Клинико-генетическое исследование хронической истинной экземы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Денисова, Яна Евгеньевна

• Денисова, Яна Евгеньевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Денисова, Яна Евгеньевна

СОДЕРЖАНИЕ

1.1 .Молекулярные механизмы этиопатогенеза истинной экземы

1.2. Факторы некроза опухолей и их рецепторы: молекулярно-генетические и медико-биологические характеристики

1.3. Генетические исследования истинной экземы

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика обследованных групп

2.2. Молекулярно-генетические методы

2.3. Биометрические и генетико-статистические методы

ГЛАВА 3. Исследование ассоциаций генетических полиморфизмов факторов некроза опухоли и их рецепторов с формированием хронической истинной экземы

3.1. Анализ роли генов-кандидатов цитокинов и их сочетаний в формировании хронической истинной экземы

3.2. Изучение роли наследственной отягощенности в характере ассоциаций генов-кандидатов с формированием хронической истинной экземы

3.3. Молекулярно-генетические маркеры и степень тяжести хронической истинной экземы

3.4. Ассоциации генетических вариантов цитокинов со стадиями хронической истинной экземы

3.5. Исследование связей генетических полиморфизмов цитокинов с развитием осложнений ХИЭ

3.6. Генетические полиморфизмы и клинико-лабораторные показатели больных ХИЭ

3.7. Прогнозирование риска развития осложнений у больных ХИЭ с использованием генетических данных

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ИЛ - интерлейкин

ФИО - фактор некроза опухоли

ХИЭ - хроническая истинная экзема

HLA - антиген системы гистосовместимости

ПГ - простагландин

АМФ - аденозинмонофосфат

ГМФ - гуанозинмонофосфат

TNF -фактор некроза опухоли

Lt - лимфотоксин

TNFR - рецептор фактора некроза опухоли ХТК - химаза тучных клеток CGL1 - катепсин-О-подобный протеин FLG - филаггрин

GRPR - гастрин-высвобождающий пептидный рецептор

GST - глутатион-8-трансфераза

EASI - индекс степени тяжести экземы

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

УФО - ультрафиолетовое облучение

ПЦР - полимеразная цепная реакция

Ig - иммуноглобулин

ЛДФ - линейная дискриминантная функция

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетическое исследование хронической истинной экземы»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Истинная экзема это аллергическое воспалительное заболевание кожи, склонное к хроническому течению и обострениям, вызываемое различными экзогенными и эндогенными факторами и характеризующееся полиморфизмом элементов, среди которых на первое место выступают везикулы [Скрипкин Ю.К. и др., 2009]. Экзема составляет 30-40% всех кожных заболеваний. По данным разных авторов, заболеваемость колеблется от 6,0 до 15,0 случаев на 1000 населения. Экзему регистрируют во всех странах и у представителей всех рас с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Заболевание может возникнуть как в раннем детском возрасте, так и у лиц пожилого возраста. Пик заболеваемости отмечается в возрасте 40 лет [Оспанова С.А., 2008].

Экзему принято считать мультифакториальным заболеванием, формирование которой связано с действием таких эндо- и экзогенных факторов, как дисфункция эндокринной и нервной систем, вторичный иммунодефицит, инфекционные и аллергические процессы, а также генетическая предрасположенность [Sanja Kezic, 2009; Davis JA, 2010; Zammiti W., 2010]. По современным представлениям, в развитии экземы главную роль играют Т-лимфоциты, которые несут на своей поверхности специфические рецепторы к антигену и выделяющие ряд провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО-а [Павлова О.В., 2010]. При этом в эпидермисе и дерме развивается хроническое рецидивирующее воспаление на фоне циркулирующих микробных антигенов, формируются патологические иммунные комплексы, которые повреждают собственные микроструктуры с образованием аутоантигенов и инициируют формирование аутоантител [Schulz F., 2007; Brian Е.С., 2010; Lan С. С., 2011].

Как свидетельствуют результаты ряда исследований [Novak N. et al., 2008; Weidinger S., 2008; Chen Y.C. et al., 2012] важную роль в развитии хронической истинной экземы (ХИЭ) играют генетические факторы. Изучение этиопатогенеза экземы с применением современных методов

исследования выявило значимую роль таких процессов, как инвазия, пролиферация, апоптоз, воспаление в формировании истинной экземы [Ruzicka Т., 2008; Balato А., 2011; Carlsen ВС, 2011]. Важную роль в развитии, клинике и прогнозе заболевания играют факторы некроза опухолей и их рецепторы [Hammonds LM, 2009; Davis JA, 2010; McFadden JP, 2011]. Однако, следует отметить, что подавляющее число генетических исследований ХИЭ проведено за рубежом и характеризуется противоречивостью полученных данных [Moberg С, 2009; Mucoz Lejarazu D, 2009; Rui F, 2010]. В российских популяциях роль полиморфизмов генов факторов некроза опухолей и их рецепторов в развитии истинной экземы не изучена. Этот факт диктует необходимость проведения подобных исследований в российских популяциях с подробным анализом клинического значения патогенетически значимых полиморфизмов генов этих цитокинов при истинной экземе. Цель исследования:

Изучит^ вовлеченность полиморфных вариантов генов факторов некроза опухолей и их рецепторов в формирование и клиническое течение хронической истинной экземы. Задачи исследования:

1. Исследовать роль полиморфных маркеров генов фактора некроза опухоли а (-308G/A TNFa), лимфотоксина a (+250A/G Lt а), рецептора фактора некроза опухоли 1-го типа (+36A/G TNFR1), рецептора фактора некроза опухоли 2-го типа (+ 1663A/G TNFR2) и их комбинаций в формировании хронической истинной экземы.

2. Выявить особенности ассоциаций генетических полиморфизмов цитокинов с формированием ХИЭ в зависимости от пола.

3. Проанализировать ассоциации генов-кандидатов со стадиями и степенью тяжести хронической истинной экземы.

4. Изучить роль наследственной отягощенности в характере ассоциаций генов-кандидатов с формированием хронической истинной экземы.

5. Провести математическое моделирование развития осложнений хронической истинной экземы и разработать способ прогнозирования риска их развития на основе генетических данных.

Научная новизна работы. Впервые установлена вовлеченность генетических полиморфизмов фактора некроза опухоли а (-308 G/A TNFa), лимфотоксина а (+250 AJG Ltd), рецептора фактора некроза опухоли 1-го типа (+36 AJG TNFR1) и рецептора фактора некроза опухоли 2-го типа (+1663 A/G TNFR2) в формировании хронической истинной экземы.

Установлены комбинации генетических вариантов цитокинов, определяющих подверженность к хронической истинной экземе. Выявлены особенности ассоциаций генетических полиморфизмов цитокинов с формированием ХИЭ в зависимости от пола.

Определены молекулярно-генетические факторы риска развития хронической истинной экземы различных степеней тяжести и стадий развития. Выявлены различия в характере ассоциации генов-кандидатов с формированием хронической истинной экземы в зависимости от наличия наследственной отягощенности.

Установлены прогностически значимые факторы риска развития осложнений хронической истинной экземы: генетический вариант по локусу +250 A/G Lta, наличие очагов хронической инфекции, уровень лейкоцитов.

Научно-практическое значение. Результаты проведённого исследования расширяют представления о молекулярно-генетических детерминантах формирования и клинического течения хронической истинной экземы.

Разработанная модель индивидуального прогнозирования риска развития осложнений хронической истинной экземы могут быть использованы в практической дерматологии для определения индивидуумов с неблагоприятным клиническим течением данного заболевания.

Результаты исследования используются в практической деятельности врачей - дерматовенерологов ОГБУЗ «Кожно-венерологический диспансер» и НУЗ «Отделенческая больница на ст. Белгород» ОАО РЖД, а также в учебной

Положения, выносимые на защиту:

1. Полиморфные маркеры -308G/A TNFa, +250A/G Lta, +36A/G TNFR1, +1663A/G TNFR2 и их комбинации вовлечены в подверженность к формированию хронической истинной экземы.

2. Вклад генетических полиморфизмов факторов некроза опухолей и их рецепторов в предрасположенность к развитию ХИЭ различаются у мужчин и женщин.

3. Гены-кандидаты определяют особенности клинического течения заболевания.

4. Характер ассоциаций генетических вариантов цитокинов с развитием ХИЭ различается у индивидуумов с наследственной отягощенностью и без отягощенного семейного анамнеза.

5. Генетический вариант по локусу +250 A/G Lta, наличие очагов хронической инфекции, уровень лейкоцитов в крови являются прогностически значимыми факторами развития осложнений хронической истинной экземы.

Апробация работы. Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на: 77-ой Российской научной конференции студентов и молодых ученых, посвященной 80-летию БГМУ (Уфа, 2012); 77-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием "Молодежная наука и современность", проводимой в рамках "Недели медицинской науки" (Курск, 2012); X научно-практической конференции студентов, интернов, ординаторов, аспирантов, молодых ученых, посвященной 10-летию Института последипломного медицинского образования (Белгород, 2012); 40-й конференции молодых ученых и 64-ой студенческой научной конференции Смоленской государственной медицинской академии с международным участием (Смоленск, 2012); VIII

Международной (XVII Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2013).

Личный вклад автора. Автором проанализированы отечественные и зарубежные источники по теме диссертационного исследования, определены цель и задачи исследования, лично разработаны подходы для их решения, проведено клиническое обследование всех больных ХИЭ, выполнен сбор анамнестических данных. Автор лично участвовал в выполнении молекулярно-генетических исследований, проводил обработку, анализ и обобщение полученных результатов, подготовку публикаций по выполненной работе, написание и оформление рукописи.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 3 в журналах из перечня ВАК Минобрнауки РФ.

/

Истинная экзема — повсеместно встречающееся, рецидивирующее заболевание кожи, которое характеризуется полиморфизмом морфологических элементов и возникает в любом возрасте [Скрипкин Ю.К. и др., 2009]. Название данного заболевания можно объяснить свойством везикул быстро вскрываться, подобно пузырькам кипящей воды (по-гречески eczeo — вскипать). Важный признак острой экземы — наличие сгруппированных, многочисленных и быстро вскрывающихся мелких пузырьков, образующих серозные «колодцы», сходных с пузырьками на поверхности кипящей воды [Оспанова С.А., 2008].

Этиологический и патогенетический аспекты развития экземы, освещённые в современной литературе, носят противоречивый характер. Патогенез экземы привлекал внимание многих исследователей. Они выдвигали различные теории ее происхождения и связывали возникновение экземы с преобладающими нарушениями в той или иной системе организма. До настоящего времени окончательно не установлены факторы развития иммунных нарушений у больных экземой [Cronin Е., 2000; Барабанова А.Л. и др.,2004], не до конца изучены нарушения метаболизма и их связь с иммунной реактивностью, которые способствуют снижению активности факторов неспецифической защиты при развитии различных форм экземы [Homey В. et al., 2006; Diepgen T.L. et al., 2007 ]. На данном этапе исследователи пришли к выводу, что необходим комплексный подход к изучению патогенеза экземы.

