Патогенез и профилактика плацентарной недостаточности и синдрома потери плода у беременных с вирусными инфекциями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, доктор медицинских наук Долгушина, Наталия Витальевна

• Долгушина, Наталия Витальевна
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Долгушина, Наталия Витальевна

Список сокращений стр.

Введение стр. 5

Актуальность проблемы стр. 5

Цель и задачи исследования стр. 10

Научная новизна и практическая значимость стр. 11

Глава 1. Хронические и латентные вирусные инфекции, стр. 15-69 эндотелиопатия и плацентарная недостаточность

Структура репродуктивных потерь стр. 15-24 Влияние вирусной инфекции на развитие беременности

1.1. Внутриутробное инфицирование стр. 25

1.2. Нарушение маточного и общего иммунитета при вирусном инфицировании стр. 26

1.3. Эндотелиальные повреждения при вирусных инфекциях во время беременности стр. 44

1.4. Ведение больных с вирусными инфекциями во время беременности стр. 56

1.5. Родоразрешение больных с вирусными инфекциями стр.66

Глава 2. Материалы и методы исследования стр. 70

2.1. Дизайн исследования для задач 1-7 стр.

2.2. Материал исследования для задач 1-7 стр. 70

2.3. Дизайн исследования для задач 8-9 стр.

2.4. Материал исследования для задач 8-9 стр. 75

2.5. Методы исследования стр. 78

2.6. Статистическая обработка полученных данных стр. 94

2.7. Этические аспекты исследования стр. 95

Глава 3. Оценка роли вирусной инфекции в генезе плацентарной недостаточности и синдрома потери плода стр.98

3.1. Распределение пациенток по группам. Данные анамнеза стр.98

3.2. Показатели иммунного статуса у наблюдаемых беременных стр.104

3.3. Маркеры активации эндотелия и система комплемента у наблюдаемых беременных стр. 111

3.4. Тромбофилия и система гемостаза у наблюдаемых беременных стр. 119

3.5. Осложнения беременности у наблюдаемых пациенток стр.130

3.6. Плацентарная недостаточность как переменная, зависимая от времени стр.136

3.7. Связь развития плацентарной недостаточности с активацией эндотелия у беременных с хроническими вирусными инфекциями стр. 139

3.8. Особенности течения родов у беременных с вирусными инфекциями стр.140

3.9. Особенности течения послеродового периода и характеристика новорожденных от родильниц с вирусными инфекциями во время беременности стр. 144

3.10. Терапия плацентарной недостаточности у беременных с вирусными инфекциями стр. 151

Глава 4. Основные принципы профилактики плацентарной недостаточности и потерь плода у беременных с хроническими вирусными инфекциями стр.157

4.1. Распределение пациенток по группам. Данные анамнеза стр.157

4.2. Показатели иммунного статуса у наблюдаемых беременных стр. 163

4.3. Маркеры активации эндотелия и система комплемента у наблюдаемых беременных стр. 170-174 4.4. Маркеры тромбофилии и система гемостаза у наблюдаемых беременных стр. 174

4.5. Осложнения беременности у наблюдаемых пациенток стр.182

4.6. Исходы беременности у наблюдаемых пациенток стр. 185

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенез и профилактика плацентарной недостаточности и синдрома потери плода у беременных с вирусными инфекциями»

Актуальность проблемы.

Заболеваемость населения различными вирусными инфекциями растет с каждым годом. Исключением не становятся и женщины в период беременности. Более того, во время беременности на фоне явления гестационной иммуносупрессии заболеваемость острыми вирусными инфекциями, а также риск активации хронических вирусных инфекций выше по сравнению с небеременными женщинами. У женщин, перенесших вирусную инфекцию во время беременности, значительно увеличивается вероятность потери беременности или развития плацентарной недостаточности (ПН).

Известно, что острые вирусные инфекции могут приводить к потере беременности и рождению детей с пороками развития вследствие непосредственного инфицирования плода и плаценты и развития системного воспалительного ответа. Хронические (латентные) инфекции, длительно персистирующие в организме, часто прогрессируют на фоне гестационной иммуносупрессии, но редко приводят к внутриутробному инфицированию и порокам развития плода. Однако частота патологии беременности (синдрома потери плода, ПН, синдрома задержки развития плода) не значительно отличается от таковой при острых вирусных заболеваниях [24,35,51,60,65,100,180,241].

Осложнения беременности на фоне вирусных инфекций могут развиваться в результате нарушения естественной иммунологической толерантности организма. Следствием является развитие патологического для беременности состояния активации цитотоксического звена иммунитета. Активация цитотоксического иммунитета (цитотоксических Т-лимфоцитов, клеток — естественных киллеров) и так называемая «Thl/Th2 парадигма беременности» является одной из последних концепций, объясняющих изменения регуляторных механизмов иммунной системы при потерях беременности, развитии плацентарной недостаточности и преждевременных родов. Центральное место в этой концепции отводится цитокинам. Thl и Th2 клетки находятся в постоянном антагонизме друг к другу: цитокины, выделяемые Thl-лимфоцитами, подавляют ТЬ2-цитокины, и наоборот [207,243]. Цитокины отвечают за имплантацию, инвазию трофобласта, децидуализацию, развитие плаценты и иммунотолерантность к беременности [107]. Есть данные, что Thl-цитокины приводят к потере плода [243], а дефицит Т112-цитокинов приводит к недостаточному развитию плаценты и гибели плода [107]. Избыточное количество Thl-цитокинов может вызвать развитие эндотелиопатии и активацию системы комплемента [148]. Эта активация является начальным звеном в патогенезе поражения эндотелия, синтеза антифосфолипидных антител (АФА) и молекул адгезии с последующим развитием тромбофилии и плацентарной недостаточности во время беременности [107]. Нет, однако, единого мнения о роли Thl и Th2 цитокинов в развитии патологии беременности у женщин [229,263]. Вирусные инфекции могут быть причиной активации цитотоксического иммунитета и Thl/Th2 шифта иммунной системы. Однако их роль остается недостаточно изученной.

Другим возможным фактором развития ПН при вирусном инфицировании во время беременности является активация системы комплемента с развитием гипокомплементемии и синтезом большого количества ФНОа в плаценте и плазме крови. Именно с этим механизмом развития эндотелиопатии связывают сегодня потери беременности при инфекционных заболеваниях [147,148,165]. Активация комплемента лежит в основе новой воспалительной теории развития эндотелиопатий и антифосфолипидного синдрома (АФС). ФНОа, являясь провоспалительным цитокином, способствует активации прокоагулянтных молекул и экстернализации фосфатидилсерина на клетках эндотелия [223].

Активированный эндотелий вырабатывает тканевой фактор (TF) и привлекает большое количество различных прокоагулянтных клеток, что приводит к развитию тромбоза. Отложение компонентов комплемента в плаценте, активация внешнего пути свертывания крови, и последующая выработка антител к таким кофакторам АФА как аннексии V и (32-гликопротеин -1 ((32-ГП-1) является причиной развития тромбоза плаценты и потерь беременности у женщин с АФС [284]. Однако, научные исследования, проведенные для подтверждения данной теории, были проведены на животных, но не человеческих моделях [286].

Латентная, а особенно активированная латентная инфекция, постоянно присутствующая в организме, вызывает активацию эндотелия на протяжении длительного времени, чем способствует срыву иммунологической толерантности, синтезу аутоантител и эндотелиопатии. Наиболее изученными во время беременности маркерами активации эндотелия являются различные АФА. АФА обнаруживаются у больных вирусными заболеваниями в 13-57% наблюдений [78,267,292]. Нет единого мнения о наличии их связи с кофакторами, а, следовательно, тромбогенности [131,143,169,202]. Вирусы являются известными провоцирующими факторами развития апоптоза [134,200]. Вместе с АФА, также приводящих эндотелиоциты к апоптозу, они способствуют экстернализации фосфолипидов на наружных мембранах, активации макрофагов и синтезу провоспалительных цитокинов. Больные с вирусными инфекциями при повреждении эндотелия представляют группу повышенного риска по невынашиванию беременности и перинатальным потерям. Эндотелиопатия является причиной тромбоза и ишемии сосудов плаценты с ранних сроков беременности. В случае выработки АФА и развития АФС риск акушерских осложнений составляет 20-50% [140,158,226,297]. Без соответствующей терапии потери беременности наблюдаются в 90% случаев [246].

Генез связи вирусной инфекции с патологией эндотелия не изучен окончательно. До сих пор подвергается сомнению тромбогенность вырабатываемых АФА, их роль в патологии беременности. Исследований по изучению системы гемостаза у беременных с вирусной патологией недостаточно. Поэтому изучение маркеров эндотелиопатии и параметров гемостаза у беременных женщин с вирусными заболеваниями представляется чрезвычайно интересной и актуальной научной проблемой. Исследование нарушений в системе иммунитета, особенностей цитокиновой секреции, системы комплемента важно для прогнозирования неблагоприятного течения беременности. В целом, изучение генеза эндотелиопатии и плацентарной недостаточности при вирусном инфицировании необходимо для выбора правильной тактики ведения беременности и предотвращения повреждения плода у таких больных путем влияния на патогенетические механизмы действия вирусов.

На сегодняшний день не существует единой стратегии ведения пациенток с хроническими вирусными инфекциями. Сложность заключается в невозможности их этиотропного лечения. К сожалению, не существует средств, позволяющих полностью элиминировать вирусную инфекцию из организма, а доступные противовирусные препараты противопоказаны во время беременности. Также нет возможностей воздействовать на систему иммунитета с целью оптимизации исхода беременности. Различные препараты цитокинов (ИЛ-10; Enbel, связывающий ФНО, и др.) находятся на стадии разработки и клинических испытаний и еще не внедрены в клиническую практику. Тем не менее, лечение беременных женщин- с инфекционными, заболеваниями может быть направлено на профилактику эндотелиопатии и тромбофилии, а, следовательно, плацентарной недостаточности.

Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) может считаться препаратом выбора, у беременных женщин с вирусными заболеваниями. Он снижает активность вирусной инфекции и улучшает прогноз беременности. У пациенток с АФС он снижает уровень антифосфолипидных антител [105]. Применение ВВИГ обосновано в случае подтверждении «цитокиновой и цитотоксической» теории развития эндотелиопатии вследствие возможности стимуляции Т-регуляторных клеток и снижения активности цитотоксических клеток. ВВИГ довольно часто назначается пациенткам с острыми вирусными заболеваниями, и является препаратом индивидуального выбора врача при лечении хронических вирусных заболеваний во время беременности.

