Полиморфизм генов цитокинов и его клиническое значение у больных гипертонической болезнью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Кривошей, Ирина Васильевна

• Кривошей, Ирина Васильевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Кривошей, Ирина Васильевна

СОДЕРЖАНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ 5-11

ГЛАВА 1. Обзор литературы 12-35

1.1. Молекулярные основы этиологии и патогенеза

гипертонической болезни 12-18

1.2. Медико-биологические и молекулярно-генетические характеристики факторов некроза опухолей и их рецепторов 18-27

1.3. Генетические исследования гипертонической болезни 27-35 ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 36-46

2.1. Клиническая характеристика исследованных групп 36-41

2.2. Молекулярно-генетические методы 41-44

2.3. Методы статистической обработки результатов исследования 45-46 ГЛАВА 3. Анализ клинического значения генетических

вариантов факторов некроза опухолей, их рецепторов

при гипертонической болезни 47-131

3.1. Молекулярно-генетические маркеры и формирование гипертонической болезни 47-51

3.2. Особенности генетических характеристик больных гипертонической болезнью, имеющих отягощенный

семейный анамнез 52-65

3.3. Исследование связей генов-кандидатов с особенностями клинического течения гипертонической болезни 66-79

3.4. Генетические полиморфизмы цитокинов и уровень артериального давления у больных гипертонической болезнью 79-100

3.5. Ассоциации генетических вариантов цитокинов с формированием, клиническими характеристиками

. гипертонической болезни и уровнем артериального

давления у индивидуумов с метаболическим синдромом 101-128

3.6. Прогнозирование риска развития III стадии гипертонической

болезни с использованием генетических данных 128-131

ОБСУЖДЕНИЕ 132-147

ВЫВОДЫ 148-149

Практические рекомендации

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 151-176

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ГБ гипертоническая болезнь

РААС ренин-ангиотензин-альдостероновая система

ДЭ дисфункция эндотелия

АД артериальное давление

САД систолическое артериальное давление

ДАД диастолическое артериальное давление

ПД пульсовое артериальное давление

АД ср. среднее артериальное давление

ИМТ индекс массы тела

ЛПВП липопротеины высокой плотности

ЛПНП липопротеины низкой плотности

ЛПОНП липопротеины очень низкой плотности

ШТа фактор некроза опухоли а

Ыа лимфотоксин а

ТЫЕЯ1 рецептор фактора некроза опухоли первого типа

ТЫЕЯ2 рецептор фактора некроза опухоли второго типа

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полиморфизм генов цитокинов и его клиническое значение у больных гипертонической болезнью»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания занимают лидирующие позиции среди причин ранней инвалидизации и смертности населения в большинстве развитых стран мира [CTDonnell et al., 2010; Makani H. et al., 2013; Lubna A. et al., 2013]. В Российской Федерации доля сердечно-сосудистых заболеваний среди причин смертности населения составляет 53,1%, в том числе из них 35,4% приходится на случаи цереброваскулярных осложнений гипертонической болезни (ГБ) [Крюков Н.Н. и др., 2011]. ГБ является одним из наиболее распространенных заболеваний. Среди взрослого населения России более 40% имеют повышенные цифры артериального давления (АД) [Чазова И. Е. и др., 2010; Костюкевич О.И., 2011]. ГБ - важнейший фактор риска развития ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности, а также таких грозных сердечно-сосудистых осложнений как инфаркт миокарда, острые нарушения мозгового кровообращения [Wu C.Y. et al., 2010; Mancia G. et al., 2013; Шилкина Н.П. и др., 2008; ВНОК, 2010]. Согласно литературным данным, снижение высоких цифр АД ассоциируется с уменьшением риска возникновения на 50% сердечной недостаточности, на 20-25% инфаркта миокарда и инсульта на 35-40% [Rosamond W. et al., 2008; Mancia G. et al., 2013]. Следует подчеркнуть, что больные ГБ в большинстве случаев (70%) не знают о наличии у себя данного заболевания и поэтому своевременно не обращаются за медицинской помощью, при этом положительный эффект от лечения регистрируется только у 22% пациентов [ВНОК, 2010]. С увеличением возраста наблюдается рост заболеваемости ГБ, достигая у индивидуумов старше 60 лет 60-70% [ВНОК, 2010; Крюков Н.Н. и др., 2011].

К настоящему времени детально изучены различные механизмы развития ГБ (повышенная активность симпато-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, дисфункция эндотелия и др.) [Aznaouridis К.А. et al, 2007; Kohan D.E. et al., 2011; Makani H. et al., 2013]. При этом нет единого представления о патогенетических механизмах,

5

раскрывающих формирование ГБ от молекулярно-генетических основ до необратимых изменений сердечно-сосудистой системы, характеризующихся повышением уровня АД. На протяжении нескольких лет учеными ведется дискуссия о роли неспецифичного воспаления и клеточной пролиферации в развитии ГБ [Bautista L.E. et al., 2005; Li J.J. et al., 2005; Kampus P. et al., 2006; Savoia C. et al., 2006; Cachofeiro V. et al., 2009; Chamarthi B. et al., 2011; Шаврин А.П. и др., 2006]. Неспецифичное воспаление является значимым компонентом гипертензивного процесса поражения сосудов [MehraV.C. et al., 2005; Berk B.C. et al., 2007; Cachofeiro V. et al., 2009; Chamarthi B. et al., 2011; Шаврин А.П., 2006]. Центральное место в развитии неспецифичного воспаления отводится цитокиновому каскаду [Шальнова С.А. и др., 2006] и в том числе факторам некроза опухолей, которые обладают рядом патогенетически значимыми для ГБ медико-биологическими эффектами (оказывают провоспалительное, иммуномодулирующее, цитотоксическое действие, активируют систему гемостаза, индуцируют апоптоз и др.) [Hess К. et al., 2007; Kleemann R. et al., 2008; Feng R. et al., 2011; Aggarwal B.B. et al., 2012; Hedayati M., et al., 2012; Waters J.P. et al., 2013; Елисеев M.C. и др., 2009].

ГБ является мультифакториальным заболеванием [Гогин, 2006; Пузырев В.П., 2008]. В её формировании вовлечены как генетические факторы (их вклад по данным различных авторов может достигать 30-80% [Robinson R.F. et al., 2005; Aristizabal D. et al., 2006]), так и факторы окружающей среды [Розанов В.Б., 2008]. С генетических позиций ГБ достаточно интенсивно изучается как зарубежными, так и отечественными ученными [Bae Y. et al., 2007; Yoo C.S. et al., 2007; Tanus-Santos J.E. et al., 2007; Kivinen K. et al., 2007; Norat T. et al., 2008; Connen D. et al., 2008; Pereira T.V. et al., 2008; Martinez-Aguayo A., 2009; Jiang X. et al., 2009; Ying C.Q. et al., 2010; Yuqing L. et al., 2011; Chibo L. et al, 2012; Полоников A.B., 2006, 2011; Polonikov A.V. et al., 2013; Иванов В.П. и др., 2007; Тимашева Я.Р., 2008; Минушкина Л.О., 2008; Шестаков A.M., 2010; Матвеева В.А., 2012; Вялых

6

Е.К. 2012; Булгакова И.В. 2014]. На сегодняшний день известно около 150 генов кандидатов, вовлеченных в формирование ГБ [OMIM, 2007]. При этом результаты исследований вовлеченности генетических полиморфизмов факторов некроза опухолей и их рецепторов в формирование ГБ являются противоречивыми в разных популяциях, а в Российской Федерации такие работы немногочисленны. В работах Yoo C.S. et. al. [2007], Guo L.W. et al. [2009], Peng C.Y. et al. [2011] и Yan-yan L. [2012] показаны ассоциации генетических вариантов факторов некроза опухолей с возникновением и клиническими особенностями ГБ, тогда как в исследованиях Xingyu W. et al. [2009], Полоникова А.В. [2006], Тимашевой Я.Р. [2008] значимых ассоциаций этих генов-кандидатов с ГБ не установлено. Это диктует необходимость продолжения исследований клинического значения генетических полиморфизмов факторов некроза опухолей и их рецепторов при ГБ.