На разных этапах развития учений об экземе важное значение в этиологии и патогенезе экземы придавали неврогенной и аллергической теориям, роли эндокринной системы, наследственным факторам. Следует отметить, что этиология и патогенез экземы чрезвычайно сложны и во

В последнее время ряд авторов считают, что экзематозный процесс развивается в результате сочетанного воздействия неврогенных, аллергических, эндокринных, обменных и внешнесредовых факторов [Билая И.Н., 2000; Турчина И.П.,2002; Р^раМск'Б, 2002]. Экзогенными раздражителями могут быть химические и физические факторы, пищевые и бактериальные аллергены, лекарственные и косметические средства [Соколова Т.В. и др.,2006].

В начале болезни аллергическая реактивность иногда моновалентна. При последующем течении дерматоза больной организм начинает реагировать на множество раздражителей, что говорит о развитии поливалентной сенсибилизации, которая характерна для экземы ^опитЫ А., 2000; Айзикович Л.А. и др.,2002]. Экзематозная реакция - это, как правило, аллергическая реакция замедленного типа, но у ряда больных в результате применения лекарственных средств (пенициллина, новокаина, витаминов группы В и др.) развиваются реакции немедленно-замедленного типа [Е1епкоу 1.1, 2000; Ахметов И.И., 2002].

Ряд авторов среди патогенетических механизмов экземы важное значение отводят нарушению обмена липидов, интенсификации процессов их свободнорадикального окисления и активации гидролаз лизосом [Мавлянова Ш.З., 2001; Маркова О.Н., 2006]. В связи с этим для лечения данного дерматоза предлагаются антиоксиданты различной природы [Кошелева И.В. и др.,2001].

В определенной гуморальной среде происходит реакция между антителами и антигенами. Изменение гомеостаза оказывает значимое влияние на формирование аллергических проявлений (нарушения деятельности нервной, эндокринной, иммунной системы, которые находятся

в постоянном взаимодействии) [Барабанов A. Л., 2004; Williams H., 2006]. На современном этапе развития учения об экземе основное внимание уделяют изменениям состояния циклических нуклеотидов, простагландинов и роли различных иммунных сдвигов [Кубанова А.А., 2006; Fowler J., 2008]. При исследовании иммунного статуса больных экземой установлены значительные нарушения неспецифических факторов защиты и клеточного звена иммунитета, которые проявляются в виде выраженной лимфоцитопении, снижении количества Т-хелперов, уменьшении содержания Т-лимфоцитов и угнетении функциональной активности Т-супрессоров. Данные нарушения напрямую зависели от выраженности клинических проявлений, продолжительности заболевания и изменялись с возрастом [Елькин В.Д.,2003; Greaves M. W., 2005]. Наиболее высокие показатели, которые отражают иммунный статус больного,

зарегистрированы в возрастных группах 16-20 лет и 20 - 30 лет, а самые низкие — группе старше 50 лет. Данных об изменении иммунного статуса в зависимости от пола не выявлено [Потекаев Н. С., 2006].

Изменения неспецифических факторов защиты проявляются в способности к спонтанному и комплементарному розеткообразованию нейтрофильных лейкоцитов, снижении функциональной активности нейтрофилов, уменьшении числа цитоплазматических гранул (цитоплазматические гранулы нейтрофилов являются морфологическим показателем их переваривающей способности, отражающей четвертую стадию фагоцитоза) [Монахов К.Н., 2005; Skudlic С. et al., 2009]. Этими нарушениями, по-видимому, можно объяснить частые осложнения экземы -вторичная стрептостафилодермия, отягощающая течение заболевания и приводящая к дополнительной сенсибилизации организма [Bryld L.E. et al., 2000; Иванов О.JI., 2006]. Показатели гуморального иммунитета (общее количество В-лимфоцитов, иммуноглобулинов A, M, G) у больных экземой существенно не меняются [Seike M., 2005; Маркова О.Н.. 2007].

У больных с экзематозными процессами в коже установлена связь антигенов системы гистосовместимости (НЬА) В22 и С\¥1 [1аткаШо А., 2003; Родина Ю.А., 2006]. Данная ассоциация антигенов характерна для лиц славянской расы (русской национальности), следовательно, можно считать эти антигены маркерами экземы для индивидуумов славянской расы [Холден К., 2009]. Выявлена взаимосвязь показателей содержания Т-хелперов и супрессорной функции Т-лимфоцитов с НЬА фенотипом, о чем говорит снижение числа Т-хелперов и супрессорной функции у больных с маркерами экземы НЬА-В22 и С\У1 [Юсупова Л.А., 2005; Ка1е1апз С. Н., 2006].

Значительную роль в патогенезе экземы играют изменения состояния простагландинов и циклических нуклеотидов, занимающих основное место во внутриклеточных регуляторных механизмах. Они опосредуют нейроэндокринную информацию, превращают ее в специфический ответ клетки и реализуют нормальные и патологические реакции организма [Арушанян Э.Б., 2003; \Varshaw Е. М. ,2004 ]. Простагландины Е1 и Р201, циклические аденозинмонофосфат и гуанозинмонофосфат оказывают регулирующее влияние на развитие аллергических и воспалительных реакций, функциональную деятельность иммунной системы организма. Между простагландинами Е1 (ПГЕ1, циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ) и простагландинами Б2а циклическим гуанозинмонофосфатом (цГМФ) существуют антагонистические отношения. ГТГЕ1 стимулирует синтез цАМФ, который подавляет продукцию гистамина, серотонина и других медиаторов аллергических реакций. ПФГ2а стимулирует синтез цГМФ, активирующего продукцию медиаторов аллергии, тем самым способствуя развитию аллергических и воспалительных реакций [Бурова С.А., 2002; Уе1еп N. К.,2003]. У больных экземой установлено повышение концентрации ПГЕ1 и ПГФ2а в плазме крови, однако более значительно повышение ПГФа, что приводит к изменению соотношения ПГЕ1/ПГФ2

Установленные биохимические и иммунные нарушения позволили разработать новую концепцию патогенеза экземы. У индивидуумов, с наследственной предрасположенностью, которая подтверждается положительной ассоциацией антигенов системы гистосовместимости (В22 и Cwl), усиливается синтез простагландина F2a, что вызывает стимуляцию выработки циклического гуанозинмонофосфата, активирующего синтез серотонина, гистамина и других медиаторов аллергии, что способствует развитию воспалительных и аллергических реакций и повышает проницаемость сосудов [Дегтяр Ю.С., 2001]. Одновременно с увеличением образования простагландина F2a повышается синтез простагландина El, но его концентрация значительно снижена по отношению к увеличивающейся концентрации простагландина F201. Недостаток содержания простагландина El, нарушение его соотношения с содержанием простагландина F2a приводит к недостаточной стимуляции синтеза циклического аденозинмонофосфата, подавляющего формирование аллергических и воспалительных реакций, выработку медиаторов аллергии [Дикова О.В.. 2001; Nielsen N.H. et al., 2002]. Таким образом, у больных экземой в результате повышения содержания F2a и нарушения соотношения ПГЕ1/ПГФ2а и цАМФ/цГМФ происходит преобладание простагландина F2a и циклического гуанозинмонофосфата, что является одной из причин развития заболевания [Мазитова Л.П.,2001; Schubert С., 2002]. В тромбоцитах периферической крови больных экземой установлено усиление синтеза и экскреции серотонина в кровяное русло. Реакция высвобождения тромбоцитов, в результате которой серотонин поступает в кровь, регулируется простагландинами. Простагландин El ее подавляет, а простагландин F2a провоцирует [Монахов К.Н.,2002]. Преобладание простагландина F2a обусловливает повышение содержания в крови

серотонина, что усугубляет аллергические реакции. Гормон щитовидной железы тиреокальцитонин стимулирует активность аденилатциклазы — фермента, катализирующего синтез циклического аденозинмонофосфата из АТФ. Повышение содержания тиреокальцитонина у больных экземой, возможно, и есть проявление защитных реакций организма [Meding В. ,2004; Романенко И. М., 2006].

Простагландины и циклические нуклеотиды являются факторами системы регуляции иммунного ответа. Их повышенный синтез приводит к изменениям иммунологической реактивности и вызывает глубокие иммунологические расстройства, которые проявляются в подавлении клеточного иммунитета (снижается содержание Т-РОК, количественных и функциональных показателей Т-хелперов и Т-супрессоров, подавляется супрессорная активность Т-лимфоцитов) и неспецифических факторов защиты (снижается количество комплементарных и спонтанных нейтрофилов, содержание цитоплазматических гранул нейтрофильных лейкоцитов, процента фагоцитоза) [Страчунский JI. С., 2001; Katelaris С. Н.,2006]. Изменения иммунного статуса повышают аллергическую реактивность и наряду с циклическими нуклеотидами и простагландинами приводят к формированию экземы. Выраженность нарушений дисбаланса простагландинов, циклических нуклеотидов и иммунологической реактивности отражается на тяжести течении процесса и клинических проявлениях [Барабанов A.A. и др.,2005].

Вместе с иммунной недостаточностью у больных экземой отмечаются изменения функции центральной нервной системы, преобладают безусловные рефлексы над условными, нарушается равновесие между деятельностью отделов вегетативной нервной системы, измененяется функциональное состояние рецепторов кожи в виде нарушения кожной чувствительности [Бутов Ю.С. и др., 2000; Jarvikallio А.,2003]. Таким образом, "подавление иммунного ответа у больных экземой развивается в

Гуморальная недостаточность гипофизарно-надпочечниковой системы и преобладание парасимпатических медиаторов в коже, ведут к усилению чувствительности гладкомышечных волокон и резкому повышению проницаемости стенок сосудов, а также к действию эндогенных и экзогенных факторов, в том числе микробных антигенов [Махнева Н.В. и др.,

2004]. При наличии инфекционных антигенных раздражителей слабость иммунитета проявляется в виде персистенции микробных и бактериальных антигенов, формировании хронического воспаления в эпидермисе и дерме [Сомов Б.А., 2002; Damoiseaux J.,2006]. Возникающие патологические иммунные комплексы, повреждают собственные микроструктуры и создают аутоантигены, которые образуют аутоагрессивные антитела [Бережная Н.М.,

2005].