Другим подходом в профилактике развития эндотелиопатии и тромбофилии является назначение гепаринов, в том числе низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Эффективность НМГ при инфекционных заболеваниях связана с открытыми недавно эндотелиопротективными и противовоспалительными свойствами этих препаратов. Механизм их противовоспалительного действия до сих пор остается недостаточно изученным. Противовоспалительную активность НМГ связывают с их способностью ингибировать прокоагулянтную активность лейкоцитов [152] и моноцитов [164], снижать синтез провоспалительных цитокинов клетками -эффекторами воспаления [164], подавлять экспрессию молекул адгезии [197], подавлять экпрессию TF активированным эндотелием за счет стимулирования высвобождения ингибитора внешнего пути свертывания крови (TFPI), и антикомплементарным действием [81,99]. Поэтому, их применение при инфекционных заболеваниях обосновано при подтверждении как «комплементарной», так и «цитокиновой» теории повреждения эндотелия. НМГ широко применяются во время беременности, они не имеют побочных эффектов гепарина и обладают высокой антикоагулянтной активностью. Снижая воспалительный ответ эндотелия и продукцию им провоспалительных цитокинов, они предотвращают тромбоз в развивающейся плаценте. Изучение эффективности применения этих препаратов во время беременности представляется крайне интересным и важным для улучшения прогноза течения беременности у больных с инфекционными заболеваниями.

Цель исследования.

Целью настоящей работы является изучение патогенеза и совершенствование патогенетической профилактики и терапии плацентарной недостаточности и синдрома потери плода у беременных с вирусными инфекциями.

Задачи исследования.

1. Изучить частоту развития и обосновать новую концепцию генеза развития плацентарной недостаточности и синдрома потери плода у беременных с вирусными инфекциями.

2. Изучить особенности иммунитета (клеток иммунной системы, внеклеточных цитокинов) у беременных с вирусными инфекциями.

3. Изучить состояние системы комплемента у беременных с вирусными инфекциями.

4. Определить спектр и частоту выявления маркеров активации эндотелия (антифосфолипидных антител, фактора фон Виллебранда) у беременных с вирусными инфекциями.

5. Изучить особенности системы гемостаза и частоту развития тромбофилического состояния (определение маркеров тромбофилии) у беременных с вирусными инфекциями.

6. Изучить взаимосвязь между нарушениями иммунной системы, гиперактивацией системы комплемента, развитием эндотелиопатии и изменениями в системе гемостаза при вирусном инфицировании во время беременности.

7. Оценить эффективность применения низкомолекулярного гепарина (НМГ) и внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) для лечения плацентарной недостаточности и синдрома потери плода при вирусном инфицировании во время беременности.

8. Оценить эффективность применения низкомолекулярного гепарина и внутривенного иммуноглобулина для профилактики плацентарной недостаточности и синдрома потери плода при вирусном инфицировании во время беременности. 9. Разработать алгоритм ведения беременных с вирусными инфекциями.

Научная новизна работы.

Научная новизна работы заключается в том, что впервые проведено фундаментальное исследование, направленное на совершенствование знаний о патогенезе развития осложнений беременности (плацентарной недостаточности, невынашивания беременности, гестоза) при хронических персистирующих вирусных инфекциях (герпесвирусных, энтеровирусных, гепатовирусных) у беременных женщин. Генез развития осложнений беременности был рассмотрен как комплексный процесс с изучением молекулярных механизмов на уровне эндотелиальной клетки. Впервые воспалительная теория развития антифосфолипидного синдрома была изучена на примере когорты беременных женщин. На основании полученных данных о патогенезе плацентарной недостаточности на фоне вирусного инфицирования впервые был разработан алгоритм ведения беременности и обоснованы принципы ранней профилактики эндотелиопатии и плацентарной недостаточности и синдрома потери плода у беременных женщин с хроническими вирусными инфекциями. Было выявлено, что лечение плацентарной недостаточности у беременных с вирусными инфекциями при развитии у них поражения эндотелия является не эффективным. Эффективной является профилактика этих осложнений с ранних сроков беременности или на этапах ее планирования.

Практическая значимость работы заключается в разработке алгоритма ведения беременных женщин с вирусными инфекциями, направленном на профилактику осложнений беременности и потери плода, а также снижение перинатальной заболеваемости и смертности. Была разработана новая концепция патогенеза плацентарной недостаточности и синдрома потери плода у беременных с хроническими вирусными инфекциями и изучена прогностическая ценность применения комплексного диагностического подхода с исследованием иммунной системы и системы гемостаза в данной когорте больных. Была разработана модель прогнозирования исхода беременности у женщин на основании использования параметров системы иммунитета, комплемента, маркеров активации эндотелия и системы гемостаза. Был предложен алгоритм обследования во время беременности и ведения беременности и родов в этой группе больных. Были исследованы различные методы лечения эндотелиопатии и плацентарной недостаточности с применением антикоагулянтной и иммунной терапии. Была обоснована необходимость и выработана стратегия профилактики осложнений беременности (плацентарной недостаточности, синдрома потерт плода) у пациенток с различными вирусными заболеваниями.

Положения, выносимые на защиту.

1. У беременных с эндотелиотропными вирусными инфекциями (герпесвирусами, энтеровирусами, гепатовирусами) как острого, так и хронического течения плацентарная недостаточность и синдром потери плода развиваются вследствие нарушения иммунологической толерантности, активации системы комплемента, синтеза антифосфолипидных и антифосфолипидно-кофакторных антител с развитием генерализованной эндотелиопатии и тромбофилии с вовлечением микроциркуляторного русла хориона/плаценты и нарушения ее функций с ранних сроков беременности.

2. Тактика ведения беременных женщин с вирусными инфекциями должна базироваться на комплексном динамическом клинико-лабораторно-инструментальном обследовании с ранних сроков беременности, включающем изучение системы иммунитета, гемостаза, комплемента, маркеров активации эндотелия, а также динамический контроль за состоянием фетоплацентарного комплекса с применением эхографии, допплерометрии, кардиотокографии и гормональных методов исследования с целью оценки активности эндотелиопатии и тромбофилии, изучения состояния плода и плаценты, прогнозирования исхода беременности, назначения и оценки эффективности патогенетической терапии.

3. Патогенетическая профилактика эндотелиальных расстройств и плацентарной недостаточности у беременных с хроническими вирусными инфекциями должна проводиться на этапе планирования беременности или с самых ранних ее сроков, так как терапия и профилактика плацентарной недостаточности при развитии эндотелиопатии является неэффективной, и должна включать назначение внутривенного иммуноглобулина и антикоагулянтов прямого действия, оказывающих иммунорегуляторное, защитное и противовоспалительное действие на эндотелий.

Внедрение результатов работы в практику.

Результаты исследования внедрены и используются в практической работе Медицинского Женского Центра, Герпетического Центра, родильного дома №4 г.Москвы и родильного дома ГКБ №67 г.Москвы. Материалы и результаты исследования используются в учебном процессе в виде лекций и практических занятий для студентов, клинических ординаторов и аспирантов Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова. По материалам исследования издано руководство для врачей ««Вирусные инфекции у беременных» (Москва, 2004) и методическое пособие для студентов старших курсов медицинских ВУЗов «Беременность, роды и послеродовый период у больных с вирусной инфекцией» (Москва, 2005). Результаты исследования изложены в монографиях: «Низкомолекулярный гепарин и тромбофилические состояния в акушерстве (бюллетень)» (под ред. А.Д.Макацария, 2002 г.) и «Антифосфолипидный синдром - иммунная тромбофилия в акушерстве и гинекологии» (под ред. А.Д.Макацария, 2007 г).

Апробация работы.

Основные положения работы доложены на: IV Всероссийском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2002); 2ой Конференции по антифосфолипидному синдрому (Германия, Тутсинг, 2005); научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения некоторых социально-значимых заболеваний» (Коломна, 2007); IX Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2007); 5ом Европейском Конгрессе по иммунологии репродукции (Германия, Берлин, 2007); 2ом Азиатском Конгрессе по спорным вопросам в акушерстве, гинекологии и бесплодии (Китай, Шанхай, 2007); 1ой международной конференции «Проблемы диагностики, лечения и профилактики герпесвирусных инфекций» (Москва, 2008); научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения некоторых социально-значимых заболеваний» (Балашиха, 2008); бом Европейском Конгрессе по репродуктивной иммунологии (Москва, 2008); научно-практической конференции «Репродуктивное здоровье — междисциплинарные аспекты» (Москва, 2008); расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им. И.М.Сеченова (Москва, 2008). Основные результаты работы представлены при защите ученой степени Мастера здравоохранения в Гарвардской Школе Общественного Здоровья 19.07.2007 года.

Структура и объем работы.

Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из оглавления, списка принятых сокращений, введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, приложений, клинических примеров и списка литературы. Работа представлена на 310 страницах машинописного текста, иллюстрирована 40 рисунками, 86 таблицами и 20 схемами. Библиографический указатель включает 63 работы на русском языке и 247 работ на английском языке.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Долгушина, Наталия Витальевна

243 Выводы.

1. Патогенез осложнений беременности (плацентарной недостаточности, синдрома потери плода) при вирусном инфицировании связан с повреждающим действием вирусов, провоспалительных цитокинов, активированной системы комплемента, антифосфолипидных и антифосфолипидно-кофакторных антител на эндотелий сосудов с развитием эндотелиопатии. Следствием эндотелиопатии является активация системы гемостаза и развитие тромбофилии. Эти изменения способствуют воспалению и тромбозу в микроциркуляторном русле хориона/плаценты с ранних сроков беременности, нарушению процессов имплантации и плацентации. При развитии эндотелиопатии риск плацентарной недостаточности у беременных с вирусными инфекциями (герпесвирусными, энтеровирусными, гепатовирусными) увеличивался в 14.6 раз.