Работа выполнена в рамках государственного задания Министерства образования и науки РФ «Изучение генетических факторов риска развития мультифакториальных заболеваний человека» (№ 511/2014).

Цель: Изучение влияния генетических полиморфизмов факторов некроза опухолей и их рецепторов на развитие гипертонической болезни у населения Центрального Черноземья России.

Задачи:

1) Изучить ассоциации генетических вариантов локусов -308G/A TNFa, +250A/G Lta, +36A/G TNFR1 и +1663A/G TNFR2 с развитием гипертонической болезни у русского населения Центрального Черноземья Российской Федерации.

2) Рассмотреть роль молекулярно-генетических маркеров и их комбинаций в возникновении гипертонической болезни у индивидуумов с отягощенным семейным анамнезом.

3) Проанализировать ассоциации генов-кандидатов с особенностями клинического течения гипертонической болезни.

4) Оценить связь генетических вариантов факторов некроза

7

опухолей и их рецепторов с уровнем артериального давления у больных гипертонической болезнью.

5) Проанализировать ассоциации генетических вариантов цитокинов с формированием гипертонической болезни у индивидуумов с метаболическим синдромом.

6) Определить прогностически значимые факторы развития III стадии гипертонической болезни.

Научная новизна. Впервые установлены ассоциации генетических вариантов полиморфных локусов -308G/A TNFa, +250A/G Lía, +36A/G TNFR1 и +1663A/G TNFR2 с развитием гипертонической болезни у русского населения Центрального Черноземья России. Определены генетические варианты и их сочетания, вовлеченные в формирование гипертонической болезни у индивидуумов с отягощенным семейным анамнезом. Выявлены молекулярно-генетические маркеры повышенного риска развития у больных гипертонической болезнью III стадии и III степени тяжести заболевания.

Определены гены-кандидаты, ассоциированные с высоким уровнем артериального давления у пациентов с гипертонической болезнью. Установлена вовлеченность генетических вариантов факторов некроза опухолей и их рецепторов в подверженность к развитию гипертонической болезни у индивидуумов с метаболическим синдромом. Разработана математическая модель прогнозирования риска развития у больных гипертонической болезнью III стадии заболевания.

Получен патент РФ на изобретение «Способ прогнозирования риска развития сахарного диабета второго типа у больных гипертонической болезнью» (№ 2521202 от 29.04.2014).

Научно-практическое значение. Результаты проведенных исследований расширяют представления о молекулярно-генетических детерминантах гипертонической болезни. Разработанные математические модели прогноза риска развития у больных гипертонической болезнью III стадии заболевания и уровня артериального давления могут быть

8

использованы в работе кардиологических стационаров лечебно-профилактических учреждений Центрального Черноземья России,

Результаты настоящего исследования используются в практической деятельности кардиологического отделения Белгородской областной клинической больницы Святителя Иоасафа и в учебном процессе в ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет».

Положения, выносимые на защиту:

1) Генетические варианты локусов -308С/А ТЫГа, +250АЮ Ыа и +36А/О ТИПа связаны с формированием гипертонической болезни у индивидуумов с отягощенным семейным анамнезом.

2) Гены-кандидаты ассоциированы с клиническими особенностями гипертонической болезни и высоким уровнем артериального давления у больных гипертонической болезнью.

3) Полиморфные локусы -З08в/А +250А/С Ш, +36А/в ГМ^Ш и +166ЗА/С ТМРЯ2 определяют подверженность к формированию более тяжелого течения гипертонической болезни у индивидуумов с метаболическим синдромом.

4) Генетический вариант по локусу -308С/А ТИРа, длительность заболевания, индекс массы тела, наличие метаболического синдрома, уровень холестерина и липопротеинов низкой плотности являются прогностически значимыми факторами развития гипертонической болезни III стадии.

Апробация работы. Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на: итоговой научной конференции сотрудников КГМУ, Центрально-Черноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН, посвященной 76-летию Курского государственного медицинского университета (Курск, 2011), 76-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежная наука и современность» (Курск, 2011), Н-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты

мультифакториальной патологии» (Курск, 2011), II Международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук» совместно с VI Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку и XVIII ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2011), XIV Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей (Санкт-Петербург, 2011), III международной студенческой научно-практической конференции с участием молодых ученых «Клинические и теоретические аспекты современной медицины» (Москва, 2011), научно-практической конференции «Метаболический синдром: патогенез, диагностика и лечение» (Ташкент, 2011), XV юбилейной всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина - человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2012), X научно-практической конференции студентов, интернов, ординаторов, аспирантов, молодых ученых, посвященной 10-летию института последипломного медицинского образования (Белгород, 2012), VII-VIII-IX Международной (XVI-XVII-XVIII Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции (Москва, 2012, 2013, 2014).

Личный вклад автора. Соискателем лично сформированы исследуемые выборки, проведено анкетирование пациентов, собран анамнестический материал. Автор самостоятельно осуществил типирование молекулярно-генетических маркеров, выполнил статистическую обработку данных, провел анализ генетических и клинических материалов, обобщил результаты исследования. По итогам выполненной работы автором подготовлены основные публикации, проведена апробация результатов исследования, написана и оформлена рукопись.

Публикации. По итогам диссертационного исследования опубликовано 17 печатных работ, в том числе 3 в журналах из перечня ВАК Минобрнауки РФ. Получен патент на изобретение.

ГЛАВА I. Обзор литературы 1.1. Молекулярные основы этиологии и патогенеза гипертонической болезни

Молекулярные основы этиопатогенеза ГБ активно изучаются как зарубежными учеными [Yoo C.S. et al., 2007; Tanus-Santos J.E. et al., 2007; Kivinen K. et al., 2007; Norat T. et al., 2008; Connen D. et al., 2008; Martínez-Aguayo A., 2009; Gu W. et al., 2011; Yan-yan L., 2012], так и отечественными авторами [Полоников А.В., 2006; Тимашева Я.Р., 2008; Минушкина Л.О., 2008; Шестаков А.М., 2010; Матвеева В.А., 2012]. При этом к настоящему времени нет единого представления о патогенетических механизмах, раскрывающих формирование ГБ от молекулярно-генетических основ до необратимых изменений сердечно-сосудистой системы, характеризующихся повышением уровня АД [Mondri A. et al., 2008].

Точная этиология ГБ остается до конца неизвестной. Предрасполагающими факторами к развитию данного заболевания следует считать: стресс, курение, гиподинамию, экологические факторы. Не вызывает сомнения роль в этиологии ГБ алиментарных факторов таких как: чрезмерное потребление поваренной соли, избыточная калорийность пищи, приводящая к ожирению, недостаточное поступление с пищей калия, магния, избыточное потребление кальция, злоупотребление алкоголем. Все это ведет к повышению нормальных цифр АД. Следует отметить, что у индивидуумов с наследственной предрасположенностью к развитию ГБ значение этих факторов наиболее существенно. Генетическая предрасположенность, является неоспоримым этиологическим фактором развития ГБ [Aristizabal D. et al., 2006; Kreutz R., 2009].

Формирование и развитие заболевания обусловлено тесным взаимодействием гемодинамических, нейрогуморальных, метаболических, психологических, генетических факторов организма и факторов внешней среды. Формирование единой концепции ГБ затрудняет многообразие выше перечисленных факторов и индивидуальные особенности функционального

11

состояния регуляторных систем организма. В настоящее время в патогенезе ГБ сложно выделить один механизм развития заболевания, это диктует необходимость дальнейших исследований в данной области.

