Особенности иммунного статуса в период ремиссии у часто болеющих детей при вакцинациях их против гемофильной инфекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Стукун, Елена Александровна

• Стукун, Елена Александровна
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Стукун, Елена Александровна

Список сокращений.

Введение.

Обзор литературы

Глава 1. Эпидемиология, патогенез и клинико-иммунологические аспекты гемофильной инфекции, роль в развитии частых респираторных заболеваний у детей раннего возраста.

1.1. Эпидемиологические аспекты заболеваний органов дыхания у детей.

1.2. H.inflnenzae и ее роль в развитии заболеваний органов дыхания у детей.

1.3. Клинические аспекты гемофильной инфекции.

1.4. Микробиологическая характеристика Н. influenzae.

1.5. Иммунопатогенез гемофильной инфекции.

1.6. «Акт-Хиб» — вакцина для специфической профилактики гемофильной инфекций.

Собственные исследования

Глава 2. Контингент, клиническая характеристика больных, материал и методы исследования.

2.1. Материал исследования.

2.2. Контингент и клиническая характеристика больных.

2.3. Методы исследования.

2.3.1. Иммунологические методы исследования.

2.3.2. Микробиологические методы исследования.

2.3.3. Оценка эффективности проводимой вакцинопрофилактики.

2.3.4. Статистическая обработка данных.

Глава 3. Особенности клеточного звена иммунитета у детей, часто болеющих респираторными заболеваниями, привитых и непривитых против гемофильной инфекции в период ремиссии.

3.1. Состояние разных субпопуляций лимфоцитов у часто болеющих детей, посещающих детский сад.

3.2. Состояние разных субпопуляций лимфоцитов у часто болеющих воспитанников домов ребенка.

3.3. Состояние разных субпопуляций лимфоцитов крови у часто болеющих детей после введения вакцины «Акт-Хиб».

3.4. Оценка показателей эффективности фагоцитоза у детей, часто болеющих заболеваниями верхних дыхательных путей.

Глава 4. Состояние гуморального иммунитета у детей, часто болеющих респираторными заболеваниями, привитых и непривитых против гемофильной инфекции в период ремиссии.

4.1. Содержание иммуноглобулинов в сыворотке крови у часто болеющих детей.

4.2. Содержание специфических антител к антигенам H.influenzae у часто болеющих детей до и после вакцинации вакциной «Акт-Хиб».

4.3. Уровень ИЛ-4 и ИФН-у у часто болеющих детей, привитых и непривитых против гемофильной инфекции.

4.3.1. Уровень ИЛ-4 в сыворотке крови у часто болеющих детей.

4.3.2. Уровень ИФН-у в сыворотке крови у часто болеющих детей.

4.4. Динамика изменений показателей иммунитета у часто болеющих детей до и после проведения вакцинации.

Глава 5. Клинико-иммунологическая эффективность применения вакцины «Акт-Хиб» у детей, часто болеющих респираторными заболеваниями.

5.1. Характеристика побочных реакций на введение вакцины «Акт-Хиб».

5.2. Клиническая эффективность вакцинации.

5.3. Эпидемиологическая эффективность вакцинации против гемофильной инфекции.

5.4. Динамика бактерионосительства Н. influenzae после проведения вакцинации.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности иммунного статуса в период ремиссии у часто болеющих детей при вакцинациях их против гемофильной инфекции»

Актуальность исследования

В последние годы у детей раннего возраста отмечается увеличение заболеваемости менингитами, пневмониями, эпиглотитами, отитами, бронхитами, вызванными Haemophilus influenzae типа b (гемофильная палочка тип Ь) [26, 84, 167]. Н. influenzae тип b вызывает заболевание только у человека опасна и прежде всего, у детей младшего возраста с 2-х месяцев до 5 лет включительно [30, 33, 41,43].

По данным ЦНИИ эпидемиологии, носительство гемофильной палочки (ХИБ-инфекции) среди детей до 4 лет, проживающих в домах ребенка, составляет 40,3 % [72, 73, 75]. На отдельных территориях России (г. Красноярск) в последние годы еще выше, достигая 51,7 % [86, 87, 68]. В ходе проведенных ЦГСЭН в г. Москве исследований было установлено, что в учреждениях с круглосуточным пребыванием до 20 % детей младше 5 лет являются носителями Н. influenzae типа Ь. Выделенные у них штаммы возбудителя обладали высокой устойчивостью к широко применяемым антибиотикам [12]. В этиологии пневмоний у детей до 5-ти лет на долю Н. influenzae типа b приходится 24 %, острых отитов - 10 %, ларингитов -7 % [24, 25]. Причем, отмечается крайне тяжелое течение пневмоний ХИБ-этиологии с деструкцией бронхолегочных тканей, абсцессами, плевритами [20, 35].

Экологической нишей H.influenzae являются верхние дыхательные пути человека (слизистые оболочки носа, зева, рта). Учитывая воздушно-капельный механизм передачи, трудности диагностики и резистентность возбудителя к наиболее часто применяемым антибактериальным препаратам, следует считать, что наиболее эффективным средством борьбы с этой инфекцией и защиты от нее детей является специфическая вакцинопрофилактика.

К настоящему времени проблема ХИБ-инфекции во многих странах мира уже решена путем введения в календарь прививок детей с 2-х месячного возраста вакцинации против гемофильной инфекции [215, 216]. Благодаря этому введению в национальный календарь прививок исчезли тяжелые генерализованные формы заболевания, а бактерионосительство выявляется только среди непривитых. До введения вакцинации против ХИБ-инфекции частота заболеваний этой этиологии у детей 5-ти лет в разных странах достигала следующих показателей (на 100 ООО детей): в США - 60-130, в Австралии — 53, в Шотландии - 25,5 [202, 207, 209]. Применение конъюгированной вакцины против ХИБ-инфекции привело почти к полному исчезновению этой инфекции в тех странах, где она включена в календарь прививок [211, 217, 219,221,227].

Официальная регистрация случаев заболевания гемофильной инфекцией в Российской Федерации, к сожалению, не производится [131]. Это вызвано, в первую очередь, отсутствием отечественных диагностических тест-систем, без которых этиологическое подтверждение и регистрация случаев заболевания ХИБ-инфекцией невозможны. Поэтому есть основания предполагать, что распространенность ХИБ-инфекции в нашей стране еще более высокая [138, 139, 145].

Из вышесказанного следует, что исследование проблемы заболеваемости ХИБ-инфекцией в нашей стране и состояния иммунитета у детей, особенно в закрытых детских коллективах является высоко значимым и актуальным [37, 45, 87]. Однако, в доступной литературе мы не встретили сведений об особенностях иммунного реагирования и характера прироста специфических антител в группе часто болеющих детей после проведения вакцинации против гемофильной инфекции. Поэтому, мы считали целесообразным провести исследование характера носительства гемофильной инфекции в носоглотке часто болеющих детей, посещающих закрытые детские коллективы, а также изучение клинико-иммунологической эффективности специфической вакцинации против ХИБ-инфекции с мониторингом уровня специфических антител и оценкой иммунного статуса. Изучение клинико-иммунологической эффективности вакцинации против гемофильной инфекции часто болеющих детей, посещающих закрытые детские коллективы, позволит обосновать наиболее эффективные и безопасные методы по снижению заболеваемости органов респираторного тракта у данной группы, что помимо улучшения психофизического развития детей, приведет к уменьшению экономических затрат на лечение частых респираторных заболеваний. Цель работы:

Изучить особенности состояния иммунного статуса у детей, часто болеющих заболеваниями верхних дыхательных путей до и после введения вакцины «Акт-Хиб» и оценить ее клинико-иммунологическую эффективность.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи по обследованию часто болеющих детей до, и после вакцинации их, в период ремиссии, вакциной «Акт-Хиб» Задачи:

1. Изучить показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета и факторы неспецифической защиты.

2. Выяснить напряженность специфического гуморального иммунитета к антигенам гемофильной палочки.

3. Оценить содержание цитокинов ИЛ-4 и ИФН-у в сыворотке крови часто болеющего контингента детей.

4. Провести сравнительную оценку микробного пейзажа носоглотки и заболеваемости в различных группах детей с нарушенным состоянием здоровья до, и после вакцинации. 5. Оценить клинико-иммунологическую эффективность вакцинации полисахаридной вакциной «Акт-Хиб» у часто болеющих детей. Научная новизна исследований

- Впервые показано, что в группах часто болеющих детей после введения вакцины «Акт-Хиб» происходит активация клеточного звена иммунитета.

- Впервые проведена комплексная оценка эффективности вакцинации с мониторингом уровня специфических антител к H.influenzae и показателей иммунного статуса у часто болеющих детей.

- Впервые предложено проведение модифицированного НСТ-теста с целью прогнозирования характера специфической антителопродукции после введения вакцины «Акт-Хиб» в группах часто болеющих детей.

- Впервые исследована и показана роль вакцины «Акт-Хиб» в снижении заболеваемости ринофарингитами, конъюнктивитами, отитами, бронхитами и пневмониями в группах часто болеющих детей. Установлено неспецифическое иммуномодулирующее действие вакцины «Акт-Хиб». Практическая значимость работы:

В ходе проведенных исследований в группах часто болеющих детей, посещающих закрытые детские коллективы разного типа, дана комплексная оценка изменения показателей иммунного статуса при вакцинации против гемофильной инфекции.

- Доказано формирование специфического иммунитета и профилактическая роль вакцинации против гемофильной, выражающаяся в снижении респираторной заболеваемости.

- Полученные результаты являются основанием включения вакцинации против гемофильной инфекции в индивидуальные календари прививок детей.

- Материалы анализа клинико-иммунологической эффективности вакцинации против гемофильной инфекции часто болеющих детей вошли в методические рекомендации: «Клинические, иммунологические и эпидемиологические аспекты применения вакцины «Акт-Хиб» для профилактики гемофильной инфекции у детей, часто и длительно болеющих заболеваниями верхних дыхательных путей» и «Прогнозирование специфического иммунного ответа на введение вакцины «Акт-Хиб» на основании использования модифицированного НСТ-теста», утвержденные ГОУ ВПО ДВГМУ и министерством здравоохранения Хабаровского края.

