Клинико-иммунологическая эффективность применения полиоксидония, ликопида и биостима у детей с повторными инфекциями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Чувиров, Денис Геннадьевич

• Чувиров, Денис Геннадьевич
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Чувиров, Денис Геннадьевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Клинико-иммунологическая характеристика длительно и часто болеющих детей.

1.2. Бактериальные иммуномодуляторы.

1.3. Полиоксидоний.

ГЛАВА И. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика больных.

2.2. Программа и этапы обследования больных.

2.3. Лечение больных.

ГЛАВА 1П. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Клинико-иммунологическая характеристика длительно и часто болеющих детей.

3.2. Влияние биостима на клинико-иммунологические показатели у длительно и часто болеющих детей.

3.3. Влияние ликопида на клинико-иммунологические показатели у длительно и часто болеющих детей (1-ая схема).

3.4. Влияние ликопида на клинико-иммунологические показатели у длительно и часто болеющих детей (2-ая схема).

3.5. Влияние бронхо-мунала на клинико-иммунологические показатели у длительно и часто болеющих детей.

3.6. Влияние полиоксидония на клинико-иммунологические показатели у длительно и часто болеющих детей.

3.7. Сравнительное изучение клинико-иммунологической ческой эффективности биостима, ликопида, полиоксидония, бронхо-мунала.

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологическая эффективность применения полиоксидония, ликопида и биостима у детей с повторными инфекциями»

В последние годы наблюдается тенденция увеличения числа длительно и часто болеющих детей. Данная группа включает детей с эпизодическим повышением заболеваемости, в частности ОРЗ в течение года, так и детей страдающих повторными респираторными заболеваниями в течение длительного периода жизни.

В этиологии острых респираторных заболеваний у часто болеющих детей большое место занимает аденовирусная инфекция, риносинцитиальная инфекция, вирусы гриппа и парагриппа, способствующие формированию повторных инфекций носоглотки и респираторного тракта (16).

Развитию повторных инфекций носоглотки и респираторного тракта у детей также способствует факторы, влияющие на иммунную систему, включая нарушение экологической обстановки, наблюдаемое в мире и в России, запаздывание развития иммунной системы, в частности нарушения в системе местного иммунитета, сенсибилизация к бактериальным аллергенам и повышение частоты аллергических заболеваний (1,2,4,39).

Применение современных клинико-иммунологических методов позволяет глубже изучить нарушения иммунной системы, способствующие развитию повторных инфекций носоглотки и респираторного тракта и разработать адекватные методы лечения данной категории больных.

В последнее время в комплексном лечении инфекций носоглотки и верхних дыхательных путей большое внимание уделяется иммунотропным препаратам, в частности бактериальным иммуномодуляторам: бронхо-муналу, биостиму, рибомунилу.

Клинико-иммунологические исследования позволяют оценить им муномо дул ирующий эффект, механизм действия новых иммуномодуляторов биостима и ликопида, оценить безопасность, разработать схемы и дозы их применения в комплексном лечении длительно и часто болеющих детей в сравнении с известным препаратом бронхо-муналом.

Цель рабоы и задачи исследования Целью настоящего исследования является разработка схем применения иммуномодуляторов биостима, ликопида и полиоксидония в комплексном лечении длительно и часто болеющих детей. Для достижения этой цели предполагается решить следующие задачи: 4

Задачи исследования

1. Изучить особенности нарушений иммунной системы длительно и часто болеющих детей в возрасте 2-15 лет в зависимости от возраста и частоты эпизодов ОРЗ;

2. Оценить клиническую эффективность и влияние биостима на показатели иммунной системы у длительно и часто болеющих детей;

3. Апробировать схемы назначения ликопида и оценить клинико-иммунологическую эффективность у длительно и часто болеющих детей;

4. Оценить клиническую эффективность и влияние бронхо-мунала на показатели иммунной системы у длительно и часто болеющих детей в группе сравнения;

5. Оценить клиническую эффективность и влияние полиоксидония на показатели иммунной системы у длительно и часто болеющих детей.

6. Провести сравнительное изучение клинико-иммунологической эффективности биостима, ликопида и бронхо-мунала у длительно и часто болеющих детей.