По современным представлениям, в развитии экземы главную роль играют Т-лимфоциты, которые несут на своей поверхности специфические рецепторы к антигену и выделяют ряд провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО-а [Павлова О.В., 2010]. Выброс биологически активных веществ вызывает развитие тканевых реакций воспаления, что клинически проявляется аллергической реакцией в виде отека, гиперемии, зуда (рис.1). Антигенная стимуляция Thl приводит к синтезу ИЛ-2, причем ИЛ-2 продуцирующая способность С04-клеток у больных выше, чем у здоровых людей [Katoh N et al.,2000].

Провоспалительные цитокины вызывают индукцию экспрессии молекул адгезии на эндотелиальных клетках и лейкоцитах, вследствие чего путем трансэндотелиальной миграции усиливается приток в очаг воспаления лейкоцитов из сосудистого русла [Mathy N. et al., 2000]. Дальнейшее накопление и продвижение иммунокомпетентных клеток в очаге воспаления

Генетическая предрасположенность Мультифакториальное полигенное наследование

Т

Преобладание Пг Г2а над ПгЕ1

Рис. 1. Схема патогенеза экземы [Павлова О.В., 2010]

контролируют хемокины, которые продуцируются эндотелиальными клетками и макрофагами. Клеточный инфильтрат в очаге воспаления, состоящий из макрофагов, нейтрофилов и эозинофилов способствует развитию аллергического воспаления. Полиморфный инфильтрат в коже при экземе - результат действия образовавшихся провоспалительных цитокинов, в том числе ФНО-а [Frezzolini A. et al., 2002].

Таким образом, в аллергических реакциях замедленного типа, лежащих в основе формирования истинной экземы, участвуют Thl- лимфоциты, макрофаги, эндотелиальные клетки и секретируемые ими цитокины.

Итак, анализ литературных данных по молекулярным механизмам этиопатогенеза истинной экземы позволяет заключить, что, во-первых, в основе развития экземы лежат комплексные воздействия нейроаллергических, эндокринных, обменных и экзогенных факторов, обеспечивающих развитие гиперчувствительности немедленно-замедленного типа. Во-вторых, важными патогенетическими механизмами развития истинной экземы являются процессы взаимодействия цитокинов, в том числе факторов некроза опухолей, что требует более пристального рассмотрения данных цитокинов и их патогенетических эффектов при формировании истинной экземы.

1.2. Факторы некроза опухолей и их рецепторы: молекулярно-генетические и медико-биологические характеристики

В развитии иммунного ответа важную роль играют цитокины. Цитокины - это биологически активные вещества белковой природы, которые регулируют широкий спектр процессов, протекающих в организме [Burger R.A. et al., 2004,; Drutskaya M.S. et al.,2005]. К группе цитокинов относятся: интерлейкины - макромолекулы, продуцируемые лимфоцитами; монокины, продуцируемые моноцитами/ макрофагами; интерфероны; факторы некроза опухоли; хемокины, которые способны регулировать

Цитокины имеют молекулярную массу, не превышающую 30 kD. Их основными продуцентами являются лимфоциты. Кроме лимфоцитов их секретируют макрофаги, гранулоциты, ретикулярные фибробласты, эндотелиальные клетки и другие типы клеток [ Abe К. et а1.,2003].

Цитокины вместе с клетками-продуцентами и клетками-акцепторами формируют единую сеть, которая регулирует и контролирует взаимодействия между множеством клеток как лимфомиелоидного комплекса, так и клетками других систем организма [Grivennikov S.I. et al., 2005]. Среди множества биологических эффектов и реакций, опосредуемых цитокинами, главными являются иммунные реакции, воспалительный ответ, регуляция гемопоэза, ангиогенез, репаративные процессы в тканях [Фрейдлин И.С. и др., 2001]. Их действие является антиген-неспецифическим, они способны воздействовать на любые клетки, содержащие соответствующие рецепторы и находящиеся в адекватной физиологической активности [Brekken R.A. et al., 2001; Tumanov A.V. et al., 2003]. К цитокинам относят и факторы некроза опухолей (TNF). Группа факторов некроза опухолей включает TNFa и TNFP (лимфотоксин a -Lta).

Фактор некроза опухолей a (TNFa) занимает центральное место среди цитокинов. Такое название он получил благодаря способности вызывать геморрагический некроз некоторых опухолей у экспериментальных животных [Murakami Т. et al., 2004]. Позднее установили, что TNFa это группа цитокинов, которые реализуют свои функции через клеточные рецепторы [Ройт А. и др., 2000; Reinhart К. et al., 2001].

TNFa человека синтезируется в клетке в виде предшественника, который включает 233 аминокислотных остатка. Секреторная, лишенная лидерной последовательности, форма имеет молекулярную массу 17 кДа и

состоит из 157 аминокислотных остатков. Молекула ТИГр, как и Т№а, синтезируется в клетке в виде предшественника, состоящего из 247 аминокислотных остатков. Ее зрелая форма имеет молекулярную массу 18,66 кДа и состоит из 171 аминокислоты [ОегБик в.М. е1 а1., 1998]. ТМ7- а человека, мыши и кролика имеют две аминокислотные последовательности: положения 45 — 69 и 105— 133, характеризующиеся крайне высокой степенью гомологии — около 90 % [НепскаеЛБ Е. е1 а1.,1997]. Такова же степень гомологии по этим участкам между Т№а и Т№р. Приведенные факты заставляют предполагать, что отмеченные участки двух сравниваемых факторов являются их активными центрами в процессе лизиса клеток. Гены Т№а и ТЫГр расположены рядом на 6-й хромосоме. Их разделяет фрагмент ДНК, включающий 1000 пар оснований [Коробко В.Г. и др., 1999 ].

Т№а синтезируется преимущественно моноцитарно-макрофагальными и тучными клетками. Благодаря способности этого белка вызывать быструю некротическую регрессию некоторых опухолей, он получил название фактора некроза опухоли. Основным индуктором его выработки являются грамотрицательные бактерии, компонент их клеточной стенки ЛПС [Насонов Е.Л., 2001]. ЛПС в низких концентрациях стимулирует функцию фагоцитов, является митогеном В-лимфоцитов [Мас1е]е\¥8к1 Г Р. е1 а1., 2002]. Секреция Т№а усиливается под влиянием ИНФ-гамма, продуцируемого ТЬ-клетками. Секреторная форма ТЫТа продуцируется во внеклеточную среду в виде гомотримера (51кД). При связывании его со специфическими рецепторами клеток может наблюдаться их гибель через механизм апоптоза или некроз [ВигйБ С. Е1 а1., 2006]. Т№а способен также стимулировать активность лейкоцитов, участвующих в воспалении, повышать экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных клетках сосудов, что способствует повышенному прилипанию нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов к поверхности этих клеток, стимулирует продукцию цитокинов - 1Ь-1, 1Ь-6, усиливает экспрессию молекул ГКГ на клетках, инфицированных внутриклеточными паразитами, что способствует развитию более эффективного клеточного

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Денисова, Яна Евгеньевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айзикович, Л. А. Влияние сочетания различных триггеров на

течение атопического дерматита у детей / Л. А. Айзикович, Т. В. Соколова // Здравоохранение Ульяновской области в XXI веке : материалы XXXVII науч.-практ. межрегион, конф. врачей, Ульяновск, 23-24 мая 2002 г. / Ком. здравоохранения Ульянов, обл. [и др.]. - Ульяновск, 2002. - С. 199.

2. Аллергия и иммунология: учеб. пособие для врачей-интернов / под ред. Н. Д. Чухриенко. - Днепропетровск : [б. и.], 2005. - 112 с.

3. Алтухова, О. Б. Изучение молекулярно-генетических маркеров, ассоциированных с миомой матки : дис. ... канд. мед. наук : 03.02.07 / О. Б. Алтухова. - Москва, 2010. - С.56.

4. Анализ генных комплексов подверженности к коронарному атеросклерозу [Текст] / М. Г. Спиридонова, В. А. Степанов, В. П. Пузырев [и др.] // Генетика. - 2002. - Т. 38, № 3. - С. 383-392.

5. Арушанян, Э. Б. Лечебные возможности мелатонина и его влияние на иммунологические показатели у больных экземой / Э. Б. Арушанян, Дж. М. Аль Абси, В. В. Чеботарев // Экспериментальная и

клиническая фармакология. - 2003. - Т. 66, № 3. - С. 59-61.

6. Ахметов, И. И. Влияние на течение атопического дерматита у взрослых инфекции Helicobacter pylori и ее эрадикации : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.11 / И. И. Ахметов ; Ин-т медицины и экологии Ульянов, гос. ун-та. - Москва, 2002. - 21 с.

7. Бадалов, Н. Г. Иммунофенотипические особенности кератоцитов у больных псориатическим артритом и их изменение под влиянием обессмоленного нафталана / Н. Г. Бадалов, Н. Н. Тупицын, В. Д. Григорьева // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. -2001.-№ 6.-С. 32-34.

8. Бадалов, Н. Г. Фенотипические особенности дендритических клеток кожи у больных псориатическим артритом под влиянием лечения обессмоленным нафталаном / Н. Г. Бадалов, Н. Н. Тупицын, В. Д. Григорьева

// Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. -2001.-№4.-С. 29-32.

9. Барабанов, А. Л. Иммунные и метаболические нарушения в патогенезе экземы / А. Л. Барабанов, В. Г. Панкратов // IX. Всероссийский

съезд дерматовенерологов, Москва, 7-10 июня 2005 г. : тез. науч. работ : в 2 т. / Рос. о-во дерматовенеролов [и др.]. - Москва, 2005. - Т. 1. - С. 5-6.

10. Барабанов, А. Л. Некоторые вопросы патогенеза экземы / А. Л. Барабанов, В. Г. Панкратов // Медицинская панорама. - 2004. - № 6. - С. 5-8.

11. Барышников, А. Ю. Иммунологические проблемы апоптоза / А. Ю. Барышников, Ю. В. Шишкин. - М. : Эдиториал УРСС, 2002. - 318 с.

12. Бережная, Н. М. Неспецифическая иммунотерапия аллергических заболеваний / Н. М. Бережная // Аллергология и иммунология. - 2005. - Т. 6, №2.-С. 127-128.

13. Билая, И. Н. Особенности течения и лечения атопического дерматита при наличии сопутствующей патологии / И. Н. Билая // Дерматовенерология, косметология, сексопатология. - 2000. - № 3. - С. 130133.

14. Бурова, С. А. Иммуномодуляторы в практике дерматолога / С. А. Бурова, Г. Н. Макова // Актуальные вопросы терапии инфекций передаваемых половым путем и хронических дерматозов, Екатеринбург, 3031 мая 2002 г. : тез. докл. науч.-практ. конф. - Екатеринбург, 2002. - С. 39.

15. Василевский, И. В. Генетическая составляющая при атопических заболеваниях / И. В. Василевский, А. П. Мащиц, Н. Хаваш // 13-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания, Санкт-Петербург, 1014 ноября, 2003 : сб. резюме. - Москва, 2003. - С. 84. - (Прил. к журн. «Пульмонология»).