Большой промежуток времени главенствовала нейрогенная теория патогенеза АГ (Ланг Г.Ф., 1950; Мясников АЛ., 1960). Длительное психоэмоциональное перенапряжение приводит к неврозу высших центров, регулирующих сосудистый тонус, и развитию ГБ. Так, как психоэмоциональное перенапряжение проявляется обычно повышением синтеза и выброса катехоламинов, то тесно связанную с этой теорией концепцию увеличения тонуса симпатической нервной системы можно считать главным механизмом развития данного заболевания. Данные о том, что гиперкатехоламинемия наблюдается только у 40% больных ГБ, частично опровергают вышеуказанную теорию.

Согласно мембранной концепции патогенеза ГБ, сформулированной Ю.В. Постновым и С.Н.Орловым, у больных ГБ имеется генетически обусловленный дефект клеточных мембран, который приводит к нарушению трансмембранного транспорта кальция [Постнов Ю.В, 2008]. Следствием этого является повышение содержания кальция в гладкомышечных клетках сосудов, кардиомиоцитах, что приводит к гиперконтрактильности этих структур, усилению активности симпато-адреналовой системы, повышению секреции кортизола и инсулина, вследствие чего повышается АД [Кукес В.Г., 2008]. Теория «патологии клеточных мембран», как причина ГБ, хорошо объясняет развитие синдрома инсулинорезистентности и гиперинсулинемии у больных ГБ. Для ГБ достаточно характерны распространенные метаболические нарушения: снижение толерантности к углеводам, дислипидемия атерогенного характера, гиперурикемия, особенно часто встречающаяся у лиц с висцеральным типом ожирения.

В патогенезе ГБ одна из важнейших ролей отводится ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС). Эта система относится к основным регуляторам сосудистого тонуса, уровня АД и водно-электролитного баланса. Через ангиотензин-конвертирующий фермент,

12

который катализирует превращение вазодилататора брадикинина в неактивные пептиды, РААС взаимодействует с калликреин-кининовой системой. РААС можно рассматривать как ферментный каскад, одним из главных компонентов которого является ангиотензин II. Ангиотензин II обладает вазоконстрикторным действием, усиливает сократимость миокарда, активизирует секрецию альдостерона, который в свою очередь подавляет натрийурез, что приводит к задержке жидкости и развитию гиперволемии [Aznaouridis К.А. et al., 2007; Makani Н. et al., 2013; Львова O.A. и др., 2010]. При возрастании количества натрия в организме чувствительность сосудов к действию ангиотензина II увеличивается [Шестакова М.В., 2011]. Свои многочисленные эффекты ангиотензин II проявляет при взаимодействии со специфическими рецепторами. Доказано, что все основные прессорные эффекты реализуются через ангиотензиновые рецепторы 1-го типа - это вазоконстрикция, сосудистая пролиферация и развитие воспаления, а процессы вазодилатации, развития апоптоза и подавления пролиферации -через ангиотензиновые рецепторы 2-го типа [Hobara N. et al., 2010; Nishiyama A. et al., 2010; Steckelings U.M. et al., 2010].

Хроническая активация РААС приводит к спазму, увеличению общего периферического сопротивления сосудов, задержке жидкости, повышению объема циркулирующей крови, активизации свободнорадикального окисления, выбросу провоспалительных цитокинов [Ferrario СМ. et al., 2006; Silva P.M. et al, 2010; Kohan D.E. et al., 2011].

Патологические вазоконстрикторные влияния ангиотензина II реализуются, главным образом, через эндотелиальную дисфункцию (ДЭ) [Silva P.M., 2010; Kohan D.E. et al., 2011], изучение которой и составило основу для одной из концепций патогенеза ГБ. За поддержание нормального состояния и структуры сосудов отвечает эндотелий. Функция эндотелия сосудов заключается в поддержании баланса между противоположно направленными процессами, такими как: вазодилатация и вазоконстрикция, прововоспалительными и противовоспалительными, протромботическими и антитромботическими,

13

прооксидантными и антиоксидантными реакциями, а также регулирование процессов пролиферации клеток сосудистой стенки, локального гомеостаза и предотвращение адгезии лейкоцитов [Dharmashankar К. et al., 2010; Lobato N.S. et al., 2012; Favero G. et al., 2014; Воробьева E.H. и др., 2006]. Формирование ДЭ характеризуется уменьшением его вазодилатационной способности, развитием противоспалительных и протромботических реакций в эндотелии [Dharmashankar К. et al., 2010; Загидуллин Н.Ш. и др., 2010]. ДЭ при ГБ не является причиной заболевания, а представляет собой следствие болезни, которая приводит к раннему старению сосудистого русла из-за постоянного воздействия высокого АД. Хотя есть данные о том, что ДЭ занимает первое место при развитии ГБ, что подтверждается фактами отсутствия взаимосвязи между ДЭ и уровнем АД, восстановления функции эндотелия после нормализации АД и наследования ДЭ последующими поколениями [Bernatova I. et al., 2014].

При продолжительном влиянии повреждающих факторов, таких как гемодинамическое перенапряжение, воспаление, гипоксия происходит нарушение дилатирующей • (компенсаторной) способности эндотелия, что вызывает секрецию вазоконстрикторов, повышается ригидность сосудов и это приводит к подъему АД [Berk B.C. et al., 2007; Lobato N.S. et al., 2012].

В литературе, посвященной изучению патогенеза ГБ, значительное место отводится обсуждению роли воспаления и клеточной пролиферации. Неспецифичное воспаление является значимым компонентом гипертензивного процесса поражения сосудов [Mehra V.C. et al., 2005; Berk B.C. et al., 2007; Cachofeiro V. et al., 2009; Chamarthi B. et al., 2011; Шаврин А.П., 2006]. К маркерам неспецифичного воспаления относятся цитокины, обладающие широким плейотропным спектром гуморальных влияний. Они представляют собой биологически активные эндогенные медиаторы, которые обеспечивают связь между органами и системами, как в норме, так и при патологических состояниях, а также обмен информацией между клетками [Larsen С. et al., 2009]. Цитокины реализуют воспалительную реакцию и

14

механизмы апоптоза. Активность этих медиаторов регулирует вазодилаторные и вазоконстрикторные реакции, оказывает влияние на состояние интимы клеток сосудистой стенки [Hess К. et al., 2007; Zhang Н. et al., 2008].

В основе взаимосвязи неспецифичного воспаления и ГБ лежат гемодинамические и негемодинамические механизмы. Развитию ДЭ способствует активация адгезии моноцитов, что является следствием циклического давления крови при ГБ, которое усиливает адгезию растворимых внутриклеточных молекул к эндотелию [Varughese G.Y. et al., 2005; Savoia С. et al., 2007]. Важная роль в развитии неспецифичного воспаления принадлежит ангиотензину II, который через негемодинамические механизмы активирует процессы воспаления в сосудистой стенке. Он стимулирует синтез клетками эндотелия, гладкой мускулатуры сосудов провоспалительных цитокинов, таких как факторы некроза опухолей (TNFa, Lta), интерлейкины, хемокины (рис. 1) [Koh К.К. et al., 2005; Al-Daghri N.M. et al., 2012]. Цитокины приводят к увеличению проницаемости эндотелия, стимулируют прокоагулянтную активность и повышают экспрессию адгезионных молекул. Это в свою очередь сопровождается выбросом медиаторов воспаления [Li S. et al., 2007].

Следует отметить, что активация системы цитокинов, в основном TNFa, у пациентов с патологией сердечно-сосудистой системы связана с гиперактивностью симпато-адреналовой системы. Этот механизм также влияет на повышение АД и отрицательно сказывается на прогнозе заболевания [Capone С. et al., 2011].

Таким образом, воспалительный процесс изменяет физиологические функции эндотелия, нарушая эндотелийзависимую вазодилатацию посредством выброса цитокинов, что приводит к ригидности сосудов и увеличению уровня АД [Ощепкова Е.В. и др., 2007]. Воспаление является не только одним из основных компонентов гипертензивного поражения сосудистого русла, но и пусковым механизмом всех основных заболеваний

15

сердечно-сосудистой системы, таких как ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, хроническая сердечная недостаточность, нарушения ритма, отягощающих дальнейшее течение ГБ [ЭпгашиЬ Б. еХ а1., 2008; Шилкина Н.П. и др., 2008]. Воспаление является патофизиологической платформой сердечно-сосудистых заболеваний [СИатаЛЫ В. еХ а1., 2011].

