностике лизосомных болезней накопления // Бюллетень СО РАМН. - 2001. - №1 (99). - С. 28-34.

21. Короленко Т.А., Черканова М.С. , Филатова Т.Г. , Бравве И.Ю. Возрастные изменения эндогенного ингибитора цистеиновых протеаз цистатина С и С-реактивного белка у здоровых лиц // Лабораторная диагностика Terra Medica. - 2007. - № 1. - С. 8-11.

22. Курилович С. А., Решетников О. В. Эпидемиология заболеваний органов пищеварения в западной Сибири. Новосибирск, 2000. 165 с.

23. Лопаткина Т. Н. Опыт лечения хронического гепатита С высокими дозами интерферона альфа. // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. 1999. - N-3 (7). - С. 16 - 19.

24. Лопаткина Т. Н., Абдурохманов Д. Т., Крель П. Е. Современные тенденции противовирусной терапии хронической HBV инфекции. // Фарматека. - 2002. - №9. - С. 33 - 39.

25. Маевская М.В. Хронический гепатит С // Медицинская кафедра. 2002. - №. - С.22.

26. Мамедов М.К., Михайлов М.И. От вируса гепатита С до TTV и далее (к 15-летию идентификации вируса гепатита С) // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы.- 2005.- №2 (21).- С. 11-15.

27. Мухин Н. А., Апросина 3. Г. Трудности лечения хронических вирусных заболеваний печени. // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. 2003. - №-1 (16). - С. 3 - 5.

28. Назаренко Г.И., Кишкун A.A. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. М.: Медицина, 2000. - 544с.

29. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления. Санкт-Петербург: Наука, 2001, - 423 с.

30. Пальгова Л. К., Друд Л. Я., Шакиров Т. Г. Анализ первого опыта противовирусной терапии вирусных циррозов печени ламивудином. // Материалы восьмой Российской конференции «Гепатология сегодня» Москва, 2003. - С. 18.

31. Погромов Л. Ю., Мишнаевский А. Л., Мустафин X. X. Вирусные поражения печени у наркоманов. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2002. - № 1. - С. 61 - 63.

32. Подымова С. Д. Болезни печени. М.: Медицина, 1998. 703 с.

33. Подымова С. Д., Азов А. Г. Вирусные гепатиты у пожилых пациентов. Особенности эпидемиологии, клинической картины, профилактики и лечения. // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. 2001. - №1 (11). С. 3 - 12.

34. Потеряева О.Н., Фаламеева О.В., Жанаева С.Я. и др. Роль цистатина С и цистеиновых протеаз в развитии мышиной Ь8 лимфосаркомы. Бюлл. экспер. биол. мед. // 2001. N 7. - С. 77 - 79.

35. Потеряева О.Н., Поляков Л.М. Короленко Т.А. и др. Действие полисахаридов и липопротеинов плазмы крови на секрецию цистатина С перитонеальными макрофагами мышей в норме и при опухолях // Биохимия. 2004. - Т. 69. - С. 295-298.

36. Реброва О. Ю. Описание процедуры и результатов статистического анализа в разделе «Материалы и методы». Представление данных в разделе «Результаты». // Межд. жур. мед. Практики. 2000. - №4. - С. 43 - 45.

37. Решетников О. В. Эпидемиологические аспекты заболеваний органов пищеварения: Авт. дисс. . д. м. н. Новосибирск. - 2001. -40 с.

38. Соринсон С. Н. Вирусные гепатиты. С.- П.: Теза. 1998. - 325 с.

39. Сюткин В. Е., Иваников И. О., Минушкин О. Н. Течение и факторы риска прогрессирования хронических заболеваний печенивирусной этиологии. // Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2002. - № 1. - С. 59 - 61.

40. Тучина Л. М., Жук Л. Г. Порошенко Г. Г. Эпидемиология заболеваний печени и желчных путей населения г. Москвы. //Российский гастроэнтерологический журнал. 2000. - №1. - С. 5 -9.

41. Филимонов П.Н., Сухенко Т.Г., Гаврилова Н.И., Шкурупий В.А. Влияние ИФН-а на ССЦ-индуцированный фиброз печени и иммунный статус у мышей разного возраста // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2005. - Т. 139. - №3. -С. 303-306.

42. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины: Пер. с англ. / Под ред. С. Е. Бащинского, С. Ю. Варшавского. М.: Медиа Сфера. - 1998. - 352 с.