2. У беременных с хроническими эндотелиотропными вирусными инфекциями (герпесвирусными, энтеровирусными, гепатовирусными) плацентарная недостаточность и потери плода развились в 23.4% и в 8.6% случаев соответственно, что было в 5.96 раз чаще, чем у здоровых беременных женщин. Все потери беременности наблюдались после 10й недели гестации. У каждой второй беременной ПН была субкомпенсированной (52.6%) в отличие от беременных без вирусных инфекций, у которых наблюдалась только компенсированная форма ПН. Частота других осложнений беременности - гестоза и преждевременных родов при вирусном инфицировании составляла 19.75% и 8.6%, что было в 3.54 и 2.86 раза чаще, чем у беременных без вирусных инфекций.

3. Новорожденные, родившиеся у матерей с хроническими вирусными инфекциями, имели большее число осложнений в отличие от новорожденных у здоровых матерей. У 17.57% детей наблюдалась асфиксия, 24.32% детей имели ЗВРП, 13.51% были недоношенными и 5.4% новорожденных родились с признаками внутриутробного инфицирования. Число здоровых новорожденных было статистически значимо ниже у матерей с хроническими вирусными инфекциями (47.3% детей), чем у здоровых беременных женщин (75.5% детей).

4. У беременных с хроническими вирусными инфекциями нарушается иммунный ответ на беременность вследствие активации цитотоксического иммунитета (повышение количества цитотоксических Т-лимфоцитов, NK-клеток), переключения Т-хелперного иммунитета в сторону Thl-пути, повышенного синтеза провоспалительных цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-6, ФНОа) и пониженного синтеза противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10), что свидетельствует о нарушении иммунологической толерантности во время беременности.

5. У беременных с хроническими вирусными инфекциями избыточный синтез провоспалительных цитокинов способствует активации системы комплемента вплоть до развития гипокомплементемии потребления.

6. На фоне беременности хронические вирусные инфекции вызывают развитие эндотелиопатии. Риск активации эндотелия у беременных женщин с хроническими вирусными инфекциями был выше, чем у 1 здоровых беременных в 2.88 раза. Маркеры активации эндотелия, антифосфолипидные антитела, синтезируемые в ответ на вирусное воздействие, были кофакторозависимыми и кофакторо-независимыми, и выявлялись в 28.4% наблюдений. Наиболее часто выявляемыми АФА у беременных с вирусными инфекциями были ВА, суммарные АФА класса IgG и антитела к аннексину V класса IgG.

7. У беременных с хроническими вирусными инфекциями важным фактором нарушения имплантации, плацентации и неблагоприятного развития беременности является повышение антител к кофактору АФА аннексину V. У пациенток с повышенным уровнем антител к аннексину V в 84.6% наблюдений произошло развитие ПН или потери беременности, что было выше по сравнению с пациентками, имеющими другие виды АФА.

8. Хронические вирусные инфекции способствуют интенсивному развитию гиперкоагуляции и тромбофилического состояния с самых ранних сроков беременности на фоне снижения антикоагулянтного и фибринолитического потенциала крови. У беременных женщин с хроническими вирусными инфекциями маркеры тромбофилии (D-димер, ТАТ) были выявлены в 41.9% наблюдений, что было выше, чем у здоровых беременных в 2.79 раза. Риск развития тромбофилии при выявлении маркеров активации эндотелия увеличивался в 8.83 раза, что подтверждает значение эндотелиопатии в генезе тромбофилии.

9. Острые и хронические вирусные инфекции играют равноценную роль в развитии эндотелиопатии и тромбофилии, и, как следствие, плацентарной недостаточности и потерь плода. У беременных с острыми вирусными инфекциями (первичный герпес, первичная ЦМВ-инфекция, ветряная оспа) плацентарная недостаточность и потери беременности развились в 26.3% и 15.8% случаев. Все потери беременности наблюдались до 10 недель гестации, а ПН была компенсированной в 100% наблюдений. Частота осложнений у новорожденных, родившихся у матерей с острыми вирусными инфекциями, не была выше, чем у новорожденных, родившихся у матерей с хроническими вирусными инфекциями. У них в 25% случаев наблюдалась асфиксия, в 25% была выявлена ЗВРП, 6.25% детей были недоношенными и 12.5% новорожденных родились с признаками внутриутробного инфицирования.

10. У беременных с хроническими вирусными инфекциями патогенетическая профилактика и терапия плацентарной недостаточности и синдрома потери плода не является эффективной при развитии эндотелиопатии. Частота различных осложнений беременности (самопроизвольные выкидыши, угроза прерывания беременности, ПН, преждевременные роды) у пациенток, получавших профилактическую терапию ПН с применением НМГ и ВВИГ после выявления маркеров эндотелиопатии и тромбофилии, была высокой и не отличалась от частоты осложнений у пациенток с вирусными инфекциями, не получивших эту терапию.

11. У беременных с хроническими вирусными инфекциями профилактика плацентарной недостаточности и синдрома потери плода является высоко эффективной при ее начале с фертильного цикла или с самых ранних сроков беременности до развития эндотелиопатии. При этом патогенетически обоснованным является назначение препаратов низкомолекулярных гепаринов и внутривенного иммуноглобулина, что приводит к снижению патологической активации цитотоксического иммунитета, системы комплемента, предотвращает развитие тромбофилии и оказывает защитное противовоспалительное действие на эндотелий сосудов и трофобласта. При назначении ранней профилактики эндотелиальных расстройств с применением НМГ и ВВИГ по сравнению с поздно начатой терапией наблюдалось снижение активации эндотелия и развития тромбофилии в 2.55 и 2.37 раза, уменьшение частоты плацентарной недостаточности и гестоза в 2.49 и 2.32 раза соответственно. У беременных с хроническими активными вирусными инфекциями, получившими раннюю профилактику, не случилось ни одной потери беременности, и не было отмечено ни одного случая внутриутробного инфицирования плода. Число осложнений у новорожденных в виде асфиксии, ЗВРП, недоношенности было минимальным в этой группе пациенток (11.1%, 4.4% и 6.7% соответственно).

12. Осложнения родов и метод ведения родов у беременных с хроническими вирусными инфекциями зависят от активности инфекции. При проведении противовирусной терапии в родах (ацикловир, полудан) с подавлением вирусной активности случаев интранатального инфицирования плода и операций кесарева сечения по причине активации вирусной инфекции отмечено не было. Основными осложнениями родов у пациенток с хроническими вирусными инфекциями были преждевременное излитие вод, гипотонические кровотечения и ручное обследование полости матки. Эти осложнения чаще всего наблюдались у пациенток, не получивших раннюю профилактику НМГ и ВВИГ (24.3%, 16.2% и 18.5%), по сравнению с группой контроля (11.2%, 6.1% и 7.9%) и роженицами с острыми вирусными инфекциями во время беременности (6.25%, 12.5% и 15.4%). Раннее назначение препаратов НМГ и ВВИГ привело к снижению частоты осложнений родов до 11.8%, 9.6% и 9.4% соответственно, что свидетельствует о противовоспалительном эффекте НМГ и ВВИГ.

13. При назначении антибактериальной и антикоагулянтной терапии (НМГ) с раннего послеродового периода случаев тромбоэмболических осложнений отмечено не было, а частота послеродовых эндометритов снизилась с 20.3% до 13.3% по сравнению с родильницами, не получившими эту терапию в послеродовом периоде.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Долгушина, Наталия Витальевна, 2009 год

1. Агаджаиова А. А. Основные подходы к комплексной терапии антифосфолипидного синдрома в клинике невынашивания беременности. Акушерство и гинекология 1999; 3:6-8.

2. Айламазян Э.К.Плацентарная недостаточность. Учебно-методическое пособие. СПб, 2007.-30 с.

3. Айламазян Э.К., Новиков Б.Н., Павлова Л.П., и др. Акушерство. Учебник для медицинских ВУЗов, бе изд. СПб, «СпецЛит», 2007; 242-247.

4. Александровский А.А., Кудашов Н.И., Ванько Л.В. Клинико-иммунологические особенности герпесвирусной инфекции у новорожденных детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии 1999;5:19-22.

5. Андосова Л. Д. Патогенетические аспекты плацентарной недостаточности при инфекции. Автореф. дис. канд. мед. наук. Нижний Новгород, 2006.-23 с.

6. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике. Под ред. А.Д. Макацария. М., «Russo», 2000.- 343 с.

7. Аржанова О.Н., Кошелева Н.Г., Громыко Г.Л., Ковалева Т.Г. (под редакцией Айламазяна Э.К.). Диагностика и лечение плацентарной недостаточности.— СПб, 2004.-31 с.

8. Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии. М, «Ньюдиамед», 2000.-148 с.

9. Белоусов Д.М. Предгравидарная подготовка женщин с привычным невынашиванием беременности ранних сроков: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2007. - 24 с.

10. Беспалова Т.П. Роль гиперандрогении в невынашивании беременности: Автореф дис канд мед наук. СПб., 1999.-24 с.

11. Бицадзе В.О., Макацария А.Д. Патогенетическое обоснование и возможности применения НМГ в акушерской практике. Акушерство и гинекология1999; 1:37-41.

12. Бицадзе В.О., Макацария А.Д., Баймурадова С.М. Профилактика повторных осложнений беременности в условиях тромбофилии: руководство для врачей. Москва, «Триада-Х», 2008.-152 с.

13. Витковский Ю.А. Роль цитокинов в регуляции системы гемостаза. Автореф. дисс. докт. мед. наук. Чита, 1997.- 40 с.

14. Гениевская М.Г. Патогенетическое обоснование противотромботической терапии невынашивания беременности у больных с антифосфолипдным синдромом. Автореф. дисс. канд. мед. наук. Москва, 1999.- 27 с.

15. Городничева Ж.А., Пономарева И.В., Мурашко JI.E., Сухих Г.Т. Особенности течения беременности у женщин с антифосфолипидными антителами с гестозом. Акушерство и гинекология 1998; 5:35-38.

16. Громыко Г.Л. Роль антифосфолипидного синдрома в развитии акушерских осложнений. Проблемы репродукции 1997;4:13-18.

17. Доброхотова Ю.Э. Инфекционные аспекты невынашивания. Учебно-методическое пособие. РГМУ МЗ РФ, 2005.-16 с.