Апробация материалов диссертации: материалы диссертации доложены и обсуждены на различных научных форумах регионального и местного уровня: III Дальневосточном региональном конгрессе «Человек и лекарство» (Владивосток, 2006); научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы охраны здоровья женщин и детей на современном этапе» (Хабаровск, 2006); VIII Краевой конференции молодых ученых и аспирантов (Хабаровск, 2006); научно-практической конференции «Инфекционная патология Дальнего Востока в начале XXI века» (Хабаровск, 2005).

Публикации:

По теме настоящей диссертации опубликовано 14 научных работ и методических рекомендаций, в том числе 7 журнальных статей в журналах рекомендованных ВАК. Объем и структура диссертации:

Материал диссертации изложен на 147 страницах текста, проиллюстрирован 30 таблицами и 11 рисунками. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, общих выводов, рекомендаций для внедрения результатов работы в медицинскую науку и практику здравоохранения, учебный процесс, и списка использованной литературы, содержащего 230 источников (168 отечественных и 62 зарубежных). Основные положения, выносимые на защиту:

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Стукун, Елена Александровна

Выводы:

1. У часто болеющих детей зарегистрировано снижения лимфоцитов периферической крови CD3+, CD4+, CD8+, CD25+, CD16+. Уровень CD22+ лимфоцитов повышено в сравнении с группой здоровых детей. Концентрация IgG, IgM и IgE в сыворотках крови часто болеющих детей достоверно не отличалось от показателей здорового контингента. Содержание IgA было статистически достоверно снижено.

2. Применение конъюгированной полисахаридной вакцины «Акт-Хиб» против гемофильной инфекции у часто болеющих детей, способствует увеличению показателей CD3+ и CD4+ лимфоцитов до уровня контроля.

3. У провакцинированных детей выявлен достоверный прирост содержания специфических IgG к капсульному полисахаридному антигену H.influenzae в сыворотках крови до уровня более 1 у.е./мл., входящему в состав вакцины.

4. После вакцинации против гемофильной инфекции в наблюдаемых группах часто болеющих детей установлено статистически значимое, по сравнению с исходным уровнем, увеличение в сыворотке крови содержания ИЛ-4, и не обнаружено влияния вакцинации вакциной «Акт-Хиб» на уровень ИФН-у.

5. В группе часто болеющих детей, посещающих детский сад отмечено назофарингеальное носительство H.influenzae тип b в 30,5%; в группе воспитанников домов ребенка - в 38,8%. Через 1-2 месяца после введения вакцины «Акт-Хиб» частота выявления H.influenzae тип b в 3,6 раза в группе часто болеющих детей, из детского сада и в 3,5 раз - в группе воспитанников домов ребенка.

6. В течение года после проведения вакцинации снизилась частота ОРЗ в группе часто болеющих детей, из детского сада в 3,07 раза и у воспитанников домов ребенка - в 2,28 раза (р<0,001) по сравнению с таковой в предшествующий год. Частота эпизодов заболеваний ринофарингитом у детей из детского сада сократилась в 4,6 раза, а у детей из домов ребенка в 6,91 раза. Заболеваемость бронхитами, как осложнение ОРЗ, упала соответственно в 5,63 раза и в 2, 45 раза.

Рекомендации для внедрения результатов исследования в медицинскую науку, практику здравоохранения, учебный процесс

В медицинскую науку рекомендуются:

Способ прогнозирования накопления в группах часто болеющих детей специфических антител к антигенам вакцины «Акт-Хиб» до проведения вакцинации, по методике проведения модифицированного НСТ-теста с использованием в качестве активирующего агента вакцинного препарата.

Использовать интервал значений показателя резерва киллинга нейтро-филов крови в качестве прогностического критерия при назначении вакцинации и контроля ее. При резерве киллинга в интервале 1,39-1,58 антителопро-дукция будет довольно низкая, при резерве киллинга в интервале 1,70-1,88 рост специфических антител будет высоким.

В практику здравоохранения: Ввести в индивидуальные календари прививок детей в закрытых учреждениях применение вакцины «Акт-Хиб» для предупреждения обострения частых заболеваний верхних дыхательных путей и бактериальных воспалительных осложнений.

Рекомендовать при бактериологическом исследовании микробного пейзажа отделяемого носоглотки часто болеющих детей специальное исследования с обнаружением видов гемофильной палочки и установление их носительства, антибиотикограммы и контроля ее эффективности. Методические рекомендации: а) «Клинические, иммунологические и эпидемиологические аспекты применения вакцины «Акт-Хиб» для профилактики гемофильной инфекции у детей, часто и длительно болеющих заболеваниями верхних дыхательных путей» б) «Прогнозирование специфического иммунного ответа на введение вакцины «Акт-Хиб» на основании использования модифицированного НСТ-теста».

Заключение.

Исследования последних десятилетий продемонстрировали, что H.influenzae типа b - важная причина серьезных заболеваний у детей. В целом ХИБ-инфекция обусловливает развитие не менее 2 млн. случаев заболеваний по всему миру. Часто наблюдают бессимптомное носительство Н. Influenzae в носоглотке детей и взрослых. Если в экономически развитых странах 1-5% населения могут быть носителями ХИБ, то в развивающихся странах частота носительства достигает 40% [216].

В этиологической структуре простудных заболеваний бактериального генеза, у часто болеющих детей до пяти лет, микроорганизмы вида Н. Influenzae занимают ведущую роль. В тоже время четверть здоровых детей являются носителями патогенной микрофлоры [12, 19]. Доказано, что вирусная инфекция у ЧДБ часто осложняется бактериальной, так как в ходе ОРЗ вирусной этиологии повреждается поверхность слизистой оболочки респираторного тракта, разрушаются клетки мерцательного эпителия, увеличивается продукция слизи и ее реологических свойств, снижается фагоцитарная активность макрофагов, лейкоцитов и гуморальных факторов защиты [49-51]: Все вышеперечисленные факторы благоприятствуют проникновению бактерий из группы условно-патогенных, персистирующих на слизистых оболочках часто болеющих детей, и развивается бактериальный процесс. С целью формирования специфического иммунитета к условно-патогенным бактериям, в частности к гемофильной палочке весьма важно проведение специфической иммунопрофилактики в группе часто болеющих детей.

Очевидно, что в основе осложненного течения острой инфекции или хронизации процесса лежит не эффективный иммунный ответ, который оказывается несостоятелен в предотвращении диссеминации возбудителя. В последствии не эффективный иммунный ответ приводит к возникновению вторичных очагов воспаления, не способствует полной элиминации возбудителя, что служит причиной длительной его персистенции с последующим формированием рецидива инфекции или хронической формы заболевания [69].

Анализ литературных данных свидетельствует об изменениях показателей общего иммунитета у часто болеющих ОРЗ детей и при многих заболе-ванях JIOP-органов, особенно в тех случаях, когда патологический процесс не выходит за пределы слизистых оболочек [26].

Первые исследования иммунного статуса у ЧДБ, основанные на изучении соотношения субпопуляций лимфоцитов в циркулирующей крови, фагоцитоза и уровня факторов неспецифической защиты, не выявили существенных отклонений [54, 123]. Более того, те изменения, которые удалось отметить, были неспецифичны, носили разнонаправленный характер и затрагивали самые различные звенья противоинфекционной защиты. Степень выраженности их не достигала уровня, свойственного первичным и приобретенным формам иммунодефицитов [58].

Однако более поздние исследования [104, 106] показали, что у ЧДБ даже в период клинического благополучия и при отсутствии признаков ОРЗ, выявляются отчетливые изменения, в частности, в межклеточном взаимодействии в иммунной системе: достоверно повышено содержание провоспали-тельных интерлейкинов, участвующих в хронизации воспаления. Это сопровождается снижением клеточной цитотоксичности, дисгаммаглобулинемией и повышением уровня клеток, экспресирующих рецепторы, индуцирующие апоптоз. При этом индуцированная продукция провоспалительных цитоки-нов недостаточна, что свидетельствует об истощении резервных возможностей иммунной системы организма ребенка [160]. Логично предположить, что при частоте ОРЗ, повторяющихся более 6-8 раз в год, адекватного восстановления функциональных характеристик иммунной системы не происходит.

В наших исследованиях было выявлено статистически достоверно снижение показателей основных субпопуляций Т-лимфоцитов в группах часто болеющих детей, посещающих детские коллективы, по сравнению с контрольной группой здоровых детей. Абсолютные значения содержания CD3+ лимфоцитов были сопоставимо ниже во всех опытных группах, но относительные показатели содержания CD3+ лимфоцитов были снижены только у часто болеющих воспитанников домов ребенка. Снижение относительных и абсолютных значений CD4+, CD8+, CD25+ лимфоцитов крови происходит во всех опытных группах в не зависимости от типа детского коллектива, посещаемого часто болеющими детьми. У часто болеющих детей число NK-клеток (CD16+) значительно ниже, чем в контрольной группе. Следовательно, у них снижен уровень спонтанной цитотоксичности лимфоцитов крови. Напротив, содержание В-лимфоцитов крови часто болеющих детей в исследуемых группах, было достоверно выше, чем в группе здоровых детей. В группах детей посещающих детский сад, статистически достоверно выше были и относительные и абсолютные значения содержания В-лимфоцитов, в группах воспитанников домов ребенка повышено по сравнению группой здоровых детей было только абсолютное значение В-лимфоцитов. Достаточно высокий уровень В лимфоцитов в крови у часто болеющих детей является, возможно, отражением сенсибилизации организма ребенка.

У ЧДБ в период клинического благополучия и при отсутствии признаков ОРЗ выявились отчетливые изменения в межклеточном взаимодействии в иммунной системе: статистически достоверно повышалось содержание про-воспалительного ИЛ-4. Сравнивая средние значения уровня ИФН-у в наблюдаемых группах часто болеющих детей было обнаружено, что у воспитанников домов ребенка снижение уровня ИФН-у было значительнее, чем у часто болеющих детей посещающих детский сад.