43. Шахгильдян И. В. Современная эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С в Российской Федерации. // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. 1999. - №-3 (7). -С. 9-16.

44. Шахгильдян И. В., Онищенко Г. Г., Хухлович П. А. и соавт. Итоги изучения и нерешенные вопросы эпидемиологии и профилактики парентеральных вирусных гепатитов в России. // Ж. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1994. - № 5. -С. 26-32.

45. Ющук Н.Д., Знойко О.О., Сафиуллина Н.Х., Келли Е.И. Пункционная биопсия печени и возможности неинвазивного мониторинга фиброза при хроническом вирусном гепатите С // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2002.Т. 1.-С. 9-16.

46. Яровая Г.А., Доценко В.Л., Пашинцева Л.П. Определение активности а 1-антитрипсина и а2-макроглобулина в плазме кровичеловека унифицированным энзиматтическим методом // Методы клинической биохимии. М., 1982. - С. 22-25.

47. Abrahamson М. Cystatins // Methods Enzymol. 1994. - 244. - P. 685-700.

48. Abrahamson M., Alvares-Fernandez M., Nathanson C.-M. Cystatins // Biochem. Soc. Symp. 2003. - Vol. 70. - P. 179-199.

49. Aerts JM, Hollak CE, van Breemen M et al. Identification and use of biomarkers in Gaucher disease and other lysosomal storage diseases // Acta Paediatr Suppl. 2005. - Vol. 94 (447). - P. 43-46.

50. Aguilera В., Ghauharali-van der Vlugt K., Helmond M.T.J, et al. Transglycosidase activity of chitotriosidase: improved enzymatic assay for the human macrophage chitinase // J. Biol. Chem. 2003. - Vol. 278. -P. 40911-40916.

51. Armstrong P.B., Quigley J.P. Alpha2-macroglobulin, an evolutionary conserved arm of the innate immune system // Dev. Сотр. Immunol. -1999.-Vol. 23.-P. 375-390.

52. Arthur M.J.P. Fibrogenesis. II. Metalloproteinases and their inhibitors in liver fibrosis // Amer. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2000. -Vol. 279. - G245-G249.

53. Asaba N., Okamura H., Tokuue H. et al. Comparative study of TTV со infection in patients with chronic liver disease В, С and non - В non -С. // Hippon Rinsho. - 1999. - V. 57. - N. 6. - P. 1362 - 1365.

54. Asanuma K., Shirato I., Ishidoh K. et al. Selective modulation of the secretion of proteinases and their inhibitors by growth factors in cultured differentiated podocytes // Kidney Int. 2002. - Vol. 62 (3). - P. 822831.

55. Baker A.B., Edwards D.R., Murphy G. Metalloproteinase inhibitors: biological actions and therapeutic opportunities // J. Cell. Science. -2002.- Vol. 115.-P. 3719-3727.

56. Bao J. J., Reed-Fourquet L., Sisers R. N. et al. Molecular structure and sequense homology of a gene related to a 1-antitrypsin in the human genome / Genomics. 1988. Vol. 2. P. 165-173.

57. Barret A.J. Lysosomal enzymes. In: Lysosomers: a laboratory handbook // J.T. Dingle ed. Amsterdam. London: North Holland, 1972. -p. 46-135.

58. Barrett A. The cystatins: a diverse superfamily of cysteine peptidase inhibitots // Biomed. Biochim. Acta. 1986. - Vol. 45. - P. 1363-1374.

59. Barrett A., Kirschke H. Cathepsin B, cathepsin H and cathepsin L // Methods in Enzymology /Lorand L., ed. New York: Academic Press. -1981.-Vol. 80.-P. 535-561.

60. Bataller R. and Brenner D.A. Liver fibrosis // J. Clin.Invest. 2005. -Vol. 115. - №2. -P.209-218.

61. Bellentani S., Saccoccio G., Costa G. et al. Drinking habits as cofactors of risk for alcohol induced liver damage. // Gut. 1997, - Vol. 41. -P. 579- 590.

62. Bengtsson E., To F., Grubb A. et al. Absence of the protease inhibitor cystatin C in inflammatory cells results in larger plaque area in plaque regression of apoE-deficient mice // Atherosclerosis. 2005. Vol. 180. -P. 45-53.

