Характеристика иммунных дисфункций у больных хроническими вирусными гепатитами с исходом в цирроз печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Агапитова, Светлана Викторовна

• Агапитова, Светлана Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Агапитова, Светлана Викторовна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Социально-экономические и медицинские аспекты хронических вирусных гепатитов.

1.2 Современные представления о патогенезе вирусных гепатитов.

1.2.1 Патогенез хронического вирусного гепатита В.

1.2.2 Патогенез хронического вирусного гепатита С.

1.3 Иммунологические аспекты патогенеза хронических вирусных гепатитов и циррозов печени.

1.4 Фиброзная трансформация печени.

1.4.1 Патогенез фиброза.

1.4.2 Роль цитокинов в развитии фиброза печени.

1.4.3 Внутриклеточные сигналы, опосредующие фиброгенез печени.

1.5 Анемия.

1.6 Современные методы лечения.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1 Характеристика больных, включенных в исследование.

2.2 Иммунологические исследования.

2.3 Статистическая обработка полученных результатов.

Глава 3. Характеристика иммунитета у пациентов с хроническими вирусными гепатитами.

Глава 4. Сравнительная характеристика иммунитета у больных с фиброзом и циррозом печени.

Глава 5. Сравнительная оценка показателей иммунитета у пациентов с различной тяжестью цирроза печени.

Глава 6. Характеристика показателей иммунитета у больных ХВГ в зависимости от выраженности биохимической активности.

Глава 7. Характеристика показателей иммунитета у больных ЦП в зависимости от анемического синдрома.

Обсуждение.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характеристика иммунных дисфункций у больных хроническими вирусными гепатитами с исходом в цирроз печени»

Хронические вирусные гепатиты (ХВГ) с исходом в цирроз печени (ЦП) представляют серьезную проблему в связи широкой распространенностью и проблематичностью лечения. Наибольшую угрозу для здоровья населения представляют вирусные гепатиты с парентеральным путем передачи (В, С и D). [5]

По данным ВОЗ около 300.000 человек ежегодно заболевают вирусным гепатитом В. Сегодня в мире насчитывается 3 млн. больных хроническим вирусным гепатитом В, что составляет 6-10 % от общего числа хронических заболеваний печени. Еще более серьезную опасность представляет вирусный гепатит С. В разных странах от 1 до 5% населения поражены этим вирусом. В России частота встречаемости инфекции HCV составляет около 4,5 %. Среди хронических заболеваний печени (ХЗП) вирусный гепатит С стоит на первом месте и составляет 40-60 % больных. Гепатит В является причиной генатоцеллюлярной карциномы (рака) в 30—80% случаев. Острый вирусный гепатит С переходит в хронические формы в 60% случаев, а в 20% — приводит к циррозу.

С момента идентификации Houghton HCV как причины большей части гепатитов ни А, ни В с парентеральным путем передачи прошло более 10 лет. Сравнительно недавнее открытие вируса, а также широчайшее распространение во всем мире определяют пристальный интерес специалистов различных областей медицины к этой проблеме. Несмотря на вышесказанное, нельзя не признать определенных достижений в диагностике и лечении хронических вирусных гепатитов. Однако, как показывает опыт профильных клиник, занимающихся проблемами диагностики и лечения хронических диффузных заболеваний печени, в частности ХВГ, а также наш опыт в этой области много нерешенных вопросов. [21]

Так, например, механизм повреждающего действия вируса на гепатоциты до конца не изучен, однако важная его роль отводится иммунным нарушениям, в том числе, участию различных цитокинов, которые создают условия для репликации вируса. [58] Следует подчеркнуть, что особенности продукции цитокинов и их роль в развитии воспаления и фиброза при хронических вирусных гепатитах остаются во многом неизученными. Имеющиеся в литературе данные зачастую носят противоречивый характер. Особенно это касается больных циррозом печени, у которых процессы воспаления и фиброза протекают одновременно.

Известно, что иммунный ответ инициируется вирусными антигенами (а в последствии эндотоксином) и включает активацию Thl и Th2, а также моноцитов/макрофагов. Эффективность противовирусного иммунитета связывается, в первую очередь, с активностью клеточного звена иммунитета, которое регулируется преимущественно Thl путем продукции соответствующих цитокинов. В настоящее время результаты оценки профиля цитокинов при вирусных гепатитах неоднозначны. Хроническое течение инфекции само по себе является доказательством того, что противовирусный иммунитет даже при явном доминировании влияния Thl все же оказывается недостаточным для естественного завершения инфекции. Тем не менее, в обосновании терапии, в частности, применения интерферонов, наиболее распространено мнение о необходимости усиления влияния Thl в целях достижения развития более эффективного противовирусного иммунитета. Однако рассматривать однозначно как положительный факт преимущественную активацию Thl нельзя в связи с тем, что именно выраженный Thl ответ опосредует иммунные механизмы повреждения печени. [90,192]

В свою очередь известно, что доминирование Th2 ответа при хронических формах вирусных гепатитов ассоциировано со снижением противовирусного ответа, персистенцией инфекции и прогрессией фиброза [67,100].

Процесс фиброгенеза при ХВГ является ответной реакцией организма на повреждение печени, которая инициируется и поддерживается хроническим воспалительным процессом [84].

Развитие фиброза при ХВГ связано с активацией звездчатых клеток, способных продуцировать коллаген и ингибиторы металлопротеиназ. Этот процесс находится под сложным контролем цитокинов и ростовых факторов, продуцируемых макрофагами, лимфоцитами и нейтрофилами. Важно отметить, что инфильтрирующие печень лимфоциты и макрофаги представлены как резидуальными клетками, так и мононуклеарными клетками из периферической циркуляции. Поэтому функциональная активность циркулирующих мононуклеарных клеток может во многом определять особенности клинического течения хронических вирусных гепатитов. Кроме того, системная продукция цитокинов клетками периферической крови также может существенно влиять на интенсивность фиброгенеза. Следует подчеркнуть, что особенности продукции цитокинов и их роль в процессах воспаления и фиброза при ХВГ остаются во многом неизученными. Имеющиеся в литературе данные зачастую носят противоречивый характер. Особенно это касается больных ЦП, у которых процессы воспаления и фиброза протекают одновременно. Исследование продукции цитокинов у данной категории больных интересно еще и тем, что запуск цитокинового каскада связан не только с вирусной инфекцией, но и эндотоксимией, обусловленной транслокацией бактериальной флоры из кишечника в кровоток [102].

Течение ХВГ у больных с фиброзом и ЦП характеризуется многочисленными внепеченочными проявлениями, одним из которых является патология системы крови и, в частности, анемии, которая, как известно, утяжеляет течение хронических иммунопатологических состояний. Развитие анемии при хронических воспалительных заболеваниях во многом обусловлено иммунными механизмами, в том числе повышенным уровнем провоспалительных цитокинов, способных прямо или опосредованно вызывать изменения метаболизма железа, пролиферации эритроидных предшественников, продукции эритропоэтина и продолжительности жизни эритроцитов [270]. В связи с вышеизложенным наиболее перспективным представляется разработка прогнозов течения заболевания, поиск новых прогностических критериев эффективности лечения, новых подходов к терапии, способной повлиять на течение болезни и ее исходы.

Цель исследования:

На основе проведения клинико-иммунологического анализа изучить взаимосвязь между функциональной активностью и количественной характеристикой иммунокомпетентных клеток периферической крови и особенностями клинического течения цирроза печени у больных хроническими вирусными гепатитами.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Провести сравнительную характеристику показателей иммунитета (количественное содержание и функциональная активность иммунокомпетентных клеток, включая оценку продукции Thl/Th2 цитокинов) у здоровых доноров и больных хроническими вирусными гепатитами и ЦП.

2. Изучить особенности иммунологических параметров у больных вирусными гепатитами в группах пациентов с фиброзом и циррозом печени.

3. Исследовать показатели иммунитета в группах пациентов с различной тяжестью цирроза печени.

4. Изучить взаимосвязь между показателями иммунитета и биохимической активностью хронического гепатита.

5. Оценить характер и выраженность иммунных дисфункции в группах больных хроническими вирусными гепатитами с наличием и отсутствием анемии.