В нашем исследовании содержания иммуноглобулинов сыворотки крови у часто болеющих детей, посещающих детский сад, не было обнаружено статистически достоверного различия в показателях уровней IgM и IgG сывороток крови в сравнении с таковыми в группе здоровых детей. У часто болеющих воспитанников из домов ребенка уровень IgM сыворотки крови был несколько ниже, чем в группе часто болеющих детей, посещающих детский сад. Исходные значения IgG и IgE сывороток крови в группах часто болеющих детей домов ребенка не имели статистически достоверных отличий от показателей таковых контрольной группы. В ходе сравнительного анализа содержания иммуноглобулинов в сыворотке крови часто болеющих детей, посещающих детские учреждения разного типа, установлено, что во всех наблюдаемых группах часто болеющих детей нами было отмечено статистически достоверное снижение уровня сывороточного IgA.

Таким образом, мы согласны с полученными в последние годы данными [90, 116, 123, 168] о том, что иммунная система ЧДБ хотя и не имеет грубых первичных дефектов, но характеризуется крайней напряженностью процессов иммунного реагирования, нарушением межклеточной кооперации и недостаточностью резервных возможностей, что, по-видимому, является результатом длительного и массивного антигенного воздействия на организм ребенка. Безусловно, такое состояние иммунной системы является фактором высокого риска развития осложнений при возникновении заболеваний респираторного тракта [123].

Экспертами-иммунологами признается, что изменения иммунного реагирования у часто болеющих детей многочисленны, но они не свидетельствуют об иммунной недостаточности, а лишь об особенностях иммунного ответа на инфекцию [54, 104]. Речь идет в основном об особенностях функционирования иммунной системы, которые в значительной степени связаны с процессами ее развития и созревания. Выявление у ребенка с частыми ОРЗ, не имеющего клинической картины иммунодефицитного состояния, отклонений «показателей иммунного статуса», не достигающих уровней, характерных для конкретной его формы, не может служить основанием для постановки этого диагноза. Снижение уровней иммуноглобулинов и численности Т-клеток, изменения в соотношениях субпопуляций лимфоцитов, снижение продукции интерферона и т.д. закономерно возникают при респираторных заболеваниях, но не достигают пороговых уровней и не сопровождаются клиническими проявлениями иммунодефицита [27, 58]. Патологическое значение этих сдвигов не доказано, они чаще всего отражают циклические колебания весьма динамичных иммунологических параметров во время и после перенесенной болезни [71]. Поэтому на эффективность проводимой вакцинации часто и длительно болеющих детей выявляемые изменения в иммунном статусе не должны оказывать значимого влияния.

В результате проведенных нами исследований было установлено что, вакцинация часто болеющих детей против гемофильной инфекции приводит к изменениям клеточного звена иммунитета. Введение вакцины «Акт-Хиб» существенно влияет на количество CD3+ и CD4+ лимфоцитов крови у часто болеющих детей, к его уровню таковых здоровых детей. Однако рост значений CD3+ и CD4+ лимфоцитов в исследуемых группах часто болеющих детей был различным. Так у часто болеющих детей, посещающих детский сад, увеличение количества CD4+ лимфоцитов было более выражено и практически достигло уровня здоровых детей. У часто болеющих воспитанников домов ребенка после проведения вакцинации отмечено достоверное увеличение количества CD4+ лимфоцитов крови, однако оно не достигло показателей здоровых детей. Это может быть обусловлено тем, что в группе часто болеющих воспитанников домов ребенка были более низкие исходные показатели CD4+ лимфоцитов до проведения вакцинации.

Рост абсолютных значений В-лимфоцитов в группе часто болеющих детей, посещающих детский сад, после проведения вакцинации был более существенным в отличие от аналогичной группы воспитанников домов ребенка.

Рецептор ИЛ-2 (CD25+) чаще относят к активационным маркерам, так как количество этих рецепторов на мембране клеток резко возрастает при усилении синтеза самого ИЛ-2, который является медиатором большинства иммунологических реакций. Изучение количества CD25+ лимфоцитов в крови имеет важное значение.

В поствакцинальный период относительное количество CD25+ лимфоцитов в группах часто болеющих детей не претерпевало существенных изменений. Отмечался лишь прирост абсолютного числа CD25+ лимфоцитов по сравнению с исходным показателем абсолютного значения (р <0,05), однако количество CD25+ клеток у этих детей после вакцинации оставалось статистически достоверно ниже соответственного в группе здоровых детей. У детей, не получивших вакцину, статистически достоверных изменений в показателях CD25+ лимфоцитов крови за период наблюдения не отмечалось.

Более того, в нашем исследовании мы показали, что вакцина «Акт-Хиб» обладает неспецифическим активирующим действием на показатели иммунной системы часто болеющих детей. Рост значений НСТ-теста позволяет сделать вывод о том, что после проведения вакцинации вакциной «Акт-Хиб» усиливается продукция фагоцитами активных форм кислорода. Увеличение эффективности фагоцитоза происходит вследствие повышения резервной способности нейтрофилов к активации. Усиление эффективности фагоцитоза значимо ввиду того, что первыми в защиту от инфекции включаются механизмы естественного иммунитета, которые инициируют воспалительную реакцию и регулируют развитие собственного специфического иммунного ответа к антигенам конкретного возбудителя.

В ходе сравнительно анализа содержания ИЛ-4 сыворотки крови в исследуемых группах часто болеющих детей до вакцинации против гемофильной инфекции и после нами было установлено, что проведение вакцинации увеличивает продукцию ИЛ-4. Более показательный прирост содержания ИЛ-4 в сыворотке крови обнаружен у часто болеющих детей, посещающих детский сад. После введения вакцины «Акт-Хиб» у часто болеющих детей уровень ИЛ-4 статистически достоверно увеличивался по сравнению с уровнем ИЛ-4 в контрольной группе. Что касается содержания ИФН-у в сыворотке крови, то его значение после проведения вакцинации в обеих группах оставалось статистически достоверно низким по сравнению с контрольной группой. В группах часто болеющих детей, не получавших вакцинации против гемофильной инфекции статистически достоверной динамики роста содержания ИФН-у за время наблюдения тоже не отмечалось. Содержание ИФН-у в этих группах было стабильно ниже уровня ИФН-у контрольной группы детей.

Итак, проанализировав полученные в ходе исследования данные о содержании ИЛ-4 и ИФН-у у часто болеющих детей в наблюдаемых нами группах можно предположить, что вакцинация против гемофильной инфекции несколько увеличивает продукцию ИЛ-4 по сравнению с исходным уровнем и не влияет на продукцию ИФН-у. Иначе говоря, индуцированная вакцинацией продукция провоспалительных цитокинов была недостаточной, что свидетельствует об истощении резервных возможностей иммунной системы организма часто болеющего ребенка. Недостаточность резервных возможностей интерфероногенеза, особенно в плане синтеза гамма интерферона, осуществляющего мощную противовирусную защиту в организме, объясняет сохранение вялотекущей реакции воспаления в организме ребенка даже при отсутствии клинических признаков ОРЗ.

После введения вакцины «Акт-Хиб» у часто болеющих детей, посещающих детский сад и часто болеющих воспитанников домов ребенка, отмечался достоверный рост уровней IgA и IgG в сыворотке крови. Содержание IgM и IgE после вакцинации имело тенденцию к снижению. По нашему мнению, последнее вероятно, объясняется, тем фактом, что введение вакцины стимулирует гуморальный иммунитет в организме детей часто и длительно болеющих респираторными заболеваниями. Вакцина «Акт-Хиб» способствует синтезу плазмоцитами преимущественно IgA и IgG нежели IgM и IgE сыворотки крови.

В своих исследованиях мы продемонстрировали, что у большинства часто болеющих детей из наблюдаемых групп после введения вакцины «Акт-Хиб» формируется высокий протективный уровень специфических антител к полисахаридам гемофильной палочки. Установлено увеличение содержания специфических антител к капсульному полисахариду H.influenzae, более 1 у.е./мл. Следует отметить, что выявленные изменения в показателях гуморального звена иммунитета у часто болеющих детей исследуемых групп по сравнению со здоровыми детьми не оказывают негативного влияния на анти-телопродукцию специфических антител к капсульному полисахариду

H.influenzae после введения вакцины «Акт-Хиб». При исследовании содержания специфических IgG к клеточной стенке и капсульному полисахариду H.influenzae в группах часто болеющих детей, посещающих детский сад и воспитанников домов ребенка, зарегистрирована высокая иммунологическая эффективность вакцинации среди обследованных детей.

Таким образом, нам удалось продемонстрировать, что группе детей часто болеющих респираторными заболеваниями, посещающих детские учреждения, показана вакцинация против гемофильной инфекции. В их организме, после введения вакцины формируется достаточный уровень специфических антител, несмотря на исходно имеющиеся отклонения иммунологических показателей в сравнении со здоровыми детьми. Тем самым, подтверждается гипотеза ряда авторов о том, что колебания в показателях иммунного статуса часто болеющих детей весьма динамичны и обратимы при проведении соответствующей иммунокоррекции [27]. Частые простудные заболевания в раннем детском возрасте в большей степени обусловлены незрелостью механизмов иммунного реагирования и дефектами функционирования местного иммунитета слизистых оболочек верхних дыхательных путей.

Нормальное функционирование слизистых оболочек в значительной мере определяется морфофункциональной целостностью ее эпителиальных структур: индукции иммунного ответа в органах МАЛТ, продукции секреторных антител, осуществлении иммунологической регуляции [228, 70]. Мы показали в наших исследованиях, все эти механизмы активизируются после проведения вакцинации против гемофильной инфекции.

Исходя из того, что все-таки в иммунитете часто болеющих детей, по сравнению с группой контроля, есть отклонения в показателях, мы предположили, что часто болеющие дети, вероятно, могут различно реагировать на введение вакцины и, соответственно, эффективность выработки специфических антител может варьировать. Для прогнозирования эффективности вакцинации в группе часто болеющих детей был использован модифицированный НСТ-тест. Установлено, что при резерве киллинга в интервале 1,39-1,58 антителопродукция специфических антител к антигенам вакцины будет довольно низкая, и соответственно, при резерве киллинга в интервале 1,70-1,88 рост специфических антител после вакцинации будет довольно высоким. Интервал значений показателя резерва киллинга нейтрофилов крови можно использовать в качестве прогностического критерия назначения вакцинации и эффективности проводимой вакцинации, но этот вопрос требует дополнительного изучения. Иммунологическая активность организма ребенка в отношении отдельных вакцин не одинакова. Среди вакцинированных всегда имеются группы людей, реагирующих сильно или слабо, вплоть до полной нечувствительности к вводимому антигену [8, 88].