63. Birkedal-Hansen H. et al. Matrix metalloproteinases: a review. // Crit Rev Oral Biol Med. 1993. - Vol. 4. - P. 197-250.

64. Birkenmeier G., Muller R., Huse K. et al. Human alpha2-macroglobulin: genotype-phenotype relation // Exp Neurol. 2003. -Vol. 184(1).-P. 153-161.

65. Bokenkamp A., Herget-Rosenthal S., Bokenkamp R. Cystatin C, kidney function and cardiovascular disease // Pediatric Nephrology. -2006.-Vol. 10.-P. 11-48.

66. Bollen A., Herzog A., Cravador A. et al. Cloning and expression in Excherichia coli of full-length complementary DNA coding for human alpha 1- antitrypsin / DNA. 1983. Vol. 2. P. 255-264.

67. Bonkovsky H., Woolley M. Consensus Interferon Study Group. Reduction of health related quality of life in chronic hepatitis C and improvement with interferon therapy. // Hepatology. - 1999. - Vol. 29. -P. 264-270.

68. Borkakoti N. Matrix metalloprotease inhibitors: design from structure // Biochemical Society Transactions. 2004. - Vol. 32. - P. 17-20.

69. Camma C., Giunta M., Andreone P. et al. Interferon and prevention of hepatocellular carcinoma in viral cirrhosis: An evidence-based approach. // Hepatology. 2001.- V. 34. - P. 593-602.

70. Cargalia M., Vitale G., Marra M. et al. Translational and post-translational modification of proteins as a new mechanism of action of Alpha-Interferon: Review article // Amino Acids. 2004. - Vol. 26. - P. 409-417.

71. Castera L., Pawlotsky J.-M. Noninvasive diagnosis of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C // Medscape General Medicine. 2005. - Vol. 7.-P. 39-43.

72. Chen T.-Y., Hsieh Y.-Sh., Yang Ch.-Ch. et al. Relationship between matrix metalloproteinase-2 activity and cystatin C levels in patients with hepatic disease // Clinical Biochemistry. 2005. - Vol. 38. - P. 632-638.

73. Chu S.C., Wang C.P., Chang Y.H. et al. Elevated cystatin C serum concentrations in patients with hepatic diseases of various severities // Clin. Chim. Acta. 2004. - Vol. 341. - P. 133-138.

74. Clark I.M. et al. Polyclonal and monoclonal antibodies against human tissue inhibitor of netalloproteinases (TIMP) and the design of an enzyme-linked immunosorbent assay to measure TIMP // Matrix- 1991.-Vol. 11. P.76-85.

75. Czaya A. J., Carpenter H. A., Santach P. J. et al. Host and disease specific factors affecting steatosis in chronic hepatitis C. // J Hepatol. -1998.-Vol. 29.-P. 198-206.

76. De Duve C. C., Pressman B.C., Gianetto et al. Tissue fractionation studies. 6. Intracellular distribution patterns of enzymes in rat-liver tissue // Biochem. J. 1955. - Vol. 60, № 4. - P. 604-617.

77. Donato F., Gelatti U., Tagger A. et al. Intrahepatic cholangiocarcinoma and hepatitis C and B virus infection, alcohol intake, and hepatolithiasis: a case-control study in Italy. // Cancer Causes Control. 2001. - Vol. 12. - N. 10. - P. 959-964.

78. Donato MF, Degott C, Arosio E et al. Interferon-alpha suppresses liver cell proliferation in patients with chronic hepatitis C virus infection // J Viral Hepat. 2005. - Vol. 12. - P. 499 - 506.

79. Dubin G. Proteinaceous cysteine protease inhibitors // Cell. Mol. Life Sci. 2005. - Vol. 62. - P. 685-700.

80. Filler G., Bokenkamp A., Hofmann W. et al. Cystatin C as a marker of CFR history, indications, and future research // Clinical Biochemistry. -2006.-Vol. 38.-P. 1-8.

81. Forns X., Bataller R. Can we indentify liver fibrosis in HCV-infected patients without a liver biopsy? // Current Hepatitis Reports. 2003. -Vol. 2-P. 146-154.

82. Fried M. W, Schiffman M. L., Reddy R. et al. Peginterferon Alfa-2a Plus Ribavirin for Chronic Hepatitis C Virus Infection. // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol. 347. - N. 13. - P. 975-982.