18. Долгушина Н.В. Герпес и антифосфолипидный синдром у беременных. Вестник РГМУ. Москва, 1999; 2(7):41.

19. Зайдиева З.С., Тютюнник В.Л., Данченко О.В., и др. Клинико-морфологические параллели фетоплацентарного комплекса при герпетической инфекции у беременных. Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов 1999; 2:25-28.

20. Зяблицев С.В., Яковлева Э.Б. и др. Гормонодиагностика патологии беременности. Методические рекомендации. Донецк, 1995.-15 с.

21. Качалина Т.С. Гиперандрогения и невынашивание беременности. Российский вестник акушера-гинеколога 2004;3:61-64.

22. Качалина Т.С., Третьякова Е.В., Пак С.В., и др. Хроническая плацентарная недостаточность: учебно-методическое пособие. Издательство Нижегородской гос. медицинской академии, 2008. 72 с.

23. Краснопольский В.И. Фетоплацентарная недостаточность. Методические рекомендации. Москва, 2005.-23 с.

24. Кузьмин В.Н., Музыкантова B.C., Штыкунова Е.В. (под ред. Серова В.Н.). ЦМВ-инфекция в акушерстве и перинатологии. М., 2000. 40 с.

25. Кулаков В.И., Тохиян А.А., Тупикина Н.В. Современные аспекты невынашивания беременности. Материалы научно-практической конференции «Невынашивание беременности и недоношенный ребенок» Петрозаводск, 2002; 66-67.

26. Лалаян Д.В., Аржанова О.Н., Шляхтенко Т.Н. Участие аутоиммунных антител в невынашивании беременности. Материалы научно-практической конференции «Невынашивание беременности и недоношенный ребенок» Петрозаводск, 2002; 69.

27. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Вопросы патогенеза тромбофилии и тромбозов у беременных с потерями плода в анамнезе. Акушерство гинекология 1999;1:13-17.

28. Макацария А.Д., Долгушина Н.В. Герпетическая инфекция, АФС и синдром потери плода. М., «Триада-Х», 2002.- 80 с.

29. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиныиина С.В. Применение низкомолекулярного гепарина в акушерской, гинекологической и онкологической практике. Consilium medicum 2005; 7(7).

30. Мачарашвили Э.Т. Генетические и иммунологические аспекты ЗРП при недонашивании: Автореф. дис. канд. мед. наук. — Москва, 2005. — 25 с.

31. Матвеева Т.Е. Вопросы патогенеза и профилактики синдрома потери плода у беременных с тромбофилией. Автореф. дисс. канд. мед. наук. Москва, 2002.- 131 с.

32. Медведев М.В., Юдина Е.В. Задержка внутриутробного развития плода.-2-е изд. М., «РАВУЗДПГ», 1998;47-80.

33. Медведев М.В. Основы допплерографии в акушерстве. Практическое пособие для врачей. Москва, 2007.- 72 с.

34. Насонов ЕЛ. Антифосфолипидный синдром: диагностика, клиника, лечение. Русский медицинский журнал 1998; 6(18): 1184-1188.

35. Никонов А.П. Генитальный герпес и беременность. ЗППП 1995; 3:12-15.

36. Орджоникидзе Н.В., Клименко П.А., Дживилегова Г.Д. Новое в лечении беременных с синдромом задержки развития плода. Акушерство и гинекология 1996; 3:32-36.

37. Орлов В.М., Гаджиева Т.С., Журавская Е.Ю. Анатомические аспекты невынашивания беременности. Материалы научно-практической конференции «Невынашивание беременности и недоношенный ребенок» Петрозаводск, 2002; 86-87

38. Паращук Ю.С., Грищенко О.В., Лахно И.В., Шевченко О.И. Фетоплацентарная недостаточность. Учебное пособие.— Харьков: ХГМУ, 1999.-45 с.

39. Приказы Министерства здравоохранения 2003 год. Приказ Минздрава России № 50 («Схемы динамического наблюдения беременных и родильниц») от 10.02.2003.

40. Радзинский В.Е., Смалько П.Я. Биохимия плацентарной недостаточности, Москва, РУДН, 2002.- 165с.

41. Рогова Е.В. Гестоз и плацентарная недостаточность: диагностические, тактические и организационные аспекты. Автореф. дис. канд. мед. наук. Пермь, 2007. - 26 с.

42. Рыбин М.В. Плацентарная недостаточность при гестозе: патогенез, диагностика, оценка степени тяжести и акушерская тактика. Автореф. дис. докт. мед. наук. Москва, 2007. - 44 стр.

43. Савельева Г.М., Федорова М.В., Клименко П.А., Сичинава Л.Г. Плацентарная недостаточность.— Москва, 1991.- 276 с.

44. Савельева Г.М. и др. Акушерство. Учебник для медицинских ВУЗов. Москва 2000; 416.

45. Савичева A.M. Хламидийная инфекция и невынашивание беременности. Материалы научно-практической конференции «Невынашивание беременности и недоношенный ребенок» Петрозаводск, 2002; 94-95.

46. Сапина Т:Е. Клиническое значение раннего выявления антикоагулянта волчаночного типа в противотромботической терапии у беременных с потерями плода в анамнезе. Акушерство и гинекология 1999; 2:30-34.

47. Селиванов Е.В. Иммунные нарушения и особенности лабораторной диагностики АФС. Автореф. дисс. канд. мед. наук, Москва, 1998.-33 с.

48. Серов В.Н. Плацентарная недостаточность. Трудный пациент 2005; 2:4.

49. Серов В.Н. Диагностика и терапия плацентарной недостаточности. Русский Медицинский Журнал 2002; 10(7):340-343.

50. Серов В.Н., Маркин С.А., Лубнин А.Ю. Эклампсия: Руководство для врачей. Москва, Мед. информ. агенство, 2002.- 464 с.

51. Сидельникова В.М., Ледина А.В. Тактика ведения женщин с привычным невынашиванием беременности и хронической энтеровирусной инфекцией. Гинекология 2000; 2(3):72-76.

52. Сидельникова В.М., Кирющенков П.А. Гемостаз и беременность. Москва, «Триада-Х», 2004.- 206 с.

53. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М., «Триада-Х», 2002. 303 с.

54. Сидорова И.С., Макаров И.О. Клинико-диагностические аспекты фето-плацентарной недостаточности. М., «Мед.инф.агенство», 2005.- 295 с.

55. Старцева Н.М., Златовратская Т.В., Лебедева М.Г., Тарасов И.В. Беременность и роды у женщин после искусственного прерывания первой беременности и здоровье их младенцев. Акушерство и гинекология 2002; 1:11—16

56. Сухих Г.Т., Ванько Л.В., Кулаков В.И. "Иммунитет и генитальный герпес" НЦАГиП РАМН, Н.Новгород-Москва, 1997.- 221 с.

57. Тарасова Н.С. Структурно-функциональные особенности плацент у юных первородящих женщин. Автореф.дис.канд.мед.наук.М.,2007.-24 с.

58. Тютюнник В.Л., Зайдиева З.С., Бубнова Н.И. Роль генитальной герпетической инфекции в развитии плацентарной недостаточности. Вюник асощацп акушер1в-пнеколопв УкраТни 2003; 1:34-38.

59. Успенская О.Н., Шляпина Е.В., Удодова О.А., и др. Инфекция как одна из причин невынашивания. Материалы научно-практической конференции «Невынашивание беременности и недоношенный ребенок» Петрозаводск, 2002; 106-107.

60. Хахалин JI.H. Неизвестная эпидемия. Герпес. Смоленск, «Фармаграфикс», 1997. 162 с.

61. Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф. Перинатальные инфекции. Руководство для врачей. СПб, «Элби СПб», 2002. — 351 с.

62. Шмагель К.В., Черешнев В.А. Иммунитет беременной женщины. Москва. «Медицинская книга», 2003. 225 с.

63. Яковлев В.М., Новиков А.И. Сосудистый эндотелий и хламидийная инфекция. Москва, "Медицина", 2000.-172 с.

64. Abuaf N. Autoantibodies to phospholipids and to the coagulation proteins in AIDS. Thromb Haemost 1997; 77(5): 856-61.

65. ACOG educational bulletin. Viral hepatitis in pregnancy. Int J Gynecol Obstet 1998;63:195-202.

66. Alonso A, Soto I, Urgelles MF, et al. Acquired and inherited thrombophilia in women with unexplained fetal losses. Am J Obstet Gynecol 2002; 187(5): 1337-42.

67. Aluvihare VR, Kallikourdis M, Betz AG. Regulatory T cells mediate maternal tolerance to the fetus. Nature Immunology 2004; 5:266 271.

68. Amato NA, Maruotti G, Scillitani G, et al. Placental insufficiency and intrauterine growth retardation. Minerva Ginecol. 2007; 59(4):357-67.

69. American College of Obstetricians and Gynecologists practice bulletin. Management of recurrent pregnancy loss. Number 24, February 2001. Int J Gynaecol Obstet. 2002; 78(2): 179-90.

70. American Society of Reporductive Medicine (ASRM). Recurrent pregnancy loss. Pateint Fact Sheet. Created February 2005. Accessed January 4, 2006.

71. Andrew M, Cade J, Buchanan MR, et al. Low-molecular-weight heparin does not cross the placenta. Thromb Haemost 1983; 50:225.

72. Annunziato PW, Gershon A. HSV infection. Pediatr in Review 1996; 17(12):415-424.

73. Aoki K, Kajiura S, Matsumoto Y, et al. Preconceptional natural-killer-cell activity as a predictor of miscarriage. Lancet. 1995; 345(8961): 1340-2.

74. Arechavaleta-Velasco F, Koi H, Strauss JF 3rd, Parry S. Viral infection of the trophoblast: time to take a serious look at its role in abnormal implantation and placentation. J Reprod Immunol 2002; 55 (1-2):113-121.

75. Arnout J, Spitz B, et al. High-dose intravenous immunoglobulin treatment of a pregnant patient with APL syndrome: immunological changes associated with a successful outcome. Thromb Haemost 1994; 71:741-747.

76. Arredondo F, Noble LS. Endocrinology of recurrent pregnancy loss. Semin Reprod Med 2006; 24(l):33-39.

77. Asherson RA, Shoenfeld Y. The role of infection in the pathogenesis of catastrophic antiphospholipid syndrome—molecular mimicry. J Rheumatol 2000; 27:12-14.