Научная новизна;

На основе клинико-иммунологических сопоставлений получены новые данные, характеризующие количественное содержание и функциональную активность иммунокомпетентных клеток у больных с различными вариантами течения хронических вирусных гепатитов и установлена взаимосвязь между показателями иммунитета и особенностями клинического течения заболевания. Установлено, что трансформация фиброза в цирроз печени сопряжена с преимущественной активацией гуморального звена иммунной системы на фоне прогрессии воспалительного процесса, о чем свидетельствует усиление продукции Th2 цитокинов (IL-4 и IL-13) в совокупности с дальнейшим нарастанием IFN-y и TNF-a; снижением абсолютного количества Т-клеток, индекса соотношения CD4/CD8 и бактерицидной активности моноцитов и нейтрофилов, а также увеличением в сыворотке крови уровня иммуноглобулинов (IgM, IgA) и ЦИК. Впервые продемонстрировано, что утяжеление ЦП ассоциировано со смещением баланса в сторону провоспалительных цитокинов, нарастанием признаков угнетения клеточного и активации В-клеточного звена иммунитета. Выявлена взаимосвязь между показателями иммунитета и активностью АЛТ при хронических вирусных гепатитах. Показано, что усиление активности АЛТ сопряжено со смещения баланса в сторону Thl-провоспалительных цитокинов и снижением относительного количества естественных регуляторных Т-клеток (CD4+CD25+). Получены новые данные о характере и выраженности иммунных дисфункции в группах больных хроническими вирусными гепатитами с наличием и отсутствием анемии. Установлено, что развитие анемии ассоциировано со смещением баланса в сторону провоспалительных цитокинов, и происходит на фоне ослабления признаков активации гуморального иммунитета и уменьшения выраженности Т-клеточной недостаточности.

Практическая значимость:

Установленная взаимосвязь количественных и функциональных показателей циркулирующих лимфоцитов и моноцитов с интенсивностью воспалительного процесса в печени, тяжестью цирроза печени и развитием сопутствующих внепеченочных осложнений представляется важной как в плане дальнейшего изучения патогенеза цирроза печени, так и обоснования новых подходов к прогнозу течения и лечению хронических вирусных гепатитов. Выявленная сопряженность между смещением баланса в сторону провоспалительных цитокинов с активностью цитолиза и тяжестью цирроза печени является важным аргументом, обосновывающим необходимость противовоспалительной терапии в лечении больных ЦП. Можно полагать, что противовоспалительная терапия будет способствовать не только предотвращению прогрессии ЦП, но и положительным образом сказываться на восстановлении кроветворения. Основные положения, выносимые на защиту:

1. Прогрессия фиброза, нарастание активности АлТ, тяжести ЦП и развитие анемии у больных ХВГ связаны с иммунными механизмами.

2. Усиление спонтанной продукции ТЪ2-цитокинов (IL-4 и IL-13) в сочетании с активацией гуморального и подавлением клеточного иммунитета являются характерным признаком трансформации фиброза в цирроз печени.

3. Утяжеление ЦП, усиление активности АлТ и развитие анемии у больных ХВГ является следствием смещения баланса в сторону Thl/провоспалительных цитокинов.

Объем и структура диссертации:

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, пяти глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов и выводов. Материал изложен на 144 страницах машинописного текста, включающего 22 таблицы и 2 рисунка. Прилагаемая библиография содержит ссылки на 277 литературных источников, в том числе 211 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Агапитова, Светлана Викторовна

выводы

1. Течение хронических вирусных гепатитов (ХВГ), в том числе с исходом в цирроз печени (ЦП) сопровождается выраженными изменениями во всех звеньях иммунной системы, что проявляется усилением продукции Thl/провоспалительных и ТЬ2/противовоспалительных цитокинов, признаками угнетения клеточного- и активации гуморального иммунитета. При этом характер и степень изменений в иммунной системе ассоциированы с выраженностью фиброза, биохимической активностью, тяжестью ЦП и наличием внепеченочных осложнений, в частности, развитием анемического синдрома.

2. По сравнению с фиброзом II-III стадии больные с ЦП j характеризуются повышенной продукцией IL-4 и IL-13 на фоне дальнейшего нарастания провоспалительных цитокинов (IFN-y, TNF-a); снижением абсолютного количества Т-клеток, индекса соотношения CD4/CD8 и бактерицидной активности моноцитов и нейтрофилов, а также увеличением в сыворотке крови уровня иммуноглобулинов (IgM, IgA) и ЦИК, что свидетельствует о сопряженности прогрессии фиброза с преимущественной активацией гуморальной звена иммунной системы.

3. Нарастание тяжести ЦП ассоциировано со смещением баланса в сторону провоспалительных цитокинов, на фоне нарастания признаков угнетения клеточного иммунитета и активации В-клеточного звена, что подтверждается наличием прямой взаимосвязи индекса TNF-аЯЬ-10 и уровня продукции IFN-y и обратной взаимосвязи продукции IL-10 с баллом тяжести цирроза (по Child-Pugh); снижением количество CD3 Т-клеток, ИММ и ПАН, уровень которых обратно коррелирует с баллом тяжести ЦП, и нарастанием в сыворотке IgM и IgA.

4. Усиление биохимической активности у больных ХВГ ассоциировано с возрастанием уровня Thl/провоспалительных цитокинов, ослаблением негативного контроля со стороны естественных регуляторных Т-клеток и активации гуморального звена иммунитета, на что указывает возрастание

LPS-стимулированной продукции TNF-a и IFN-y и индексов, характеризующих баланс про-/противовоспалительных (TNF-a/IL-10) и Thl/Th2 (IFN-у/ IL-4) цитокинов, а также снижение CD4+CD25+ Т-клеток и исходно высокой концентрации IgA при нарастании уровня АлТ.

5. Развитие анемии у больных ЦП происходит на фоне усиления продукции Thl/провоспалительных цитокинов, ассоциированной с ослаблением признаков активации гуморального звена и подавления клеточного иммунитета, что подтверждается более высоким уровнем продукции Thl/провоспалительных цитокинов, восстановлением исходно сниженного содержания CD3 Т-клеток и снижением исходно повышенного количества CD 19 В-клеток у больных с анемическим синдромом, а также наличием значимых взаимосвязей между уровнем гемоглобина и указанными параметрами (прямых с индексом TNF-a/IL-10 и CD3 Т-клеток и обратных с уровнем LPS-стимулированной продукции IL-10 и количеством CD 19 В-к леток).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Агапитова, Светлана Викторовна, 2008 год

1. Альперин П.М. Анемии у печеночных больных: Автореф. дис. д. м. п. -М., 1954.

2. Апросина З.Г., Серов В. В. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1993. — Т. 1, № 2. — С. 27—33.

3. Апросина З.Г., Серов В.В. Хронические вирусные заболевания печени: пато- и морфогенез, клиническая характеристика. // Тер. арх. — 1995. — №5. —С. 77—80.

4. Апросина З.Г. Патогенез хронического гепатита В / З.Г. Апросина, В.В. Серов //Архив патологии —2001. — Т. 63. — № 2. — С. 58-61.

5. Апросина З.Г. Последние достижения в изучении вирусных гепатитов: от молекулярной биологии к лечению вирусного гепатита В. Лекция.

6. Апросина З.Г.//Русск. мед. журн.- 1996. -T.4.-N 3. -с. 174-177.

7. Асфандиярова Н.Г., Расилова X., Мухомеджанов И.В. Система иммунорегуляции при хронических активных заболеваниях печени вирусной этиологии. // Сов. медицина. 1987 - №5 - С. 15 - 18.

8. Блюм Х.Е. Гепатоцеллюлярная карцинома: современное состояние проблемы / Х.Е. Блюм // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии : научно-практический журнал. 2005. -Том 15.-N2.-С. 33-41.

9. Борисова М. А., Овчаренко Н. И., Аршинов П. С. и др. Вирусные гепатиты (клиника, диагностика, профилактика). Метод, рекомендации //-Симферополь, 1997.-32 с.

10. Буеверов А.О. Иммунологические механизмы повреждения печени. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1998 - № 5 - С. 18-21.

11. Бумагина Т.К. Состояние кроветворение у больных циррозом печени: Автореф. дис. к. м. н. -М., 1972.

12. Взаимодействие вирусов гепатита В и С с клетками иммунной системы макроорганизма / В.Т. Ивашкин, С.Н. Мамаев, А.О. Буеверов, Ю.О. Шульпекова // Клиническая лабораторная диагностика. — 2001. —№7. —С. 45-48.