83. Garber T.R., Gonias S.L., Webb D.J. Interleukin-4 and IL-10 bind covalently to activated human alpha2-macroglobulin by a mechanism that requires Cys949 // J Interferon Cytokine Res. 2000. - Vol. 20. - P. 125-131.

84. Garsiade Leon Mdel C., Montfort I., Tello Montes E. et. al. Hepatocyte production of modulators of extracellular liver matrix in normal and cirrhotic rat liver // Exp. Molec. Pathol. 2006. - Vol. 80. - P. 97-108.

85. Geisler S., Lichtinghagen R., Boker K. H. W., Veh R. W. Differential distribution of five members of the matrix metalloproteinase family and one inhibitor (TIMP-1) in human liver and skin // Cell Tissue Res. -1997.- Vol.-289.-P. 173-183.

86. Giannelli G., Bergamini C., Marinosci F. et al. Antifibrogenic effect of IFN-alpha2b on hepatic stellate cell activation by human hepatocytes // J Interferon Cytokine Res. 2006. - Vol. 26. - P. 301-308.

87. Glikberg F., Braver-Ostrovsky J., Ackerman Z. Very high prevalence of hepatitis B and C in Bukharian Jewish immigrants to Israel. // J. Clin. Gastroenterol. 1997. - Vol. 24. - P. 30 - 33.

88. Hammani K. Structure and characterization of the human tissue inhibitor of metalloproteinases-2 gene // J Biol Chem. 1996. - Vol. 271. -P. 25498-25505.

89. Heilman R., Mazur M.J. Cystatin C as a more sensitive indicator of diminished flomerular filtration rate. Liver transplantation. 2005; 11 (3): 264-266.

90. Hibbetts K., Hines B., Williams D. An overview of proteinase inhibitors // Br. J. Cancer. 1999.-Vol. 79.- P. 244-250.

91. Hollak C.E.M., van Weely S., van Oers M.H.J., Aerts J.M.F.G. Marked elevation of plasma chitotriosidase activity: a novel hallmark of Gaucher disease // J. Clin. Invest. 1994. - Vol.93. - P.1288-1292.

92. Hoofnagle J. H., DiBisceglie A. M. The treatment of chronic viral hepatitis. // N. Engl. Med. 1997. - Vol. 336. - P. 347 - 356.

93. Hornebeck W. Down-regulation of tissue inhibitor of matrix metalloprotease-1 (TIMP-1) in aged human skin contributes to matrix degradation and impaired cell growth and survival // Pathol Biol (Paris). -2003.-Vol. 51(10).-P. 569-73.

94. Hsu S.J., Nagase H., Balmain A. Identification of fetuin B as a member of a cystatin-like gene family on mouse chromosome 16 with tumor suppression activity // Genome. - 2004. - Vol. 47. - P. 931-946.

95. Irani D.N., Anderson C., Gundry R. et al. Cleavage of cystatin C in the cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis // Ann. Neurol. 2006. - Vol. 59. - P. 237-247.

96. Iredale J.P. Hepatic Stellate Cell Behavior during Resolution of Liver1.jury// Semin. Liver Dis. -2001. Vol. 21. - P. 427-436.

97. J. Biol. Chem. 1999. - Vol. 274. - P. 2191.

98. Janciauskiene S. Conformational properties of serine proteinase inhibitors (serpins) confer multiple pathophysiological roles // Biochim. Biophys. Acta. 2001. - Vol. 1535. - P. 221-235.

99. Janciauskiene S., Larsson S., Larsson P. et al. Inhibition of Lipopolysaccharide-mediated human monocyte activation, in vitro, by alphal-antitrypsin // Biochem Biophys Res Commun. 2004. - Vol. 321. -P. 592-600.

100. Jones B., Roberts P.J., Faubion W.A. et al. Cystatin C expression reduces bile salt induced apoptosis in a rat hepatoma cell line // Amer. J. Physiol. (275. Gastrointestinal Liver Physiol.). 1998. - Vol. 38. -G723-G730.

101. Joyce J.A., Baruch A., Chehade K. et al. Cathepsin cysteine proteases are effectors of invasive growth and angiogenesis during multistage tumorigenesis // Cancer Cells. 2004. - Vol. 5. - P. 443-453.

102. Keppler D. Towards novel anti-cancer strategies based on cystatin functions // Cancer Letters. 2006. - Vol. 235. - P. - 159-176.