78. Asherson RA, Cervera R. Antiphospholipid antibodies and infections. Annals of the Rheumatic Diseases 2003; 62:388-393.

79. Axelsson C, Bondestam K, Frisk G, et al. Coxsackie В virus infections in women with miscarriage. J Med Virol 1993; 39(4):282-285.

80. Balasch J, Font J, Lopez-Soto A, et al. Antiphospholipid antibodies in unselected patients with repeated abortion. J Rheumatol 1990; 17:186-91.

81. Bazargani F, Albrectsson A, Yahyapour N, Braide M. Low molecular weight heparin improves peritoneal ultrafiltration and blocks complement and coagulation. Perit Dial Int 2005; 25(4):394-404.

82. Beagley, K.W. & Gockel, C.M. Regulation of innate and adaptive immunity by the female sex hormones oestradiol and progesterone. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2003; 38:13-22.

83. Belkaid Y, Piccirilo CA, Mendez S et al. CD4+CD25+ regulatory T cells control Leishmania major persistence and immunity. Nature 2002; 420:502-7.

84. Bischof P, Haenggeli L, Campana A Effect of leukemia inhibitory factor on human cytotrophoblast differentiation along the invasive pathway. Am J Reprod Immunol 1995; 34(4):225-30.

85. Blank M, Krause I, Fridkin M, et al. Bacterial induction of autoantibodies to 152-glycoprotein-l accounts for the infectious etiology of antiphospholipid syndrome. J Clin Invest 2002; 109:797-804.

86. Bock CT. Parvovirus B19: a new emerging pathogenic agent of inflammatory cardiomyopathy. Ernst Schering Res Found Workshop. 2006; 55:83-97.

87. Bok RA. HSV decreases endothelial cell plasminogen activator inhibitor. Thromb Haemost 1993; 69(3):253-8.

88. Branch D, Silver R, Blackwell J. Outcome of treated pregnancies in women with antiphospholipid syndrome: an update of the UTAH experience. Obstet Gynecol 1992; 80:614-620.

89. Branch D, Silver R. Criteria for antiphospholipid syndrome: early pregnancy loss, fetal loss, or recurrent pregnancy loss? Lupus 1996; 5:409-413.

90. Brown ZA, Selke S, Zeh J, et al. The acquisition of HSV during pregnancy. N Engl J Med 1997;337:509-515.

91. Bruggeman C. CMV is involved in vascular pathology. Am Heart J 1999; 138(5):473-475.

92. Bulmer JN, Morrison L, Longfellow M, Ritson A, Pace D Granulated lymphocytes in human endometrium: histochemical and immunohistochemical studies. HumReprod. 1991; 6(6):791-8.

93. Burguete T, Rabreau M, et al. Evidence for infection of the human embrio with adeno-associated virus in pregnancy. Hum Reprod 1999; 14:2396-2401.

94. Butcher EC. Leukocyte-endothelial cell recognition: 3 or more steps to specificity and diversity, Cell 67 (1991), pp. 1033-1036.

95. Cadavid А, Репа B, Garcia G, et al. Heparin plus aspirin as a "single" therapy for recurrent spontaneous abortion associated with both alio- and autoimmunity. Am J Reprod Immunol 1999; 41:271-278.

96. Cahalon L, Lider O, Schor H, et al. Heparin disaccharides inhibit tumor necrosis factor production by macrophages and arrest immune inflammation in rodents, Int Immunol 9 (1997), pp. 1517-1522.

97. Cailleux N. Are antiphospholipid antibodies thrombogenic in the course of human immunodeficiency virus infection? J mal Vase 1999; 24(l):53-6.

98. Calabrese GC, Leocatanieto F, et al. An active fraction of unfractionated heparine from a natural source is recognized by the first component of the complement system. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 2001 ;47:119-123.

99. Carnier JM. Influenza and the pregnant women. Arch Pediatr 2000; 7 (suppl 3):489-491.

100. Carr JA, Cho JS. Low-molecular-weight heparin suppresses TNF expression from deep vein thrombosis. Ann Vase Surg 2007, 21(l):50-55.

101. Carroll MC, Holers VM. Innate autoimmunity. Adv. Imm. 2005; 86:137-57.

102. Chaouat G, Imakawa K, et al. Early embryo development, uterus preparation and role of cytokines in implantation and labour. Lyon, 1994; 67-115.

103. Christiansen OB, Mathiesen O, et.al. Placebo-controlled trial of treatment of unexplained secondary recurrent spontaneous abortions and recurrent late spontaneous abortions with IVIG. Hum Reprod 1995; 10(10):2690-5.

104. Clark AL, Gall SA. Clinical uses of intravenous immunoglobulin in pregnancy. Am J Obst Gynec 1997; 176(l):241-250.

105. Clark DA, Chaouat G, Arck PC, et al. Cytokine-dependent abortion in CBAxDBA/2 mice is mediated by the procoagulant fgl2 prothrombinase. J Immunol 1998; 160:545-549.

106. Clark DA, Arck PC, Chaouat G. Why did your mother reject you? Immunogenetic determinants of the response to environmental selective pressure expressed at the uterine level. Am J Immunol 1999; 41:5-22.

107. Clark DA, Ding JW, Chaouat G, et al. The emerging role of immunoregulation of fibrinogen-related procoagulant fgl2 in the success of spontaneous abortion of early pregnancy in mice and humans. Am J Reprod Immunol 1999; 42:37-43.

108. Clark DA, Yu G, Levy GA, Gorczynski RM. Procoagulants in fetus rejection: the role of the OX-2 (CD200) tolerance signal. Seminars in Immunology 2001; Vol.13; 4:255-263.

109. Clifford K, Rai R, Watson H, Regan L. An informative protocol for the investigation of recurrent miscarriage: preliminary experience of 500 consecutive cases. Hum Reprod 1994; 8:1359-1362.

110. Cook CL, Pridham DD. Recurrent pregnancy loss. Curr Opin Obstet Gynecol 1995;7:357-66.

111. Cotter BR. Endothelial dysfunction in HIV infection. Curr HIV/AIDS Rep. 2006; 3(3): 126-31.

112. Coulam CB, Krysa L, Stern J J, Bustillo M. Intravenous immunoglobulin for treatment of recurrent pregnancy loss. Am J Reprod Immunol 1995; 34(6):333-7.

113. Cowchock SF, Reece AE, et al. Repeated fetal losses associated with APL antibodies: a collaborative randomized trial comparing prednisone with low-dose heparin treatment. Am J Obst Gynec 1992; 166:1318-1323.

114. Dahlman T, Sjoberg HE, Ringertz H. Bone mineral density during long-term prophylaxis with heparin in pregnancy. Am J Obst Gynec 1994; 170:1315-20.

115. Daya S, Gunby J, Clark DA. Intravenous immunoglobulin therapy for recurrent spontaneous abortion: a meta-analysis. Am J Reprod Immunol 1998; 39(2):69-76.

116. Daynes RA, Araneo В A. Contrasting effects of glucocorticoids on the capacity of T cells to produce the growth factors IL2 and IL4. Eur J Immunol 1989; 19:2319-2325.

117. Dendrinos S, Parasteriades C, Tarassi K, et al. Thyroid autoimmunity in patients with recurrent spontaneous miscarriages. Gynecol Endocrinol 2000; 14(4):270-274.

118. Devi Word AS, Phan N, Arici A. Anatomic factors in recurrent pregnancy loss. Semin Reprod Med 2006; 24(l):25-32.

119. Di Rosa F. Persisting viruses and chronic inflamation: understanding their relation to autoimmunity. Immunol Rev 1998; 164: 17-27.

120. Diamant Z, Timmers MC, Van der Veen H, Page CP, et al. Effect of inhaled heparin on allergen-induced early and late asthmatic responses in patients with atopic asthma. Am J Resp Critic Care Med 1996, 153, 1790-1795.

121. Duff P. Hepatitis in pregnancy. Semin Perinatol 1998; 22:277-283.

122. Dulitzki M, Pauzner R, et al. Low-molecular-weight heparin during pregnancy and delivery. ObstGynec 1996; 87(3):380-383.

123. Dunglison GF, Barlow DH, Sargent IL. Leukaemia inhibitory factor significantly enhances the blastocyst formation rates of human embryos cultured in serum-free medium. Hum Reprod. 1996; ll(l):191-6.

124. Dynnik OB. Circulating endothelial cells—markers of blood vessel lesions in patients with diffuse liver disease. Lik Sprava. 2006; 7:25-29.

125. Eidelberg D. Thrombotic cerebral vasculopathy associated with herpes zoster. Ann Neurol 1986; 19(1):7-14.

126. Empson M, Lassere M, Craig J, Scott J. Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005; Issue 2. Art. No.: CD002859. DOI: 10.1002/14651858.CD002859.pub2.

127. Eroglu GE, Scopelitis E. Antinuclear and antiphospholipid antibodies in healthy women with recurrent spontaneous abortion. J Reprod Med 1994; 39:27-30.

128. Esplin MS, Branch DW. Immunosupressive drugs and pregnancy. Obst Gynecol Clinics 1997; 24(3):601-613.

129. Evans RC, Wong VS, Morris Al, Rhodes JM. Treatment of corticosteroid-resistant ulcerative colitis with heparin — a report of 16 cases. Alimentary Pharmacology and Therapeutics 1997, 11, 1037-1040.

130. Falco M, Sorrenti A, Priori R, et al. Anticardiolipin antibodies in HIV infection are true antiphospholipids not associated with antiphospholipid syndrome. Ann Ital Med Int 1993;8:171-4.

131. Fatusic Z. Immunological aspects of spontaneous and habitual abortion. Med Arh 2006; 60(2):120-131.

132. Fausett MB, Branch DW. Autoimmunity and pregnancy loss. Immunol Allergy Clin North Am 2002; 22(3):599-621.

133. Fischer R, Baumert T, Blum HE. Hepatitis С virus infection and apoptosis. World J Gastroenterol. 2007; 13(36):4865-72.

134. Foster GR. Effects of mode of delivery and infant feeding on the risk of mother-to-child transmission of HCV. BJOG 2003; 110(1):91.