16. Вейр, Б. С. Анализ генетических данных : дискрет, генет. признаки [Текст ] / Б. С. Вейр ; пер. с англ. Д. В. Зайкина [и др.] ; под ред. Л. А. Животовского, А. И. Пудовкина. - Москва : Мир, 1995. - 400 с.

17. Викторова, Т. В. Полиморфные варианты генов провоспалительных цитокинов как маркеры предрасположенности к хронической обструктивной болезни легких / Т. В. Викторова, Ш. 3. Загидуллин, О. В. Байнак и др. // Пульмонология. - 2004. - №5. - С. 17-22.

18. Выявление возможных механизмов повышения содержания растворимых рецепторов цитокинов SIL-4R, SIL-6R, STNF-RI, STNF-RII в крови здоровых доноров и онкологических больных / Н. Ю. Анисимова, А. Р. Тугус, И. В. Чикилева [и др.] // Иммунология. - 2003. - Т. 24, № 2. - С. 80-82.

19. Генетика : пер. с англ. / Б. Гуттман, Э. Гриффите, Д. Сузуки [и др.]. - Москва : Гранд Фаир-пресс, 2004. - 448 с. - (Наука & Жизнь).

20. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины [Текст] : [коллектив, моногр. / В. С. Баранов, А. С. Глотов, Т. Э. Иващенко и др.] ; под ред. В. С. Баранова. - Санкт-Петербург : Изд-во Н-Л, 2009. - 527 с. : ил.

21. Геном человека и гены «предрасположенности» [Текст ] : введ. в предиктив. медицину / В. С. Баранов, Е. В. Баранова, Т. Э. Иващенко [и др.]. - Санкт - Петербург : Интермедика, 2000. - 271 с. : ил.

22. Гинтер, Е. К. Эволюция представлений о генетической природе мультифакторных заболеваний / Е. К. Гинтер // Медицинская генетика. -2003.-Т. 2, №4.-С. 146-156.

23. Дегтяр, Ю. С. Особенность гормонального статуса у больных экземой и другими дерматозами в условиях Севера / Ю. С. Дегтяр, Л. К. Добродеева // Вестник дерматологии и венерологии. - 2000. - № 5. - С. 5053.

24. Дегтяр, Ю. С. Состояние иммунного статуса у больных экземой на Европейском Севере России / Ю. С. Дегтяр, Л. К. Добродеева // Вестник дерматологии и венерологии. - 2001. - № 1. - С. 44-46.

25. Демин, С. С. Клиническое значение генетических полиморфизмов факторов некроза опухоли и их рецепторов при

хроническом калькулезном холецистите : дис. ... канд. мед. наук : 03.02.07 / С. С. Демин. - Москва, 2011. - 131 с.

26. Демьянов, А. В. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике / А. В. Демьянов, А. Ю. Котов, А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2003. - Т. 2, № 3. - С. 20-35.

27. Дерматовенерология / Рос. о-во дерматовенерологов ; гл. ред. А. А. Кубанова. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 299 с. - (Клинические рекомендации).

28. Диетотерапия при аллергических заболеваниях у подростков / Т. Э. Боровик, С. Г. Макарова, И. И. Балаболкин [и др.] // Лечащий врач. -2004.-№3.-С. 22-27.

29. Дикова, О. В. Состояние эндотоксикоза у больных экземой / О. В. Дикова, С. В. Селиванова, Е. Ю. Кочеткова // Вестник последипломного медицинского образования. - 2001. - № 1. - С. 31. - (Новое в дерматовенерологии, андрологии и гинекологии: наука и практика : материалы VI междисциплинар. симп., Москва, 15-16 марта 2001 г.).

30. Елькин, В. Д. Влияние активного двигательного режима на вегетативные функции кожи у больных хроническими дерматозами / В. Д. Елькин // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2003. -№ З.-С. 34-38.

31. Емельянов, A.B. Топические кортикостероиды в терапии аллергодерматозов: значения внегеномного эффекта / А. В. Емельянов, К. Н. Монахов // Вестник дерматологии и венерологии. - 2002. - № 3. - С. 59-61.

32. Животовский, Л. А. Статистические методы анализа частот генов в природных популяциях [Текст ] / Л. А. Животовский // Теоретическая популяционная генетика : сб. ст. / науч. ред. Ю. М. Свирежев. -М., 1983.-С. 76-104.

33. Завьялов, В. П. Структурно - функциональная классификация и эволюция цитокинов / В. П. Завьялов // Вестник Российской Академии медицинских наук. - 1993. -№ 2. - С. 8-10.

34. Зубова, С. Г. Молекулярные механизмы действия фактора некроза опухоли альфа и трансформирующего фактора роста бета в процессе ответа макрофага на активацию : обзор / С. Г. Зубова, В. Б. Окулов // Иммунология.- 2001. -№ 5.-С. 18-21.

35. Изучение уровня свободного и общего холестерина эпдермиса у больных экземой и атопическим дерматитом / Ю. С. Бутов, К. В. Попов, А. С. Парфенов [и др.] // Российский журнал кожных и венерических болезней. -2000. -№ 4. - С. 31-35.

36. Иммунокорригирующая терапия идиопатической экземы / Ю. А. Родина, Ю. С. Бутов, О. Ю. Олисова [и др.] // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2006. - № 3. - С. 32-34.

37. Кетлинский, С. А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета / С. А. Кетлинский, Н. М. Калинина//Иммунология. -1995.-№3.-С. 30-44.

38. Кирдей, Е. Г. Иммунология : избр. лекции по общей, частной и клин, иммунологии / Е. Г. Кирдей. - Иркутск, 2000. - 232 с.

39. Клиническая дерматовенерология : руководство для врачей : в 2-х т. / под ред. Ю. К. Скрипкина, Ю. С. Бутова. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2009.-Т. 2.-921 с.

40. Кожные и венерические болезни : справ, семейного врача / под ред. К. Н. Монахова. - Москва ; Санкт-Петербург : ДИЛЯ, 2005. - 159 с.

41. Кожные и венерические болезни : учеб. для студентов мед. вузов / под ред. О. Л. Иванова. - Москва : Шико, 2006. - 477 с.

42. Конева, О. А. Клинико-генетическое исследование больных генитальным эндометриозом : дис. канд. мед. наук : 03.02.07 / О. А. Конева ; Белгор. гос. нац. исслед. ун-т. - Белгород, 2011. - 150 с.

43. Коненков, В. И. Структурные основы и функциональная значимость аллельного полиморфизма генов цитокинов человека и их рецепторов / В. И. Коненков, М. В. Смольникова // Медицинская иммунология. - 2003. - Т. 5, № 1-2. - С. 11-28.

44. Кошелева, И. В. Эффективность комплексного лечения больных экземой при использовании различных методик озонотерапии / И. В. Кошелева, А. Г. Куликов // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. - 2001. - № 5. - С. 40-42.

45. Мавлянова, Ш. 3. Клинико -иммунологическая характеристика кандидозной сенсибилизации у больных хроническими дерматозами / Ш. 3. Мавлянова // Вестник дерматологии и венерологии. - 2001. - № 5. - С. 44-46.

46. Мазитова, Л. П. Современные аспекты патогенеза и лечения аллергодерматозов у детей / Л. П. Мазитова // Русский медицинский журнал. -2001.-Т. 9, № 11. - С. 457-460.

47. Маркова, О. Н. Микробная экзема: клиника, патогенез и принципы лечения / О. Н. Маркова // Военно-медицинский журнал. - 2007. - № 7. - С. 23-25.

48. Махнева, Н. В. Болезни кожи и антигены главного комплекса гистосовместимости класса I: иммуногистохимические исслед. / Н. В. Махнева, Л. В. Белецкая // Вестник дерматологии и венерологии. - 2004. - № 2.-С. 12-16.

49. Насонов, Е. Л. Фактор некроза опухоли а - новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита / Е. Л. Насонов // Клиническая фармакология и терапия. - 2001. - Т. 10, № 1. - С. 64-70.

50. Некипелова, Е. В. Особенности клинического течения хронического гломерулонефрита в зависимости от генотипов полиморфных

г маркеров генов ТЫБа-308, Ыа+250, ТЫБЯ1 И ТСРр1-869 / Е. В. Некипелова

// I Всероссийская конференция молодых ученых, организованная Воронежской государственной медицинской академией им. Н. Н. Бурденко и Курским государственным медицинским университетом : сб. науч. тр. : в 2-х т. - Воронеж, 2007. - Т. 1. - С. 75-79.

51. Нурмухаметова, Е. Взаимосвязь генетических вариантов химазы тучных клеток и экземы / Е. Нурмухаметова // Российский медицинский журнал. - 1997. - Т. 5, № 6. - С. 17.

52. Оспанова, С. А. Совершенствование терапии экземы с учетом эндогенной интоксикации : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.11 / С. А. Оспанова ; Казах, науч.-исслед. кож.-венерол. ин-т М-ва здравоохранения Респ. Казахстан. - Алматы, 2008. - 21 с.

53. Острый период инфаркта миокарда и генетическая предрасположенность. Полиморфизмы факторов некроза опухолей a (TNF-a) / В. Я. Плоткин, Т. Э. Иващенко , В. Л. Воронель [и др.] // Вестник Санкт-Петербургского университета. Cep.l 1. Медицина. - 2007. - Вып. 3. - С. 11-20.

54. Павлова, О. В. Экзема: этиология, патогенез, клиника, диагностика и лечение / О. В. Павлова. - Москва : URSS Либроком, 2010. -61 с.

55. Полиморфные варианты генов провоспалительных цитокинов как маркеры предрасположенности к хронической обструктивной болезни легких / Д. Г. Янбаева, О. В. Байнак , Г. Ф. Корытина [и др.] // Пульмонология. - 2004. - № 5. - С. 17-22.

56. Потекаев , Н. С. Экзема: аспекты истории и современные представления / Н. С. Потекаев // Клиническая дерматология и

венерология. - 2006. -№ 4. - С. 102-107.

57. Потекаев , Н. С. Экзема: ремарки к современным представлениям / Н. С. Потекаев // Клиническая дерматология и венерология. - 2009. - № 1. -С. 67-73.

58. Родина, Ю. А. Иммунокорригирующая терапия идиопатической экземы / Ю. А. Родина, Ю. С. Бутов // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2006. - № 3. - С. 32-34.

59. Ройт, А. Иммунология / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл ; пер. с англ. В. И. Кандрора [и др.]. - Москва : Мир, 2000. - С. 467.