103. Kim W. R., Ishitani M. B., Dickinson E. R. Rising burden of hepatitis B in the United States: Should the other virus be forgotten? // Hepatology. 2002. - Vol. 36. - P. A-222.

104. Knittel T., Mehde M., Grundmann A. et al. Expression of matrix metalloproteinases and their inhibitors during hepatic tissue repair in the rat // Histochem Cell Biol. 2000. - Vol. 113. - P. 443-453.

105. Kohler A, Wahl E., Soffker K. Functional and morphological changes of lysosomes as prognostic biomarkers of toxic liver injury in marine flatfish (Platichthys flesus (L.) // Environ. Toxicol. Chem. 2002. - Vol. 21 (11).-P. 2434-2444.

106. Korolenko T.A., Djanayeva S. J., Falameyeva O. V. et al. Chitotriosidase as a new marker of macrophage stimulation in a tumor model treated with cyclophospamide and Ukrain // Drugs. Exptl. Clin. Res. 2000. - Vol. 27. - P. 279-283.

107. Korolenko T.A., Levina O.A., Falameyeva O.V.,. et al. Comparative characteristic of serpin alpha-1 proteinase in human and mice serum // Ros Fiziol Zh Im IM Sechenova. - 2003. - Vol. 89. - P. 420-426.

108. Korolenko T.A., Poteryaeva O.N., Djanaeva S.Ya. et al. Cystatin C in LS lymphosarcoma and HA-1 hepatoma treated with ukrain and cyclophosphamide and involvement of apoptosis // Drugs Exper. Clin. Res. 2000. Vol. 25 (5/6). - P. 285-292.

109. Kos J., Krasovec M., Cimerman N. et al. Cysteine proteinase inhibitors stefin A, stefin B, and cystatin C in sera from patients with colorectal cancer: relation to prognosis // Clin. Cancer Res. 2000. — Vol. 6.-P. 505-511.

110. Koulentaki M., Valatas V., Xidakis K. et al. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in acute viral hepatitis // J. Viral Hepatitis. 2002. -Vol. 9.-P. 189-193.

111. Krahenbuhl L., Lang C., Ludes S. et al. Reduced hepatic glycogen stories in patients with hepatic fibrosis // Liver international. 2003. -Vol. 23.-P. 101-109.

112. Lacki J. K., Schochat T., Leszcynski P. et al. IgA-a-1-antitrypsin complex in systemic Lupus erythematosus-preliminary report / Lupus. 1995. Vol. 4, N 3. P. 221-224.

113. Larsson A., Helmersson J., Hansson L.-O., Basu S. Increased serum cystatin C is associated with increased mortality in elderly men // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 2005. - Vol. 65. P. 301-306.

114. Lebensztein DM, Skiba E, Kaszmarski M. et al. Serum cystatin C concentration does not predict advanced liver disease in children with chronic hepatitis B // Clin. Chim. Acta. 2004. - Vol. 347 (1-2). - P. 227-228.

115. Lichtinghagen R., Huegel O., Seifert Th. et al. Expression of matrix metalloproteinase-2 and -9 and their inhibitors in peripheral blood cells of patients with chronic hepatitis C // Clinical Chemistry. 2000. - Vol. 46 (2).-P. 183-192.

116. Liu H.L., Li X.H., Wang D.Y., Yang Sh.P. Matrix metalloproteinase-2 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 expression in fibrotic rat liver. World Journal of Gastroenterology, 2000, vol. 6, N 6, pp.881-884.

117. Lopez-Otin C., Overall Ch. M. Protease degradomics: a new challenge for proteomics // Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 2002. -Vol. 3.-P. 509-519.

118. Lowry O., Rosenbrough H., Farr A., Randell R. Protein measurment with the Folin phenol reagent // J. Biol. Chem. 1951. vol. 193, № 1. - p. 265-275.

119. Maltseva N., Zorin N. The Comparison of Immunoregulatory Properties of Human Alpha2-Macroglobulin and Pregnancy-Associated Alpha2-Glycoprotein // Russ J Immunol. 1997. - Vol. 2. - P. 97-102.

120. Mares J., Stejskal D., Vavrouskova J. et al. Use of cystatin C determination in clinical diagnostics // Biomed Papers. 2003. - Vol. 147.-P. 177-180.

121. Marinosci F., Bergamini C., Fransvea E. et al. Clinical role of serum and tissue matrix metalloprotease-9 expression in chronic HCV patients treated with pegylated IFN-alpha2b and ribavirin // J Interferon Cytokine Res. 2005. - Vol. 25. - P. 453-8.