135. Gabbe SG, Niebyl JR, Simpson JL, editors. Etiology and clinical evaluation ofthrepetitive abortions. In: Obstetrics: normal and problem pregnancies. 4 ed. New York, NY: Churchill Livingstone, Inc.; 2002. p. 622-44.

136. Gaffney A, Gaffney P. Rheumatoid arthritis and heparin. Br J Rheum 1996, 35, 808-809.

137. Gagnon R. Placental insufficiency and its consequences. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2003; 110(Suppl 1):S99-107.

138. Galli M, Cortelazzo S, Barbui T. In vivo efficacy of intravenous gammaglobulins in patients with LA in not mediated by an anti-idiotypic mechanizm. Am J Haematol 1991; 38:184-188.

139. Galli M, Barbui T. Antiphospholipid antibodies and pregnancy. Best Pract Res Clin Haematol 2003; 16(2):211-25.

140. Geiselhart A, Dietl J, et al. Comparative analysis of the immunophenotypes of decidual and peripheral blood large granular lymphocytes and T-cells during early human pregnancy. Am J Reprod Immunol 1995; 33:315.

141. Gershon AA. Chikenpox, measles and mumps. In: Remington JS, Klein JO, editors. Infection diseases of the fetus and newborn infant. Philadelphia: WB Saunders; 2001; 375-427.

142. Gharavi AE. Origin of aPL: induction of aPL by viral peptides. Lupus 1998; 7 Suppl 2: S52-4.

143. Gharavi EE, Chaimovich H, Cucurull E, et al. Induction of antiphospholipid antibodies by immunization with synthetic viral and bacterial peptides. Lupus 1999;8:449-55.

144. Gharavi AE, Pierangeli SS, et al. Antiphospholipid antibodies induced in mice by immunization with a CMV-derived peptide cause thrombosis and activation of endothelial cells in vivo. Arthritis Rheum. 2002; 46(2):545-52.

145. Gianani R. Viruses, cytokines, antigens, and autoimmunity. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93(6): 2257-9.

146. Girardi G, Berman J., Redecha P, et al. Complement C5a receptors and neutrophils mediate fetal injury in the antiphospholipid syndrome. J. Clin. Invest. 2003; 112:1644-1654.

147. Girardi G, Yarilin D, Thurman JM, et al. Complement activation induces dysregulation of angiogenic factors and causes fetal rejection and growth restriction. J Exp Med 2006; 203:2165-2175.

148. Gold JE, Haubenstock A, Zalusky R. LA and AIDS. N Engl J Med 1986; 314:1252-1253.

149. Goncales LF., Chaiworaponga T, Romero R. Intrauterine infection, preterm parturition, and fetal inflammatory response syndrome. In the book: "High-risk pregnancy" p.583-597.

150. Gonic B, Loo LS, West S, et al. NK-cell cytotoxicity and antibody-dependent cellular cytotoxicity to HSV-infected cells in human pregnancy. Am J Reprod Immunol Microbiol 1987; 13:23.

151. Gori AM, Pepe G, Attanasio M, et al. Tissue factor reduction and tissue factor pathway inhibitor release after heparin administration. Thromb Haemost 1999; 81:589-593.

152. Govallo VI, Speranskaia NA, Shabanova IN, Golubtsov LM. Transplantation immunity reactions in women during physiological and pathological pregnancies. Akush Ginekol (Mosk). 1979; 3:33-6.

153. Granger KA, Farquharson RG. Obstetric outcome in antiphospholipid syndrome. Lupus. 1997; 6(6):509-13.

154. Grannum PA, Bercowitz RL, Hobbins JC. Am J Obstet Gynec 1979; 133(8): 915-922.

155. Heit JSA, Kobbervig CE, James AH, et al. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year population-based study. Ann Intern Med 2005; 143(10):697-706.

156. Hassell KL., Kressin DC, Neumann A, Ellison R, Marlar RA. Correlation of antiphospholipid antibodies and protein S deficiency with thrombosis in HIV-infected men. Blood Coagul Fibrinolysis 1994; 5(4):455-62.

157. Heilmann L, von Tempelhoff GF, Pollow K. Antiphospholipid syndrome in obstetrics. Clin Appl Thromb Hemost. 2003; 9(2): 143-50.

158. Herrath MG, Oldstone MBA. Virus-induced autoimmune disease. Current Opinion in Immunol 1996; 8: 878-85.

159. Heuchan AM, Isaacs D. The management of VZV exposure and infection in pregnancy and the newborn period. Australian Subgroup in Paediatric Infectious Disease of the Australasian Society for Infectious Diseases. Med J Aust 2001; 174(6):288-292.

160. Hill JA, Polgar K, Anderson DJ. T-helper 1-type immunity to trophoblast in women with recurrent spontaneous abortion. JAMA 1995; 273(24): 1933-58.

161. Hirsh J, Arkentin ТЕ, Raschke R, et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing considerations, monitoring, efficacy, and safety. Chest 1998; 114:489S-510S.

162. Hirsh J, Raschke R. Heparin and Low-Molecular-Weight Heparin. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004; 126:188S-203S.

163. Holers VM, Girardi G, Mo L, Guthridge JM, et al. Complement C3 activation is required for antiphospholipid antibody-induced fetal loss. JEM 2002; 195(2):211-220.

164. Home AW, Alexander CI. Recurrent miscarriage. J Fam Plann Reprod Health Care. 2005; 31(2): 103-7.

165. Horwits MS. Viruses, host responses, and autoimmunity. Immunol Rev 1999; 169: 241-53.

166. Huang YC, Lin TY, Lin YJ, Lien RI, Chou YH. Prophylaxis of intravenous immunoglobulin and acyclovir in perinatal varicella. Eur J Pediatr 2001; 160(2):91-94.

167. Hunt JE, McNeil HP, Morgan GJ, Cramer IR, Krilis SA. A phospholipid B2-glycoprotein 1 complex is an antigen for anticardiolipin antibodies occurring in autoimmune disease but not with infection. Lupus 1992; 1:75-81.

168. Hunt JS, Robertson SA. Uterine macrophages and environmental programming for pregnancy success. J Reprod Immunol 1996; 32:1.

169. Hunt JS, Petroff MG, Mclntire RH, Ober C. HLA-G and immune tolerance in pregnancy. The FASEB Journal 2005; 19:681-693.

170. Hutton B, Sharma R, Fergusson D et al. Use of intravenous immunoglobulin for treatment of recurrent miscarriage: a systematic review. BJOG2007; 114(2): 134-142.

171. Jiang WL, Liu Z, Yang ZQ, et al. Investigation of viral pathogens contributing to habitual abortion. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao 2006; 26(7): 1020-22.

172. Jindal P., Regan L., Fourkala E., et al. Placental pathology of recurrent spontaneous abortion: the role of histopathological examination of products of conception in routine clinical practice: a mini review. Human Reproduction 2007; 22(2):313-316.

173. Johnson PM, Deniz G, et al. Functional properties of cloned CD3-decidual leucocytes and low-affinity cytokine receptor expression on human trophoblast. In: Reproductive Immunology. NY, Raven Press, 1993:141.

174. Johnstone FD, Thong KJ, Bird AG, Whitelaw J. Lymphocyte subpopulations in early human pregnancy. Obstet Gynecol 1994; 83:941-946.

175. Jokhi PP, King A, Loke YW. Production of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor by human trophoblast cells and by decidual large granular lymphocytes. Human Reprod 1994; 9:1660.

176. Kalro BN. Impaired infertility caused by endocrine dysfunction in women. Endocrinol Metab Clin North Am 2003; 32(3):573-92.

177. Kammer AR. Molecular mimicry of human cytochrome P450 by hepatitis С virus at the level of cytotoxic T cell recognition. J Exp Med 1999; 190(2): 169-76.

178. Katz VL, Kuller JA, et al. Varicella during pregnancy. Maternal and fetal effects. West J Med 1995; 163:446-450.

179. Kelly M. Disseminated thrombosis in HIV infection. Annu Conf Australas Soc HIV Med 1994; 6:215.

180. Khuroo MS, Teli MR, et al. Incidence and severity of viral hepatitis in pregnancy. Am J Med 1981; 70:252-255.

181. King A, Burrows T, Loke YW. Human uterine natural killer cells. Nat Immun 1996; 15:41.

182. King A, Gardner L, Loke YW. Human decidual leukocytes do not proliferate in response to either extravillous trophoblast or allogenic peripheral blood lymphocytes. J Reprod Immunol 1996; 30:67.

183. King A, Hiby SE, Verma S, et al. Uterine NK-cells and trophoblast HLA class I molecules. Am J Reprod Immunol 1997; 37:459.

184. Kojima K, Kanzaki H, Iwai M, et al. Expression of leukaemia inhibitory factor (LIF) receptor in human placenta: a possible role for LIF in the growth and differentiation of trophoblasts. Hum Reprod 1995; 10(7): 1907-11.

185. Kol A, Libby P. Molecular mediators of arterial inflammation: a role for microbal products? Am Heart J 1999; 138(5):450-452.

186. Kovacs L, Szabo J, Molnar K, Kovacs A, Pokorny G. Antineutrophil cytoplasmic antibodies and other immunologic abnormalities in patients with habitual abortion. Am J Reprod Immunol 1999; 41(4):264-270.

187. Kovats S, Main EK, Librach C, et al. A class I antigen, HLA-G is expressed on human trophoblast. Science 1990; 248:220-223.

188. Krist AH. Obstetric care in patients with HIV disease. Am Fam Physician 2001; 63(1):107-122.

189. Kwak JY, Beaman KD, et al. Up-regulated expression of CD56+, CD56+/CD16+, and CD 19+ cells in peripheral blood lymphocytes in pregnant women with recurrent pregnancy losses. Am J Reprod Immunol 1995; 34:93.

190. Labarca JA. APS associated with CMV-infection: case report and review. Clin Infect Dis 1997; 24(2): 197-200.

191. Lachapelle MH, Miron P, Hemmings R, Roy DC. Endometrial T, B, and NK cells in patients with recurrent spontaneous abortion. Altered profile and pregnancy outcome. J Immunol. 1996; 156(10):4027-34.

192. Lawn J, McCarthy В J, Ross SR. The Healthy Newborn: A Reference Manual for Program Managers. CDC Edition, 2008; 1.14.