13. Внепеченочные проявления хронических вирусных заболеваний печени / З.Г. Апросина, В.В. Серов, П.Е. Крель, Т.М. Игнатова // Архив патологии. — 1999.—№ 5. —С. 51-55.

14. Гользанд И.В., Благословенский Г.С. Хронический гепатит у детей.-Л.:Медицина, 1978.-184 с.

15. Горбаков В.В., Абдулаева Х.И., Антух Э.А. Клинико-морфологические особенности HBeAg-позитивного и HBeAg-негативного хронического гепатита В. Сборник материалов научно-практической конференции 5-го ЦВКГ ВВС. — Красногорск, 2004. — С. 74—79.

16. Е.М.Левченко Иммунологические аспекты патогенеза хронических вирусных гепатитов и циррозов печени.

17. Еналеева Д.Ш., Фазылов В.Х., Созинов А.С. Хронические вирусные гепатиты В и С. Что нужно знать о болезни? М.: «МЕДпресс-информ», 2003. - 140 с.

18. Закономерности персистенции HCV в плазме и лейкоцитах при хронической HCV-инфекции / Н.Д. Ющук, О.О. Знойко, Е.А. Климова и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2000. — № 4. — С. 59-63.

19. Золотницкая Р.П. // Лаб. Дело.-1975. № 7.-С. 395-397.

20. И. Г. Никитин, Г. И. Сторожаков. Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии 2001, №3, с.7-11

21. Ивашкин, В.Т. Клиническая гепатология сегодня и завтра / В.Т.Ивашкин, А.О.Буеверов // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2002.- Т. 12., № 1 С. 4-9.

22. Ивашкин, В.Т. Прогресс в изучении и терапии хронических вирусных гепатитов / В.Т.Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 1997.- Т.7., № 5 С. 22-26.

23. Кашина М.В., Тюрина И.Н. Содержание иммуноглобулинов основных классов Т и В - лимфоцитов в крови больных хроническим гепатитом. // Сб. научных работ, посвященных 10 - летию гор. клин, больницы -Екатеринбург, 1992 - С. 83 - 85.

24. Ключарева А.А. Современные препараты и схемы противовирусной терапии хронического гепатита С // Медицинская панорама. 2003. -№6. - С. 3 - 7.

25. Колобаев В.И. // Науч. труды Рязан. мед. ин-та- 1978.- Т.68,- С.91-103.

26. Конакова О.В. Морфометричш показники еритрощгпв периферично!' кров1 при гепатита А у дггей // Актуалып питания юпшчно1 шфектолопУ. Матер1али V зЧзду шфекцюшст1в Укра'ши.-Тернопшь, 1998.-С. 42-43.

27. Королько Ю.Р., Сарычева Т.Г. // Гематология и трансфузиология,-1988. №6,стр.26-29.

28. Лобзин Ю.В. и др. Воздушно-капельные инфекции / Ю.В.Лобзин,

29. B.П.Михайленко, Н.И.Львов.- СПб.: Фолиант, 2000.- 184с.

30. Лобзин Ю.В., Гусев Д.А., Жданов К.В., Волжанин В.М. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение. / Ю.В.Лобзин, Д.А.Гусев, К.В.Жданов, В.М.Волжанин. СПб., Изд-во: Фолиант, 2003. - 192с.

31. Логинов А.С., Царедворцева Т.М., Серова Т.И., Зорина М.М. Егорова Т.К. Иммунодиагностика хронического гепатита// Хронический гепатит. М., 1988 - С. 29 - 34.

32. Лок А.С.Ф., МакМахон Б.Дж. Хронический гепатит В: практические рекомендации Американской ассоциации по изучению заболеваний печени // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия2002. — Т. 4, №2. — С. 164—186.

33. Лопаткина Т.Н. Клиника гепатита С. Вирусные гепатиты: достижения и перспективы, 1997, № 1, с. 12-16.

34. Лучшев В.И. Особенности клинического течения и антителогенеза у больных HCV-инфекцией / В.И. Лучшев, Т.Я. Чернобровкина, С.Н. Жаров // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2005. — N 1 . —1. C. 34-38.

35. Лучшев В.И., Санин Б.И., Жаров С.Н. Вирусный гепатит С -глобальная проблема нашего времени / В.И. Лучшев, Б.И. Санин, С.Н. Жаров // Российский медицинский журнал. — 2004. — N 3 . — С. 4045.

36. Львов Д.К. Вирусные гепатиты / Д.К. Львов // Вопросы вирусологии.2002. — № 6. — С. 44-46.

37. Малеев В. В. Инфекционные болезни в России: Проблемы и пути их решения / В. В. Малеев, В. И. Покровский // Терапевтический архив. -2004. №4.-С. 5-9.

38. Маммаев С.Н. Субпопуляционный состав лимфоцитов крови больных хроническим гепатитом С в динамике интерферонотерапии / С.Н. Маммаев // Клиническая лабораторная диагностика. — 2002.— № 6. — С. 15-18.

39. Морфологическая диагностика заболеваний печени / Под ред. В. В. Серова, К. Лапиша. — М., 1989. 336 с.

40. Мусалатов Х.А., Миндадзе Н.А. Лечение нарушений обмен железа при циррозе печени и внепеченочной портальной гипертензии в пред- и после операционных периодах. М.,1994.

41. Никитин И. Г. Клиника, диагностика и эти о—патогенетическое лечение хронического HCV—-гепатита: Автореф. дис. д—ра мед. наук.1. М.,2000.

42. Никитин И., Сторожков И., Эттенгер О.А., Волынкин П.М. Хронический гепатит С // Российский мед. журнал 1998 - № 5 - С. 12 -17.

43. Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф. Регуляция эритропоэза: физиологические и клинические аспекты. М.: Медицина, 1987. - 272 с.

44. Павлов Ч.С., Золоторевский В.Б., Ивашкин В.Т. и соавт. Современные методы ранней диагностики фиброза печени // Клиническая медицина.- 2005. Т. 83, №12 - С.58-60.

45. Персистенция вирусов: иммунологические и патогенетические аспекты / А.Н. Маянский., А.Н. Бурков, Д.Г. Астафьев, С.П. Россанов // Клиническая медицина. — 1998. —■ № 12. — С. 19-25.

46. Подымова С.Д., Буеверов А.О. Аутоиммунные заболевания печени: связь с другой аутоиммунной патологией. // Тер. архив 1993 - №2 - С. 36-41.

47. Радченко В.Г. Оптимизация этиопатогенетической терапии Хронического гепатита С. / В.Г. Радченко, В.В. Стельмах, В.К. Козлов. Методические рекомендации. - СПб, 2004.

48. Радченко В.Г., Радченко О.Н. Печеночная энцефалопатия. / В.Г. Радченко, О.Н. Радченко // Пособие для врачей-терапевтов, гастроэнтерологов, инфекционистов. СПб, 2002.

49. Рахманова А.Г., Неверов В.А., Пригожина В.К. Инфекционные болезни: руководство. 2-е изд. СПб.: Питер, 2001. - 576 с.

50. Румянцев О.Н. Распространенность хронической инфекции вирусами гепатитов В и С. / О.Н. Румянцев, В.В. Горбаков, О.Н. Минушкин //Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2001. - Т. 11. -N 1. -С.17.

51. Серов В. В., Апросина 3. Г. // Арх. пат. — 1995. — Вып. 4. — С. 3—5.

52. Серов В. В., Попов М. С, Попова И. В. и др. // Арх. пат. — 1983. — Вып. 3. —С. 3—11.

53. Сондоре В.Ю., Васариня В.А., и др.// XI всес. конф. по клин, биохим. морф, и иммунол. Рига.,1983. С. 512-513.

54. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты.— Санкт-Петербург: Изд. Теза, 1998.-331 с.

55. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. СПб.: ТЕЗА, 1998, 325 с.

56. Соринсон С.Н., Шмелева B.C., Коротина О.В. Клинические формы ВГ В в свете вирусно иммунологической концепции его патогенеза.// Успехи гепатологии - 1984 - В. XI - С. 152 - 170.

57. Соринсон С.Н., Шмелева B.C., Коротина О.В. Клинические формы ВГ В в свете вирусно иммунологической концепции его патогенеза.// Успехи гепатологии - 1984 - В. XI - С. 152 - 170.

58. Титов Л.П. Интерферонотерапия хронического вирусного гепатита С. Минск.Бел.изд-е Тов-о "Хата"-1999.-С.346-348.