« *

Circulating monocyte

А<пи1е<1 топосУЕе

[Я ,

5"1' \

t v i t

I v « *

i i

, Macrophage

NSrallGproKtotoc *" Tyrosine К1Шй See

i«' ......

Production оЯпЯатзтогу mediators-_

1 .'Adhesion moleu&OCAM-i/VWM^idettinj, iniegrtnsy '. (ЬетоЙпй(М(Р-1Д-8, RAHTES.osteopontin) f|| ' • fylckin»(IK, !L-12,IH,THF-a)' •• Growth factors № bFGFJGf-p, PDGF, CTGf) -у

i'P'fiJl

(L * К

«Вы

Ушки smooth muxk celh

Рис. 1 Синтез цитокинов в сосудистой стенке [Тимошева Я.Р.,

2008].

Анализируя литературные данные по молекулярным основам этиологии и патогенеза ГБ можно заключить, что, во-первых, регуляция АД представляет собой сложный, многокомпонентный процесс, с участием центральной нервной системы, почек, сосудов.

Во-вторых, одним из важных этиопатогенетических механизмов развития ГБ является воспаление. При этом течение и исход болезни зависит

от активности воспалительного процесса, который контролируется комплексом белковых молекул - цитокинов.

В-третьих, в цитокин-опосредованном процессе, участвующем в формировании ГБ, важнейшая роль принадлежит факторам некроза опухолей и их рецепторам.

1.2. Медико-биологические и молекулярно-генетические характеристики факторов некроза опухолей и их рецепторов Цитокины - это биологически активные эндогенные медиаторы, которые обеспечивают обмен информацией между клетками, а также связь между органами и системами, как в норме так и при патологических состояниях [Larsen С. et al., 2009]. Взаимодействия цитокинов представляют собой саморегулирующуюся систему, в которой то или иное нарушение приводит к сниженному или повышенному синтезу отдельных цитокинов, что играет ключевую роль в формировании и течении различных патологических процессов в организме, в том числе ГБ.

Среди цитокинов особого внимания заслуживает фактор некроза опухоли a (TNFa) - белок состоящий из 157 аминокислот. TNFa представляет собой провоспалительный многофункциональный цитокин, который синтезируется активированными макрофагами, моноцитами, нейтрофилами, дендритными клетками, Т- и В-лимфоцитами, эндотелиальными, гладкомышечными клетками, натуральными киллерами и тучными клетками [Hollegaard M.V. et al., 2008]. Он задействован в регуляции широкого спектра биологических процессов (рис.2), таких как пролиферация, дифференцировка клеток [Aggarwal В.В. et al., 2012; Waters J.P. et al., 2013], оказывает влияние на инсулинорезистентность, функцию эндотелия, метаболизм липидов [Blueher M. et al., 2006; Naya M. et al., 2007; Zhang H. et al., 2009; Feng R. et al., 2011; Chang W.-T. et al., 2012; Lin H. et al., 2012], принимает участие в регуляции апоптоза (запрограммированная гибель клеток), а также активирует процессы оксидативного стресса кардиомиоцитов [Елисеев М.С. и др., 2009].

I I

TNFa подавляет синтез оксида азота клетками эндотелия, что угнетает дилатацию сосудов, а также влияет на гладкомышечные клетки изменяя эксрессию их рецепторов к ангиотензину типа I [Goodwin B.L. et al., 2007; Hess К. et al., 2007; Zhang H. et al., 2009], что приводит к вазоконстрикции и усугубляет дисфункцию эндотелия, способствуя повышению АД [Zhang Н. et al, 2009].

Регенерация клетки Разрушение клетки

Рис.2 Разнообразные биологические эффекты TNFa [Haider S. et al.,

2009].

В результате его высвобождения повышается проницаемость капилляров (сосудов). Он стимулирует эндотелиальные клетки к экспрессии молекул межклеточной адгезии (ELAM-1, ICAM-1, VCAM-1), представляющие собой поверхностные гликопротеины, которые притягивают различные виды лейкоцитов, связываются с ними и участвуют в их более плотном прикреплении к сосудистой стенке [Шальнев В.И., 2005]. TNFa оказывает влияние на свёртывание крови, способствует тромбообразованию,

тем самым усугубляет нарушения микроциркуляции [Au W.Y. et al., 2006; BlueherM. et al., 2006].

Фактор некроза опухоли а индуцирует биосинтез и секрецию макрофагами ИЛ-1 и ИЛ-6, которые также как и он участвуют в синтезе белков острой фазы воспаления в печени (С-реактивный белок и другие медиаторы) [Li S. et al., 2007]. Поэтому локальное воспаление переходит в генерализованный процесс. Кроме того, TNFa активизирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, стимулирует фактор транскрипции NF-кВ, запуская цитокин-опосредованную NF-кВ-зависимую хронизацию воспалительного процесса и последующую модификацию тканей [Wang S.S. et al., 2012; Chang W.-T. et al., 2012].

Таким образом, фактор некроза опухоли а является активатором иммунной системы, регулирует воспалительные реакции, а также выполняет роль вазоактивного медиатора.

Согласно результатам исследования Bautista L.E. et al. [2005] выявлено, что TNFa и ИЛ-6 могут быть факторами риска повышения АД у здоровых людей. Увеличение уровня цитокинов (TNFa) и свободных радикалов у больных ГБ происходит на ранних стадиях развития [Bouchelouche К. et al., 2006; Бурмистрова А.Л. и др., 2006; Соловьев А.Г. и др., 2006]. В зависимости от степени и стадии ГБ концентрация данного цитокина может увеличиваться в 10 и более раз [Шмунк И.Б. и др., 2007]. Высокая экспрессия TNFa приводит к возрастанию в 3-4 раза риска развития атеросклероза у больных ГБ по сравнению' с индувидуумами без повышенного АД [Zhang H.F. et al., 2011].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кривошей, Ирина Васильевна, 2014 год

Список литературы:

1. Аксенович, Т. И. Картирование генов, детерминирующих распространенные болезни человека [Текст] / Т. И. Аксенович // Медицинская генетика. - 2006. - Т. 5, № 2. - С. 11-15.

2. Алтухова, О. Б. Изучение молекулярно-генетических маркеров, ассоциированных с миомой матки [Текст]: дис. ... канд. мед. наук : 03.02.07 /О. Б. Алтухова. - Москва, 2010. - 128 с. : ил.

3. Артериальная гипертония и системный воспалительный процесс: соврем, состояние проблемы [Текст] / Н. П. Шилкина, И. Е. Юнонин, С. А. Столярова [и др.] // Терапевтический архив. - 2008. - Т. 80, № 5. - С. 9196.

4. Белоусова, О. Н. Клинико-генетическое исследование больных сахарным диабетом 2 типа [Текст]: автореф. дис. ... канд. мед. наук : 03.02.07 /О. Н. Белоусова. - Белгород, 2013. - 17 с.

5. Булгакова, И.В. Вовлеченность полиморфизма генов сигнального каскада арилгидрокарбонового рецептора и биотрансформации ксенобиотиков в развитие гипертонической болезни и ее осложнений [Текст]: автореф. дис. ... канд. мед. наук : 03.02.07 /И. В. Булгакова. -Курск, 2014.- 17 с.

6. Бурмистрова, А. Л. НЬА и цитокины у больных эссенциальной артериальной гипертензией [Текст] / А. Л. Бурмистрова, И. В. Шмунк, Т. А. Суслова [и др.] // Аллергология и иммунология. - 2006. - Т. 7, № 3. — С. 343-344.