Научная новизна. Впервые изучены нарушения иммунной системы длительно и часто болеющих детей в возрасте 2-15 лет в зависимости от возраста и частоты ОРЗ. Впервые проведено исследование влияния биостима, полиоксидония и ликопида на показатели иммунной системы у ЧБД, безопасности курсового применения и проведена сравнительная оценка клинико-иммунологической эффективности бронхо-мунала, биостима, полиоксидония и ликопида. Предложена новая схема назначения ликопида. Показано специфическое действие препаратов на уровень IgA в слюне, имеющего большое значение для местного иммунитета респираторного тракта. Впервые показано влияние полиоксидония на активированные СВ8ЧЮ45КА+110+-клетки, цитотоксические клетки (ЕК-клетки, цитотоксические СБ4+ - клетки).

Практическая значимость. Иммуномодулирующий эффект биостима и ликопида приводит к усилению местного иммунитета, повышению в слюне, а также к повышению числа Т-клеток в периферической крови, функциональной активности макрофагов и клинически способствует снижению частоты ОРЗ, хронического фарингита, тяжести обострений. Иммуномодулирующий эффект полиоксидония связан с влиянием на кооперативные взаимодействия клеток, цитотоксические клетки (ЕК-клетки, цитотоксические С04+-клетки).

Клинический эффект ликопида и полиоксидония во многом сходен с действием бронхо-мунала, но превосходит эффективность биостима. В связи с вышеизложенным можно рекомендовать применение биостима, полиоксидония и ликопида в комплексном лечении длительно и часто болеющих детей. Результаты исследования внедрены в практику в ГНЦ -Институте иммунологии Федерального управления медико-биологических и экстремальных проблем («Медбиоэкстрем») при Минздраве России и используются при подготовке аллергологов-иммунологов на кафедре клинической иммунологии и аллергологии ГОУ Института повышения квалификации Федерального управления «Медбиоэкстрем» при Минздраве России, г. Москва.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Чувиров, Денис Геннадьевич

выводы

1. Группа длительно и часто болеющих детей в возрасте от 2 до 15 лет характеризуется различными нарушениями в иммунной системе, у 90% детей наблюдается снижение уровня в слюне, у 20-50% детей снижено количество Т-клеток (СБ4+-, СОЗ+-клетки), у 10% детей снижено количество естественных киллеров (СБ 16+-клетки), у 5-23% детей наблюдается снижение уровня сывороточного и 1§А , у 3035% детей повышен уровень общего

2. Характер нарушений в иммунной системе зависит от возраста детей, частоты ОРЗ и наличия очагов хронической инфекции, подтверждаемой бактериологическими посевами на флору, лишь в 45-88% случаев чувствительной к антибактериальной терапии. У 30% детей высевается Р-гемолитич ески й стрептококк.

3. Влияние ликопида и биостима на иммунологические показатели связано с повышением синтеза ^А, его фиксацией на слизистых и усилением системы местного иммунитета. В периферической крови отмечается увеличение числа Т-клеток (СБЗ+-, СБ4+-клетки), повышение функциональной активности макрофагов.

4. Влияние полиоксидония на иммунологические показатели связано с повышением активированных СР8+СВ45КА+1Ю+-клеток, повышением функциональной активности макрофагов (индуцированная хемилюминесценция при изначальном снижении показателя), влиянием на цитотоксические клетки (снижение СЭ4+-клеток, содержащих перфорин, среднего содержания перфорина в ЕК-клетках и цитотоксических СЭ4+-клетках).

5. Применение биостима, ликопида и полиоксидония курсами с интервалом 6 месяцев безопасно, в 2-2,5 раза снижает частоту и тяжесть эпизодов ОРЗ, хронического фарингита, индекса тяжести обострений и может быть рекомендовано в комплексном лечении длительно и часто болеющих детей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Показаниями к включению в комплексное лечение длительно и часто болеющих детей бактериальных иммуномодуляторов: биостима, полиоксидония, ликопида вне периода обострения, с профилактической целью - является частота ОРЗ более 6 раз в год, наличие сопутствующих заболеваний (хронический фарингит, хронический отит, хронический аденоидит, хронический тонзиллит), резистентность к традиционной терапии.