59. Учайкин В.Ф., Нисевич Н.И., Чередниченко Т.В. Вирусные гепатиты у детей.-М.: Медицина, 1994.-305 с.

60. Хаитов P.M. Современные представления о защите организма от инфекции / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. — 2000. — № 1. — С. 61-64.

61. Харченко Н.В., Порохницький В.Г., Топольницький B.C. BipycHi гепатити — К.: Фешкс, 2002 296 с.

62. Хронический вирусный гепатит С: особенности иммунитета у больных с персистенцией вируса в мононуклеарных клетках / И.Ф. Фридлянд, О.Н. Гришаева, М.П. Гришаев и др. // Иммунология. — 2002. — № 2.— С. 121-124.

63. Шерлок Ш., Дули Дж. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. Практич. рук.: Пер. с англ. / Под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. М.: Гэотар Медицина, 1999. 864 с.

64. Шустваль Н.Ф., Малый В.П. Центральная и периферическая гемодинамика у больных циррозом печени вирусного генеза // Современные проблемы диагностики и терапии гепатитов. Материалы науч.-практ. конф. с Международным участием.-Харьков, 2000., С. 157-160.

65. Щерлок Ш., Дули Дж. Заболевание печени и желчных путей, перевод с английского. М.,1999.

66. Яхонтова О.И., Дуданова О.Н. Роль иммунных комплексов при хронических заболеваниях печени и их динамика в процессе лечения.// Тер. архив 1992 - №2 - С. 10 - 15.

67. Abayli В., Canataroglu A., Akkiz Н. Serum profile of Т helper 1 and T helper 2 cytokines in patients with chronic hepatitis С virus infection. // Turk. J. Gastroenterol.-2003.-Vol. 1 .-P.7-11.

68. Agarwal D.P. Genetic polymorphisms of alcohol metabolizing enzymes. // Pathol. Biol. 2001. - Vol. 49. - N 9. - P.703-709.

69. Agnello V. Immune complexes in hepatitis C. // Hepatology. 1997. - Vol. 26. -N 6. - P.1375-1379.

70. Agnello V., Abel G. Localization of hepatitis С virus in cutaneous vasculitic lesions in patients with type II cryoglobulinemia. // Arthr. Rheum. 1997. - Vol. 40. - N 11. - P. 2007-2015.

71. Agnello V., Abel G., Knight G.B., Muchmore E. Detection of widespread hepatocyte infection in chronic hepatitis C. // Hepatology. 1998. - Vol. 28. -N 2. - P.573-584.

72. Albanis E., Friedman S.L. Hepatic fibrosis. Pathogenesis and principles of therapy // Clin. Liver Dis. — 2001.— Vol. 5. N 2. — P. 315—334.

73. Andreana A., Cesaro G., Giordano M.G. et al. Hepatitis-associated aplastic anemia: description of a new case. // Infez. Med. 2004. - Vol. 12. — N 4. — P.274-277.

74. Andrews N. C. Anemia of inflammation: the cytokine-hepcidin link. // J. Clin. Invest.- 2004.-Vol. 113.-P. 1251 1253.

75. Antiviral cell-mediated immune responses during hepatitis В and hepatitis С virus infections / C. Ferrari, A.Penna, A. Bertoletti et al. // Recent Results Cancer Res.— 1998. — Vol. 154. — P. 330-336.

76. Arthur M.J. Fibrogenesis II. Metalloproteinases and their inhibitors in liver fibrosis // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 2000. — Vol. 279. -N2.-P. G245—G249.

77. Arthur M.J. Reversibility of liver fibrosis and cirrhosis following treatment for hepatitis С // Gastroenterology. — 2002. — Vol. 122. N 5. — P. 1525—1528.

78. Asanza C.G., Garsia-Monzon C., Clemente G. et al. Immunohistochemical evidence of immunopathogenetic mechanisms in chronic hepatitis С recurrence after liver transplantation. // Hepatology. 1997. - Vol. 26. - N 3. - P.755-763.

79. Baer A.N., et al. Blunted erythropoietin response to anaemia in rheumatoid arthritis. Br J Haematol 1987; 66: 559-564.

80. Balan V., Schwartz D., Wu G.Y. et al. Erythropoietic response to anemia in chronic hepatitis С patients receiving combination pegylated interferon/ribavirin. // Am. J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 100. - N 2. -P.299-307.

81. Balla J., Jeney V., Varga Z. et al. Iron homeostasis in chronic inflammation. // Acta Physiol. Hung. 2007. - Vol. 94. -N 1-2. - P95-106.

82. Bataller R., Brenner D.A. Hepatic stellate cells as a target for the treatment of liver fibrosis. // Semin. Liver Dis. 2001. - Vol. 21. - N 3. - P.437-451.

83. Bataller R., Brenner D.A. Liver fibrosis // Clin. Invest.- 2005.- Vol. 115.- P. 209-218.

84. Bataller R., Gines P., Nicolas J.M. et al. Angiotensin II induces contraction and proliferation of human hepatic stellate cells // Gastroenterology. — 2000. —Vol. 118. -N 6. — P. 1149—1156.

85. Bataller R., North K.E., Brenner D.A. Genetic polymorphisms and the progression of liver fibrosis: a critical appraisal // Hepatology. — 2003. — Vol. 37. N 3. — P. 493—503.

86. Bataller R., Schwabe R.F., Choi Y.H. et al. NADPH oxidase signal transduces angiotensin II in hepatic stellate cells and is critical in hepatic fibrosis // J. Clin. Invest. — 2003. — Vol. 112. N 9. — P. 1383—1394.

87. Benyon R.C., Iredale J.P. Is liver fibrosis reversible? // Gut. — 2000 — Vol. 46. N 4. — P. 443—446.

88. Bertoletti A., Maini M.K. Protection or damage: a dual role for the virus-specific cytotoxic T lymphocyte response in hepatitis В and С infection? // Curr. Opin. Immunol.-2000.- Vol.l2.-P.403-408.

89. Bodenbender R.H. Aplastic anaemia and viral hepatitis // Lancet- 1971.-Vol.l.-P. 343.

90. Bogers W., Stad R., Van Es., Daba M. Both kupffer cells and liver cudothelial cells play an important role in the clearance of IgA and IgG immune complexes. // Res. Immunol. 1992 - Vol. 143. - N 2 - P. 219-224.

91. Boya P., Larrea E., Sola I. et al. Nuclear factor-kappa В in the liver of patients with chronic hepatitis C: decreased RelA expression is associated with enhanced fibrosis progression // Hepatology. — 2001. — Vol. 34. N 5. —P. 1041—1048.

92. Canbay A., Friedman S., Gores G.J. Apoptosis: the nexus of liver injury and fibrosis. // Hepatology. 2004. - Vol. 39. - N 2. - P.273-278.

93. Canbay A., Guicciardi M.E., Higuchi H. et al. Cathepsin В inactivation attenuates hepatic injury and fibrosis during cholestasis // J. Clin. Invest. — 2003, —Vol. 112. -N 2. — P. 152—159.

94. Canbay A., Higuchi H., Bronk S.F. et al. Fas enhances fibrogenesis in the bile duct ligated mouse: a link between apoptosis and fibrosis // Gastroenterology. — 2002. — Vol. 123.-N4. —P. 1323—1330.

95. Casini A., Ceni E., Salzano R. et al. Neutrophil-derived superoxide anion induces lipid peroxidation and stimulates collagen synthesis in human hepatic stellate cells: role of nitric oxide. // Hepatology. 1997. - Vol. 25. -N 2. - P.361-367.

96. Cavanaugh V.J., Guidotti L.G, Chisari F.K. Interleukin-12 inhibits hepatitis В virus replication in transgenic mice. // J.Virol. 1997. - Vol. 71. - N 4. - P.3236-3243.

97. Cengiz C., Turhan N., Yolcu O.F., Yilmaz S. Hepatitis associated with aplastic anemia: do CD8(+) kupffer cells have a role in the pathogenesis? // Dig. Dis. Sci. 2007. - Vol. 52. - N 9. - P.2438-2443.

98. Chisari F.V., Ferrari С. Hepatitis В virus immunopathogenesis. // Springer Semin Immunopathol.-V 1995.-Vol. 13.-P. 29-60.

99. Cho J.J., Hocher В., Herbst H. et al. An oral endothelin-A receptor antagonist blocks collagen synthesis and deposition in advanced rat liver fibrosis // Gastroenterology. — 2000. — N 118. N 6. — P. 1169—1178.