Многие бактериальные препараты обладают ярко выраженным неспецифическим иммуномодулирующими свойствами. Неспецифические реакции клеток возникают не только в результате прямого действия микробных продуктов на клетки, они могут быть опосредованы через медиаторы, выделяющиеся из лимфоцитов или макрофагов под влиянием этих продуктов. Они усиливают активность макрофагов, Т-хелперов и Т-эффекторов и не зависят от исходного состояния Т и В систем иммунитета [48, 96, 100-102]. В результатенаших исследований показано, что вакцинация против гемофильной инфекции часто болеющих детей является эффективной и формирует достаточный уровень протективных антител к гемофильной палочке типа Ь. Вакцинация часто болеющих детей целесообразна и не вызывает нарушений в их иммунной системе. Напротив, после проведения вакцинации против гемофильной инфекции, отмечается усиление неспецифической резистентности иммунокомпрометированных детей, и происходит адекватный прирост специфических антител.

Чтобы продемонстрировать клиническую эффективность проведенной вакцинации против гемофильной инфекции мы оценили ряд показателей характеризующих заболеваемость в группах часто болеющих детей за год до проведения вакцинации и в течение года после.

Так, заболеваемость бронхитами (как осложнение ОРЗ) в группах детей из детского сада, планируемых на проведение вакцинации, составила 77,7% на 100 детей, а в сопоставимой группе детей из дома ребенка 88,8% на 100 детей соответственно. Такое отличие в показателях заболеваемости среди часто болеющих детей, проживающих в домах ребенка, вероятно, связано с тем, что в этих коллективах чаще наблюдались осложненные варианты течения ОРЗ, в том числе и варианты осложнений виде бронхита. Сопоставление уровня заболеваемости внебольничными пневмониями было довольно сложным, так как по данным амбулаторных карт и историй болезни в 83% случаев не проводилось бактериологической расшифровки этиологического агента пневмонии. В течение года после проведения вакцинации против гемофильной инфекции в группе часто болеющих детей, посещающих детский сад, уровень заболеваемости бронхитами снизился в 5,63 раза по сравнению с исходным. В аналогичной группе не привитых, часто болеющих детей тоже было отмечено снижение уровня заболеваемости бронхитами, но значительно меньшей интенсивности: кратность снижения составила 1,87 раза. Факт снижения показателя заболеваемости бронхитами в группе непривитых детей, хотя и менее значимый, чем в группе привитых, свидетельствует о том, что в этиологии бронхитов играет роль более широкий спектр патогенных и условно-патогенных микроорганизмов и других этиологических факторов. Поэтому, проводимые родителями меры неспецифической профилактики и своевременное назначение адекватной терапии по поводу ринофарингита и трахеита, позволило снизить риск развития у часто болеющих детей бронхитов и пневмоний бактериальной этиологии.

В группе часто болеющих воспитанников домов ребенка в течение года после проведения вакцинации вакциной «Акт-Хиб» уровень заболеваемости бронхитами снизился в 2, 45 раза, а в группе детей, не получивших вакцинации, достоверной динамики показателя заболеваемости бронхитами установлено не было. Более низкую интенсивность снижения заболеваемости бронхитами в группе часто болеющих воспитанников домов ребенка в сравнении с таковыми показателями в группе часто болеющих детей, посещающих детский сад, можно-объяснить несколькими факторами. Во-первых, более низким уровнем неспецифической резистентности организма часто болеющих воспитанников домов ребенка, во-вторых, более широким спектром этио-тропной бактериальной флоры и ее более высокой устойчивостью к часто назначаемым антибиотикам.

После проведения вакцинации значения ИИ в группе часто болеющих детей из детского сада и домов ребенка составили 0,66 и 0,75 соответственно. Данные величины показателя ИИ находятся в интервале, характерном для детей, редко болеющих респираторными заболеваниями, что позволяет нам подтвердить вероятность того, что проведение вакцинации против ХИБ-инфекции позволяет вывести часто болеющего ребенка в группу редко болеющих за счет формирования специфических иммунологических механизмов защиты и повышения неспецифической реактивности организма ребенка к инфекционным агентам.

Коэффициент эффективности вакцинации против гемофильной инфекции по всем указанным клиническим формам заболеваний был выше в группе часто болеющих детей, посещающих детский сад. Наибольший профилактический эффект применения вакцины «Акт-Хиб» был отмечен в предупреждении развития бактериальных отитов. Так в группе часто болеющих детей посещающих детский сад коэффициент эффективности в отношении предупреждения возникновения заболеваний отитами после проведения вакцинации составил 100%. Высокий показатель эффективности проводимой вакцинации был и в отношении риска заболевания часто болеющих детей ринофарингитами и бронхитами. Значение коэффициента эффективности, установленное в нашем исследовании в плане профилактики частых рецидивов респираторных заболеваний и ЛОР-патологии в интервале от 60% до 80%, с большой вероятностью можно расценить как высокий, так как вакцинация наиболее эффективна, если она применяется для профилактики острых инфекций и менее эффективна для предупреждения хронических и затяжных заболеваний. Учитывая тот факт, что ринофарингиты, бронхиты и отиты у часто болеющих детей вызываются довольно большим спектром возбудителей, показанную нами профилактическую эффективность применения вакцинации против гемофильной инфекции можно расценить как высокоэффективную профилактическую меру.

Носительство H.influenzae тип b после проведения вакцинации снизилось в 3,5 раза. Носительство других видов гемофильной палочки в носоглотке часто болеющих детей, проживающих в домах ребенка, тоже снижалось, но эффекта элиминации, как это произошло в сопоставимой группе детей из детского сада, не установлено. В контрольной группе детей, не получивших гемофильной вакцины, напротив отмечался рост носителей всех видов гемофильной палочки, в т.ч. и патогенного H.influenzae тип Ь.

Таким образом, проведенные исследования показали, что в результате введения вакцины «Акт-Хиб» часто болеющим детям из детских учреждений разного типа было выявлено снижение носительства H.influenzae типа b в носоглотке. Кратность снижения носительства Н. influenzae типа b была приблизительно одинаковой в группах детей, посещающих детский сад и проживающих в домах ребенка. Снижение носительства H.influenzae типа b после проведения вакцинации против гемофильной инфекции означает, что это мероприятие весьма эффективно и формирует надежный специфический иммунный ответ.

Снижение назофарингеального носительства после проведения вакцинации часто болеющих детей объясняется тем, что вакцинация «Акт-Хиб» не только активизирует гуморальное и клеточное звенья иммунитета, но и индуцирует появление специфических IgA антител на слизистых оболочках. Секреторные антитела играют значительную роль в предотвращении «заселения» слизистой оболочки носоглотки бактериями ХИБ. В свою очередь, формирование иммунологической памяти (развивающейся только в ответ на введение конъюгированной вакцины) помогает более быстрому развитию иммунного ответа на слизистых после контакта с ХИБ и способствует более быстрой элиминации микроорганизма [151, 152]. •

Таким образом, вакцинация позволяет снизить частоту носительства ХИБ у детей даже в тех семьях, где хотя бы один ребенок был провакцини-рован и, тем самым, уменьшает риск передачи возбудителя непривитым детям.

Учитывая воздушно-капельный механизм передачи возбудителя, трудности в диагностике и лечении, оптимальным методом защиты детей становится специфическая иммунопрофилактика. Профилактика данной патологии очень важна, так как хронические воспалительные процессы в лимфоидной ткани носоглотки играют значительную роль в формировании назофаринге-альной, назобронхиальной обструкции в последствии приводящей к хроническим заболеваниям органов дыхания [92, 107].

Хроническая патология до начала 90-х годов прошлого столетия рассматривалась как противопоказание к проведению большинства или всех профилактических прививок. Такая осторожность обосновывалась в основном теоретическими сообщениями о возможном неблагоприятном влиянии вакцин на «реактивность» пациента; мнение о том, что вакцинация — это серьезное иммунологическое вмешательство, поддерживается многими и сейчас. В последние годы произошли коренные изменения взглядов на вакцинацию детей и взрослых, страдающих хроническими заболеваниями. Более того, наличие хронического заболевания стало рассматриваться как показание для проведения прививок, а гипотеза о том, что хронические заболевания манифестируют или обостряются под влиянием вакцинации, не нашла подтверждения. Для обоснования допустимости и необходимости прививок на фоне хронических патологических процессов используют следующие аргументы: вакцинация безопасна - современные препараты не обостряют хронические заболевания; люди с хронической патологией формируют выраженный поствакцинальный иммунитет, достаточный для защиты от соответствующих инфекций. Кроме того, у вакцинированных существенно снижается риск обострения хронической патологии [119, 120, 197, 198].

Иммуномодулирующее действие вакцин зависит не только от вида возбудителя, но и от технологии приготовления, пути и схемы введения, а также от генетических особенностей ответа на данную вакцину каждого индивидуума. При вакцинации детей с хронической патологией необходимо учитывать как характер иммунологических сдвигов в организме ребенка, так и превалирующие механизмы иммунного ответа на данную вакцину. Что и было продемонстрировано в нашем исследовании.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Стукун, Елена Александровна, 0 год

1. Абаджиди, М. А. Микрофлора буккального эпителия у детей, часто болеющих респираторными инфекциями / М. А. Абаджиди // Рос. педиатр, журн. 2002. - № 1. - С.56-57.

2. Ада, Г. Вакцины, вакцинация и иммунный ответ / Г. Ада, А. Рамсей. -М: Медицина, 2002 . 344с.

3. Аденоиды и бронхиальная астма у детей: роль местной терапии /

4. A. Ю. Матвеева, О. В. Зайцева, Г. А. Самсыгина, М. Р. Богомильский // Педиатрия. 2003. - № 5. - С.48-52.

5. Альбицкий, В. Ю. Часто болеющие дети / В. Ю. Альбицкий. Н. Новгород : Наука, 2003. - 53 с.