122. McLindon J. P., Paver W. K., Babbs C. et al. Hepatitis C related chronic liver disease among asymptomatic blood donors in the north west of England. // J. Infect. - 1995. - Vol. 30. - P. 253 - 259.

123. Mettenburg J.M., Webb D.J., Gonias S.L. Distinct binding sites in the structure of alpha 2-macroglobulin mediate the interaction with beta-amyloid peptide and growth factors // J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277. -P.13339 - 13345.

124. Mohammed F.F., Pennington C. J., Kassiri Z. et al. Metalloproteinase inhibitor TIMP-1 affects hepatocyte cell cycle via HGF activation in murine liver regeneration // Hepatology. 2005. - Vol. 41. - P. 857-867.

125. Mulaomerovic A., Halilbasic A., Cickusic E. et al. Cystatin C as a potential marker for relapse in patients with non-Hodgkin B-cell lymphoma // Cancer Letters. 2007. - Vol. 248 (2). - P. 192-197.

126. Nagase H., Fields C.G., Fields G.B. Design and characterization of a fluorogenic substrate selectively hydrolyzed by stromelysin 1 (matrix metalloproteinase-3) //J. Biol. Chem. 1994.-Vol.269. - P.20952-20957.

127. Nagase H., Woessner J.F.Jr. Matrix metalloproteinases. Minireview // J. Biol.Chem. 1999. - Vol. 274. - P. 2191.

128. Nakabayashi H., Hara M., Shimuzu K. Clinicopathologic significance of cystatin C expression in gliomas // Human Pathology. 2005. - Vol. 36.-P. 1008-1015.

129. Nakamuta M., Kohjima M., Fukushima M. et al. Cyclosporine suppresses cell growth and collagen production in hepatic stellate cells // Transplant Proc. 2005. - Vol. 37. - P. 4598-4602.

130. Nordoy I., Schrumpf E., Elgio K. Liver disease in anti-hepatitis C virus positive Norwegian blood donors. // Scand. J. Gastroenterol. -1994.-Vol. 29.-P. 77-81.

131. Ognibene A., Manucci E., Caldini A. et al. Cystatin C reference values and aging // Clinical Biochemistry. 2006. - Vol. 29. - P. 658-661.

132. Opdenakker G., Van Damme J. Cytokine-regulated proteases in autoimmune diseases // Immunol Today. 1994. - Vol. 15. - P. 103-107.

133. Orlando R., Mussap M., Plebani M. et al. Diagnostic value of plasma cystatin C as a glomerular filtration marker in decompensated liver cirrhosis // Clinical Chemistry. 2002. - Vol. 48 (6). - P. 850-858.

134. Patel T., Gores G.J., Steer C.J. Apoptosis and the liver: a mechanism of disease, growth regulation and carcinogenesis // Hepatology. 1999. -Vol. 30.-P. 811-815.

135. Pendas A.M., Folgueras A.R., Liano E. et al. Diet-induced obesity and reduced skin cancer susceptibility in matrix metalloproteinase 19-deficient mice // Mol Cell Biol. 2004. - Vol. 24. - P. 5304-5313.

136. Pessione F., Degos F., Marcellin P. et al. Effect of alcohol consumption on serum hepatitis C virus RNA and histological lesions in chronic hepatitis C. // Hepatology. 1998. - Vol. 27. - P. 1717-1722.

137. Petersen C.M. Alpha 2-macroglobulin and pregnancy zone protein. Serum levels, alpha 2-macroglobulin receptors, cellular synthesis and aspects of function in relation to immunology // Dan. Med. Bull. 1993. -Vol. 40.-P. 409-446.

138. Pinon P., Kaski J.C. Inflammation, atherosclerosis. And cardiovascular disease risk: PAPP-A, Lp-PLA2, and cystatin C. New insights or regular information? // Rev. Esp. Cardiol. 2006. - Vol. 59. -P. 247-258.

139. Poynard T., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C: the OBSVIRC, METAVIR, CLINVIR, and DOSVIRC groups. // Lancet. 1997. - Vol. 349.-P. 825-832.

140. Poynard T., McHutchison J., Davis G.L. Impact of interferon alfa-2b and ribavirin on progression of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C // Hepatology. 2000. - Vol. 32. - P. 1131-1137.