100. Cirera I., Bauer T.M., Navasa M. Bacterial translocation of enteric organisms in patients with cirrhosis. // J Hepatol.-2001.-Vol.34.-P.32-37.

101. Corpechot C., Benlian P., Barbu V. et al. Apolipoprotein E polymorphism, a marker of disease severity in primary biliary cirrhosis? // J. Hepatol. -2001,-Vol. 35. -N 3. P.324-328.

102. Cotrina M., Buti M., Jardi R. et al. Study of HLA-II antigens in chronic hepatitis С and В and in acute hepatitis B. // Gastroenterol. Hepatol. 1997. -Vol. 20. -N 3. - P. 115-118.t

103. Czaja J.A., Carpenter H.A. Histological findings in chronic hepatitis С i with autoimmune features. // Hepatology. 1997. - Vol. 26. - N 2. - P.459466.

104. Dalmark S. Psychological work environment-half could be enough. Interview by Mette Fjordbo. // Sygeplejersken. 1994. - Vol. 94. - N 20. -P.20-21.

105. Dan A.A., Martin L.M., Crone C. et al. Depression, anemia and health-related quality of life in chronic hepatitis C. // J. Hepatol. 2006. - Vol. 44. -N 3. - P.491-498.

106. Day C.P. The potential role of genes in nonalcoholic fatty liver disease. // Clin. Liver Dis. 2004. - Vol. 8. - N 3. - P.673-691.

107. Degoul F., Sutton A., Mansouri A. et al. Homozygosity for alanine in the mitochondrial targeting sequence of superoxide dismutase and risk forsevere alcoholic liver disease. // Gastroenterology. 2001. - Vol. 120. - N 6. — P.1468-1474.

108. Dixon J.B., Bhathal P.S., Hughes N.R., O'Brien P.E. Nonalcoholic fatty liver disease: Improvement in liver histological analysis with weight loss. // Hepatology. 2004. - Vol. 39. - N 6. - P. 1647-1654.

109. Donaldson P., Agarwal K., Craggs A. et al. HLA and interleukin 1 gene polymorphisms in primary biliary cirrhosis: associations with disease progression and disease susceptibility. // Gut. 2001. - Vol 48. — N 3. — P.397-402.

110. Dunn A., Lo V., Donnelly S. The role of the kidney in blood volume regulation: the kidney as a regulator of the hematocrit. // Am. J. Med. Sci. -2007.-Vol. 334.-N 1.-P.65-71.

111. Dusheiko G. A pill a day, or two, for hepatitis B? // Lancet. 1999. - Vol. 353. -N 9158. - P. 1032-1033.

112. Ferrari C., Urbani S., Penna A. et al. Immunopathogenesis of hepatitis С virus infection. // J. Hepatol. 1999. - Vol. 31. - Suppl 1 - P.31- 38.

113. Forbes S.J., Russo F.P., Rey V. et al. A significant proportion of myofibroblasts are of bone marrow origin in human liver fibrosis V/ Gastroenterology. — 2004. — Vol. 126. N 4. — P. 955—963.

114. Friedman S.L. Liver fibrosis — from bench to bedside // J. Hepatol.— 2003.—Vol. 38. Suppl 1.—P. S38—S53.

115. Friedman S.L. Molecular regulation of hepatic fibrosis, an integrated cellular response to tissue injury. // J Biol Chem.- 2000.-Vol. 275.-P.2247-2250.

116. Friedman S.L., Roll F.J., Boyles J., Bissell, D.M. Hepatic lipocytes: the principal collagen-producing cells of normal rat liver. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1985. - Vol. 82. - P.8681-8685.

117. Fujie H., Yotsuyanagi H., Moriya K. et al. Steatosis and intrahepatic hepatitis С virus in chronic hepatitis. // J. Med. Virol. 1999. - Vol. 59. - N2. P.141-145.

118. Gabele E., Brenner D.A., Rippe R.A. Liver fibrosis: signals leading to the amplification of the fibrogenic hepatic stellate cell // Front. Biosci. — 2003. — Vol. 8. — P.d69—d77.

119. Galli A., Crabb D.W., Ceni E. et al. Antidiabetic thiazolidinediones inhibit collagen synthesis and hepatic stellate cell activation in vivo and in vitro // Gastroenterology. — 2002. — N 122. N 7. — P. 1924—1940.

120. Geerts A. History, heterogeneity, developmental biology, and functions of quiescent hepatic stellate cells // Semin. Liver Dis. — 2001. — Vol. 21. N3,—P. 311—335.

121. Gines P., Cardenas A., Arroyo V., Rodes J. Management of cirrhosis and ascites. // N. Engl.J. Med. 2004. - Vol. 350. - N 16. - P. 1646-1654.

122. Goldwasser E., Beru N., Smith D. Erythropoietin. // Immunol. Ser. 1990. -Vol. 49. -P.257-276.

123. Goldwasser E., et al. Erythropoietin: the primary regulator of red cell formation. Handbook of experimental pharmacology. Sporn, MB and AB Roberts eds., Springer-Verlag, Berlin 1990; 747-770.

124. Gressner A.M., Weiskirchen R., Breitkopf K., Dooley S. Roles of TGF-beta in hepatic fibrosis // Front. Biosci. — 2002.— Vol. 7.— P. d793— d807.

125. Guidotti L.G, Chisari F.V. To kill or to cure: options in host defense against viral infection. // Curr. Opin. Immunol. 1996. - Vol. 8. - N 4. -P.478-483.

126. Guinard D., Hydegger U., Lambert P.H., Miescher P.A. Physiopathologia de l'infection par le virus de l'hepatite В // Schweiz. med. Wschr.-1975.-Bd. 105,-S. 1133-1040.

127. Gunga H.C., Kirsch K.A., Roecker L. et al. Erythropoietin regulations in humans under different environmental and experimental conditions. //

128. Respir. Physiol. Neurobiol. 2007. - Vol. 158. -N 2-3. - P.287-297.

129. Hammel P., Couvelard A., O'Toole D. et al. Regression of liver fibrosis after biliary drainage in patients with chronic pancreatitis and stenosis of the common bile duct. // N. Engl. J. Med. 2001. - Vol. 344. - N 6. - P.418-423.

130. Higuchi H., Gores G.J. Mechanisms of liver injury: an overview. // Curr. Mol. Med. 2003. - Vol. 3. - N 6. - P.483^190.

131. Hilgard P., Schreiter Т., Stockert R.J. et al. Asialoglycoprotein receptor facilitates hemolysis in patients with alcoholic liver cirrhosis. // Hepatology. -2004.-Vol. 39. -N 5. P. 1398-1407.

132. Hodges V.M., Rainey S., Lappin T.R., Maxwell A.P. Pathophysiology of anemia and erythrocytosis. // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2007. - Vol. 64. -N 2. - P.139-158.

133. Jelkmann W. Erythropoietin: structure, control of production, and function. Physiol Reviews 1992; 72: 449-489.

134. Jelkmann W., et al. Modulation of the production of erythropoietin by cytokines: in vitro studies and their clinical applications. Contr Nephrol 1990; 87: 68-77.

135. Jonsson J.R., Clouston A.D., Ando Y. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition attenuates the progression of rat hepatic fibrosis. // Gastroenterology.-2001.-Vol. 121.-N 1. P. 148-155.

136. Jurado Garcia J.M., Torres Sanchez E., Olmos Hidalgo D., Alba Conejo E. Erythropoietin pharmacology. // Clin. Transl. Oncol. 2007. - Vol. 9. - N 11. - P.715-722.

137. Kalluri R., Neilson E.G. Epithelial-mesenchymal transition and its implications for fibrosis. // J. Clin. Invest. 2003. - Vol. 112. - N 12. -P. 1776-1784.

138. Kamada Y., Tamura S., Kiso S. et al. Enhanced carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in mice lacking adiponectin // Gastroenterology. — 2003. —N 125.-N 6. —P. 1796—1807.

139. Kanno K., Tazuma S., Chayama K. ATlA-deficient mice show less severe progression of liver fibrosis induced by CC1 (4) // Biochem. Biophys. Res. Commun.—2003, —Vol. 308.-N 1, —P 177—183.

140. Katavetin P., Tungsanga K., Eiam-Ong S., Nangaku M. Antioxidative effects of erythropoietin. // Kidney Int. Suppl. 2007. - N 107. - P.S10-S15.