7. Вейр, Б. Анализ генетических данных: дискрет, генет. признаки [Текст] / Б. Вейр ; пер. с англ. Л. А. Животовского, А. И. Пудовкина. -Москва : Мир, 1995. - 400 с.

8. Вялых, Е. К. Роль полиморфизма генов ферментов антиоксидантной системы в формировании предрасположенности к инсульту на фоне гипертонической болезни [Текст]: автореф. дис. ... канд.

мед. наук : 03.02.07 / Е. К. Вялых. - Белгород, 2012. - 18 с. : ил.

151

9. Гогин, Е. Е. Гипертоническая болезнь и ассоциированные болезни системы кровообращения: основы патогенеза, диагностика и выбор лечения [Текст] : руководство для врачей / Е. Е. Гогин, Г. Е. Гогин. - Москва: Ньюдиамед, 2006. - 254 с.

10. Демакова, Н. А. Изучение роли полиморфных вариантов генов цитокинов в формировании гиперпластических процессов эндометрия [Текст]: автореф. дис. ... канд. биол. наук : 03.02.07 /H.A. Демакова. - Белгород, 2014. -17 с.: ил.

11. Демин, С. С. Клиническое значение генетических полиморфизмов факторов некроза опухоли и их рецепторов при хроническом калькулезном холецистите [Текст]: дис. ... канд. мед.наук : 03.02.07 /С. С. Демин. - Москва, 2011.-131 с. : ил.

12. Диагностика и лечение артериальной гипертензии [Текст]: рекомендации Рос.мед. о-ва по артериальной гипертонии и Всерос. науч. о-ва кардиологов / авт.: И. Е. Чазова, JI. Г. Рогова, С. А. Бойцов [и др.] // Системные гипертензии. - 2010. - № 3. - С. 5-26.

13. Елисеев, М. С. Роль фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) в развитии обменных нарушений и атеросклероза и влияние на них ингибиторов ФНО-а у больных ревматическими заболеваниями [Текст] / М. С. Елисеев, В. Г. Барскова, Е. JI. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2009. - № 2. - С. 67-72.

14. Загидулин, Н. Ш. Значение дисфункции эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях и методы её медикаментозной коррекции [Текст] / Н. Ш. Загидулин, К. Ф. Валеева, Н. Гасанов [и др.] // Кардиология. - 2010. - Т. 50, № 5. - С. 54-60.

15. К вопросу о роли оксида азота в норме и при патологии нервной системы [Текст] / О. А. Львова, А. Е. Орлова, В. В. Гусев [и др.] // Системная интеграция в здравоохранении. - 2010. - Т. 10, № 4. - С. 20-35.

16. Кардиология [Текст] : национальное руководство / Ассоц. мед.о-в по качеству (АСМОК) ; под ред. Ю. Н. Беленкова, Р. Г. Оганова. -Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 1232 с.

17. Кетлинский, С. А. Цитокины [Текст] / С. А. Кетлинский А. С. Симбирцев. - Санкт-Петербург : Фолиант, 2008. - 492 с.

18. Клиническая фармакология [Текст]: учебник для студентов мед. вузов / под ред. В. Г. Кукеса. - 4-е изд., перераб. и доп. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 1056 с.

19. Конева, О. А. Клинико-генетическое исследование больных генитальным эндометриозом [Текст]: дис. ... канд. мед. наук : 03.02.07 / О. А. Конева. - Белгород, 2011. - 137 с. : ил.

20. Костюкевич, О. И. Артериальная гипертензия и болезни печени: в поисках компромисса [Текст] / О. И. Костюкевич // Русский медицинский журнал. - 2011. - Т. 19, № 5. - С. 338-342.

21. Крюков, H.H. Справочник терапевта [Текст] / H.H. Крюков, М. А. Качковский. - Ростов-на-Дону : Феникс, 2011. - 446 с.

22. Луговая, О. В. Изучение ассоциаций полиморфизма генов факторов некроза опухолей и их рецепторов с формированием рака молочной железы [Текст]: автореф. дис. ... канд. мед. наук : 03.02.07 / О. В. Луговая. - Белгород, 2012. - 17 с. : ил.

23. Матвеева, В. А. Молекулярно-генетическое исследование эссенциальной гипертензии: полиморфизм и транскрипционная активность генов воспалительного ответа [Текст]: автореф. дис. ... канд. биол. наук : 03.02.07 / В. А. Матвеева. - Уфа, 2012. - 24 с.

24. Место метаболического синдрома в сердечно-сосудистом континууме [Текст] / А. Л. Верткин, О. В. Зайратьянц, Е. И. Звягинцева [и др.] // Лечащий врач. - 2008. - № 3. - С. 71 -74.

25. Метаболический синдром: распространенность среди амбулаторных больных артериальной гипертонией, эффективность

лечения [Текст] / Ю. И. Нестеров, О. В. Полтавцева, О. А. Лазарева [и др.] // Клиническая медицина. - 2008. - Т. 86, № 2. - С. 67-70.

26. Минушкина, Л. О. Генетические факторы при гипертонической болезни: связь с особенностями течения, развитием осложнений, эффективностью терапии [Текст]: дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.06 / Л. О. Минушкина. - Москва, 2008. - 288 с.

27. Мычка, В. Б. Метаболический синдром: современные подходы к лечению [Текст] / В. Б. Мычка, И. Е. Чазова // Consilium medicum. - 2006. - Т. 8, № 9. - С. 66-70.

28. Нарушение преобразования энергии в митохондриях клеток с уменьшением синтеза АТФ как причина стационарного повышения уровня системного артериального давления [Текст] / Ю. В. Постнов, С. Н. Орлов, Е. Ю.Будников [и др.] // Кардиология. - 2008. - Т. 48, № 8. - С. 4958.

29. Национальные клинические рекомендации [Текст] / Всерос. науч. о-во кардиологов ; под ред. Р. Г. Оганова. - 3-е изд. - Москва : Силицея-Полиграф, 2010. - 592 с.

30. Некипелова, Е. В. Полиморфизм генов цитокинов и его клиническое значение у больных хроническим гломерулонефритом [Текст]: дис. ... канд. биол. наук : 03.00.15 /Е. В. Некипелова. - Москва, 2007.- 133 с. : ил.

31. Показатели неспецифичного воспаления у больных гипертонической болезнью [Текст] / Е. В. Ощепкова, В. А. Дмитриев, В. Н. Титов [и др.] // Терапевтический архив. - 2007. - Т. 79, № 12. - С. 1825.

32. Провоспалительныецитокининдуцирующие свойства ангиотензина II и механизм антицитокиновых эффектов ингибитора ангиотензинпревращающего фермента каптоприла [Текст] / А. Г. Соловьев, Л. Л. Резников, П. Г. Назаров [и др.] // Цитокины и воспаление. -2006.-Т. 5, № 3. - С. 40-45.

33. Пузырев, В. П. Генетический взгляд на феномен сочетанной патологии у человека [Текст] / В. П. Пузырев // Медицинская генетика. - 2008. - Т. 7, № 9. - С. 3-9.

34. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica [Текст] / О. Ю. Реброва. - Москва : Медиа Сфера, 2006. - 305 с.

35. Рекомендации по ведению больных с метаболическим синдромом: клинич. рекомендации [Текст]: разработаны по поручению Минздрава России, утверждены Рос. мед. о-вом по артериальной гипертонии и профильной комиссией по кардиологии / И. Е. Чазова, С. В. Недогода, Ю. В. Жернакова [и др.]. - Москва, 2013. -43 с.

36. Розанов, В. Б. Эпидемиология артериальной гипертензии в подростковой популяции [Текст] / В. Б. Розанов // Качество жизни. Медицина. - 2008. - № 1 (24). - С. 8-13.

37. Роль дисфункции эндотелия в патогенезе атеросклероза [Текст] / Е. Н. Воробьева, Г. И. Шумахер, И. В. Осипова [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - Т. 5, № 6. - С. 129136.