Прием биостима, ликопида по рекомендованным схемам повышает показатели иммунной системы (СОЗ+-, С04+-клетки, показатели макрофагального звена, уровень в крови, уровень в слюне).

Применение полиоксидония влияет на кооперативные взаимодействия клеток, цитотоксические клетки (ЕК-клетки, цитотоксические СЭ4+-клетки, содержание перфорина в клетке), повышает функциональную активность макрофагов при снижении изначальных показателей.

Клинически назначение иммуномодуляторов в 2-2,5 раза снижет частоту ОРЗ, обострений хронического фарингита, индекса тяжести обострений. Назначение ликопида более эффективно по сравнению с биостимом. Применение биостима, полиоксидония и ликопида безопасно, не приводит к обострению аллергических заболеваний и может быть рекомендовано в детской практике лечения длительно и часто болеющих детей в виде курсов с интервалом 6 месяцев.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Чувиров, Денис Геннадьевич, 2004 год

1. Авербах М.М. Иммунологические аспекты чувствительности и резистентности к генерализованной стафилококковой инфекции. Автореф. дисс. д-ра мед. наук. М., 1995.

2. Альбицкий В.Ю., Баранов A.A. Часто болеющие дети. Клинико-социальные аспекты, пути оздоровления. Саратов, Медицина, 1986.

3. Андронова Т.М., Ростовцева Л.И., Добрушкина Е.П. Биоорганическая химия, 1980, №6, с. 1830-1841.

4. Богомильский М.Р., Гаращенко Т.И., Маркова Т.П. Опыт применения ИРС-19 в лечении острых заболеваний верхних дыхательных путей. Детский доктор, 2000, № 2, с. 26-28.

5. Диспансерное наблюдение детей в поликлинике. Под редакцией К.Ф.Ширяевой. Л., М., Медицина, 1984, 272 с.

6. Доскин В.А., Келлер X., Мураенко Н.М. Морфофункциональные константы детского организма. М., Медицина, 1997, с. 202-204.

7. Гаращенко Т.И., Богомильский М.Р., Маркова Т.П. Бактериальные иммунокорректоры в профилактике заболеваний ЛОР-органов. Consilium medicum. Педиатрия. Приложение, 2002, т. 4, № 3, с. 7-14.

8. Дударев И.В., Сизякина Л.П., Дюжиков А.А. Эффективность полиоксидония в экстракорпоральной терапии сепсиса у больных с врожденными пораками сердца. Иммунология, 2002, № 6, с. 353-356.

9. Егорова Н.Б., Крейнин Л.С., Ефремова В.Н. Журн. Микробиол., 1985, № 9, с. 70-74.

10. Егорова Н.Б., Ефремова В.Н., Крейнин Л.С. Журн. Микробиол., 1987, № 3, с. 49-52.

11. Егорова Н.Б., Ефремова, Курбатова Е.А., Кузьмина Л.А. Итоги экспериментального и клинического изучения поликомпонентной вакцины из антигенов условно патогенных микроорганизмов. Журн. Микробиол., 1997, № 6, с. 96-101.

12. Ефремова В.Н., Поляченко В.М., Каверина К.Г. Журн. Микробиол., 1992, №2, с. 40.

13. Иванов В.Г. Вопросы мед. химии, 1984, № 30, с. 23-31.

14. Иванова В.В., Аксенов О.А., Курбатова Г.П. Система иммунитета и неспецифической резистентности при ОРВИ у детей. В кн.: «Вирусные, респираторные и нейроинфекции у детей». Сборник научных трудов, Л., Медицина, 1982, с. 3-14.

15. Караулов А.В., Сокуренко С.И., Бармотин Г.В. Принципы иммунотерапии и иммунореабилитации рецидивирующих респираторных заболеваний. Лечащий врач, 2000, № 1, с. 15-18.

16. Коровина Н.А., Заплатников А.Л., Чебуркин А.В., Захарова И.Н. Часто и длительно болеющие дети: современные возможности иммунореабилитации. Руководство для врачей, М., Медицина, 2001.

17. Кузьмина Л.А., Козлова Н.А. Специфическая профилактика и лечение заболеваний, вызванных условно патогенными бактериями. М., Медицина, 1983, 69 с.

18. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г., Гаращенко Т.И. Механизм действия и эффективность бронхо-мунала в группе длительно и часто болеющих детей. Иммунология, 1999, № 6, с. 49-52.

19. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Применение топических иммуномодуляторов в группе длительно и часто болеющих детей. В кн. «Иммунокоррекция в педиатрии». Под редакц. М.В.Костинова. М., Медицина для всех, 2001, с. 91-99.

20. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г., Гаращенко Т.И. Механизм действия и эффективность бронхо-мунала у длительно и часто болеющих детей. Материалы УП Российского национального конгресса «Человек и лекарство» ( Москва, 2000), М., Гэотар Медицина, 2000, с. 217.

21. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г., Гаращенко Т.И. Механизм действия и эффективность ИРС-19 в группе длительно и часто болеющих детей. Материалы VII Россиского национального конгресса «Человек и лекарство»(Москва, 2000), М., Гэотар Медицина, 2000, с. 217.

22. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г., Гаращенко Т.И. Механизм действия и эффективность бронхо-мунала у длительно и часто болеющих детей. Аллергология и Иммунология, 2000, т. 1, № 3, с. 30.

23. Маркова Т.П., Харьянова М.Е. Сочетанное применение полиоксидония при вакцинации иммунокомпрометированных детей. Аллергология и иммунология, 2000, т. 1, № 3, с. 93-95.

24. Мешкова Р.Я., Ковальчук Л.В., Коновалова М.И. Клиника, диагностика, лечение некоторых форм иммунодефицитов и аллергических заболеваний с основами организации службы клинической иммунологии. Смоленск, Полиграма, 1995, с. 159-160.

25. Оценка некоторых лабораторных показателей, определяемых при массовых осмотрах детского населения. Метод. Рекомендации, СПб.: СПбГПМА, 1997, 30 с.

26. Петров Р.В., Хаитов P.M., Некрасов A.B. Способ получения вакцины против гриппа. Патент N 1580617.

27. Пинегин Б.В., Борисова А.М., Хорошилова Н.В. и др. Иммунотерапевтические возможности применения ликопида у больных с вторичными иммунодефицитными состояниями. Методические рекомендации. М., 1996.

28. Руководство по медицине. Под ред. Беркоу Р., 1997, М., МИР, т.2, 539 с

29. Сизякина Л.П., Дударев И.В., Дюжиков A.A. Эффективность иммунокорригирующей терапии полиоксидонием у детей,прооперированных по поводу врожденных пороков сердца синего типа. Иммунология, 2002, № 6, с. 356-359.

30. Слепушин А.Н., Власова JI.H. Профилактика гриппа и ОРВИ. РМЖ., 2001, т.9, № 16-17, с. 717-719.

31. Соловьев В.Д., Бектемиров Т.А. В кн.: «Интерфероны в теории и практике медицины». М., Медицина, 1981, 75 с.

32. Состояние здоровья и диспансеризация детей раннего возраста. Под ред. Черток Т.Я., Нибш Г. М., Медицина, 1987,256 с.

33. Стефани Д.В., Велышцев Ю.Е. Иммунология и иммунопатология детского возраста. М., Медицина, 1996, с. 82-84.

34. Таточенко В.К., Дорохова Н.Ф., Шмаков С.Г. Экологические факторы и болезни органов дыхания у детей. В кн.: «Экология и здоровье детей» под ред. Студеникина М.Я, Ефимовой A.A. М., Медицина, 1998, с. 247273.

35. Тузанкина И.А. Клинико-иммунологические подходы к формированию групп часто болеющих детей и эффективность иммуномодулирующей терапии в комплексе группоспецифических реабилитационных мероприятий. Автореф. дисс. канд. мед. наук, Екатеринбург, 1992.

36. Федосеева В.Н., Порядин Г.В., Ковальчук Л.В. Руководство по аллергологии и клинической иммунологии. Львов, 1997, с. 59-62.

37. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Бутаков A.A. Иммунология, 1993, № 2, с. 47-53.

38. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. М., ВНИРО, 1995, с. 162-167.

39. Харьянова М.Е. Влияние полиоксидония и миелопида на формирование поствакцинального иммунитета у часто и длительно болеющих детей. Автореф. дисс. канд. мед. наук, М., 2000.