141. Kaviratne M., Hesse M., Leusink M., Cheever A.W., Davies S.J., McKerrow J.H., Wakefield L.M., Letterio J .J., Wynn T.A. IL-13 Activates a Mechanism of Tissue Fibrosis That Is Completely TGF-b Independent. // J. Immunol.-2004.-Vol. 173 .-P.4020-4029.

142. Kinnman N., Housset C. Peribiliary myofibroblasts in biliary type liver fibrosis // Front. Biosci.— 2002.— Vol. 7.— P.d496—d503.

143. Kmiec Z. Cooperation of liver cells in health and disease. // Adv. Anat. Embryol. Cell Biol. 2001. - Vol. 161.- III-X1II. - P. 1-151.

144. Knittel Т., Kobold D., Saile B. et al. Rat liver myofibroblasts and hepatic stellate cells: different cell populations of the fibroblast lineage with fibrogenic potential. // Gastroenterology. 1999. - Vol. 117. — N 5. — P.1205-1221.

145. Kono H., Rusyn I., Yin M. et al. NADPH oxidase-derived free radicals are key oxidants in alcohol-induced liver disease. // J. Clin. Invest. 2000. -Vol. 106. - N 7. - P.867-872.

146. Koziel M.J. The role of immune responses in the pathogenesis of hepatitis С virus infection / M.J. Koziel. // J. Vir. Hepat. — 1997. — Vol. 4. — № 2.1. P. 31-41.

147. Koziel M.J., Walker B.D. Characteristics of the intrahepatic cytotoxic T lymphocyte response in chronic hepatitis С virus infection. // Springer Semin. Immunopathol. 1997. - Vol. 19. -N 1. - P.69-83.

148. Lemon S.M. Targeting the achilles' heel of hepatitis С virus // Hepatology.- 1997. Vol. 25. - N 4 - P. 1035-1037.

149. Lindquist J.N., Marzluff W.F., Stefanovic B. Fibrogenesis. III. Posttranscriptional regulation of type I collagen // Am. J. Physiol.

150. Gastrointest. Liver Physiol. — 2000. — Vol. 279. N 3. — P. G471— G476.

151. Lindquist J.N., Parsons C.J., Stefanovic В., Brenner D.A. Regulation of alphal (I) collagen messenger RNA decay by interactions with alphaCP at the 3?-untranslated region // J. Biol. Chem. — 2004. — Vol. 279. N 22. — P. 23822—23829.

152. Lok A.S.F. Hepatitis В infection: pathogenesis and menegement / A.S. F. Lolc // J. Hepatology. — 2000. —Vol. 32. — P. 89-97.

153. Lorenz E., Messner H., Mutz I. Hepatitis epidimica und Knochenmarksdepression // Klin. Padiatr- 1974 -Bd. 186 S. 37-41.

154. Lu J., Basu A., Melenhorst J.J. et al. Analysis of T-cell repertoire in hepatitis-associated aplastic anemia. // Blood. — 2004. — Vol. 103. N 12. -P.4588-4593.

155. Ludwiczek S., Aigner E., Theurl I., Weiss G. Cytokine-mediated regulation of iron transport in human monocytic cells. // Blood.-2003.-Vol. 101.-P.4148-4154.

156. Magness S.T., Bataller R., Yang L., Brenner D.A. A dual reporter gene transgenic mouse demonstrates heterognity in hepatic fibrogenic cell populations // Hepatology. — 2004. — Vol. 40. N 5. — P. 1151—1159.

157. Maher J.J. Interactions between hepatic stellate cells and the immune system. // Semin. Liver Dis. 2001. - Vol. 21. -N 3. - P.417^126.

158. Mann D.A., Smart D.E. Transcriptional regulation of hepatic stellate cell activation // Gut. — 2002. — N 50. N 6. — P. 891—896.

159. Manns M.P., Obermayer-Straub P. Cytochromes P450 and uridine triphosphate-glucuronosyltransferases: model autoantigens to study drug-induced, virus-induced, and autoimmune liver disease. // Hepatology. -1997. Vol. 26. - N 4. - P.1054-1066.

160. Marra F. Chemokines in liver inflammation and fibrosis // Front. Biosci. — 2002, —Vol. 7. — P.dl899—dl914.

161. Marra F. Hepatic stellate cells and the regulation of liver inflammation. // J. Hepatol. 1999. - Vol. 31. - N 6. - P. 1120-1130.

162. Marra F., Efsen E., Romanelli R.G. et al. Ligands of peroxisome proliferator-activated receptor gamma modulate profibrogenic and proinflammatory actions in hepatic stellate cells. // Gastroenterology. -2000. Vol. 119. - N 2. - P.466-478.

163. Marsden J.T., et al. Monitoring erythropoietin therapy for anaemia of chronic renal failure by serum erythropoietin assays. Ann Clin Biochem March 1993; 30 (Pt2): 205-206.

164. Martinelli A.L., Franco R.F., Villanova M.G. et al. Are haemochromatosis mutations related to the severity of liver disease in hepatitis С virus infection? //Acta Haematol. 2000. - Vol. 102. -N 3. - P. 152-156.

165. Matsumura I., Kanakura Y. Pathogenesis of anemia of chronic disease. Nippon Rinsho. 2008. - Vol. 66. - N 3. - P.535-539.

166. Mchrotra P.T., Wu D., Crim J.A. et al. // J. Immunol. — 1998. — Vol. 151, —P. 2444—2452.

167. Means R. Jr. Recent developments in the anemia of chronic disease. Current Hematology Reports 2003; 2: 116-121.

168. Means R.T., Sanford B.K. Progress in understanding the pathogenesis of the anemia of chronic disease. Blood 1992; 80(7): 1639-1647.

169. Metcalf D. Hematopoietic cytokines. // Blood. 2008. - Vol. 111. - N 2. -P.485-491.

170. Milani S., Herbst H., Schuppan D. et al. Procollagen expression by nonparenchymal rat liver cells in experimental biliary fibrosis. // Gastroenterology. 1990.-Vol. 98.-N 1. - P. 175-184.

171. Milich D.R. Pathobiology of acute and chronic hepatitis В virus infection: an introduction. // J. Viral Hepatit. 1997. - Vol. 4. - Suppl 2. - P.25-30.

172. Miller C.B., et al. Decreased erythropoietin response in patients with anemia of cancer. New Engl J Med 1990; 322: 1689-1692.

173. Moriya K., Yotsuyanagi H., Shintani Y. et al. Hepatitis С virus core protein induces hepatic steatosis in transgenic mice. // J. Gen. Virol. 1997. -Vol. 78. -Pt 7. - P. 1527-1531.

174. Musaji A., Meite M., Detalle L. et al. Enhancement of autoantibody pathogenicity by viral infections in mouse models of anemia and thrombocytopenia. // Autoimmun. Rev. 2005. - Vol. 4. - N 4. - P.247-252.

175. Nacoulma E.W., Zongo S., Drabo Y.J., Bougouma A. Types of anaemia in patients with cirrhosis at the Yalgado Ouedraogo hospital centre of Ouagadougou (Burkina Faso). // Sante. 2007. - Vol. 17. - N 2. - P.87-91.

176. Naito M., Hasegawa G., Ebe Y., Yamamoto T. Differentiation and function of Kupffer cells // Med. Electron Microsc. — 2004. — Vol. 37. N 1. —P. 16—28.

177. Naoumov N.V., Rossol S. Studies of interleukin-12 in chronic hepatitis В virus infection. // J. Viral Hepatit. 1997. - Vol. 4. - Suppl 2. - P.87-91.

178. Napoli J., Bishop G.A., McGuinness P.H. et al. Progressive liver injury in chronic hepatitis С infection correlates with increased intrahepatic expression of Thl-associated cytokines. // Hepatology. 1996. - Vol. 24. -N 4. - P.759-765.

179. Nasir A., Arora H.S., Kaiser H.E. Apoptosis and pathogenesis of viral hepatitis С an update. // In vivo. - 2000. - Vol. 14. -N 1. - P.297-300.

180. Nelson D.R., Marousis C.G., Davis G. et al. The role of hepatitis С virus-specific cytotoxic T lymphocytes in chronic hepatitis C. // J. Immunol. -1997. Vol. 158. -N 3. - P.1473-1481.