60. Роль рецептора цитокинов GP130 в росте и дифференцировке нормальных и опухолевых гемопоэтических клеток. II. Моноклональные антитела к интерлейкину-6 в лечении множественной миеломы. Данные

литературы и описание случая / О. М. Вотякова, Н. Н. Тупицын, Д. ТУТ. Османов [и др.] // Гематология и трансфузиология. - 2001. - № 5. - С. 3-8.

61. Романенко, И. М. Лечение кожных и венерических болезней : руководство для врачей : в 2 т. / И. М. Романенко, В. В. Кулага, С. Л. Афонин. - Москва : Мед. информ. агентство, 2006. - Т. 1. - С. 757.

62. Симбирцев, А. С. Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма / А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. -2002.-Т. 1, № 1.-С. 9-16.

63. Синтез искусственного гена, кодирующего тимозин аь и его экспрессия в Escherichia coli в составе гибридов с фактором некроза опухолей человека / В. Г. Коробко, Е. Ф. Болдырева, С. А. Филипов [и др.] // Биоорганическая химия. - 1992. - Т. 18, № 5. - С. 646-659.

64. Соколова, Т. В. Индекс оценки тяжести микробной экземы / Т. В. Соколова, С. А. Григорян // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. - 2006. - № 1. - С. 88-89.

65. Сомов, Б. А. Экзема / Б. А. Сомов // Кожные болезни и инфекции, передающиеся половым путем : руководство для врачей / под ред. Ю. С. Бутова. - Москва, 2002. - С. 131-137.

66. Страчунский, Л. С. Фармакоэпидемиология: основные понятия и практ. применение / Л. С. Страчунский, С. Н. Козлов, С. А. Рачина // Клиническая фармакология и терапия. - 2001. - Т. 10, № 4. - С. 48-53.

67. Титов, В. Н. Роль макрофагов в становлении воспаления, действие интерлейкина-1, интерлейкина-6 и активность гипоталамо-гипофизарной системы : обзор лит. / В. Н. Титов // Клиническая лабораторная диагностика. - 2003. - № 12. - С. 3-11.

68. Тупицын, H.H. Роль рецептора цитокинов GP130 в росте и дифференцировке нормальных и опухолевых гемопоэтических клеток. I. Общие сведения. Функциональные эпитопы рецепторного комплекса gpl30/80 / Н. Н. Тупицын // Гематология и трансфузиология. - 2001. - № 4. -С. 9-14.

69. Турчина, И. П. Комплексноеилечение больных экземой и нейродермитом с локализацией на нижних конечностях / И. П. Турчина // Дерматовенерология, косметология, сексопатология. - 2002. - № 1-2. - С. 98-101.

70. Фрейдлин, И. С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции / И. С. Фрейдлин // Иммунология. - 2001. -№ 5.-С. 4-7.

71. Холден, К. Экзема и контактный дерматит: карман, справ. : пер. с англ. / К. Холден, Л. Остлер. - Москва : МЕДпресс-информ, 2009. - 112 с.

72. Юсупова, JI. А. Лечение больных экземой / Л. А. Юсупова, P. X. Хафизьянова // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2005. - № 6. - С. 20-23.

73. «Eczemas» and leptin / N. Balato, M. Nino, С. Patruno [et al.] // Dermatitis. - 2011. - Vol. 22, № 6. - P. 320-323.

74. A common haplotype of the IL-31 gene influencing gene expression is associated with nonatopic eczema / F. Schulz, I. Marenholz, R. Folster-Holst [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2007. - Vol. 120, № 5. - P. 1097-1102.

75. A physical and functional map of the human TNF-alpha/NF-kappa-B signal transduction pathway / T. Bouwmeester, A. Bauch, H. Ruffner [et al.] // Nat. Cell. Biol. - 2004. - Vol. 6, № 2. - P. 97-105.

76. A pilot study of the recombinant soluble human tumour necrosis factor receptor (p75)-Fc fusion protein in patients with myelodysplastic syndrome / J. P. Maciejewski, A. M. Risitano, E. M. Sloand [et al.] // Br. J. Haematol. - 2002. -Vol. 117, № l.-P. 119-126.

77. A polymorphism of the hypocretin receptor 2 gene is associated with cluster headache /1. Rainero, S. Gallone, W. Valfre [et al.] // Neurology. - 2004. -Vol. 63, №7.-P. 1286-1288.

78. A role for tumour necrosis factor-alpha, Fas and Fas-Ligand in marrow failure associated with myelodysplastic syndrome / G. M. Gersuk, C.

Beckham, M. R. Loken [et al.] // Br. J. Haematol. - 1998. - Vol. 103, № 1. - P. 176-188.

79. A TNFR1 genotype with a protective role in familial rheumatoid arthritis / P. Dieude, J. Osorio, E. Petit-Teixeira [et al.] // Arthritis, rheum. - 2004. -Vol. 50, №2.-P. 413-419.

80. Abraham, L. J. Impact of the-308 TNF promoter polymorphism on the transcriptional regulation of the TNF gene: relevance to disease / L. J. Abraham, K. M. Kroeger // J. Leukoc. Biol. - 1999. - Vol. 66, № 4. - P. 562-566.

81. Altukhov, J. P. DNA polymorphismin population / J. P. Altukhov, E. A. Salmenkova // Genetika. - 2002. - Vol. 38, № 9. - P. 1173-1195.

82. Analysis of the individual and aggregate genetic contributions of previously identified serine peptidase inhibitor Kazal type 5 (SPINK5), kallikrein-related peptidase 7 (KLK7), and filaggrin (FLG) polymorphisms to eczema risk / S. Weidinger, H. Baurecht, ... N. Novak [et al.] // J. Allergy. Clin. Immunol. -2008. - Vol. 122, № 3. - P. 560-568.

83. Analysis of tumor necrosis factor receptor 1 and 2 Gene polymorphisms in japanese patients with generalized aggressive periodontitis / S. Yasuko, T. Hideaki, E. Motohiro [et al.] // J. Japan. Society Periodontal. - 2003. -Vol. 45, №3.-P. 267-278.

84. Association between G(-308)A polymorphism of the tumor necrosis factor-alpha gene and 24-hour ambulatory blood pressure values in type 1 diabetic adolescents / D. Krikovszky, B. Vasarhelyi, P. Toth-Heyn [et al.] // Clin. Genet. -2002. - Vol. 62, № 6. - P. 474-477.

85. Association between genetic variants of mast-cell chymase and eczema / X. Q. Mao, T. Shirakawa, T. Yoshikawa [et al.] // Lancet. - 1996. - Vol. 348, №9027.-P. 581-583.

86. Association between serum levels of soluble tumor necrosis factor receptors/CA 125 and disease progression in patients with epithelial ovarian malignancy: a gynecologic oncology group study / R. A Burger, K. M. Darcy, P. J. DiSaia [et al.] // Cancer. - 2004. - Vol. 101, № 1. - P. 106-115.

87. Association between the tumor necrosis factor-alpha - 308 G/A gene polymorphism and migraine / I. Rainero, L. M. Grimaldi, G. Salani [et al.] // Neurology. - 2004. - Vol. 62, № 1. - P. 141 -143.

88. Association of cytokine gene polymorphisms with bronchial asthma in Macedonians / D. Trajkov, J. Mirkovska-Stojkovikj, T. Arsov [et al.] // Iran. J. Allergy. Asthma. Immunol. - 2008. - Vol. 7, № 3. - P. 143-156.

89. Association of KIF3A, but not OVOL1 and ACTL9, with atopic eczema in Italian patients / T. Lepre, R. Cascella, M. Ragazzo [et al.] // Br. J. Dermatol. - 2013. - Vol. 168, № 5. - P. 1106-1108.

90. Association of the chromosome 1 lql3.5 variant with atopic dermatitis in Austrian patients / E. K. Greisenegger, F. Zimprich, A. Zimprich [et al.] // Eur. J. Dermatol. - 2013. - Vol. 23, № 2. - P. 142-145.

91. Association of TNFA gene polymorphism at position-308 with susceptibility to irritant contact dermatitis / M. H. Allen, S. H. Wakelin, D. Holloway [et al.] // Immunogenetics. - 2000. - Vol. 51, № 5. - P. 201-205.

92. Association of tumor necrosis factor-alpha polymorphisms with susceptibility and clinical outcomes of rheumatic heart disease / A. A. Mohamed, L. A. Rashed, S. M. Shaker [et al.] // Saudi Med. J. - 2010. - Vol. 31, № 6. - P. 644-649.

93. Association of tumor necrosis factors-beta gene polymorphism with endometriosis in women in Guangdong Province / M. Luo, Y. L. He, H. B. Zhang [et al.] // Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. - 2006. - Vol. 26, № 8. - P. 11631165.

94. Barnes, K. C. Evidence for common genetic elements in allergic disease / K. C. Barnes // J. Allergy. Clin. Immunol. - 2000. - Vol. 106, № 5. - P. 192-200.

95. Bazzoni, F. The tumor necrosis factor ligand and receptor families / F. Bazzoni, B. Beutler//N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 334, № 26. -P. 1717-1725.

96. Brekken, R. A. SPARC, a matricellular protein: at the crossroads of cell-matrix communication / R. A. Brekken, E. H. Sage // Matrix. Biol. - 2001. -Vol. 19, №8.-P. 816-827.

97. Brian, E. C. Peripheral receptor targets for analgesia: novel approaches to pain treatment / E. C. Brian. - Hoboken, New Jersey : John Wiley Sons, 2009.-541 p.

98. Chen, G. TNF-R1 signaling: a beautiful pathway / G. Chen, D. V. Goeddel // Science. - 2002. - Vol. 296, № 5573. - P. 1634-1635.

99. Circulating interleukin 16 (IL-16) in children with atopic/eczema dermatitis syndrome (AEDS): a novel serological marker of disease activity / A. Frezzolini, M. Paradisi, A. Zaffiro [et al.] // Allergy. - 2002. - Vol. 57, № 9. - P. 815-820.

100. Circulating interleukin 16 (IL-16) in children with atopic/eczema dermatitis syndrome (AEDS): a novel serological marker of disease activity / A. Frezzolini, M. Paradisi, A. Zaffiro [et al.] // Allergy. - 2002. - Vol. 57, № 9. - P. 815-820.

101. Common function variant of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis / C. N. Palmer, A. D. Irvine, A. Terron-Kwiatkowski [et al.] // Nat. Genet. - 2006. - Vol. 38, № 4. - P. 441-446.

102. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis / C. N. Palmer, A. D. Irvine, A. Terron-Kwiatkowski [et al.] // Nat. Genet. - 2006. - Vol. 38, № 4. - P. 441-446.

103. Constitutive shedding of both p55 and p75 murine TNF receptors in vivo / J. K. Pinckard, K. C. Sheehan, C. D. Arthur [et al.] // J. Immunol. - 1997. -Vol. 158, № 8. - P. 3869-3873.