38. Тарасова, О. А. Маркеры воспаления при фибрилляции предсердий у пациентов с артериальной гипертонией, их прогностическая значимость [Текст]: дис.' ... канд. мед. наук : 14.00.06 / О. А. Тарасова. -Пермь, 2007,- 168 с.

39. Тикунова, Т. С. Патогенетика хронического лимфолейкоза: гены факторов некроза опухолей и их рецепторов [Текст]: автореф. дис. ... канд. мед. наук : 03.02.07 / Т. С. Тикунова. - Белгород, 2012. - 18 с.

40. Тимашева, Я. Р. Роль полиморфизма и уровня экспрессии генов цитокиновой сети в формировании молекулярно-генетических основ предрасположенности к эссенциальной гипертензии [Текст]: дис. ... канд. мед. наук : 14.00.06 : 03.00.15 / Я. Р. Тимашева. - Москва, 2008. - 34 с.

41. Урбанова, К. А. Изменение чувствительности к инсулину у лиц с различными нарушениями углеводного обмена [Текст] / К. А. Урбанова, Г. Р. Галстян // IV Всероссийский диабетологический конгресс, Москва, 19-22 мая 2008 г. : тез. докл. / М-во здравоохранения и соц. развития Рос. Федерации, Федер. агентство по высокотехнол. мед. помощи, Эндокринол. науч. центр Росмедтехнологий [и др.]. - Москва, 2008.-С. 81.

42. Шаврин, А. П. Исследование связи маркеров воспаления с уровнем артериального давления [Текст] / А. П. Шаврин, Б. В. Головской // Цитокины и воспаление. - 2006. - Т. 5, № 4. - С. 10-12.

43. Шальнев, В. И. Роль воспалительных факторов в патогенезе атеросклеротического поражения сосудов [Текст] / В. И. Шальнев // Российский семейный врач. - 2005. - Т. 9, № 3. - С. 4-11.

44. Шальнова, С. А. Масса тела у мужчин и женщин: результаты обследования российской национальной представительской выборки населения [Текст] / С. А. Шальнова, А. Д. Деев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - Т. 7, № 6. - С. 6063.

45. Шестаков, А. М. Комплексный молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов-кандидатов гипертонической болезни в популяции русских жителей Центрального Черноземья [Текст] : автореф. дис. ...канд. мед. наук : 03.02.07 / А. М. Шестаков. - Москва, 2010. - 19 с.

46. Шестаков, М. В. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система: эволюция представлений от открытия ренина до наших дней / А. М. Шестаков // Терапевтический архив. - 2011. - Т. 83, № 4 - С. 71-76.

47. Шмунк, И. В. Сопряженность уровня циркулирующих цитокинов и иммуногенетичекого профиля больных эссенциальной артериальной гипертензией с ремоделированием сердца и сосудов [Текст]: автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.36 / И. В. Шмунк. - Челябинск, 2007.-20 с.

48. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension [Text] / G.Mancia, R.Fagard, K.Narkiewicz [et al.] //J. Hypertens. -2013.-Vol. 31, №7.-P. 1281-1357.

49. A functional M196R polymorphism of tumour necrosis factor receptor type 2 is associated with systemic lupus erythematosus: a case-control study and a meta-analysis [Text] / T.Horiuchi, C.Kiyohara, H. Tsukamoto [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2007. - Vol. 66, № 3. -P. 320-324.

50. A functional polymorphism of lymphotoxin-alpha (LTA) gene rs909253 is associated with gastric cancer risk in an Asian population [Text] / R. Lu, X. Dou, X. Gao [et al.] // Cancer Epidemiol. - 2012. - Vol. 36, № 6. - P. e380-e386.

51. A functional polymorphism of the tumor necrosis factor receptor-II gene associated with the survival and relapse prediction of breast carcinoma [Text] / S.Mestiri, N.Bouaouina, S. Ben Ahmed [et al.] // Cytokine. - 2005. - Vol. 30, № 4. - P. 182-187.

52. A genome-wide genotyping study in patients with ischaemic stroke: initial analysis and data release [Text] / M. Matarin, W. M. Brown, S.Scholz [et al.] // Lancet Neurol. - 2007. - Vol. 6, № 5. - P. 414-420.

53. A Gibbs sampler for identification of symmetrically structured, spaced DNA motifs with improved estimation of the signal length [Text] / A. V.Favorov, M. S. Gelfand, A. V. Gerasimova [et al.] // Bioinformatics. -2005. - Vol. 21, № 10. - P. 2240-2245.

54. A meta-analysis of candidate gene polymorphisms and ischemic stroke in six study populations: association of lymphotoxin-alpha in nonhypertensive patients [Text] / X. Wang, S. Cheng, V. H. Brophy [et al.] // Stroke. - 2009. - Vol. 40, № 3. - P. 683-695.

55. A meta-analysis of the association between TNF-a -308G>A polymorphism and type 2 diabetes mellitus in hanchinese population [Text] / Z. Liu, Y. Ding, L. C. Xiu. [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 3. -Art,e59421.

56. A systematic review of recent clinical practice guidelines on the diagnosis, assessment and management of hypertension [Text] / L. A. Al-Ansary, A. C. Tricco, Y.Adi [et al.] //PLoS One. - 2013. - Vol. 8, №1. -Art.e53744.

57. A-6G and A-20C polymorphisms in the angiotensinogen promoter and hypertension risk in Chinese: a meta-analysis [Text] / W. Gu, J. Liu, Q. Niu [et al.]//PLoS One. - 2011. - Vol. 6, № 12. - Art.e29489.

58. Acute effects of rennin-angiotensin system blockade on arterial function in hypertensive patients [Text] / K. A. Aznaouridis, K. S. Stamatelopoulos, E. N. Karatzis [et al.] // J. Hum. Hypertens. - 2007. - Vol. 21, №8.-P. 654-663.

59. Aggarwal, B. B. Historical perspectives on tumor necrosis factor and its superfamily: 25 years later, a golden journey [Text] / B. B. Aggarwal, S. C. Gupta, J. H. Kim // Blood. - 2012. - Vol. 119, № 3. -P. 651665.

60. Alpha-adducin Gly460Trp polymorphism and hypertension risk: a meta-analysis of 22 studies including 14303 cases and 15961 controls [Text] / K. Liu, J. Liu, Y. Huang [et al.] // PLoS One. - 2010. - Vol. 5, № 9. -Art. el3057.

61. Alzheimer's disease and type 2 diabetes: the association study of polymorphisms in tumor necrosis factor-alpha and apolipoprotein E genes [Text] / M. Mustapic, M. Popovic Hadzija, M. Pavlovic [et al.] // Metab. Brain. Dis. -2012. - 27, № 4. - P. 507-512.

62. Arg25Pro polymorphism of transforming growth factor-betal and its role in the pathogenesis of essential hypertension in Russian population of the Central Chernozem-Region [Text] / V. P. Ivanov, M. A. Solodilova, A. V. Polonnikov [et al.] // Bull. Exp. Biol. Med. - 2007. - Vol. 144, № 1. - P. 6668.

type 1 diabetic adolescents [Text] / D. Krikovszky,B. Vâsârhelyi,P. Tôth-Heyn [et al.] // Clin. Genet. - 2002. - Vol. 62, № 6. - P. 474-477.

64. Association between renin-angiotensin system gene polymorphism and essential hypertension: a community-based study [Text] / X. Jiang, H. Sheng, J. Li [et al.] // J. Hum. Hypertens. - 2009. - Vol. 23, № 3. - P. 176-181.

65. Association between TNF-a promoter G-308A and G-238A polymorphisms and obesity [Text] / M.Hedayati, K.Sharifi, F. Rostami [et al.] // Mol. Biol. Rep. - 2012. - Vol. 39, № 2. - P. 825-829.

66. Association between tumor necrosis factor-a 308G/A gene polymorphism and silicosis susceptibility: a meta-analysis [Text] / Z. Li, J. Xue, S. Yan [et al.] // PLoS. One. - 2013. - Vol. 8, № 10. - Art. e76614.