6. Баранов, А. А. Современное состояние проблемы Hib-инфекции в Беларуси, Казахстане, России и Украине / А. А. Баранов, А. В. Горелов,

7. B. И. Задорожная // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2006. -№ 3. - С. 5-11.

8. Башкина, О. А. Сравнительная характеристика стафилококкового носительства у здоровых и часто болеющих острыми респираторными заболеваниями детей / О.А. Башкина // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2003. - № 6. - С. 3-6.

9. Берман, Р. Е. Педиатрия : в 3 кн. Кн. 3. Инфекционные заболевания / Р. Е. Берман, В. К. Воган. 2-е изд. перераб. и доп. - М. : Медицина, 1992-640 с.

10. Борисова, Т. К. Механизмы генерации В-клеток памяти / Т. К. Борисова // Успехи современной биологии. 2000. - Т. 120, № 5. - С.477-489.

11. Бектимиров, Т. А. Вакцины для профилактики бактериальных пневмоний / Т. А. Бектимиров // Бюл. Вакцинация. 2003. - № 5. - С. 8.

12. Воронина, JI. Г. Совершенствование лабораторной диагностики Н.1пйиепгае-инфекции : автореф. дис. .канд. мед. наук : 14.00.36 / Воронина Л. Г. Челябинск, 1990. - 28 с.

13. Воронина, Л. Г. H.influenzae «Ь» и ее значение в патологии детей младшего возраста / Л. Г. Воронина // Урал. мед. обозрение. 1997. - Т. 2, № 17.-С. 35-36.

14. Воронина, Л. Г. Этиологическая диагностика гнойных бактериальных менингитов у детей на среднем Урале / Л. Г. Воронина // Журн. эпидемиология и инфекционные болезни 2005. - № 3. - С.18-23.

15. Бурмистрова, Т. И. HIB- инфекция: вопросы эпидемиологии, клиники, лечения, вакцинопрофилактики : метод, рекомендации / Т.И. Бурмистрова. — Владивосток: б.и., 2002. 21 с.

16. Бухарин, О. В. Фотометрическое определение антилизоцимной активности микроорганизмов / О. В. Бухарин. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1997.-№4.-С. 117-120.

17. Быкова, В. П. Структурные основы мукозального иммунитета верхних дыхательных путей / В. П. Быкова // Рос. ринология. 1999. - № 1. — С. 5-9.

18. Вавилова, В. П. Современные технологии в программе реабилитации детей с патологией лимфоглоточного кольца, часто болеющих респираторными заболеваниями / В. П. Вавилова // Вестн. оториноларингологии. -2003. -№ 4. С.37-41.

19. Вавилова, В. П. Опыт применения современных иммуномодуляторов для профилактики обострений хронического аденоидита и развития гипертрофии глоточной миндалины у часто болеющих детей / В. П. Вавилова // Вестн. оториноларингологии. 2003. - № 3. - С.44-47.

20. Вавилова, В. П. Современный подход к дифференцированному ведению часто и длительно болеющих детей с патологией лимфоглоточного кольца / В. П. Вавилова, Т. И. Гаращенко, Н. К. Перевозчикова // Педиатрия. 2002.-№ 5. - С.64-68.

21. Вишнякова, JI. А. Этиология спорадической острой пневмонии у детей / Л. А. Вишнякова, Т. С. Сологуб, С. Л. Акимова // Журн. микробиологии. 1998. -№ 4. -С. 69-73.

22. Волкова, М.О. Тезисы доклада «Гемофильные менингиты у детей Санкт-Петербурга в 1997-1998гг.: проблема антибиотикорезистентности» : Всерос. науч. -практ. конф. «Детские инфекции на рубеже XXI века: настоящее и будущее». СПб, 1999. - С. 24-25.

23. Воробьев, А. А. Современные взгляды на побочное действие вакцинаций / А. А. Воробьев, С. С.Афанасьев, М. А. Воробьева // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии 1982. - № 8. - С. 6-11.

24. Гаращенко, Т.И. Новые подходы к лечению обострений хронического тонзиллита у детей / Т. И. Гаращенко, М. Р. Богомильский, Е. В. Шиш-марева // Детские инфекции. 2004. - № 1. - С. 24-27.

25. Гаращенко, Т.И., Возможность снижения носительства патогенных микроорганизмов в ротоглотке у часто болеющих детей / Т. И. Гаращенко, Л. И. Ильенко, М. В. Гаращенко // Детские инфекции. — 2004. — №2.-С. 38-42.

26. Гаращенко, Т.И. Тонзилярная проблема в педиатрии / Т. И. Гаращенко // Рос. ринология. 1999. - № 1. - С.68-71.

27. Гельцер, Б.И Система цитокинов и болезни органов дыхания / Б. И. Гельцер, Е. В. Просекова . Владивосток: Дальнаука. — 2005. — 256 с.

28. Григорьев, И. В. Роль биохимического исследования слюны в диагностике заболеваний / И. В. Григорьев, А. А Чиркин // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. - № 6. - С. 18-20.

29. Горбунов, С. Г. Клиника, диагностика и лечение инвазивных форм Hib-инфекции у детей : пособие для врачей / С. Г. Горбунов, А. В. Горелов,

30. B. И. Покровский. М.: б.и., 2001. - 16 с.

31. Горбунов, С. Г. Роль Haemophilus influenzae в инфекционной патологии у детей / С. Г. Горбунов, А. В. Горелов // Рос. педиатр, журн. 2002. — №2.-С. 28-32.

32. Горбунов, С. Г. Клиническая характеристика острого бронхита, обусловленного Haemophilus influenzae типа b / С. Г. Горбунов, А. В. Горелов, И. Ш Трефилова // Детские инфекции. 2003. - № 2. - С. 13-15.

33. Горбунов, С. Г. Клиническая характеристика пневмоний у детей, обусловленных Haemophilus influenzae типа b / С. Г. Горбунов, А. В. Горелов //Педиатрия.-2002.-№ 4.-С.30-34.

34. Горбунов, С.Г. Результаты динамического наблюдения за детьми раннего возраста в закрытом коллективе, иммунизированными вакциной «Акт-Хиб» / С. Г. Горбунов // Бюл. Вакцинация. 2003. -№ 2. - С. 6-7.

35. Горбунов, С. Г. Особенности клинического течения острой респираторной инфекции Haemophilus influenzae типа b у детей / С. Г. Горбунов // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2002. - № 2. - С. 40-43.

36. Горбунов, С. Г., Диагностическая ценность различных методов диагностики пневмонии, обусловленной Haemophilus influenzae типа b / С. Г. Горбунов, А. А. Демина // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии . 2002. - № 2 . - С. 51-54.

37. Горелов, А. В. К вопросу о роли Haemophilus influenzae типа b в этиологии острых пневмоний у детей раннего возраста : тез. докл. VII съезда педиатров России / А. В. Горбунов . Москва, 1998. - С.2-3.

38. Гуревич, Э. Б. Профилактика инфекций, вызываемых гемофильной палочкой типа b / Э. Б. Гуревич // Врач. 1996. - № 11. - С. 63-64.

39. Демина, А. А. Заболеваемость, обусловленная Haemophilus influenzae типа b и вакцинопрофилактика этой инфекции / А. А. Демина, В. И. Покровский, И. М. Самсонова // Журн. микробиологии. 1996. - № 5. -С. 99-104.

40. Демина, А. А. Эпидемиологические особенности менингитов, вызванных Haemophilus influenzae типа b / А. А. Демина, JL В. Спирихина, И.С.Королева // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1998. — №4.-С. 36-40.

41. Денисенко, Н. Ф. Тактика реабилитации часто болеющих детей / Н. Ф. Денисенко // Сибирское мед. обозрение. 2002. -№ 2. - С. 15-16.

42. Ефименко, М. В. Особенности иммунного статуса и иммуноэндоркинных нарушений у детей и подростков среднего Приамурья : автореф. дис. . .канд. мед. наук : 14.00.09. / Ефименко М.В. Хабаровск, 2002. - 22 с.

43. Железникова, Г. Ф. Иммуномодулирующее действие вакцин: новые аспекты известной проблемы / Г. Ф. Железникова // Иммунология. — 2000. -№ 4.-С. 20-23.

44. Железникова, Г. Ф. Иммунопатогенез осложненного, затяжного или хронического течения инфекций у детей и подходы к иммунокоррекции / Г. Ф. Железникова, В. В. Иванова // Детские инфекции. 2003. - № 3. -С. 58-61.

45. Железникова, Г.Ф. Типы иммунного ответа при острых инфекционных заболеваниях / Г. Ф. Железникова // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 2003. —№ 5 С. 117-120.

46. Железникова, Г.Ф. Варианты иммунного ответа при острых респира-торно-вирусных заболеваниях / Г. Ф. Железникова, В. В. Иванова, О. А. Аксенова // Вопросы вирусологии. 1999. - № 6 - С. 249-254.

47. Покровский, В.И. Заболевания органов дыхания, вызванных гемофилюс инфлюенце тип В : пособие для врачей. / В. И. Покровский, J1. В. Фек-листова, В. М. Шебекова. М. : МОНИКИ. - 1999. - 135 с.

48. Заргарян, О. П. Гемофильная флора носоглотки в норме и при острой патологии : автореф. дис. . канд. мед. наук : 03.00.07. / Заргарян О.П. . — Киев, 1983.-24 с.

49. Заплатников, A. J1. Иммунокорректоры бактериального происхождения в профилактике и лечении респираторных инфекций у детей / A. J1. Заплатников // Рос. педиатр, журн. 2002. - № 1. — С.45-48.

50. Иванова, В. В. Haemophilus influenzae типа b: этиология, эпидемиология, клиника, лечение, профилактика : метод, рекомендации / В. В. Иванова, М. Н. Сорокина, Н. В. Скрипченко . СПб. - 1998. - 35 с.

51. Ильин, А. Г. Подпрограмма «Здоровый ребенок» Федеральной целевой программы «Дети России» на 2003-2006 гг. / А. Г. Ильин // Рос. педиатр, журн. 2003. - № 2. - С.51-52.

52. Иммунный статус и его оценка : метод, пособие /. — Пермь: Изд-во мед. ун-та, 1994.-25 с.

53. Иммунокоррекция у часто болеющих детей в амбулаторной практике / Н. Д. Чернова, JI. Г. Кузьменко, Т. Н. Смирнова, Е. И. Самсонова // Детские инфекции. 2004. - № 2. - С. 46-49.