193. Lee H, Gregory CD, Rees GB, et al. Cytotoxic activity and phenotypic analysis of NK-cells in early normal human pregnancy. J Reprod Immunol 1991; 20:73.

194. Lee RM, Silver RM. Recurrent pregnancy loss: summary and clinical recommendations. Semin Reprod Med 2000; 18(4):433-40.

195. Lever R, Rage CP. Novel drug development opportunities for heparin. Nature Reviews Drug Discovery 2002, 1, 140-148.

196. Levi M, ten Cate H, van der Poll T. Endothelium: interface between coagulation and inflammation. Cril Care Med 2002; 30(5 Suppl):S220-224.

197. Li TC, Spuijbroek MD, Tuckerman E, et al. Endocrinological and endometrial factors in recurrent miscarriage. BJOG 2000; 107(12):1471-1479.

198. Liang CC, Sun MJ, et al. Human endothelial cell activation and apoptosis induced by enterovirus 71 infection. J Med Virol 2004;74(4):597-603.

199. Liu W., Putman A., Xu-yu Z., et al. CD127 expression inversely correlates with FoxP3 and suppressive function of human CD4+ T reg cells. JEM 2006; 203(7):1701-1711.

200. Lubbe WF, Liggins GC. Role of LA and autoimmunity in recurrent pregnancy loss. Semin Reprod Endocrinol 1988; 2:181-190.

201. Manavi M, Czerwenka KF, Schurz B, et al. Latent cervical virus infection as a possible cause of early abortion Article in German. Gynaek Geburtshilkf Rdsch 1992; 32:84-87.

202. Manco-Johnson MJ, Nuss R, Key N, et al. Lupus anticoagulant and protein S deficiency in children with postvaricella purpura fulminans or thrombosis. J Paediatr 1996;128:319-23.

203. Manns MP. Hepatotropic viruses and autoimmunity 1997. J Viral Hepat 1997; 4 Suppl 1: 7-10.

204. Marzi M, Vigano A, et al. Characterization of type 1 and type 2 cytokine production profile in physiologic and pathologic human pregnancy. Clin Exp Immunol 1996; 106:127-133.

205. Matthiesen L, Berg G, Ernerudh J, et al. Lymphocyte subsets and mitogen stimulation of blood lymphocytes in normal pregnancy. Am J Reprod Immunol 1996; 35:70.

206. McMurray RW. Hepatitis C-associated autoimmune disorders. Rheum Dis Clinics ofN Am 1998; 24(2):353-368.

207. Medawar PB. The immunology of transplantation. Harvey Lect 1956-1958;(Series 52): 144-76.

208. Medawar PB. Immunological tolerance. Nature 1961; 189:14-7.

209. Meroni P, Papa N, Beltrami B, et al. Modulation of endothelial cell function by antiphospholipid antibodies. Lupus 1996; 5:448^450.

210. Michieelsen PP, van Damme P. Viral hepatitis in pregnancy. Acta Gastroenterol Belg 1999; 62:21-29.

211. Middeldorp S, Goddijin M. Recurrent miscarriage and thrombophilia. Article in Dutch. Ned Tijdschr Geneeskd 2006; 150(4):189-93.

212. Murph JR, Soura IE, Dawson JK, et al. Epidemiology of congenital cytomegalovirus infection: maternal risk factors and molecular analysis cytomegalovirus strains. Am J Epidemiol 1998; 147:940-947.

213. Nakamura N, Ban T, Yamaji K, Yoneda Y, Wada Y. Localization of the apoptosis-inducing activity of lupus anticoagulant in an annexin V-binding antibody. J Clin Invest 1998; 101:1951-1959.

214. Naccasha N, Gervasi MT, et al. Phenotypic and metabolic characteristics of monocytes and granulocytes in normal pregnancy and maternal infection. Am JObstet Gynecol 2001; 185(5):1118-1123.

215. Naucler CS. A novel mechanism for virus-induced autoimmunity in humans. Immunol Rev 1996; 152: 175-92.

216. Nichols TC, Kang JA, et al. Expression of membrane form of the pregnancy associated protein TJ6 on lymphocytes. Cell Immunol 1994; 155:219.

217. Nicholson AC, Hajjar DP. Viral activation of coagulation cascade. Am Heart J 1999; 138(5):461-464.

218. Nieto FJ. Viruses and atherosclerosis: a critical review of the epidemiologic evidence. Am Heart J 1999; 138(5):453-460.

219. Ogasawara M, Aoki K, Matsuura E, et al. Anti-beta(2)-GP-I antibodies and lupus anticoagulant in patients with recurrent pregnancy loss: prevalence and clinical significance. Schweiz Med Wochenschr 1996; 126:2136-2140.

220. Oku K., Atsumi Т., Sakai Y., et al. Hypocomplementemia in primary antiphospholipid syndrome: a correlation to elevated plasma tumor necrosis factor Alfa levels. Autoimmunity Reviews. Abstracts of 5th International Congress on Autoimmunity 2006:329.

221. Oshiro ВТ, Silver RM, Scott JR, Yu H, Branch DW. Antiphospholipid antibodies and fetal death. Am J Reprod Immunol 1996; 35:376-382.

222. Out HJ, Bruinse HW, Christiaens GC, et al. Prevalence of antiphospholipid antibodies in patients with fetal loss. Arthritis Rheum 1991; 34:1231-5.

223. Out HJ, Kooijman CD,. Bruinse HW, Derksen R1I. Histopathological findings in placentae from patients with intra-uterine fetal death and anti-phospholipid antibodies. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1991; 41:179-186.

224. Palfi M, Jablonowska B, Matthiesen L, Ernerudh J Circulating interferon-gamma- and interleukin-4-secreting cells in recurrent spontaneous abortions. Am J Reprod Immunol. 1999; 41(4):257-63.

225. Pandey MK, Rani R, Agrawal S. An update in recurrent spontaneous abortion. Arch Gynecol Obstet 2005; 272(2):95-108.

226. Parazzini F, Acaia B, Faden D, et al. Antiphospholipid antibodies and recurrent abortion. Am J Obstet Gynecol 1991; 164:1687-1688.

227. Parke A, Maier D. Intravenous gammaglobulin, APL antibodies, and pregnancy. Ann Intern Med 1989; 110:495-496.

228. Pass R, Weber T, Whitley RJ. Herpesvirus infections in pregnancy. Recommendations from the IHMF Management Strategies Workshop andt 7th Annual Meeting. International Herpes Management Forum, 1999.

229. Pattison NS, Chamley LW, McKay EJ, et al. APL antibodies in pregnancy: prevalence and clinical associations. Br J Obst Gynec 1993; 100:909-913.

230. Phelan JP, et al. Amniotic fluid volume assessment with the four-quadrant technique at 36—42 weeks' gestation. J Reprod Med 1987; 32:540.

231. Piccinni MP, Romagnani S. Regulation of fetal allograft survival by a hormone-controlled Thl- and Th2-type cytokines. Immunol Res. 1996; 15(2): 141-50. Review.

232. Pineo GF, Hull RD. Unfractionated and LMWH. Comparisons and current recomendations. Medical Clinics of North America 1998; 82:587-595.

233. Porter TF, Scott JR. Alloimmune causes of recurrent pregnancy loss. Semin Reprod Med 2000; 18(4):393-400.

234. Porter TF, LaCoursiere Y, Scott JR. Immunotherapy for recurrent miscarriage. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 2. Art. No.: CD000112. DOI: 10.1002/14651858.CD000112.pub2.

235. Prieto J., et al. ACL in chronic hepatitis C: implication of hepatitis С virus as the cause of the APS. Hepatology 1996; 23(2): 199-204.

236. Prober CG. Epidemiology and transmission of herpes simplex virus in pregnancy and the neonate. Herpes 1995; 2(1): 13-15.

237. Propst AM, Hill JA 3rd. Anatomic factors associated with recurrent pregnancy loss. Semin Reprod Med 2000; 18(4):341-350.

238. Raghupathy R, Makhseed M, et al. Cytokine production by maternal lymphocytes during normal human pregnancy and in unexplained recurrent spontaneous abortion. Hum Reprod 2000; 15:713-718.

239. Raghupathy R. Pregnancy: success and failure within Thl/Th2/Th3 paradigm. Seminars in Immunology 2001; Vol.l3;4:210-227.

240. Rai RS, Regan L, Clifford K, et al. Antiphospholipid antibodies and beta 2 glycoprotein 1 in 500 women with recurrent miscarriage: results of a comprehensive screening approach. Hum Reprod 1995;10:2001-5.

241. Rai R, Regan L. Antiphospholipid antibodies, infertility and recurrent miscarriage. Curr Opin Obstet Gynecol 1997; 9(4):279-82.

242. Rand JH, et.al. Deficiency of annexin V (placental anticoagulant protein I) on the surface of placental villi of women with antiphospholipid antibodies and recurrent abortion. Thromb Haemost 1993; 69:953.

243. Rand JH, Wu XX, Guller S, Gil J, et al. Reduction of annexin-V (placental anticoagulant protein-I) on placental villi of women with antiphospholipid antibodies and recurrent spontaneous abortion. Am J Obstet Gynecol 1994; 171(6):1566-72.

244. Ray JC, Chan WS. Deep vein thrombosis during pregnancy and the puerperium: a meta-analysis of the period of risk and the leg of presentation. Obstet Gynecol Surv 1999; 54(4):265-271.

245. Redecha P., Tilley R., Tencati M., Salmon J.E., et al. Tissue factor: a link between C5a and neutrophil activation in antiphospholipid antibody-induced fetal injury. Blood 2007; 110(7):2423-31.

246. Reinhard G, Noll A, Schlebusch H, Mallmann P, Ruecker AV. Shifts in the TH1/TH2 balance during human pregnancy correlate with apoptotic changes. Biochem Biophys Res Commun 1998; 245(3):933-8.

247. Roberts JM, Redman CW. Pre-eclampsia: more than pregnancy-induced hypertension. Lancet 1993; 341:1447-50.

248. Rojas-Poceros G, et al. Recurrent fetal death and APL syndrome. Gynec Obst Мех 1997; 65:523-528.

249. Remington JS. Biochemical links of prematurity and infection. In: Remington JS, ed. Infection Diseases of the Fetus and Newborn Infant. Copyright: WB Saunders Company; 2001; 1354-1355.