40. Хорошилова Н.В. Клинико-иммунологическая оценка эффективности рибомунила и низкоинтенсивной лазерной терапии у больных хроническим бронхитом. Автореф. дисс. канд. мед. наук., М., 1994.

41. Хронические неспецифические заболевания кишечника у детей. Под ред. Баранова A.A., Аболенской A.B. М., Медицина, 1986, 192 с.

42. Чебуркин A.A., Погомий H.H., Чистяков Г.М. О полиорганных атопических заболеваниях у детей. Рос. вестник перинатологии и педиатрии, 1994, № 3, с. 22-26.

43. Чебуркин A.B., Чебуркин A.A. Причины и профилактика частых инфекций у детей раннего возраста. М., Медицина, 1994,34 с.

44. Черток Т.Я. Диспансеризация часто и длительно болеющих детей. Автореф. дисс. канд. мед. наук, Воронеж, 1987.

45. Чувиров Д.Г., Маркова Т.П., Гаращенко Т.И. Механизм действия и эффективность ИРС-19 в группе длительно и часто болеющих детей. Аллергология и Иммунология, 2000, т. 1, № 3, с. 30.

46. Чувиров Д.Г., Ярцев М.Н. Клинико-иммунологическая эффективность применения ликопида у детей с повторными инфекциями верхних дыхательных путей. Иммунология, 2000, № 2, с. 48-50.

47. Шварцман Я.С., Хазенсон Л.Б. Местный иммунитет, М., Медицина, 1978, 110 с.

48. Щелыдана Т.Л., Бутаков A.A., Антипов И.А. и др. Иммунология, 1993, № 2, с. 47-53.

49. Akikusa Л)., Kemps AS. Clinical correlates of response to pneumococcal immunization. J.Paediatr. Child Health., 2001, v. 37(4), p. 382.

50. Bearer B.E., Hahn W.C. Sem. Immunol., 1993, v. 5, p. 678-679.

51. Bergman K.C., Waldman R.H. Stimulation of secretory antibody following oral administration of antigens. Reviews of Inf. Diseases, 1988, № 10, p. 939-950.

52. Besredka A. Local immunization. Williams and Wilkins, Baltimora, 1927.

53. Broug-Holub E., Kraal G. Cytokine production by alveolar macrophages after oral administration of OM-85 BV in a rat model. Eur. Respir. Rev., 1996, v. 6, №36, p. 163-165.

54. Bruvier C. Biochemical analysis of RU 41.740 a glycoprotein immunomodulating agent from Klebsiella pneumoniae. Abstr. 36 Tmm. Congress, Florence, May, 1985.

55. Chavali S.R., Campbell J.B. Adjuvant effects of orally administrated sappiness on humoral and cellular immune responses in mice. Immunobiology, 1987, № 174, p. 347-359.

56. Cohen A.B., Gold A.M. Defence mechanisms of lungs. Ann. Rev. Physiol., 1975, v. 37, p. 325-350.

57. Cripps A.W., Dunkley M.L., Clancy R.L. Mucosal and systemic immunization with killed Pseudomonas aerugenosa protect against acute respiratory infection in rats. Infect. Immunol., 1994, № 62, p. 1427-1436.

58. Centner J., van der Brempt X. Atlas of immuno-allergology. USB Institute of Allergy, Brussels, 1998, 150 p.

59. Czerniawska-Mysik G., Adamek-Gusik T., Dyczek A. Double-blind clinical with broncho-vaxom in the treatment of reccurent acute bronchitis and bronchial asthma. Int. J. Immunother., 1992, v. 8, p. 153-159.

60. Cvoriscec., Ustar M., Pardon R. Oral immunotherapy of chronic bronchitis. A double-blind controlled multicenter study. Respiration, 1989, v. 55, p. 129135.

61. Danek K., Felus E. Int. Rev. Allergol. Clin. Immunol., 1996, v. 2, № 2, p. 42-45.

62. Daele J., Zicot AF. Humoral immunodeficiency in recurrent upper respiratory tract infections. Some basic, clinical and therapeutic features. Acta Otorhinolaryngol. Belg., 2000, v. 54(3), p. 373.