104. Cronin, E. Clinical patterns of hand eczema in women / E. Cronin // Contact. Dermatitis. - 1985. -Vol. 13, №3.-P. 153-161.

105. Cytokine gene polymorphisms and susceptibility to chronic irritant contact dermatitis / C. M. de Jongh, S. M. John, D. P. Bruynzeel [et al.] // Contact. Dermatitis. - 2008. - Vol. 58, № 5. - P. 269-277.

106. Cytokine gene polymorphisms: association with psoriatic arthritis susceptibility and severity / J. Balding, D. Kane, W. Livingstone [et al.] // Arthritis. Rheum. - 2003. - Vol. 48, № 5. - P. 1408-1413.

107. Cytokines and chemokines orchestrate atopic skin inflammation / B. Homey, M. Steinhoff, T. Ruzicka [et al.] // J. Allergy. Clin. Immunol. - 2006. -Vol. 118, № l.-P. 178-189.

108. Damoiseaux, J. Regulatory T cells: back to the future / J. Damoiseaux // Net. J. Med. - 2006. - Vol. 64, № 1. - P. 4-9.

109. Detection of annexins I and IV in bronchoalveolar lavage fluids from calves inoculated with bovine herpes virus-1 / N. Katoh // J. Vet. Med. Sci. - 2000. -Vol. 62, № l.-P. 37-41.

110. Diagnosis and treatment of atopic dermatitis in children and adults: European Academy of Allergology and Clinical Immunology/American Academy of Allergy, Asthma and Immunology/PRACTALL Consensus Report / C. A. Akdis, M. Akdis, T. Bieber [et al.] // Allergy. - 2006. - Vol. 61, № 8. - P. 969987.

111. Distinct and non-redundant in vivo functions of TNF produced by T cells and macrophages/neutrophils: protective and deleterious effects / S. I. Grivennikov, A. V. Tumanov, D. J. Liepinsh [et al.] // Immunity. - 2005. - Vol. 22, № l.-P. 93-104.

112. Distinct contributions of TNF and LT cytokines to the development of dendritic cells in vitro and their recruitment in vivo / K. Abe, F. O. Yarovinsky, T. Murakami [et al.] // Blood. - 2003. - Vol. 101, №4.-P. 1477-1483.

113. Distinct SPINK5 and IL-31 polymorphisms are associated with atopic eczema and non-atopic hand dermatitis in Taiwanese nursing population / C. C. Lan, H. P. Tu, C. S. Wu [et al.] // Exp. Dermatol. - 2011. - Vol. 20, № 12. - P. 975-979.

114. Eczema area and severity index (EASI): a new tool to evaluate atopic dermatitis / S. Tofte, M. Graeber, R. Cherill [et al.] // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 1998. - Vol. 11, suppl. 2. - P. S197.

115. Epidemiology of skin diseases in Europe / H. Williams, A. Svensson, T. Diepgen [et al.] // Eur. J. Dermatol. - 2006. - Vol. 16, № 2. - P. 212-218.

116. Ets family protein, erg expression in developing and adult mouse tissues by a highly specific monoclonal antibody / A. A. Mohamed, S. H. Tan, N. Mikhalkevich [et al.] // J. Cancer. - 2010. - № 1. - P. 197-208.

117. Fernandes, H. Investigation of promoter polymorphisms in the tumor necrosis factor-alpha and interleukin-10 genes in liver transplant patients / H. Fernandes, B. Koneru, N. Fernandes [et al.] // Transplantation. - 2002. - Vol. 73, № 12.-P. 1886-1891.

118. Filaggrin null alleles are not associated with hand eczema or contact allergy / A. Lerbaek, H. Bisgaard, T. Agner [et al.] // Br. J. Dermatol. - 2007. -Vol. 157, №6. -P. 1199-1204.

119. Fitzpatrick, T. B. Fitzpatrick's dermatology in general medicine : 2 vol. / T. B. Fitzpatrick, I. M. Freedberg. - 6th ed. - New York : McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2003. - Vol. 1-2. - 2594 p.

120. Fowler, J. Chronic hand eczema: a prevalent and challenging condition / J. Fowler // Cutis. - 2008. - Vol. 82, suppl. 4. - P. 4-8.

121. Gene polymorphisms of TNF-alpha(-308), IL-10(-1082), IL-6(-174), and IL-lRa(VNTR) related to susceptibility and severity of rheumatic heart disease / A. Settin, H. Abdel-Hady, R. El-Baz [et al.] // Pediatr. Cardiol. - 2007. - Vol. 28, № 5.-P. 363-371.

122. Generation of dendritic cells from bone marrow progenitors using GM-CSF, TNF-alpha, and additional cytokines: antagonistic effects of IL-4 and IFN-gamma and selective involvement of TNF-alpha receptor-1 / F. Lardon, H. W. Snoeck, Z. N. Berneman [et al.] // Immunology. - 1997. - Vol. 91, № 4. - P. 553559.

123. Ghezzi, P. Tumor necrosis factor as a pharmacological target / P. Ghezzi, A. Cerami // Methods Mol. Med. - 2004. - Vol. 98. - P. 1-8.

124. Graves' disease and gene polymorphism of TNF-a, IL-2, IL-6, IL-12 and IFN-y / M. Anvari, O. Khalilzadeh, A. Esteghamati [et al.] // Endocrine Regulations. - 2010. - Vol. 37, № 2. - P. 344-348.

125. Greaves, M. W. Antihistamines in dermatology / M. W. Greaves // Skin Pharmacol. Physiol. - 2005. - Vol. 18, № 5. - P. 220-229.

126. Hajeer, A. H. Influence of TNF alpha gene polymorphisms on TNF alpha production and disease / A. H. Hajeer, I. V. Hutchinson // Hum. Immunol. -2001.-Vol. 62, № 11.-P. 1191-1199.

127. Hand eczema in geriatric nurses in Germany - prevalence and risk factors / C. Skudlik, M. Dulon, D. Wendeler [et al.] // Contact Dermatitis. - 2009. -Vol. 60, № 3.-P. 136-143.

128. Hand eczema in twins: a questionnaire investigation / L. E. Bryld, T. Agner, K. O. Kyvik [et al.] // Br. J. Dermatol. - 2000. - Vol. 142, № 2. - P. 298305.

129. Histamine helps development of eczematous lesions in experimental contact dermatitis in mice / M. Seike, T. Takata, M. Ikeda [et al.] // Arch. Dermatol. Res. - 2005. - Vol. 297, № 2. - P. 68-74.

130. Hollegaard, M. V. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line databases, Supplement 3 / M. V. Hollegaard, J. L. Bidwell // Genes Immun. - 2006. - Vol. 7, № 4. - P. 269-276.

131. Hollegaard, M. V. Cytokine gene polymorphism in human disease: online databases, supplement 3 / M. V. Hollegaard, J. L. Bidwell // Genes Immun. -2006. - Vol. 7, № 4. - P. 269-276.

132. Human lymphotoxin and tumor necrosis factor genes: structure, homology and chromosomal localization / G. E. Nedwin, S. L. Naylor, A. Y. Sakaguchi [etal.] //Nucleic. Acids. Res. - 1985. - Vol. 13, № 17. - P. 6361-6373.

134. Immune ablation and stem-cell therapy in autoimmune disease. Introduction / F. C. Breedveld // Arthritis Res. - 2000. - Vol. 2, № 4. - P. 268-269.

135. Impact of tumour necrosis factor-a polymorphisms on irritant contact dermatitis / L. Landeck, M. Visser, S. Kezic [et al.] // Contact Dermatitis. - 2012. -Vol. 66, №4.-P. 221-227.

136. Increased serum levels of soluble receptors for tumor necrosis factor in cancer patients / D. Aderka, H. Englemann, V. Hornik [et al.] // Cancer Res. -1991.-Vol. 51, №20.-P. 5602-5607.

137. Induction of apoptosis in mature T cells by tumor necrosis factor / L. Zheng, G. Fisher, R. E. Miller [et al.] // Nature. - 1995. - Vol. 377, № 6547. - P. 348-351.

138. Induction of manganese superoxide dismutase by tumour necrosis factor - a in human endometrial stromal cells / A. Karube-Harada, N. Sugino, S. Kashida [et al.] // Mol. Hum. Reprod. - 2001. - Vol. 7, № 11. - P. 1065-1072.

139. Influece of TNFalpha and LTalpha single nucleotide polymorphisms on susceptibility to and prognosis in cutaneous malignant melanoma in the British population / W.M. Howell, S.J. Turner, A. Collins [et al.] // Eur. J. Immunogenet. -2002.-Vol. 29, № l.-P. 17-23.

140. Influence of tumour necrosis factor-a polymorphism-308 and atopy on irritant contact dermatitis in healthcare workers / J. A. Davis, M. O. Visscher, R. R. Wickett [et al.] // Contact Dermatitis. - 2010. - Vol. 63, № 6. - P. 320-332.

141. Inhibitory effects of tumor necrosis factor on hematopoiesis seen in vitro are translated to increased numbers of both committed and multipotent progenitors in TNF-deficient mice / M. S. Drutskaya, M. Ortiz, D. J. Liepinsh [et al.] // Exp. Hematol. - 2005. - Vol. 33, № 11. - P. 1348-1356.

142. Interactive effect of STAT6 and IL13 gene polymorphisms on eczema status: results from a longitudinal and a cross-sectional study / A. H. Ziyab, G. A. Davies, S. Ewart [et al.] // BMC. Med. Genet. - 2013. - № 14. - P. 67.

143. Interleukin-16 stimulates the expression and production of proinflammatory cytokines by human monocytes / N. L. Mathy, W. Scheuer, M. Lanzendorfer [et al.] // Immunology. - 2000. - Vol. 100, № 1. - P. 63-69.

144. Involvement of polymorphisms in the chemokine system in the susceptibility for coronary artery disease (CAD). Coincidence of elevated Lp(a) and MCP-1 -2518 G/G genotype in CAD patients / C. Szalai, J. Duba, Z. Prohaszka [et al.] // Atherosclerosis. - 2001. - Vol. 158, № 1. - P. 233-239.

145. Jarvikallio, A. Mast cells, nerves and neuropeptides in atopic dermatitis and nummular eczema / A. Jarvikallio, I. T. Harvima A. Naukkarinen // Arch. Dermatol. Res. - 2003. - Vol. 295, № 1. - P. 2-7.

146. K469E polymorphism of the intercellular adhesion molecule-1 gene in Egyptians with coronary heart disease / A. A. Mohamed, L. Rashed, H. Amin [et al.] // Ann. Saudi Med. - 2010. - Vol. 30, № 6. - P. 432-436.

147. Katelaris, C. H. 5.Allergy and the skin: eczema and chronic urticaria / C. H. Katelaris, J. E. Peake // Med. J. Aust. - 2006. - Vol. 185, № 9. _ p. 517-522.