250. Romagnani S. Human TH1 and TH2 subsets: "eppur si muove"! Eur Cytokine Netw. 1994; 5(1):7-12. Review.

251. Romero С. Chronic hepatitis С virus positive hepatitis and APS. Gastroenterol Hepatol 1998; 21(9):437-8.

252. Sacks G, Sargent I, Redman C. An innate view of human pregnancy. Immunology Today 1999; 20:114-118.

253. Sakaguchi S. Regulatory T cells: key controllers of immunologic self-tolerance. Cell 2000; 101:455-8.

254. Sanders SK, Giblin PA, Kavathas P. Cell-cell adhesion mediated by CD8 and human HLA G, a nonclassical MHC class I molecule on cytotrophoblasts. J Exp Med 1991; 174:737.

255. Sarig G, Younis JS, Hoffman R, et al. Thrombophilia is common in women with idiopathic pregnancy loss and is associated with late pregnancy wastage. Fertil Steril 2002; 77(2):342-7.

256. Sasaki Y, Sakai M, Miyazaki S, et al. Decidual and peripheral blood CD4+CD25+ regulatory T cells in early pregnancy subjects and spontaneous abortion cases. Mol Hum Reprod 2004;10:347-353.

257. Schattner A, Rager-Zisman B. Virus-induced autoimmunity. Rev Infect Dis 1990; 12(2): 204-22.

258. Schust DJ, Hill JA Correlation of serum cytokine and adhesion molecule . determinations with pregnancy outcome. J Soc Gynecol Investig 1996; 3(5):259-61.

259. Scott LL. Cost-effectiveness of acyclovir suppression to prevent recurrent genital herpes in term pregnancy. Am J Perinatol 1998; 15(l):57-62.

260. Seeds EA, Page CP. Heparin inhibits allergen-induced eosinophil infiltration into guinea-pig lung via a mechanism unrelated to its anticoagulant activity. Pulmonary Pharmacology and Therapeutics 2001, 14, 111-119.

261. Senturk LM, Arid A Leukemia inhibitory factor in human reproduction. Am J Reprod Immunol. 1998; 39(2):144-51. Review.

262. Shoenfeld Y, Blank M, Cervera R, et al. Infectious origin of the antiphospholipid syndrome. Annals of the Rheumatic Diseases 2006;65:2-6.

263. Sider D, Wilson WG, Sudduth K, Atkin JF, Kelly ТЕ. Cytogetic studies in couplkes with recurrent pregnancy loss. South Med J 1988; 81(12):1521-24.

264. Silverman DJ, Santucci LA, Sekeyova Z. Heparin protects human endothelial cells infected by Rickettsia rickettsii. Infect Immun 1991;59(12):4505-4510.

265. Silvestris F, et al. Antiphosphotidylserine antibodies in human immunodeficiency virus-1 with evidence of T-cell apoptosis and mediate antibody-dependent cellular cytotoxicity. Blood 1996; 87(12):5185-95.

266. Sobel M, McNeill PM, Carlson PL, et al. Heparin inhibition of von Willebrand factor-dependent platelet function in vitro and in vivo. J Clin Invest 1991;87:1787-1793.

267. Soderstrom K, Corliss B, Lanier LL, Phillips JH. CD94/NKG2 is the predominant inhibitory receptor involved in recognition of HLA-G by decidual and peripheral blood NK cells. J Immunol. 1997; 159(3): 1072-5.

268. Somerset DA, Zheng Y, Kilby MD, et al. Normal human pregnancy is associated with an elevation in the immune suppressive CD25+ CD4+ regulatory T-cell subset. Immunology 2004; 112:38-43.

269. Sorice M, Pittoni V, Griggi T, et al. Specificity of anti-phospholipid antibodies in infectious mononucleosis: a role for anti-cofactor protein antibodies. Clin Exp Immunol. 2000; 120(2):301-6.

270. Spinnato JA, Clark AL, Harris EN. Intravenous immunoglobulin therapy for APL syndrome in pregnancy. Am J Obst Gynec 1995; 172(2):690-694.

271. Spiro ТЕ. Clinical use of low-molecular-weight heparins. Thromb Haemost 1997; 1:327-373.

272. Steinborn A, Rebmann V, et al. Soluble HLA-DR levels in the maternal circulation of normal and parhologic pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2003; 188(2):473-479.

273. Stephenson MD. Frequency of factors associated with habitual abortion in 197 couples. Fertil Steril 1996;66(l):24-29.

274. Sthoeger ZM, Mozes E, Tartakovsky B. ACL antibodies induce pregnancy failure by impairing embrionic implantation. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90:6464-6467.

275. Stworidge F, DeSwiet M, Letsky E. The use of low-molecular-weight heparin for thromboprophylaxis in pregnancy. Br J Obst Gynec 1994; 101:69-71.

276. Sutherland MR. Coagulation initiated on herpesviruses. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94(25):13510-4.

277. Szekeres-Bartho J, Chaouat G. Lymphocyte-derived, progesterone-induced blocking factor corrects resorption in a murine abortion system. Am J Reprod Immunol 1990; 23:26-28.

278. Tanaka KI, Yamada H, Minami M, et al. Screening for vaginal shedding of cytomegalovirus in healthy pregnant women using real-time PCR: correlation of CMV in the vagina and adverse outcome of pregnancy. J Med Virol 2006; 78:757-759.

279. Tedesco F., Narchi G., Radillo O., et al. Susceptibility of human trophoblast to killing by human complement and the role of the complement regulatory proteins. J. Immunol. 1993;151:1562-1570.

280. Terness P., Kallikourdis M., Betz A., Rabinovich G., Saito S., Clark D. Tolerance signaling Molecules and pregnancy: IDO, Galectins, and the renaissance of regulatory T-cells. Am J Reprod Immunol 2007;58:238-254.

281. Thurman JM, Kraus DM, Girardi G, et al. A novel inhibitor of the alternative complement pathway prevents antiphospholipid antibody-induced pregnancy loss in mice. Mol. Immunol. 2005;42:87-97.

282. Tincani A, Balestrieri G, Danieli E, et al. Pregnancy complications of the antiphospholipid syndrome. Autoimmunity. 2003; 36(l):27-32.

283. Toshitani K, Braud V, Browning MJ, et al. Expression of a single-chain HLA class I molecule in a human cell line: presentation of exogenous peptide and processed antigen to cytotoxic T lymphocytes. Proc Natl Acad Sci USA. 1996; 3(l):236-40.

284. Triplett DA. APL antibodies and recurrent pregnancy loss. Am J Reprod Immunol 1989; 20:52-67.

285. Turpie AG. Pharmacology of the low-molecular-weight heparins. Am Heart J 1998; 135:6.

286. Uthman IW, Gharavi AE. Viral infections and antiphospholipid antibodies. Semin Arthritis Rheum. 2002; 31(4):256-63.

287. Vancheri C, Mastruzzo C, Armato F, et al. Intranasal heparin reduces eosinophil recruitment after nasal allergen challenge in patients with allergic rhinitis. J Allergy Clin Immun 2001, 108, 703-708.

288. Van Der Meer, Lucassen HGM, et al. Membrane-bound HLA-G activates proliferation and interferon-y production by uterine natural killer cells. Mol Human Reprod 2004; Vol.10, No.3:189-195.

289. Van Der Ven A, Van Diest R, et al. Herpes viruses, cytokines, and altered hemostasis in vital exhaustion. Psychosom Med 2003; 65(2): 194-200.

290. Vercelloti GM. Proinflammatory and procoagulant effects of herpes simplex infection on human endothelium. Blood Cells 1990; 16(1):209-215.

291. Vinatier D, Dufour P, Cosson M, Houpeau JL. Antiphospholipid syndrome and recurrent miscarriages. Eur J Obst Gynec Reprod Biol 2001; 96(l):37-50.

292. Visser MR, Tracy PB, Vercelotti GM, et al. Enchanced thrombin generation and platelet binding on herpes simplex virus-infected endothelium. Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85(21):8227-8230.

293. Wang X, Campos В, Kaetzel MA, Dedman JR. Annexin V is critical in the maintenance of murine placental integrity. Am J Obstet Gynecol 1999; 180(4): 1008-16.

294. Wang L, Brown JR, Varki A, Esko JD. Heparin's anti-inflammatory effects require glucosamine 6-0 sulfation and are mediated by blockade of L- and P-selectin, J Clin Invest 2002;110:127-136.

295. Warkentin ТЕ, Levine MN, Hirsh J., et al. Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin. N Engl J Med 1995; 332:1330-1335.

296. Weitz JI. Low-molecular-weight heparins. Review Article. N Engl J Med 1997; 337(10):688-699.

297. Wegmann TG, Lin H, Guilbert L, Mosmann TR. Bidirectional cytokine interactions in the maternal-fetal relationship: is successful pregnancy a Th2 phenomenon? Immunol Today 1993; 14:353-356.

298. Wilson R, Mclnnes I, et al. Altered interleukin 12 and nitric oxide levels in recurrent miscarriage. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1997; 75:211-214.

299. Wood KJ, Sakaguchi S. Regulatory T-cells in transplantational tolerance. Nat Rev Immunol 2003;3:199-210.

300. Yamamoto-Tabata T, McDonagh S, Chang HT, et al. Human cytomegalovirus interleukin-10 downregulates metalloproteinase activity and impairs endothelial cell migration and placental cytotrophoblast invasiveness in vitro. J Virol. 2004; 78(6):2831-40.

301. Yamasaki M. Transient LA induced by Epshtein-Barr virus infection. Blood Coagul Fibrinolysis 1991;2(6):771-4.

302. Yanaka K., Nose T. Heparin ameliorates brain injury by inhibiting leukocyte accumulation. Stroke 1996, 27, 2146-2147.

303. Yasuda S, Bohgaki M, Atsumi T, Koike T. Pathogenesis of antiphospholipid antibodies: impairment of fibrinolysis and monocyte activation via the p38 mitogen-activated protein kinase pathway. Immunobiology. 2005; 210(10):775-80.

304. Youd P, Main J, Jackson E. CMV infection and thrombosis: a causative association. J of Inf 2003; 46(2): 141-143.