63. Derenne J.Ph., Delclaux B. Clinical experience with OM-85 BV in upper and lower respiratory tract infections. Respiration., 1992, v. 59 (suppl.), p. 28-31.

64. Dunkley M.L., Pabst R., Cripps A. An important role for intestinally derived T-cells in respiratory defense. Immunology Today, 1995, № 16, p. 231-236.

65. Emmerich B., Emslander D., Milatovic M. Lung, 1990, № 4, Suppl., p. 726.

66. Evans D.M.A., Dunn G., Minor P.D. Increased neurovirulence is associated with a single nucleotide change in a non-coding region of the Sabin type 3 polio vaccine genome. Nature, 1985, № 314, p. 548-550.

67. Fortier J. Histological evidencing of RU 41.740 (Biostim), an immunomodulating compound of bacterial origin, after oral administration in mice. Abstr. 36 Imm. Congress, Florence, May, 1985.

68. Griscelli C. Ypouvoir immunomodulateur de glycoproteinos isolees de Klebsiella pneumoniae. Excerpta Medica ICS, 1982,563, p. 261-265.

69. Griscelli C. Yimmunomodulation by glycoprotein fractions isolated from Klebsiella pneumoniae. Abstr. 5th International Congress of Immunology, Kyoto, 21-27 agosto, 1983.

70. Gross S., Blaiss MS., Herrod HG. Role of immunoglobulin subclasses and specific antibody determinations in the evaluation of recurrent infection in children. J.Pediatr., 1992, v. 121(4), p. 516-22.

71. Grubek Loebenstein B., Lechner H., Trieb K. Long-term in vitro growth of human T cell clones. Can postmitotic senescent cell populations be defined? Int. Arch. Allergy Immunol., 1994, № 104, p. 232-239.

72. Guenounou M. Mechanisms of immunomodulating activities of RU 41.740, a glycoprotein extracted from Klebsiella pneumoniae. Abstr. 1st Congr. of The Mediterian Society of Therapy, Italy, Florence, 10-15 Junio, 1984.

73. Haguenauer J.P., Dubreuil C., Vautel J.M. Abstr. XIX Congress international de pediatric, Paris, 23-28 juillet, 1989.

74. Herrod HG. Follow-up of pediatric patients with reccurent infection and mild serologic immune abnormalities. Ann. Allergy, Asthma, Immunol., 1997, v. 79(5), p. 460-64.

75. Hewson-Bower B., Drummond PD. Secretory immunoglobulin A increases during relaxation in children with and without reccurent upper respiratory infection. J. Dev. Behav. Pediatr., 1996, v. 17(5), p. 311-6.

76. Husband A.J., Dunkley M.L. Migration of T-effectors cells. Role of antigens and tissue specificity. In: Husband AJ. (eds) Migration and homing of lymphoid cells. Bota Raton, CRC Press, 1988, v. 2, p. 35-52.

77. Illy S., von Mutius E., Lau S. et al. The role of early childhood infectious diseases in the development of asthma up to school age. Allerg. & Clin. Immunol., 2001, v. 13(3), p. 99-106.

78. Kilic SS., Tezcan I., Sanal O., Metin A., Ersoy F. Transient hypogammaglobulinemia of infancy: clinical and immunological features of 40 new cases. Pediatr. Int., 2000, v. 42(6), p. 647.

79. Lerou PH. Low respiratory tract infections in children. Current Oppinion in Pediatrics., 2001, v. 13, p. 200-206.

80. Mancini C., Iacovoni R., Fierimonte V. et al. Evaluation of serum IgG subclasses in children with recurrent respiratory infections. Minerva Prediatr., 1996, v. 48(3), p. 79-83.

81. Mancini G., Nach D.K., Heremans J.S. Thymic peptides for immunotherapy of cancer. Immunochem., 1970, v. 7, p. 261-264.

82. Marin C. Yglycoprotein extraites de Klebsiella pneumoniae: un reactivateur immunitaire global F. Theorie et pratique ther., 1982, v. 24, p. 75-89.