148. Kezic, S. Individual susceptibility to occupational contact dermatitis / S. Kezic, M. J. Visser, M. M. Verberk // Industrial. Health - 2009. - Vol. 47, № 5. -P. 469-478.

149. Korstanje, R. From QTL to gene : the harvest begins / R. Korstanje, B. Paigen // Nat. Genet. - 2002. - Vol. 31. - P. 235-236.

150. Lack of association of TNF -238 a and -308 a in Japanese patients with psoriasis vulgaris, psoriatic arthritis and generalized pustular psoriasis / A. Nishibu, N. Oyama, K. Nakamura [et al.] // J. Dermatol. Sci. - 2002. - Vol. 29, № 3.-P. 181-184.

151. Lee, Y. H. Meta-analysis of TNF-alpha promoter - 308A/G polymorphism and SLE susceptibility / Y. H. Lee, J. B. Harley, S. K. Nath // Europ. J. Hum. Genet. - 2006. - Vol. 14, № 3. _p. 364-371.

152. Leflunomide: mode of action in the treatment of rheumatoid arthritis / F. C. Breedveld, J. M. Dayer // Ann. Rheum. Dis. - 2000. - Vol. 59, № 11. - P. 841-849.

153. Linkage map of the human major histocompatibility complex including the tumor necrosis factor genes / M. C. Carroll, P. Katzman, E. M. Alicot [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 1987. - Vol. 84, № 23. - P. 8535-8539.

154. Locksley, R. M. The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology / R. M. Locksley, N. Killeen, M. J. Lenardo // Cell. - 2001. -Vol. 104, №4.-P. 487-501.

155. Loss-of-function mutations in the filaggrin gene and allergic contact sensitization to nickel / N. Novak, H. Baurecht, T. Schäfer [et al.] // J. Invest. Dermatol. - 2008. - Vol. 128, № 6. - P. 1430-1435.

156. Loss-of-function variations within the filaggrin gene predispose for atopic dermatitis with allergic sensitizations / S. Weidinger, T. Iiiig, H. Baurecht [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2006. - Vol. 118, № 1. - P. 214-219.

157. Lymphotoxin-alpha polymorphisms and the risk of endometrial cancer in Japanese subjects / Y. Niwa, H. Ito, K. Matsuo [et al.] // Gynecol. Oncol. -2007. - Vol. 104, № 3. - P. 586-590.

158. Management of chronic hand eczema / T. L. Diepgen, T. Agner, W. Aberer [et al.] // Contact Dermatitis. - 2007. - Vol. 57, № 4. - P. 203-210.

159. Meding, B. Incidence of hand eczema-a population-based retrospective study / B. Meding, B. Järvholm // J. Invest. Dermatol. - 2004. - Vol. 122, №4.-P. 873-877.

160. Mentula, P. Markers of inflammation and immunosuppression as predictors of organ failure in human acute pancreatitis : Academic Dissertation / P. Mentula ; University of Helsinki. - Helsinki, 2005. - 89 p.

161. Meta-analysis of TNF-alpha promoter -308A/G polymorphism and SLE susceptibility in Asian populations / Y. F. Zou, X. L. Feng, J. H. Tao [et al.] // Rheumatol. Int. - 2011. - Vol. 31, № 8. - P. 1055-1064.

162. Miyake, Y. Case-control study of eczema in relation to IL4Ra genetic polymorphisms in Japanese women: The 'Kyushu Okinawa Maternal and Child Health Study / Y. Miyake, K. Tanaka, M.Arakawa // Scand. J. Immunol. - 2013. -Vol. 77, №5.-P. 413-418.

163. MnSOD polymorphisms in sensitized patients with delayed-type hypersensitivity reactions to the chemical allergen para-phenylene diamine: a case-control study / R. Brans, H. Dickel, T. Bruckner [et al.] // Toxicology. - 2005. -Vol. 212, №2-3.-P. 148-154.

164. Modern aspects of cutaneous neurogenic inflammation / M. Steinhoff, S. Ständer, S. Seeliger [et al.] // Arch. Dermatol. - 2003. - Vol. 139, № 11. - P. 1479-1488.

165. Murakami, T. Chemokine receptors and melanoma metastasis / T. Murakami, A. R. Cardones, S. T. Hwang // J. Dermatol. Sei. - 2004. - Vol. 36, № 2.-P. 71-78.

166. Nacak, M. Human arylamine N-acetyltransferase 2 polymorphism and susceptibility to allergic contact dermatitis / M. Nacak, Z. Erbagci, A. S. Aynacioglu // Int. J. Dermatol. - 2006. - Vol. 45, № 3. - P. 323-326.

167. Normal sequential changes in neutrophil CD64 expression after total joint arthroplasty / N. Katoh, J. Nishino, K. Nishimura [et al.] // J. Orthop. Sei. -2013. - Vol. 18, № 6. - P. 949-954.

168. Pinckard, J. K. Ligand-induced formation of p55 and p75 tumor necrosis factor receptor heterocomplexes on intact cells / J. K. Pinckard, K. C. Sheehan, R. D. Schreiber // J. Biol. Chem. - 1997. - Vol. 272, № 16. - P. 1078410789.

169. Polymorphism in the tumour necrosis factor receptor II gene is associated with circulating levels of soluble tumour necrosis factor receptors in rheumatoid arthritis / J. R. Glossop, P.T. Dawes, N.B. Nixon [et al.] // Arthritis. Res. Ther. - 2005. - Vol. 7, № 6. - P. R1227- R1234.

170. Polymorphisms in the lymphotoxin alpha gene and the risk of ischemic stroke in the Japanese population. The Fukuoka Stroke Registry and the

Hisayama Study / N. Hagiwara, T. Kitazono, M. Kamouchi [et al.] // Cerebrovasc. Dis. - 2008. - Vol. 25, № 5. - P. 417-422.

171. Polymorphisms of tumor necrosis factor (TNF) alpha and beta genes in Korean patients with psoriasis / T. G. Kim, C. W. Pyo, S. S. Hur [et al.] // Arch. Dermatol. Res. -2003. - Vol. 295, № 1. - P. 8-13.

172. Presence of sonographically detectable parathyroid glands can predict resistance to oral pulsed-dose calcitriol treatment of secondary hyperparathyroidism / N. Katoh, M. Nakayama, T. Shigematsu [et al.] // Am. J. Kidney Dis. - 2000. - Vol. 35, № 3. - P. 465-468.

173. Production of tumor necrosis factor-alpha (TNF-a) by B-cell chronic lymphocytic leukemia cells: a possible regulatory role of TNF-a in the progression of the disease / R. Foa, M. Massaia, S. Cardona [et al.] // Blood. - 1990. - Vol. 76, №2.-P. 393-400.

174. Purification of two types of TNF inhibitors in the urine of the patient with chronic glomerulonephritis / J. Suzuki, S. Tomizawa, H. Arai [et al.] // Nephron. - 1994. - Vol. 66, № 4. - P. 386-390.

175. Redundancy in tumor necrosis factor (TNF) and lymphotoxin (LT) signaling in vivo: mice with inactivation of the entire TNF/LT locus versus singleknockout mice / D. V. Kuprash, M. B. Alimzhanov, A. V. Tumanov [et al.] // Mol. Cell Biol. - 2002. - Vol. 22, № 24. - P. 8626-8634.

176. Regulation of neutrophil apoptosis by tumor necrosis factor-alpha: requirement for TNFR55 and TNFR75 for induction of apoptosis in vitro / J. Murray, J. A. Barbara, S. A. Dunkley [et al.] // Blood. - 1997. - Vol. 90, № 7. - P. 2772-2783.

177. Reinhart, K. Anti-tumor necrosis factor therapy in sepsis: update on clinical trials and lessons learned / K. Reinhart, W. Karzai // Crit. Care Med. -2001. - Vol. 29, № 7, suppl. - S121-S125.

178. Relation between tumor necrosis factor polymorphism TNF alpha-308 and risk of asthma / J. S. Witte, L. J. Palmer, R. D. O'Connor [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. - 2002. - Vol. 10, № l.-P. 82-85.

179. Relevance of the tumor necrosis factor alpha (TNF alpha) -308 promoter polymorphism in TNF alpha gene regulation / B. M. Brinkman, D. Zuijdeest, E. L. Kaijzel [et al.] // J. Inflamm. - 1995 (1996). - Vol. 46, № 1. - P. 32-41.

180. Reversal of tumor necrosis factor resistance in tumor cells by adriamycin via supression of intracellular resistance factors / N. Waltanabe, T. Okamoto, N. Tsuji [et al.] // Jpn. J. Cancer Res. - 1995. - Vol. 86, №4. - P. 395399.

181. Reynard, M. P. Allele frequencies of polymorphisms of the tumor necrosis factor-a, interleukin-10, interferon-y and interleukin-2 genes in a North European Caucasoid group from the UK / M. P. Reynard, D. Turner, C. V. Navarrete // Eur. J. Immunogenet. - 2000. - Vol. 27, № 4. - P. 241-249.

182. Risch, N. The future genetic studies of complex human deseases / N. Risch, K. Merikangas //Science. - 1996.-Vol. 273. - P. 1516-1517.

183. Schlesselman, J. Case - control studies. Design, conduct, analisis / J. Schlesselman. - New York : Oxford University Dress, 1982. - P. 58-96.

184. Schlesselman, J. J. Case-control studies: design, conduct, analysis / J. J. Schlesselman with contrib. by Paul D. Stolley. - New York [u.a.] : Oxford Univ. Pr., 1982.-354 s.

185. Silencing of the inhibitor of DNA binding protein 4 (ID4) contributes to the pathogenesis of mouse and human CLL / S.S. Chen, R. Claus, D.M. Lucas [etal.]//Blood.-2011.-Vol. 117,№3.-P. 862-871.

186. Single nucleotide polymorphism in the FLT4 gene is associated with atopic dermatitis in Koreans / J. H. Namkung, J. E. Lee, E. Kim [et al.] // Cytokine. -2013.-Vol. 62, № l.-P. 110-114.

187. Soluble CD30 is more relevant to disease activity of atopic dermatitis than soluble CD26 / N. Katoh, S. Hirano, M. Suehiro [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 2000. - Vol. 121, № 2. - P. 187-92.

188. Spontaneous cytokine production and its effect on induced production / D. Walker, J. Jason, K. Wallace [et al.] // Clin. Diagn. Lab. Immunol. - 2002. -Vol. 9, № 5.-P. 1049-1056.

189. Spontaneous development of psoriasis in a new animal model shows an essential role for resident T cells and tumor necrosis factor-alpha / O. Boyman, H. P. Hefti, C. Conrad [et al.] // J. Exp. Med. - 2004. - Vol. 199, № 5. - P. 731736.