141. Poynard T., McHutchison J., Manns M. et al. Biochemical surrogate markers of liver fibrosis and activity in a randomized trial ofpeginterferon alfa-2b and ribavirin // Hepatology. 2003. - Vol. 38. - P. 481-492.

142. Poynard T., Vlad Ratziu, Yves Benmanov et al. Fibrosis in patients with Chronic Hepatitis C: Delection and Significance // Seminars in Liver Disease. 2000. - Vol. 20, N. 1. - P. 47-54.

143. Pshezhetsky A.V., Potier M. Association of N-acetylgalactosamin-6-sulfatase with the multienzyme lysosomal complex of P-galactosidase, cathepsin A and neuraminidase // J. Biol. Chem.-1996.-Vol. 271.-P. 28359-28365.

144. Rapp G., Freudenstein J., Klaudiny J. et al. Characterization of three abundant mRNAs from human ovarian granulosa cells // DNA Cell. Biol. 1990. Vol. 9. P.479-485

145. Rehermann B. Interaction between the Hepatities C Virus and the Immune System // Seminars in liver disease. 2000. - Vol. 20. - P. 127141.

146. Robinet P., Fradagrada A., Monier MN. et al. Dynamin is involved in endolysosomal cholesterol delivery to the endoplasmic reticulum: role in cholesterol homeostasis // Traffic. 2006. - Vol. 7. - P.811-823.

147. Roeb E., Graeve L., Mullberg J. et al. TIMP-1 protein expression is stimulated by IL-l-P and IL-6 in primary rat hepatocytes // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1995. - Vol. 762. - P. 462-464.

148. Rogers J., Kalsheker N., Wallis S. et al. The isolation of a clone for human a 1-antitrypsin and the detection of a 1-antitrypsin in mRNA from liver and leukocytes / Biochem. Biophys. Res. Commun. 1983. Vol. 116. P. 375-382.

149. Rosenberg W.M., Voelker M. Thiel R. et al. Serum markers detect the presence of liver fibrosis. A cohort study // Gastroenterology. 2004. -Vol. 99.-P. 271-279.

150. Rust C., Gores G.J. Apoptosis and liver disease // Am. J. Med. 2000. -Vol. 108.-P. 567-574.

151. Sanchez J.-Ch., Guillaume E., Lescuyer P. et al. Cystatin C as a potential cerebrospinal fluid marker for the diagnosis of Creutzfeld-Jacob disease // Proteomics. 2004. - Vol. 4. - P. 2229-2233.

152. Sarnak M.J., Katz R., Stehman-Breen C. et al. Cystatin C concentration as a risk factor for heart failure in older adults // Ann. Intern. Ned. 2005. Vol. 142. - P. 497-505.

153. Schuppan D., Krebs A., Bauer M. et al. Hepatitis C and liver fibrosis // Cell Death Differ. 2003. - N 10. - P. 59-67.

154. Schuppan D., Ruehl M., Somasundaram R. et al. Matrix as a modulator of hepatic fibrogenesis // Semin Liver Dis. 2001. - Vol. 21. -P. 351-72.

155. Shi G.-P., Sukhova G.K., Grubb A. et al. Cystatin C deficiency in human atherosclerosis and aortic aneurysms // J. Clin. Invest. 1999. -Vol. 104 (9).-P. 1191-1197.

156. Sottrup-Jensen L., Birkedal-Hansen H. Human fibroblast collagenase-a-macroglobulin interactions // J. Biol. Chem. 1989. - Vol. 264. - P. 11539-11542.

157. Stoka V., Turk B., Turk V. Lysosomal cysteine proteases: structural features and their role in apoptosis // Life. 2005. - Vol. 57 (4/5). - P. 347-353.

158. Suares A., Viejo G., Navascues C. A. Prevalencia de marcadores frente a los virus A, B, C de la hepatitis en la poblation de Gijon entre 26 y 65 anos de edad. // Gastroenterol. Hepatol. 1997. - Vol. 102. - P. 1259-1268.

159. Sukhova G.K., Wang B., Libby P. et al. Cystatin C deficiency increases elastic lamina degradation and aortic dilatation in apolipoprotein E-null mice // Circ. Res. 2005. - Vol. 96. - Vol. 368375.