83. Martin du Pun, Kochil B. Der Kinderartz., 1984, v. 15, p. 646-651.

84. Maul J. Stimulation of immunoprotective mechanisms by OM-85 BV. Respiration, 1994, № 61(Suppl. 1), p. 8-15.

85. McDermott M.R., Bienenstock J. Evidence for a common mucosal immunologic system. 1.Migration of B immunoblasts into intestinal, respiratory and genital tissues. J. Immunol., 1979, p. 1892-1898.

86. Meroni P.L. In vivo and in vitro effects of a new immunomodulating agent (biostim) on human lymphocytes. ABStr. of the third Inrtn. Confer. On Immunopharmacol. Intern. J. of Immunopharmacol., 1985, v. 7, № 3, p. 368.

87. Michalek S.M., Childers N.K., Katz J. Liposomes as oral adjuvants. Current Topics in Microbiology and Immunology, 1989, v. 146, p. 51-58.

88. Minor P.D., John A., Fergusson M. Antigenic and molecular evolution of the vaccine strain of type 3 polliovaccine during the period of excretion by a primary vaccine. J. of General. Virol., 1986, v. 67, p. 693-706.

89. Morein B., Sundquist B., Hoglund S. Iscom, a novel structure for antigenic presentation of membrane proteins from enveloped viruses. Nature, 1984, v. 308, p. 457-460.

90. Ogra P.L., Lamm M.E.,VcGhee J.R., Mestecky J., Strober W.,Bienenstock J. Handbook of Mucosal Immunology. San Diego, Academic Press, 1994.

91. O'Hagan D.T. Novel nonreplicating antigen delivery systems. Current oppinions in Infect. Deseases., 1990, v. 3, p. 393-401.

92. O'Hagan D.T. Intestinal translocation of particulates, implications for drug and antigen delivery. Advanced Drug Delivery Reviews, 1990, v. 5, p. 265-95.

93. O'Hagan D.T. Oral delivery of vaccines. Clin. Pharmacokinet., 1992, v. 22(1), p. 1-10.

94. Pandey MR., Dauliere NMP., Starbuck ES. Reduction in total underfive mortality in western Nepal through community based antimicrobal treatment of pneumonia. Lancet, 1991, v. 338, p. 993-97.

95. Ruedl C.H., Fruhwirth M., Wick G., Wolf H. Immune response in the lungs following oral immunization with bacterial lysates of respiratory pathogens. Clin. Diagn. Lab. Immunol., 1994, v. 1, p. 150-154.

96. Ruedl C.H., Fruhwirth M., Wick G., Wolf H. Immune response in the lungs following oral immunization with bacterial lysates of respiratory pathogens. Clin. Diagn. Lab. Immunol., 1994, v. 1, p. 150-154.

97. Ruedl C.H., Wolf H. Features of oral immunization. Arch.Allergy Immunol., 1995, v. 108, p. 334-339.

98. Szewczuk M.R., Campbell R.J., Jung L.K. Lack of age-associated immune dysfunction in mucosal associated lymph nodes. J.Immunol., 1981, v. 126, p. 220-224.

99. Tchouvirov D.G., Kozhinova E.V., Tchouvirov G.N. Immunological evaluation of children with reccurent infections. Allergy, 2002, Suppl. 73, v. 57, p. 175.

100. The Merck Manual of diagnosis and therapy. Rahway N. Y., 1998.

101. Verget J. Effects du Biostim sur les elements de defense cellulaire broncho-pulmonaires. Résultats préliminaires d'une etude par lavage broncho-alveolaire. Sem. Hop. Paris, v. 59(36), p. 2571-2574.

102. Walker R.I. New strategies for using mucosal vaccination to achieve more effective immunization. Vaccine, 1994, v. 12, p. 387-400.

103. Weiss R. Measles battle loses potent weapon. Science, 1992, v. 12, p. 387.

104. Wood C. YA glycoprotein extract from Klebsiella pneumoniae RU41.740 is a polyclonal B cell activator active in LPS nonresponder mouse Strains F. Abstr. 5th Intern. Congress of Immunology, Kioto, 21-27 Agosto, 1983.

105. Xinogalos S., Duratsos D., Varonos D. Int. J. Immunotherapy, 1993, IX (2), p. 135-142.

106. Zagar S., Lofler-Badzek D. Broncho-Vaxom in children with rhinosinusitis. Double-blind clinical trial. ORL, 1988, v. 50, p. 397-404.