181. Nelson D.R., Marousis C.G., Ohno T. et al. Intrahepatic hepatitis С virus-specific cytotoxic T lymphocyte activity and response to interferon alfa therapy in chronic hepatitis C. // Hepatology. 1998. - Vol. 28. - N 1. -P.225-230.

182. Nicolaescu Т. I' investigation des sous-population lymphocytaies, dans les hepatophathies chronignes I' intervention de lu predrisolone dans les foruees actives // Sem. Hosp. Paris. 1986. - Vol. 62. - N 1-2. - P. 17-22.

183. Nijhawan S., Joshi A., Shende A. et al. EBV-associated hepatitis with aplastic anemia. // J. Assoc. Physicians India. 2005. - Vol. 53. - P.1079.

184. O'Brien С J., Danaedson P., Farlane J. et al. Cell-mediated immunity and suppresor-T-cell defects to liver-derived antigens in families of patients with autoimmune chronic active hepatitis// Lancet. 1986. - Vol. 1. - N 8477. -P.350-353.

185. Oben J.A., Roskams Т., Yang S. et al. Hepatic fibrogenesis requires sympathetic neurotransmitters // Gut. — 2004. — Vol. 53. N 3. — P. 438—445.

186. Oben J.A., Yang S., Lin H. et al. Norepinephrine and neuropeptide Y promote proliferation and collagen gene expression of hepatic myofibroblastic stellate cells. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003. -Vol. 302. - N 4. - P.685-690.

187. Olaso E., Ikeda K., Eng F.J. et al. DDR2 receptor promotes MMP-2-mediated proliferation and invasion by hepatic stellate cells. // J. Clin. Invest. 2001. - Vol. 108. - N 9. - P.1369-1378.

188. Ortiz V., Berenguer M., Rayon J.M. et al. Contribution of obesity to hepatitis C-related fibrosis progression // Am. J. Gastroenterol. — 2002. — Vol. 97. -N 9. — P. 2408—2414.

189. Paik Y.H., Schwabe R.F., Bataller R. et al. Toll-like receptor 4 mediates inflammatory signaling by bacterial lipopolysaccharide in human hepatic stellate cells // Hepatology. — 2003. — Vol. 37. N 5. — P. 1043—1055.

190. Paizis G., Cooper M.E., Schembri J.M. et al. Up-regulation of components of the rennin-angiotensin system in the bile ductligated rat liver // Gastroenterology. — 2002. — Vol. 123. -N 5. — P. 1667—1676.

191. Paizis G., Gilbert R.E., Cooper M.E. et al. Effect of angiotensin II type 1 receptor blockade on experimental hepatic fibrogenesis. // J. Hepatol. -2001.-Vol. 35. -N 3. P.376-385.

192. Pape G.R., Gerlach T.J., Diepoldier H.M. et al. Role of the specific T-cell response for clearance and control of hepatitis С virus. // J. Viral Hepatit. -1999. Vol. 6. - Suppl 1. - P.36-40.

193. Pares A., Caballeria J., Bruguera M. et al. Histological course of alcoholic hepatitis. Influence of abstinence, sex and extent of hepatic damage. // J. Hepatol. 1986. - Vol. 2. - N 1. - P.33-42.

194. Peters M., Verting I., Yershwin E., Melich O. Immunology and Liver // Hepatology 1991. - Vol. 13 - N 5. - P. 977-994.

195. Phillips R.J., Burdick M.D., Hong K. et al. Circulating fibrocytes traffic to the lungs in response to CXCL12 and mediate fibrosis. // J. Clin. Invest. -2004. Vol. 114. - N 3. - P.438-446.

196. Pileri P., Uematsu Y., Campagnoli S. et al. Binding of hepatitis С virus to CD81. // Science. 1998. - Vol. 282. -N 5390. - P.938-941.

197. Pinzani M. Liver fibrosis. // Springer Semin. Immunopathol. 1999. -Vol. 21. — P.475-490.

198. Pinzani M. PDGF and signal transduction in hepatic stellate cells. // Front. Biosci. 2002. - Vol. 7. - P.dl720-dl726.

199. Pinzani M., Gesualdo L., Sabbah G.M., Abboud H.E. Effects of platelet-derived growth factor and other polypeptide mitogens on DNA synthesis andgrowth of cultured rat liver fatstoring cells. // J. Clin. Invest. 1989. - Vol. 84. — P.1786-1793.

200. Powell E.E., Edwards-Smith C.J., Hay J.L. et al. Host genetic factors influence disease progression in chronic hepatitis C. // Hepatology. 2000. -Vol. 31. - N 4. - P.828-833.

201. Poynard Т., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC groups. // Lancet. 1997. - Vol. 349. - N 9055. - P.825-832.

202. Poynard Т., Ratziu V., Benhamou Y. et al. Natural history of HCV infection. // Baillieres Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2000. - Vol. 14. -N 2. - P.211-228.

203. Raetsch C., Jia J.D., Boigk G., Bauer M., HahnE.G., Riecken E-O., Schuppan D. Pentoxifylline downregulates profibrogenic cytokines and procollagen I expression in rat secondary biliary fibrosis. // Gut.-2002.-Vol.50.-P.241-247.

204. Ramadori G., Saile B. Portal tract fibrogenesis in the liver. // Lab. Invest. -2004,- Vol. 84. -N2. -P.153-159.

205. Ramalho L.N., Ramalho L.N., Castro-e-Silva Junior O. et al. Effect of losartan, an angiotensin II antagonist, on secondary biliary cirrhosis. // Hepatogastroenterology. 2002. - Vol. 49. - N 47. - P. 1499-1502.

206. Ramsay A.J., Ruby J., Ramshaw I.A. A case for cytokines as effector molecules in the resolution of virus infection. // Immunol. Today. 1993. -Vol. 14. — N 4. - P. 155-157.

207. Ray R.B., Steele R., Meyer K., Ray R. Hepatitis С virus core protein represses p21WAFl/Cipl/Sidl promoter activity. // Gene. 1998. - Vol. 208.-N2. -P.331-336.

208. Ray R.B., Steele R., Meyer K., Ray R. Transcriptional repression of p53 promoter by hepatitis С virus core protein. // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272.-N 17. - P.10983-10986.

209. Reiner S.I. T helper cell differentiation in immune response / S.I. Reiner, R.A. Seder // Curr. Opin. Immunol. 1995. — Vol. 7. — P. 360-366.

210. Rippe R.A., Schrum L.W., Stefanovic B. et al. NF-kappaB inhibits expression of the alphal(I) collagen gene. // DNA Cell Biol. 1999. - Vol. 18.-N 10. -P.751-761.

211. Rizzetto M. Viral hepatitis in the third millennium. // Res. Virol. 1998. -Vol. 149. -N 5. -P.251-256.

212. Romagnani S. The Thl/Th2 paradigm / S. Romagnani // Immunol. Today. — 1997,—Vol. 18.—P. 263-266.

213. Safadi R., Ohta M., Alvarez C.E. et al. Immune stimulation of hepatic fibrogenesis by CD8 cells and attenuation by transgenic interleukin-10 from hepatocytes // Gastroenterology. — 2004. — Vol. 127. N 3. — P. 870— 882.

214. Sasaki K., Tsutsumi A., Wakamiya N. et al. Mannose-binding lectin polymorphisms in patients with hepatitis С virus infection. // Scand. J. Gastroenterol. 2000. - Vol. 35. - N 9. - P.960-965.

215. Sato M., Suzuki S., Senoo H. Hepatic stellate cells: unique characteristics in cell biology and phenotype // Cell Struct. Funct. — 2003. — Vol. 28. N 9. —P. 105—112.

216. Savage W.J., DeRusso P.A., Resar L.M. et al. Treatment of hepatitis-associated aplastic anemia with high-dose cyclophosphamide. // Pediatr. Blood Cancer. 2007. - Vol. 49. - N 7. - P.947-951.

217. Schaffner F., Klion F.M. Chronic hepatitis. // Annu. Rev. Med. 1968. -Vol. 19. — P.25—38.

218. Schulte-Hermann R., Bursch W., Grasl-Kraupp B. // Progress in Liver Disease / Eds J. L. Boyer, R. K. Ockner. — 1995. — Vol. 13. — P. 1—36.

219. Schuppan D., Krebs A., Bauer M., Hahn E.G. Hepatitis С and liver fibrosis. // Cell Death Differ. 2003. - Vol. 10. - Suppl 1. - P.S59-S67.