54. Кашуба, Э. А. Сепсис, вызванный Haemophilus influenzae типаb III Детские инфекции. 2003. - № 4. - С.54-56.

55. Караулов, А. В. Изменения гуморальных и секреторных факторов защиты при иммунотерапии часто и длительно болеющих детей / А. В. Караулов, Э. В. Климов // Пульмонология. 2001. - № 2. - С.85-90.

56. Караулов, А. В. Применение иммуномодулятора ИРС 19 при рецидивирующих респираторных заболеваниях / А. В. Караулов, Э. В. Климов, С. И. Сокуренко // Рус. мед. журн. 2000. - Т. 8. - № 8. - С.552-553.

57. Каспарова, Т.Ю. Статистические методы в эпидемиологическом анализе / Т. Ю. Каспарова. М.: Медикас. - 1994 .-36 с.

58. Кетлинский, С. А. Эндогенные иммуномодуляторы / С. А. Кетлинский, А. С., Симбирцев, А. А. Воробьев. СПб.: б.и., 1992 . - 256 с.

59. Кириллов, В. И. Клиническая практика и перспективы иммунокорриги-рующей терапии в педиатрии / В. И. Кириллов // Практикующий врач. -1998. -№ 4. С.9-12.

60. Кирюхин, А. В. Оптимизация лечения часто и длительно болеющих детей: иммунокоррекция ликопидом / А. В. Кирюхин, П. А. Парфенова, Т. А. Максимова // Рос. педиатр, журн. 2001. — № 5. - С.27-29.

61. Клиническая иммунология для врачей / В. П. Лесков, А. Н. Чередеев, Н. К. Горлина, В. Г. Новоженов . М.: Медицина, 2005. - 144 с.

62. Кондратьева, И. А. Практикум по иммунологии: учебное пособие / И. А. Кондратьева, А. А Ярилин . М.: Изд. центр «Академия», 2004. - 272 с.

63. Коровина, Н. А. Иммунокоррекция часто и длительно болеющих детей / Н. А. Коровина, А. В. Чебуркин . -М.: б.и., 1996 .-31 с.

64. Королева, И. С. Человек и лекарство : тез. докл. V Рос. конгр. / И. С. Королева, А. А. Демина . М., 1988. - С. 103.

65. Королева, И. С. Назофарингеальное носительство Haemophilus influenzae типа b у детей раннего возраста: тез. докл. Всерос. науч. -практ. конф. «Детские инфекции на рубеже XXI века: настоящее и будущее» / И. С. Королева. М., 1999 . - С. 49.

66. Королева, И. С. Эпидемиологические особенности носительства Haemophilus influenzae типа b / И. С. Королева // Эпидемиология и инфекционные болезни.- 2003.-№3.- С.15-19.

67. Костинов, М. П. Вакцинация детей с нарушенным состоянием здоровья / М. П. Костинов . М.: Медицина для всех, 1996. - 26 с.

68. Костинов, М. П. Вакцины нового поколения в профилактике инфекционных заболеваний / М. П. Костинов, Э. Б. Гурвич . М.: Медицина для всех, 2002.-48 с.

69. Костинов, М. П. Иммунобиологические препараты: справ. / М. П. Костинов, Н. В. Медуницин . М.: б.и., 2005 . - 256 с.

70. Костинов, М. П. Иммунокоррекция в педиатрии / М. П. Костинов. М.: Медицина для всех, 1997. - 110 с.

71. Костинов, М. П. Иммунокоррекция в педиатрии / М. П. Костинов. — М.: Медицина для всех, 2001. — 240 с.

72. Костинов, М. П. Опыт применения вакцин Акт-Хиб и Пневмо-23 при иммунодефицинных состояниях / М. П. Костинов // Бюл. Вакцинация. —2003,-№6.-С. 10-11.

73. Костинов, М. П. Применение вакцин «Пнемо-23» и «Акт-Хиб» в комплексе лечебно-профилактических мероприятий при хронических воспалительных заболеваниях легких у детей / М. П. Костинов. М.: Медицина для всех, 2004. - 152 с.

74. Костинов, М. П. Расширение комплекса лечебно-профилактических мероприятий при бронхиальной астме у детей с применением вакцин «Пнемо-23» и «Акт-Хиб» / М. П. Костинов. М.: Медицина для всех,2004.-36 с.

75. Костинов, М. П. Hib-инфекция: вопросы вакцинопрофилактики / М. П. Костинов, В. В; Малеев. М.: б.и., 1998. - 27 с.

76. Кузьменко, Л. Г. Структурные изменения тимуса и иммунный статус в динамике осложненного течения острых респираторных заболеваний удетей раннего возраста / JI. Г. Кузьменко //Детские инфекции. — 2005. — №1,-С. 25-28.

77. Куртасова, Jl. М. Организационно-методические основы вакцинопрофи-лактики гемофильной инфекции у детей в Красноярском крае : Материалы конф. «Идеи Пастера в борьбе с инфекциями» / JI.M. Куртасова . — СПб.: б.и., 2003.- С. 42.

78. Куртасова, JI. М. Оценка эффективности вакцины Акт-Хиб у детей из группы риска / JI. М. Куртасова // Бюл. Вакцинация. 2003. - № 2. -С. 8-9.

79. Лавров, В. Ф. Механизмы формирования иммунологической памяти и вакцинация / В. Ф. Лавров, С. Н. Кузин // Эпидемиология и вакцино-профилактика. 2004. - № 4. - С.39-41.

80. Лебедев, К. А. Иммунограмма в клинической практике / К. А. Лебедев, И. Д Понякина . М.: Наука, 1990. - 224 с.

81. Лебедев, К. А. Иммунная недостаточность / К. А. Лебедев, И. Д Понякина. М.: Н.Новгород: Изд-во НГМА, 2003. - 443с.

82. Лесина, О. Н. Обоснование дифференцированной иммунореабилитации у часто болеющих детей / О. 11. Лесина, И. П. Баранова. // Детские инфекции. 2004. - № 4. - С. 58-60.

83. Лукачев, И. В. Клинический эффект вакцинации препаратами Pneumo 23 и Act-Hib детей, страдающих бронхиальной астмой / И. В. Лукачев, М. П. Костинов, С. В. Шабалина // Педиатрия. 2005. - № 3. - С.74-77.

84. Лучанинова, В. Н. Характеристика и взаимосвязь элементного статуса и некоторых иммунобиологических показателей у детей часто болеющих респираторными заболеваниями / В. Н. Лучанинова, Л. В. Транковская, А. А. Зайко // Педиатрия. 2004. - № 4. - С.22-26.

85. Маркова, Т. П. Длительно и часто болеющие дети / Т. П. Макарова, Д. Г. Чувиров //Рус. мед. журн. 2002. - Т. 10, № 3. - С. 125-127.

86. Мартынова, И. А. Принципы терапии осложненного течения респира-торно-вирусных инфекций у детей / И. А. Мартынова, О. В. Родионова, А. С. Кветная // Рос. педиатр, журн. 2004. - № 4. - С.38-43.

87. Магазов, Р. Ш. Механизмы формирования иммунного ответа организма при ассоциированной и комплексной иммунизации / Р. Ш. Магазов // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2003. — № 6. - С. 92-99.

88. Маянский, А. Н. Лекции по иммунологии / А. Н. Маянский. — Н.Новгород : НГМА, 2005. 271с.

89. Мешкова, Р. Я. Клиника, диагностика, лечение некоторых форм имму-нодефицитов и аллергических заболеваний с основами организации службы клинической иммунологии / Р. Я. Мешкова, Л. В. Коновалова, М. И. Ковальчук. Смоленск: Полиграмма, 1995. - 176 с.

90. Медуницин, Н. В. Побочное действие вакцин / Н. В. Медуницин // Иммунология . 1995. - № 2. - С. 6-9.

91. Медуницин, Н. В. Иммунный ответ на сложные антигены и комбинированные вакцины / Н. В. Медуницин // Иммунология. — 2001. № 1. — С. 4-6:

92. Медуницин, Н. В. Вакцинология / Н. В. Медуницин . М.: Тирада-Х, 1999.-272 с.

93. Медуницин, Н .В. Вакцинология / Н. В. Медуницин . М.: Тирада-Х, 2001.-488 с.

94. Методические рекомендации по эпидемиологическому надзору за гемофильной инфекцией / Минздрав РФ, ЦНИИ эпидемиологии. — Москва: б.и., 1998.-36 с.

95. Намазова, Л. С. Часто болеющие дети мегаполисов: лечение и профилактика острых респираторных инфекций / Л. С. Намазова, В. В. Ботвинье-ва, Р. М. Торшоева // Журн. Педиатрическая фармакология. 2005. — Т. 2, № 1.-С. 3-7.

96. Новиков, Д. К. Медицинская иммунология: учебное пособие / Д. К. Новиков. Минск: Высш. школа, 2005 . - 301 с.

97. Обухова, О. О. Сравнение эффективности различных схем иммунокор-рекции при инфекционно-воспалительных заболеваниях / О. О. Обухова, А. П. Шваюк, О. М. Горбенко // Иммунология. 2004. - № 1 . - С.44-46.

98. Опыт применения вакцины против гемофильной инфекции у детей, больных хроническими воспалительными заболеваниями легких / А. А. Рыжов, М. П. Костинов, О. О. Магаршак, И. К. Волков // Педиатрия. 2006. - № 4. - С. 73-75.

99. Оценка иммунного статуса организма в лечебных учреждениях советской армии и военно-морского флота: метод, пособие / JI. А. Кожемякин, А. М. Королюк. Москва: б.и., 1987. - 60 с.

100. Ю.Пикуза, О. И. Состояние бактерицидной системы оральных нейтрофилов и колонизационной резистентности полости рта при острых бронхитах у детей / О. И. Пикуза, О. И. Королева, И. Г. Шошина // Рос. педиатр, журн. -2004. № 5. - С.17-19.

101. Пикуза, О. И. Современные проблемы фармакотерапии острых инфек-ционно-воспалительных заболеваний органов дыхания у детей / О. И. Пикуза, Д. Р. Магсумова, JI. Е. Зиганшина // Рос. педиатр, журн. -2002. № 6. - С.6-9.