67. Association of angiotensinogen gene M235T and angiotensin-converting enzyme gene I/D polymorphisms with essential hypertension in Han Chinese population: a meta-analysis [Text] / L. D. Ji, L. N. Zhang, P. Shen [et al.] // J. Hypertens. - 2010. - Vol. 28, № 3. - P. 419-428.

68. Association of cytokine gene polymorphisms with psoriasis in cases from the Nile Delta of Egypt [Text] / A. Settin, H. Hassan, R. El-Baz [et al.] // ActaDermatovenerol. Alp. PannonicaAdriat. - 2009. - Vol. 18, № 3. - P. 105-112.

69. Association of haplotypes of interleukin-10 gene with the risk of cancer [Text] / T. V. Pogoda, O. V. Marsheva, P. A. Kostin [et al.] // Bull. Exp. Biol. Med. - 2007. - Vol. 144, № 3. - P. 385-389.

70. Association of renin-angiotensin and endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms with blood pressure progression and incident hypertension: prospective cohort study [Text] / D. Connen, R. J. Glynn, J. E. Buring [et al.] //J. Hypertens. - 2008. - Vol. 26, № 9. - P. 1780-1786.

71. Association of the E23K polymorphism in the KCNJ11 gene with gestational diabetes mellitus [Text] / N. Shaat, M. Ekelund, A. Lemmark [et al.] // Diabetologia. - 2005. - Vol. 48, № 12. - P. 2544-2551.

72. Association of the promoter polymorphism of tumor necrosis factor alpha 308 G/A gene with the type 2 diabetes mellitus: a Meta-analysis [Text] / N. Wu, L.-l. Zhou, D. Guo [et al.] // Chinese Journal of Practical Internal Medicine.-2010.-Vol. 10.-P. 927-929.

73. Association of the R92Q TNFRSF1A mutation and extracranial deep vein thrombosis in patients with Behcet's disease [Text] / Z. Amoura, C. Dode, S. Hue [et al.] //Arthritis. Rheum. - 2005. - Vol. 52, № 2.-P. 608-611.

74. Association of the renin gene polymorphism, three angiotensinogen gene polymorphisms and the haplotypes with essential hypertension in the Mongolian population [Text] / Q. C. Ying,Y. H. Wang,Z. L. Wu [et al.] // Clin. Exp. Hypertens. - 2010. - Vol. 32, № 5. - P. 293-300.

75. Association of TNF haplotypes with asthma, serum IgE levels, and correlation with serum TNF-alpha levels [Text] / S. Sharma, A. Sharma, S. Kumar [et al.] // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 2006. - Vol. 35, № 4. - P. 488-495.

76. Association of TNF-alpha serum levels and TNFA promoter polymorphisms with risk of myocardial infarction [Text] / A. M. Bennet, M. C. van Maarle, J. Hallqvist [et al.] // Atherosclerosis. - 2006. - Vol. 187, № 2. - P. 408-414.

77. Association of tumor necrosis factor ß genetic polymorphism and sepsis susceptibility [Text] / F. Delongui, C. M. Carvalho Grion, M. A. Ehara Watanabe [et al.] // Exp. Ther. Med. - 2011. - Vol. 2, № 2. - P. 349-356.

78. Association study of the ß2-adrenergic receptor gene polymorphisms and hypertension in the Northern Han Chinese [Text] / Y. Lou, J. Liu, Y. Li [et al.] // PLoS One. - 2011. - Vol. 6, № 4. - Art. el8590.

79. Associations between RAS Gene polymorphisms, environmental factors and hypertension in Mongolian people [Text] / W. Gui-yan,W. Yan-hua,X. Qun [et al.] // Eur. J. Epidemiol. - 2006. - Vol. 21, № 4. -P. 287-292.

80. Berk, B. C. ECM remodeling in hypertensive heart disease [Text] / B. C. Berk, K. Fujiwara, S. Lehoux // J. Clin. Invest. - 2007. - Vol. 117, № 3. - P. 568-575.

81. Bernatova, I. Endothelial dysfunction in experimental models of arterial hypertension: cause or consequence? [Text] / I. Bernatova // Biomed. Res. Int.-2014.-Vol. 2014.-Art. 598271.

82. Blood pressure and interactions between the angiotensin polymorphism AGT M235T and sodium intake: a cross-sectional population study [Text] / T. Norat, R. Bowman, R. Lüben [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. -2008. - Vol. 88, № 2. - P. 392-397.

83. Boos, C. J. Is atrial fibrillation an inflammatory disorder? [Text] / C. J. Boos, R. A. Anderson, G. Y. Lip // Eur. Heart. J. - 2006. - Vol. 27, № 2. -P. 136-149.

84. Caminero, A. Role of tumour necrosis factor (TNF)-a and TNFRSF1A R92Q mutation in the pathogenesis of TNF receptor-associated periodic syndrome and multiple sclerosis [Text] / A. Caminero, M. Comabella, X. Montalban // Clin. Exp. Immunol. - 2011. - Vol. 166, № 3. - P. 338-345.

85. Characterization of single-nucleotide polymorphisms in the tumor necrosis factor a promoter region and in lymphotoxina in squamous intraepithelial lesions, precursors of cervical cancer [Text] / M. E. Nieves-Ramirez, O. Partida-Rodriguez, P. E. Alegre-Crespo [et al.] // Transí. Oncol. -2011.-Vol. 4, №6.-P. 336-344.

86. Common gene variants in the tumor necrosis factor (TNF) and TNF receptor superfamilies and NF-kB transcription factors and non-Hodgkin lymphoma risk [Text] / S. S. Wang, M. P. Purdue, J. R. Cerhan [et al.] // PLoS One. - 2009. - Vol. 4, № 4. - Art. e5360.

87. Dharmashankar, K. Vascular endothelial function and hypertension: insights arid directions [Text] / K. Dharmashankar, M. E. Widlansky // Curr. Hypertens. Rep. - 2010. - Vol.12, № 6. - P. 448-455.

88. Dinarello, C. A. Immunological and inflammatory functions of the interleukin-1 family [Text] / C. A. Dinarello // Annu. Rev. Immunol. -2009.-Vol. 27, № l.-P. 519-550.

89. Effect of the G-308A polymorphism of the tumor necrosis factor alpha gene on the risk of ischemic heart disease and ischemic stroke: a meta-analysis [Text] / T. V. Pereira, M. Rudnicki, R. F. Franco [et al.] // Am. Heart J. - 2007. - Vol. 153, № 5.-P. 821-830.

90. Effects of lymphotoxin-alpha gene and galectin-2 gene polymorphisms on inflammatory biomarkers, cellular adhesion molecules and risk of coronary heart disease [Text] / F. W. Asselbergs, J. K. Pai, K. M. Rexrode [et al.] // Clin. Sei. (Lond). - 2007. - Vol. 112, № 5. - P. 291-298.

91. Efficacy and safety of dual blockade of the renin-angiotensin system: meta-analysis of randomised trials [Text] / H.Makani, S. Bangalore, K. A.Desouza [et al.] // BMJ. - 2013. - Vol. 346. - Art. f360.

92. Elevated CSF levels of TACE activity and soluble TNF receptors in subjects with mild cognitive impairment and patients with Alzheimer's disease [Text] / H. Jiang, H. Hampel, D. Prvulovic [et al.] // Mol. Neurodegener. - 2011. - Vol. 6. - Art. 69.

93. Endothelial dysfunction as a target for prevention of cardiovascular disease [Text] / D. Versari, E. Daghini, A. Virdis [et al.] // Diabetes Care. - 2009. - Vol. 32, suppl. 2. - P. S314-S321.

94. Endothelium and its alterations in cardiovascular diseases: life style intervention [Text] / G. Favero, C. Paganelli, B. Buffoli [et al.] // Biomed. Res. Int. - 2014. -Vol. 2014. - Art. ID801896.