220. Schwabe R.F., Bataller R., Brenner D.A. Human hepatic stellate cells express CCR5 and RANTES to induce proliferation and migration // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 2003. — Vol. 285. N 5. — P.G949—G958.

221. Schwabe R.F., Schnabl В., Kweon Y.O., Brenner D.A. CD40 activates NF-kappa В and c-Jun N-terminal kinase and enhances chemokine secretion on activated human hepatic stellate cells // J. Immunol. — 2001. — Vol. 166.-N 11. — P. 6812—6819.

222. Schwabe R.F., Uchinami H., Qian T. et al. Differential requirement for c-Jun NH2-terminal kinase in TNFalpha- and Fas-mediated apoptosis in hepatocytes // FASEB J. — 2004. — Vol. 18. -N 6. — P. 720—722.

223. Searle J., Harmon B.V., Kerr J.F.R. The significance of cell death by apoptosis in hepatobiliary disease. // J. Gastroenterol. Hepatol. — 1987. — Vol.2.—P. 77-96.

224. Semenza G.L., Wang G.L. A nuclear factor induced by hypoxia via de novo protein synthesis binds to the human erythropoietin gene enhancer at a site required for transcriptional activation. // Mol. Cell Biol. 1992. - Vol. 12.-N 12. - P.5447-5454.

225. Shek F.W., Benyon R.C. How can transforming growth fac-tor beta be targeted usefully to combat liver fibrosis? // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2004.—Vol. 16. -N 2. — P. 123—126.

226. Sherwood J.B., Goldwasser E. A radioimmunoassay for erythropoietin. // Blood. 1979.-Vol. 54. -N 4. - P.885-893.

227. Shi Z., Wakil A.E., Rockey D.C. Strainspecific differences in mouse hepatic wound healing are mediated by divergent T helper cytokine responses. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1997. - Vol. 94. - N 20. -P.10663-10668.

228. Soyer M.T., Ceballos R., Aldrete J.S. Reversibility of severe hepatic damage caused by jejunoileal bypass after re-establishment of normal intestinal continuity. // Surgery. 1976. - Vol. 79. -N 5. - P.601-604.

229. Spivak J.L., et al. Serum immunoreactive erythropoietin in HIV-infected patients. J Am Med Assoc 1989; No. 21, 261: 3104-3107.

230. Streetz K.L., Таске F., Leifeld L. et al. Interleukin 6/gpl30-dependent pathways are protective during chronic liver diseases // Hepatology. —2003. — Vol. 38. N 3. — P. 218—229.

231. Sun Q.-L., Ran W. Review of cytokine profiles in patients with hepatitis. // World J. Gastroenterol.- 2004.-Vol.l5P.-1709-1715.)

232. Suskind D.L., Muench M.O. Searching for common stem cells of the hepatic and hematopoietic systems in the human fetal liver: CD34+ cytokeratin 7/8+ cells express markers for stellate cells // J. Hepatol. —2004. — Vol. 40. N 2. — P.261—268.

233. T Bottler, HC Spangenberg, С Neumann-Haefelin, E Panther, Fvon Weizsacker, HE Blum, R Thimme. Regulatory T Cells Suppress Virus-Specific CD8+ T Cell Proliferation During Chronic Hepatitis С Virus Infection. // Z Gastroenterol 2005; 43

234. Takehara Т., Tatsumi Т., Suzuki T. et al. Hepatocyte-specific disruption of (i

235. Bcl-xL leads to continuous hepatocyte apoptosis and liver fibrotic responses // Gastroenterology. — 2004. — Vol. 127. -N 4. — P. 1189—1197.

236. Thomas H.C., Thurz M.R. Immunogenetics of hepatitis В virus infection. // J. Viral Hepatit. 1997. - Vol. 4. - Suppl 2. - P.98-100.

237. Thorburn D., Curry G., Spooner R. et al. The role of iron and haemochromatosis gene mutations in the progression of liver disease in chronic hepatitis C. // Gut. 2002. - Vol. 50. - N 2. - P.248-252.

238. Thurman R.G. Alcoholic liver injury involves activation of Kupffer cells by endotoxin. // Am. J. Physiol. 1998. - Vol. 275. - N 4 (Pt 1). - P.G605-G611.

239. Tilg H., Jalan R., Kaser A., Davies N.A., Offner F.A., Hodges S.J. Antitumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody therapy in severe alcoholic hepatitis. //J. Hepatol.- 2003.-Vol.38.-P. 419-425.

240. Tilg H., Ulmer H., Kaser A., Weiss G. Role of IL-10 for induction of anemia during inflammation.// J. Immunol.-2002.-Vol.l69.-P.2204-2209.

241. Tsai S.L., Liaw Y.F., Chen M.N. et al. Detection of type 2-like T-helper cells in hepatitis С virus infection: implications for hepatitis С virus chronicity. //Hepatology. 1997. - Vol. 25. -N 2. - P.449-458.

242. Ueberham E., Low R., Ueberham U. et al. Conditional tetracyclineregulated expression of TGF-betal in liver of transgenic mice leads to reversible intermediary fibrosis // Hepatology. — 2003. — Vol. 37. -N5. —P.1067—1078.

243. Valenti L., Pulixi E.A., Arosio P. et al. Relative contribution of iron genes, dysmetabolism and hepatitis С virus (HCV) in the pathogenesis of altered iron regulation in HCV chronic hepatitis. // Haematologica. 2007. - Vol. 92. -N 8. - P.1037-1042.

244. Vinas O., Bataller R., Sancho-Bru P. et al. Human hepatic stellate cells show features of antigen-presenting cells and stimulate lymphocyte proliferation.//Hepatology.-2003.-Vol. 38. -N 4. P.919-929.

245. Wei H.S., Li D.G., Lu H.M. et al. Effects of ATI receptor antagonist, losartan, on rat hepatic fibrosis induced by CC1(4). // World J. Gastroenterol. 2000b. - Vol. 6. - N 4. - P.540-545.

246. Wei H.S., Lu H.M., Li D.G. et al. The regulatory role of AT 1 receptor on activated HSCs in hepatic fibrogenesis: effects of RAS inhibitors on hepatic fibrosis induced by CC1(4). // World J. Gastroenterol. 2000a. - Vol. 6. - N 6. - P.824-828.

247. Weiss G., Bogdan C., Hentze M.W. 1997. Pathways for the regulation of macrophage iron metabolism by the anti-inflammatory cytokines IL-4 and IL-13. // J. Immunol.-Vol. 158.-P.420-426.

248. Weiss G., Goodnough L. T. Anemia of Chronic Disease.// N. Engl. J. Med.-2005.-Vol. 352.-P.1011 1023.

249. Wei R., Chen В., Gan T.F., Zhou X.M., Zhang Y.Q., Ren D.L. Application of flow cytometry to analyzing the activation states of peripheral blood mononuclear cells CD 14 macrophage. // Chin J Lab Med.- 2003.-Vol.26.1. P.1-4.

250. Wheeler M.D., Kono H., Yin M. et al. The role of Kupffer cell oxidant production in early ethanol-induced liver disease. // Free Radic. Biol. Med. -2001.-Vol. 31.-N 12. P.1544-1549.

251. Williams E.J., Benyon R.C., Trim N. et al. Relaxin inhibits effective collagen deposition by cultured hepatic stellate cells and decreases rat liver fibrosis in vivo // Gut. — 2001. — N 49. N 4. — P. 577—583.

252. Yewdell J.W., Bennink J.R. Cell biology of antigen processing and presentation to major histocompatibility complex class I molecule-restricted T lymphocytes. // Adv. Immunol. 1992. - Vol. 52. - P.l-123.

253. Yoshida Т., Ogata H., Kamio M. et al. SOCS1 is a suppressor of liver fibrosis and hepatitis-induced carcinogenesis // J. Exp. Med. 2004. - Vol. 199.-N 12. - P.1701-1707.

254. Yoshiji H., Kuriyama S., Yoshii J. et al. Tissue inhibitor of metalloproteinases-1 attenuates spontaneous liver fibrosis resolution in the transgenic mouse // Hepatology. 2002. - Vol. 36. - N 4. (Pt 1). - P.850-860.

255. Yu C., Wang F., Jin C. et al. Role of fibroblast growth factor type 1 and 2 in carbon tetrachloride-induced hepatic injury and fibrogenesis // Am. J. Pathol. 2003. - Vol. 163. - N 4. - P. 1653-1662.