102. Пинегин, Б. В. Оценка иммунной системы человека: сложности и достижения / Б. В. Пинегин, А. Н.Чередеев, Р. М Хаитов // Иммунология . — 1999. № 3 . - С. 11-15.

103. И.Покровский, В. И. Медицинская микробиология / В. И. Покровский. — М.: ГЭОТАР Медицина, 1998. 652 с.

104. Применение статистических методов в эпидемиологическом анализе / Е. Д. Савилов, JI. М. Мамонтова, В. А. Астафьев, С. Н. Жданова. М.: МЕДпресс-информ, 2004. - 112 с.

105. Результаты изучения заболеваемости гемофильными менингитами и перспективы их вакцинопрофилактики в Минске / И. Н. Магер, Е. Г. Фисенко, Ф. А. Германович, Н. Н. Левшина // Журн. эпидемиология и инфекционные болезни . 2005. - № 3. - С. 33-36.

106. Рыжов, А. А. Применение вакцин против пневмококковой и гемофильной типа b инфекций у лиц с хронической патологией / А. А. Рыжов, М. П. Костинов, О. О. Магаршак // Эпидемиология и вакцинопрофилак-тика. 2004. - № 6. - С. 24-27.

107. Сазыкин, Ю. О. К 75-летию открытия лизоцима / Ю. О. Сазыкин // Антибиотики и химиотерапия . — 1997. Т.42, № 5. - С.38-39.

108. Самсыгина, Г. А. Часто болеющие дети: проблемы патогенеза, диагностики и терапии / Г. А. Самсыгина // Педиатрия. 2005. - № 1. - С.66-73.

109. Семенов, Б. Ф. Вакцинопрофилактика при нарушении здоровья / Б. Ф. Семенов, А. А. Баранов . М.: Медицина, 2001 . - 339 с.

110. Семенов, Б. Ф. Вакцинопрофилактика детских инфекций: итоги XX века, ожидаемые результаты и проблемы XXI века / Б. Ф. Семенов // Рос. педиатр, журн. 1999.-№ 2. - С.13-17.

111. Серов, Г. Д. Изучение некоторых свойств разных видов гемофилов для их систематизации / Г. Д. Серов // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии.-1986.-№1.-С. 12-14.

112. Смирнова B.C., Иммунодефицитные состояния / В. С. Смирнова, И. С. Фрейдлин. СПб.: Фолиант, 2000. - 568 с.

113. Сорокина, М. Н. Hib- менингиты у детей: проблемы диагностики и лечения: тез. докл. науч. конф. «Инфекционные болезни: новое в диагностике и терапии» / М.Н. Сорокина . — Спб, 1998. С. 64.

114. Состояние и перспективы разработки отечественной вакцины против гемофильной инфекции / Б. Ф. Вачаев, Э. А. Яговкин, Г. Г Онищенко,

115. Н. В. Медуницин // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2005. - № 3. - С 37-39.

116. Специфическая активность селективной питательной среды для выделения бактерий рода Haemophilus / И. М. Груббер, В. А. Мельникова, О. А. Шостак, JI. С Черкасова // Эпидемиология и инфекционные болезни .-2005.- № 3. С. 15-17.

117. Спирихина, JI. В. Итоги I всероссийской конференции, посвященной проблеме инфекций, вызванных Haemophilus influenzae типа b / JI. В. Спирихина // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 1999. — № 1.- С. 64.

118. Стефании, Д. В. Иммунология иммунопатология детского возраста / Д. В. Стефании, Ю. Е. Вельтищев . М.: Медицина, 1996. - 384 с.

119. Страчунский, JI.C. Возбудители острого бактериального синусита / JI. С. Страчунский, А. А. Тарасов, А. И. Крюков // Клиническая микробиология антимикробная химиотерапия. 2005. - Т. 7, № 4. - С.337-349.

120. Таточенко, В. К. Иммунопрофилактика 2005 / В. К. Таточенко, Н. А. Озерецковский. — М.: Медицина, 2005. - 192 с.

121. Таточенко, В. К. Гемофильная инфекция типа b и перспективы борьбы в России / В. К. Таточенко, Л. К. Катосова, А. М. Федоров // Детские инфекции. 2003.-№ 4. - С. 51-53.

122. Таточенко, В. К. Эпидемиология и этиология острых респираторных заболеваний / В. К. Таточенко // Педиатрия. 1987. - № 5. - С. 62-66.

123. Тайц, Б. М. Вакцинопрофилактика / Б. М. Тайц, А. Г. Рахманова. — СПБ.: Питер, 2001 . 408 с.

124. Титов, JI. П. Особенности иммунного статуса у часто и длительно болеющих детей с сопутствующей аллергической патологией / Л. П. Титов, Е. Ю. Кирильчик // Иммунология . 2000. - № 3. - С.29-33.

125. Тотолян, А. А. Современные подходы к диагностике иммунопатологических состояний / А. А. Тотолян // Мед. иммунология. 1999. — Т.1. — № 1-2. - С.75-108.

126. Тузанкина, И. Я. Часто болеющие дети / И. Я. Тузанкина . Екатеринбург: б.и., 1993.-51 с.

127. Учайкин, В. Ф. Решенные и нерешенные проблемы инфекционной патологии у детей / В. Ф. Учайкин // Педиатрия. — 2004. № 4. - С.7-11

128. Учайкин, В. Ф. Вакцинопрофилактика настоящее и будущее /

129. B. Ф. Учайкин, О. В. Шамшева . М.: ГЕОЭТАР-МЕД, 2001 . - 400с.

130. Феклистова, Л. В. Эпиглоттит, пневмония и остеомиелит у ребенка 9 лет, вызванные гемофильной палочкой типа b / Л. В. Феклистова // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1999. - № 3. - С.55-57.

131. Феклистова, Л. В. Пневмонии у детей, вызванные Haemophilus influenzae типа b и пневмококком / Л. В. Феклистова // Врач. 1998. -№ 5.—1. C. 34-35.

132. Феклистова, JL В. Клинические особенности и лечение заболеваний, вызванных гемофильной палочкой типа «Ь», у детей: метод, рекомендации /Л. В. Феклистова, В. М. Шебекова -М.: б.и., 1999.-24 с.

133. Фрейдлин, И. С. Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазных белков / И. С. Фрейдлин, П. Г. Назаров // Иммунология . 2001. - № 4. - С.28-32.

134. Хаитов, Р. М. Экологическая иммунология / Р. М. Хаитов, Б. В. Пине-гин, X. И. Истамов . -М.: Изд-во ВНИРО, 1995. -219 с.

135. Хаитов, Р. М. Оценка иммунного статуса человека в норме и патологии / Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин // Иммунология . 2001. - № 4. - С.4-6.

136. Хмельницкая, Н. М. Методы получения и исследования экзокринных секретов для изучения некоторых параметров местного иммунитета / Н. М. Хмельницкая // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. — № 12. - С.43-48.

137. Шаханина, И. Л. Экономические затраты в связи с заболеванием гнойным бактериальным менингитом, вызванным Haemophilus influenzae типа b в России / И. Л. Шаханина // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1999. - № 3. - С. 21-24.

138. Шаханина, И. Л. Экономическое обоснование различных стратегий специфической профилактики ХИБ-инфекции / И. Л. Шаханина, И. М. Самсонова // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2000. -№ 1 .-С. 13-17.

139. Ширинский, В. С. Вторичные иммунодефициты проблемы диагностики и лечения / В. С. Ширинский . - Новосибирск: СО РАМН, 1997. - 111 с.

140. Щербакова, Б. В. Опыт использования ВП-4 в реабилитации часто болеющих детей / Б. В. Щербакова, Н. А. Федько // Рос. педиатр, журн. -2000. № 3. - С.26-29.

141. Чувиров, Д. Г. Клинико-иммунологическая эффективность применения ли-копида у детей с повторными инфекциями верхних дыхательных путей / Д. Г. Чувиров, М. Н. Ярцев // Иммунология . 2000. - № 2. - С.48-50.

142. Юшкова, И. Ю. Клиника и вакцинопрофилактика Хиб-инфекции в тюменской области ^ материалы конф. «Идеи Пастера в борьбе с инфекциями» / И. Ю. Юшкова. СПб., 2003 . - С. 48.

143. Юшкова, И. Ю. Проблема гемофильной инфекции в Тюменской области / И. Ю. Юшкова // Бюл. Вакцинация. 2003. - № 2. - С. 10-11.

144. Ященко G.B. Иммунная недостаточность: клинико-лабораторная оценка иммунитета у детей / С. В. Ященко, М. Н. Ярцев, К. П. Яковлева // Иммунология . 2005. - № 1. - С.36-44.

145. American Academy of Pediatrics Haemophilus influenzae infection // In: Pickering L, ed. Red Book: 2003 Report of the Committee on Infection diseases. 26ht ed. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics, 2003.-P. 293-301.

146. Akcakaya, N. The prevalence of Haemophilus influenzae type b colonization in children in Turkey /Akcakaya N., Camcioglu Y., Belbek S // Abstract of the 23rd international Congress of Pediatrics Beijing. S.l. : s.n., 2001. - P. 411.

147. Andrade, M. A. Acute otitis media in children with bronchiolitis / Andrade M; A., Hoberman A., Glustein J. // Pediatrics . 1998. -N 4, Pt. 1. - P. 617-619.

148. A von Gottberg, Impact of conjugate Haemophilus influenzae type b (Hib) vaccine introduction in South Africa / A von Gottberg, L de Gueva, S.A. Madhi et al. // Bulletin of the WHO. October 2006. V. 84. N.10.

149. Diskinson, F.O.Bacterial meningitis in children and adolescents: an observational study based on national surveillance system. / F.O. Diskinson, A. F. Perez. // BMC Infectious Diseases 2005 V.5 P. 103.

150. Barbour, M. L. The impact of conjugate vaccine on carriage of Haemophilus influenzae type b / Barbour M.L. // JID, 1995; 171 : 93-8.

151. Berg, S. Incidence, aetiology and prognosis of acute epiglottitis in children in Sweden / Berg S., Trollfors В., Nylen O. // Scand. J. Infect. Dis. 1996. - N 3.-P. 261 -264.