160. Sukhova G.K., Zhang Y., Pan J.-H. et al. Deficiency of cathepsin S reduces atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice // J. Clin. Invest. 2003. - Vol. - 111. - P. 897-906.

161. Takahata T. et al. Cotreatment with interferon-alpha and -gamma reduces liver fibrosis in a rat model // Hepatol. Res. 2004. - Vol. 28(3). -P. 146- 154.

162. Takeuchi M., Fukuda Y., Nakano Y. et al. Elevation of serum cystatin C concentration in patients with chronic liver disease // Eur. J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 13 (8). - P. 951-955.

163. Tanney D.C., Feng L., Pollock A.S., Lovett D.H. Regulated expression of matrix metalloproteinasese and TIMP in nephrogenesis // Dev. Dyn. 1998. Vol. 213. P. 121-129.

164. Turk B., Turk D., Salvesen G.S. Regulating cysteine protease activity: essential role of protease inhibitors as guardians and regulators // Curr. Pharm. Des. 2002. - Vol. 8. - P. 1623-1637.

165. Turk D., Guncar G. Lysosomal cysteine proteases (cathepsins): promising drug targets // Acta Crystallographica Section D. 2003. -D59. -P.203-213.

166. Turk V., Bode W. The cystatins: protein inhibitors of cysteine proteinases // Fed. Eur. Biochem. Soc. Lett. 1991. - Vol. - 285. - P. 213-219.

167. Uchijima M., Sato H., Fujii M., Seiki M. Tax Proteins of HTLV-1 and -2 induce expression of the gene encoding erithroid-potentiating activity (tissue inhibitor of metalloproteinasase-1; TIMP-1) // J. Biol. Chem. -1994. Vol. 269. - P. 14946-14950.

168. Usova T.A., Poteryaeva O.N., Falameyeva O.V. et al. Serum cystatin C in murine tumors treated by combinations of cycloposphamide with Ukrain or glucans // Int. J. Immunother. 2003. - Vol. 19. - 135- 140.

169. Usova T.A., Poteryaeva O.N., Pospelova T.I., Korolenko T.A. Serum cystatin C in patients with hemoblastosis // Int. J. Immunother. 2003. -Vol. 19.-P. 61-65.

170. Van Damme P., Vorsters A. Hepatitis B control in Europe by universal vaccination programmes: the situation in 2001. // J. Med. Virol. 2002. - Vol. 67. - N. 3. - P. 433-439.

171. Van Eijk M., van Roomen C. P. A. A., Renkema G. H. et al. Characterization of human phagocyte-derived chitotriosidase, a component of innate immunity // International Immunology. 2005. -Vol. 17.- P. 1505-1512.

172. Visse R., Nagase H. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function, and biochemistry //Circ Res. -2003. Vol. 92(8). - P. 827-839.

173. Wasselius J., Hakansson K., Abrahamson M., Ehinger B. Cystatin C in the anterior segment of rat and mouse eyes // Acta Ophtalmologica Scandinavica. 2004. - Vol. 82. - P. 68-75.

174. Webb D.J., Roadcap D.W., Dhakephalkar A., Gonias S.L. A 16-amino acid peptide from human alpha2-macroglobulin binds transforming growth factor-beta and platelet-derived growth factor-BB // Protein Sci. -2000. Vol. 9. - P. 1986 - 1992.

175. White P. A., Pan Y., Freeman A. J. et al. Quantification of Hepatitis C Virus in Human Liver and Serum Samples by Using LightCycler Reverse Transcriptase PCR. // J. Clin. Microbiol. 2002. - Vol. 40. - N. 11. - P. 4346-4348.

176. Wiederandes B., Oelke B. Accumulation of inactive cathepsin D in old rats. // Mech. Ageing Dev. 1984. v. 24, № 3. p. 265-271.

177. Woitas R.P., Stoffel-Wagner B., Flommersfeld S. et al. Correlation of serum concentration of cystatin C and creatinine to inulin clearance in liver cirrhosis // Clinical Chemistry. 2000. - Vol. 46 (5). - P. 712-715.

178. Yan S., Sloane B. Molecular regulation of human cathepsin B: Implication in Pathologies // Biol. Chem. 2003. - Vol. 384. - P. 845854.

179. Zarski J. P., Mc Hutchison J., Bronowicki J. P. et al. Rate of Natural Disease Progression in Patients with Chronic Hepatitis C. // J. Hepatol. -2003.-Vol. 38. -P. 307-314.