190. Synergistic antitumor activity of tumor necrosis factor-a and lovastatin against MmB16 melanoma in mice / W. Feleszko, W. Lasek, J. Gotab [et al.] // Neoplasma. - 1995. - Vol. 42, № 2. - P. 69-74.

191. The AN03/MUC15 locus is associated with eczema in families ascertained through asthma / M. H. Dizier, P. Margaritte-Jeannin, A. M. Madore [et al.] // J. Allergy. Clin. Immunol. - 2012. - Vol. 129, № 6. - P. 1547-1553.

192. The effectiveness and cost-effectiveness of pimecrolimus and tacrolimus for atopic eczema: a systematic review and economic evaluation / R. Garside, K. Stein, E. Castelnuovo [et al.] // Health Technol. Assess. - 2005. - Vol. 9, №29.-P. 1-230.

193. The genetics of atopic dermatitis / N. Morar, S. A. Willis-Owen, M. F. Moffatt [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2006. - Vol. 118, № 1. - P. 24-34.

194. The high-affinity IgE receptor (FcepsilonRI) blocks apoptosis in normal human monocytes / N. Katoh, S. Kraft, J. H. Wessendorf [et al.] // J. Clin. Invest. - 2000. - Vol. 105, №2.-P. 183-190.

195. The interaction of the polymorphisms in transporter of antigen peptides (TAP) and lymphotoxin alpha (LT-alpha) genes and atopic diseases in the Czech population / L. Izakovicova Holla, A. Vasku, V. Izakovic [et al.] // Clin. Exp. Allergy.-2001.-Vol. 31, № 9. - P. 1418-1423.

196. The role of tumor necrosis factor receptors in tumor necrosis factor-mediated cytolysis of ovarian cancer cell lines / E. R. Kost, T. J. Herzog, L. M. Adler [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1996. - Vol. 174, № 1, pt. 1. - P. 145153.

197. The structure of hyplotype blocks in the human genome / S. Gabriel [et al.] // Serence. - 2002. - Vol. 296. - P. 2225-2229.

198. Tietz textbook of clinical chemistry and molecular diagnostics / ed. by C. Burtis, E. Ashwood, D. Bruns. - St. Louis, MO : Elsevier Saunders, 2006. -P. 1223.

199. Tissue expression and immunolocalization of tumor necrosis factor-a in postinfarction dysfunctional myocardium / M. W. Irwin, S. Mak, D. L. Mann [et al.] // Circulation. - 1999. - Vol. 99, № 11. - P. 1492-1498.

200. TNF-alpha single nucleotide polymorphisms in atopic dermatitis / N. Behniafard, M. Gharagozlou, E. Farhadi [et al.] // Eur. Cytokine. Netw. - 2012. -Vol. 23, №4.-P. 163-165.

201. Tumor necrosis factor (TNF) alpha and its soluble receptor (sTNFR) p75 during acute human parvovirus B19 infection in children / J. Barash, D. Dushnitzki, Y. Barak [et al.] // Immunol. Lett. - 2003. - Vol. 88, is. 2. - P. 109112.

202. Tumor necrosis factor (TNF) gene polymorphism influences TNF-a production in lipopolysaccharide (LPS)-stimulated whole blood cell culture in healthy humans / I.E. Louis, D. Franchimont, A. Piron [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 1998.-Vol. 113, № 3. - P. 401-406.

203. Tumor necrosis factor alpha - 308 polymorphism associated with increased sepsis mortality in ventilated very low birth weight infants / C. L. Hedberg, K. Adcock, J. Martin [et al.] // Pediatr. Infect. Dis. J. - 2004. - Vol. 23, № 5. - P. 424-428.

204. Tumor necrosis factor receptor and Fas signaling mechanisms / D. Wallach, E. E. Varfolomeev, N. L. Malinin [et al. ] // Annu. Rev. Immunol. -1999. -№17.-P. 331-367.

205. Two polymorphic variants of wild-type p53 differ biochemically and biologically / M. Thomas [et al.] // Mol. Cell. Biol. - 1999. - Vol. 19. - P. 10921110.

206. Unexprected reguirement for ZAP-70 in pre-B cell development and allelic exclusion / E. Schweighoffer, L. Vanes, A. Mathiot [et al.] // Immuniti. -2003.-Vol. 18. №4.-P. 523-533.

207. Van Ostade, X. Structure-activity studies of human tumour necrosis factors / X. Van Ostade, J. Tavernier, W. Fiers // Protein Eng. - 1994. - Vol. 7, № l.-P. 5-22.

208. Vassalli, P. The pathophysiology of tumor necrosis factors / P. Vassalli // Annu. Rev. Immunol. - 1992. - Vol. 10. - P. 411-452.

209. Zola, H. Expression of membrane receptor for tumor necrosis factor on human blood lymphocytes / H. Zola, L. Flego, H. Weedon // Immunol. Cell. Biolog. - 1993. - Vol. 71, Pt. 4. - P. 281-288.

ПРИЛОЖЕНИЯ Анкета больного истинной экземой №

2. Дата обследования

3. Возраст

4. Место жительства

4.1 Город

4.2 Село

5.Возраст возникновения заболевания

6.Средняя продолжительность заболевания

7. Количество обострений в год

7.1 Менее одного

7.2 Один

7.3 Два

7.4 Больше 2х раз

8. Сезонность обострений

8.1 Зима

8.2 Весна

8.3 Лето

8.4 Осень

8.5 Нет сезонности

9. Наследственность

9.1 Не отягощена

9.2 Отягощена по линии матери

9.3 Отягощена по линии отца

10. Провоцирующие факторы

10.1 Эндогенные

10.1.1 Инфекционные заболевания

10.1.2 Паразитарные заболевания

10.1.3 Стресс

10.2 Экзогенные

10.2.1 Пищевые аллергены

10.2.2 Ингаляционные аллергены

10.2.3 Бактериальные

10.2.4 Грибковые

10.2.5 Лекарственные/вакцинальные

10.2.6 Химические вещества

10.2.7 Погодные условия 10.3. Курение

10.4 Употребление алкоголя

10.5 Другое

11. Локализация высыпаний

11.1 Верхние конечности

11.2 Нижние конечности

12. Элементы сыпи

12.1 Микровезикулы/Пузыри

12.2 Папулы/пустулы

12.3 Эрозии

12.4 Мокнутие

12.5 Корки

12.6 Эритема

12.7 Лихенификация

12.8 Экскориации

12.5 Шелушение

12.6 Гипо-/Гиперпигментация

12.7 Отек

12.8 Другое

13. Субъективные признаки

13.1 Зуд

13.2 Нарушение сна

13.3 Другое

14. Стадии

14.1 Острая (до 3 мес.)

14.2 Подострая (3-6 мес.)

14.3 Хроническая (> 6 мес.)

15. Объективная оценка тяжести экземы (Индекс ЕА81-

баллах отдельно для каждой из 2 -умеренно,3-тяжело

ЕсгетаАгеаЗеуегЦу I паех)

15.1 Степень проявления симптома в

указанных частей тела:0-нет, 1 -слабо,

Симпто Голов Тул Вер Ниж.

м а ови х.ко Коне

Шея ще неч. ч

1.Эрите

ма-

Везикул

ы

2.Инфи

льтраци

я-

Папулы

3. Лихен

изация

4.Экско

риация

5.Сумма

6. Область

поражения

7. Строка 5Хна

строку 6

8. 0,10 0,30 0,20 0,40

9.Строка7Х

на строку 8

Общее сумма ячеек строки 9

значение

ЕА81

16. Дермографизм

16.1 Белый

16.2 Красный

17. Четкость границ

17.1 Четкие

17.2 Не четкие

18. Дополнительные диагностические критерии

18.1 Симметричность высыпаний

18.2 Ассиметричность высыпаний

18.3 Образование «серозных колодцев»

18.4 Чередование пораженных участков кожи с непораженными («архипелаг островов»)

18.5 Трофические изменения ногтей

18.6 Наличие очагов хронической инфекции (язвы, свищи)

19. Осложнение данного заболевания и возраст его возникновения

19.1 Вторичная бактериальная инфекция

19.2 Микробная инфекция

20. Сопутствующая патология

20.1 Дыхательная система

20.2 Сердечнососудистая

20.3 Пищеварительная

20.4 Мочеполовая

20.5 Эндокринная

20.6 Нервная

21. Данные лабораторных исследований 21.1 Общий анализ крови

21.1.1 Лейкоциты

21.1.2 Эозинофилы

21.1.3 Лимфоциты

21.1.4 Тромбоциты

21.1.5 СОЭ

21.2 Биохимический анализ крови

21.2.1 Глюкоза

21.2.2 Общий билирубин

21.2.3 АЛТ

21.2.4 ACT

21.2.4 Общий белок

21.2.5 Щелочная фосфатаза

21.4 Микроскопическое обследование соскоба

21.5 Иммунологическое обследование

21.5.1 IgE

21.5.2 IgA

21.5.3 IgM

21.5.4 IgG

21. бАллергопробы

22. Проводимая терапия

22.1 Системная терапия

22.1.1 Антигистаминные препараты

22.1.2 Мембранстабилизирующие

22.1.3 Гипосенсибилизирующие

22.1.4 Детоксикационные

22.1.5 Антибиотикотерапия

22.1.6 Иммуномодуляторы

22.1.7 Энтеросорбенты

22.1.8 ГКС

22.1.9 Витамины

22.1.10 Другое

22.2 Местная терапия:

22.2.1 Ингибиторы кальциневрина

22.2.2 Наружные стероиды

22.2.3 Антисептики

22.2.4 Антимикотики

22.2.5 Антибиотики

22.2.6 Анилиновые красители 22.2.6 Дерматотропные средства

22.3 Физиотерапия

22.3.1 Проводилась

22.3.2 Не проводилась

22.4 Гипоаллергенная диета

23. Эффективность лечения

23.1 Уменьшение/исчезновение зуда

23.2 Разрешение высыпаний

23.3 Нормализация сна

23.4 Без эффекта

Я информирован(а),что кафедрой медико-биологических дисциплин НИУ Белгородского Государственного Университета проводится исследование генетической предрасположенности к возникновению экземы.

Основная задача обследования- определить генетическую предрасположенность к возникновению экземы, и выявить характер течения данного заболевания в зависимости от генетических факторов.

Для этого мне предложили провести клинико-генетический анализ, а также ответить на ряд вопросов, необходимых для исследования. Вся полученная информация будет храниться конфиденциально.

Я понимаю, что участие в данном обследовании добровольное. В случае моего отказа это ни каким образом не отразится на медицинской помощи, которую я буду получать в дальнейшем.

Я прочитал(а) данный документ и даю свое согласие на участие в обследовании.

Дата Подпись