152. Bona, G. Sepsis caused by Haemophilus influenzae type b with septic arthritis in an infant / Bona G., Cadario F., Benevenuta E. // Minerva Pediatr. 1998. -N.5.-P. 193- 196.

153. Bijmer, H.A. Worldwide epidemiology of Haemophilus influenzae meningitis industrialized versus non-industrialized countries / Bijmer H.A. // Vaccine. — 1991. № 9 (suppl. June). - P.5-9.

154. Bisgard, К. M. Haemophilus influenzae invasive diseases in the United States, 1994-1995: near disappearans of a vaccine-preventable childhood diseases / Bisgard, К. M. Emerg Infect Dis, 1998; 4: 229-37.

155. Boronina, L.G. The Etiology of primary bacterial meningitis in children in " Yekaterinburg, Russia, 1995-1998 years / Boronina, L.G. at all // 8th international Congress of Inflectional Diseases . Boston. USA, 1998 -P.56.

156. Booy, R. Efficacy of Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine PRP-T / Booy R., Hodgson S., Carpenter L. // Lancet 344 (1994):362-366.

157. Castillo de Febres, O. Enhanced antibody response in Venezuelan infants immunized with Haemophilus influenzae type b-tetanus toxoid conjugate vaccine / Castillo de Febres O., et al. // Pediatr Infect Dis J, 1994; 13 :635-9.

158. Clements, D.A. Cost of treatment and prevention of Haemophilus influenzae type b disease / Clements, D.A. // Pharmacoeconomics, 1994 ; 6(5) : 442-452.

159. CDC Pink book, 7th ed. April. 2002.

160. CDC Haemophilus influenzae invasive disease among children ages < 5 years.-California, 1990-1996. MMWR 1998; 47:737-40.

161. CDC Progress toward elimination of Haemophilus influenzae type b disease among infants and children in the United States, 1998-2000. - MMWR 2002;51;234-37.

162. Daele, J. J. Chronic sinusitis in children / Daele, J. J. // Acta Otorhinolaryngol. Belg. 1997. - N 4. - P. 285-304.

163. Del Garmen Otero M. Acute epiglottitis caused by Hib in children: presentation of 21 cases / Del Garmen Otero M., Sanchis N., Modesto V. et al. // Enfemi. Infect. Microbiol. Clin. 1997. - N 9. - P. 462-467.

164. Decker, M. D. Comparative trial in infants of four conjugate Haemophilus influenzae type b vaccines / Decker M.D. et al. // The Journal of Pediatrics, 1992;120:184-9.

165. Decker, M. D. Haemophilus influenzae type b vaccines; history, choice and comparisons / Decker M.D. et al. // Pediatr. Infect. Dis. J., 1998 ; 17: S. 113-16

166. Estimating the local burden of Haemophilus influenzae type b (Hib) disease preventable by vaccination / WHO . Geneva : s.n., 2001 . - 66 p.

167. Faden, H. Adherence of nontypable Haemophilus influenzae to respiratory epithelium of otitis prone and normal children / Faden H., Duffy L., Hong J.J. //Acta Otolaryhingol. Suppl. 1996. - Vol. 523. - P. 142-144.

168. Faden, H. Adherence of nontypable haemophilus influenzae to respiratory epithelium of otitis prone and normal children / Faden H., Duffy L., Foels Т., Hong J.J. // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 1996. - N 5. - P. 367-370.

169. Faden, НУ Relationship between nasopharyngeal colonization at the devel-opement of otitis media in children / Faden H., Duffy L., Wasielewsky R. et.al. //J. Infect. Dis. 1997. -N 6. - P. 1440-1445.

170. Failures after immunization with Haemophilus influenzae type b vaccines -1991-1995 (Canada Communicable Disease Report, February 1st), 1996 ; Vol.22-3 :17-20.

171. Garpenholt, O. Epiglottitis in Sweden before and after introduction of vaccination against Haemophilus influenzae type b. / O.Garpenholt, S. Hugosson et al. //Pediatr. Infect. Dis. J. 1999; 18: 490-493.

172. Gessner, B.D. Incidence of vaccine preventable Haemophilus influenzae type b pneumonia and meningitis in Indonesian children: hamlet-randomised vaccine-probe trial. / B.D. Gessner, A. Sutano, M. Lihenan et al..// Lancet 2005 V.365 P.43-52.

173. Greenberg, D.P. Immunogenicity of Haemophilus influenzae type b tetanus toxoid conjugate vaccine in young infants / Greenberg D.P. et al.:// JGD, 1994; 170 :76-81.

174. Gold, R. Haemophilus influenzae type b disease in Canada / Gold R., et al. // Abstract. Effect on infant vaccination. ISID Congress . [S.l : s.n.], 1996.-P.235.

175. Hargreaves, R.M. Changing patterns of invasive Haemophilus influenzae disease in England and Wales after introduction of the Hib vaccination pro-gramm / Hargreaves R.M., Slack M.P., Howard A.J. et al. // Brit. Med. J. 312.-N. 7024 (1996): 160-1.61,

176. Janet, E. Haemophilus influenzae type b immunization in infants in the UK / Janet E. Berrington, Andrew J. Cant, John N.S. Matthews et al. // Pediatrics .-2006.-P.717-724.

177. Juni, B. Systematic reviews of healthcare: assessing the quality of controlled clinical trials / B. Juni, D.G. Altaian. // BMJ 323: 42-46.

178. Kaplan, E. L. The role of the earner in treatment failures after antibiotic therapy for group A streptococci in the upper respiratory tract / Kaplan E.L. // L. Lab.Clin.Med.-1981. № 98. - P.326-335.

179. Killian, M.A. Toxic study of the genes Haemophilus with the proposal of a new species / Killian M.A. // J. Gen. Microbiol, 1976 . Vol 93, № 9. -P. 62.

180. Kriz, P. Large decrease in incidence of invasive Haemophilus influenzae b disease following introduction of routine vaccination in Czech republic / P. Kriz, V. Lebedova, C. Benes. // Eurosurveillance weekly release V.10 N7 28 July 2005.

181. Lee, Y.G. Influence of genetic end environmental factors on the immuno-genicity of Hib vaccine in Gambian twins / Lee Y.C., Newport M. J. // Vaccine. -2006 .-№ 24. P.5335-5340.

182. Madhi, S. A. Reduced effectiveness of Haemophilus influenzae type Ь conjugate vaccine in children with a high prevalence of human immunodeficiency virus type 1 infection. / S. A. Madhi, K. Peterson et al. //Pediatr. Infect. Dis. J. 2002; 21: 315-321.

183. Manual of clinic microbiology . Washington D.C.: s.n., 1995. - P. 1482.

184. Miller, M. A. An assessment of the value of Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine in Asia. / M. A. Miller// Pediatr. Infect. Dis. J. 1998; 9: 246-252.

185. Orenstein, W.A. Trends in vaccinepreventable diseases /Orenstein W.A., Haider S, Wharton M. // Semin. Pediatr. Infect. Dis/ J/ 1997; 8: 23-33.

186. Peltola, H. Rapid disappearance of Haemophilus influenzae type b meningitis after routine childhood immunization with conjugate vaccines / Peltola H., Kilpi Т., Anttila M. // Lancet 340. N. 8819 (1992). - P.592-594.

187. Scheifele, D.W. Evaluation of booster doses of Haemophilus influenzae type b-tetanus toxoid conjugate vaccine in 18-month-old children / Scheifele D.W.,

188. Meekison W., Guasparini R. et al. // Vaccine 13 . 1995 . - № 1 . - P. 104108.

189. Scheifele, D.W. Evaluation of booster doses of Haemophilus influenzae type b-tetanus toxoid conjugate vaccine in 18-month-old children / D.W. Scheifele et al. // Vaccine, 1995 ; 13 (1): 104-8.

190. Takala, A.K. Disappearance of epiglottitis during large-scale vaccinationswith Haemophilus influenzae type b conjugate vaccines among children inth

191. Finland / Takala, A.K. et al. I I The 11 meeting of the European Society for Paediatric Infectious Diseases, ESPID 93. [S.l. : s.n.], 1999 . -P.26.

192. The WHO Positions paper on Haemophilus influenzae type b conjugate vaccines // WER .- 1998. -№ 73. -P.64-71.

193. Того, К. Change in immunization schedule and sudden infant death syndrome in Hungary. / К. Того, R. Meszaros, A. Meszaros, Z. Csukas. // FEMS Immunology and microbiology. 2004. V.42 P. 119-124.

194. Turk, D.C. Haemophilus influenzae, its clinical impotents / Turk D.C., May J.R. London: English Universities Press, 1967. — 206 p.

195. Van Alphen, L. Predicted disappearance of Haemophilus influenzae type b meningitis in Netherlands / Van Alphen L. et al. // The Lancet, 1994 ; Vol 44. 1995.

196. Ward, J.L. Haemophilus influenzae vaccines. In Vaccines (2-nd ed.) Plotkin S.A., Orenstein W.A. (eds). W.B.Saunders Company / Ward J. L. et al. // Am.J.Med.Sci. 1999. - P. 183-222.

197. Ward, E.R. Microbiology of acute and chronic sinusitis in children and adults / Ward, E.R. //Am.J.Med.Sci. 1998. - N 1. - P. 13-20.

198. Watt, J. P. Global reduction of Hib disease: what are the nex^sfeps? / J. P. Watt, O. S. Levine, M. Santosman.// Proceedings of the meeting Scottsdale, AZ, 22-25 September 2002. J. Pediatr 143 (Suppl 6): S163-S168.

199. Wenger, J.D. Haemophilus influenzae vaccine. In Plotkin S.A., Orenstein W. (eds) / Wenger J.D., Ward J.I. // Vaccines (4th ed). Philadelphia, Pennsylvania, Saunders, 2004. - P. 229-268.

200. Wijngaarden, J. K. Haemophilus influenzae type b in the Netherlands / Wijngaarden, J. K. // Abstract, Sixth meeting of national programme managers on .the expanded programme on immunization, France, October 1995. -P.347.

201. Zhang, H.W. Study on the pharyngeal carriage of Haemophilus influenzae / Zhang H.W., Ye L.Y., Chen X.M. et al. // Abstract of the 23rd international Congress of Pediatrics. Beijing, 2001. -P.452.