95. Evaluation of selected interleukins, tumor necrosis factor, insulin and leptin in obese patients with hypertension [Text] / P. Bogdanski, M. Kujawska-Luczak, J. Lacki[et al.] // Pol. Merkur. Lekarski. - 2003. - Vol. 15, № 88. -P. 347-349.

96. Evaluation of STOX1 as a preeclampsia candidate gene in a population-wide sample [Text] / K. Kivinen, H. Peterson, L. Hiltunen [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. - 2007. - Vol. 15, № 4. - P. 494-497.

97. Falvo, J. V. Transcriptional control of the TNF gene [Text] / J. V. Falvo, A. V. Tsytsykova, A. E. Goldfeld // Curr. Dir. Autoimmun. - 2010. -Vol. 11.-P. 27-60.

98. Fischer, R. A soluble TNF receptor 2 agonist as a new therapeutic approach to treat autoimmune and demyelinating diseases [Text] : Einlöslicher TNF Rezeptor 2 Agonist alsneuertherapeutischerAnsatzzurBehandlung von Autoimmun- und DemyelinisierendenErkrankungen / R. Fischer ; In-t flirZellbiologie und ImmunologieUniversität Stuttgart. - Stuttgart, 2011. - 139 p.

99. Genetic basis of essential arterial hypertension in Colombia: advances in nine years of work [Text] / D. Aristizabal, E. Garcia, J. McEwen [et al.] // Rev. Colomb. Cardiol. - 2006. - Vol. 12, № 6. - P. 409-430.

100. Genetic variants associated with insulin resistance and metabolic syndrome in young Asian Indians with myocardial infarction [Text] / N. Ranjith, R. J. Pegoraro, D. P. Naidoo [et al.] // Metab. Syndr. Relat. Disord. - 2008. - Vol. 6, № 3. - P. 209-214.

101. GNB3 C825T and ACE I/D polymorphisms on the sodium-proton exchanger and the prevalence of essential hypertension in males [Text] / K. Kedzierska, K. Ciecha'nowski, K. Safranow [et al.] // Arch. Med. Res. -2006.-Vol. 37, № l.-P. 150-157.

102. Guo, L. W. Correlation between tumor necrosis factor a and ß gene polymorphisms and essential hypertension [Text] / L. W. Guo, H. Y. Wu, Y. M. Huang // J. XinxiangMed. College. - 2009. - № 4. - P. 352-354.

103. Haider, S. Human tumour necrosis factor: physiological and pathological roles in placenta and endometrium [Text] / S. Haider, M. Knöfler //Placenta. - 2009. - Vol. 30, №2.-P. 111-123.

104. Hansson, G.K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease [Text] / G. K. Hansson // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 352, № 16.-P. 1685-1695.

105. Haplotype-based association of four lymphotoxin-alpha gene polymorphisms with the risk of coronary artery disease in Han Chinese [Text] / Y. Liu, H. Sheng, L.Lu [et al.] // Tohoku J. Exp. Med. - 2011. - Vol. 224, № 2. -P. 119-125.

106. Heart disease and stroke statistics-2008 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee [Text] / W. Rosamond, K. Flegal, K. Furie [et al.] // Circulation. -2008.-Vol. 117, №4.-p. e25-el46.

107. Heß, K. Bedeutung der Fettgewebs inflammation für Insulin resisten zund Atherogenese [Text] / K.Heß, N.Marx // Diabetes, Stoffwechsel und Herz. - 2007. - Vol. 16, № 6. - P. 433-440.

108. Hollegaard, M. V. Cytokine gene polymorphism in human disease: online databases.Supplement 3 [Text] / M. V. Hollegaard, J. L. Bidwell // Genes Immun. - 2006. - Vol. 7, №4. - P.269-276.

109. Hulkkonen, J. Inflammatory cytokines and cytokine gene polymorphisms in chronic lymphocytic leukaemia, in primary Sjogren's syndrome and in healthy subjects [Text]: acad. diss. / J. Hulkkonen; University of Tampere, Medical School; Tampere University Hospital. - Tampere, Finland, 2002.-81 p.

110. Human detrusor smooth muscle cells release interleukin-6., interleukin-8, and RANTES in response to proinflammatory cytokines interleukin-1 beta and tumor necrosis factor-alpha [Text] / K. Bouchelouche, S. Alvarez, T. Horn [et al.] // Urology. - 2006. - Vol. 67, № 1. - P. 214-219.

111. Human leukocyte antigen (HLA) and single nucleotide polymorphisms (SNPs) tumor necrosis factor (TNF)-alpha -238 and -308 as genetic markers of susceptibility to psoriasis and severity of the disease in a

long-term follow-up Brazilian study[Text] / R. F.Magalhäes, A. C.Biral, J. A. Pancoto[et al.] // Int. J.Dermatol. - 2010. - Vol. 49, № 1. - P. 1133-1140.

112. Identification of CELSR1 as a susceptibility gene for ischemic stroke in Japanese individuals by a genome-wide association study [Text] / Y. Yamada, N. Fuku, M. Tanaka [et al.] // Atherosclerosis. - 2009. - Vol. 207, № l.-P. 144-149.

113. Idiopathic recurrent pericarditis refractory to colchicine treatment can reveal tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome [Text] / L.Cantarini, O. M.Lucherini, R.Cimaz [et al.] // Int. J.Immunopathol.Pharmacol. - 2009. - Vol. 22, № 4. - P. 1051 -1058.

114. IL-5 and IL-5 receptor alpha polymorphisms are associated with atopic dermatitis in Koreans [Text] / J. H. Namkung, J. E. Lee, E. Kim [et al.] // Allergy. - 2007. - Vol. 62, № 8. - P. 934-942.

115. Increased circulating ANG II and TNF-a represents important risk factors in obese saudi adults with hypertension irrespective of diabetic status and BMI [Text] / N. M. Al-Daghri, L. S.Bindahman, O. S. AI-Attas [et al.] // PLoS One. - 2012. -Vol. 7, №12. - Art. e51255.

116. Independent association between inflammatory markers (C-reactive protein, interleukin-6, and TNF-alpha) and essential hypertension [Text] / L. E. Bautista, L. M. Vera, I. A. Arenas [et al.] // J. Hum. Hypertens. -2005.-Vol. 19, №2.-P. 149-154.

117. Inflammation and hypertension: the interplay of interleukin-6, dietary sodium and the renin-angiotensin system in humans [Text] / B.Chamarthi, G. H. Williams, V.Ricchiuti [et al.] // Am. J. Hypertens. - 2011. -Vol. 24, № 10.-P. 1143-1148.

118. Inflammation: a link between hypertension and atherosclerosis [Text] / V. Cachofeiro, M. Miana, B. Martin-Fernandez [et al.] // Curr. Hypertens. Rev - 2009. - Vol. 5, № 1. - P. 40-48.

119. Inflammatory cytokine gene variants in coronary artery disease patients in Greece [Text] / A.Manginas, A.Tsiavou, A.Chaidaroglou [et al.] // Coron. Artery Dis. - 2008. - Vol. 19, № 8. - P. 575-582.

120. Influence of proinflammatorycytokine gene polymorphism on childhood obesity [Text] / К. Popko, E. Görska, B. Pyrzak [et al.] // Eur. J. Med. Res. - 2009. -Vol. 14, suppl. 4. - P. 59-62.

121. Interaction between GNB3 C825T and ACE I/D polymorphisms in essential hypertension in Koreans [Text] / Y.Bae, C. Park, J. Han [et al.] // J. Hum.Hypertens. - 2007. - Vol. 21, № 2. - P. 159-166.

122. Involvement of tumor necrosis factor-alpha in angiotensin II-mediated effects on salt appetite, hypertension, and cardiac hypertrophy [Text] / S. Sriramula, M. Haque, D. S. Majid [et al.] // Hypertension. - 2008. - Vol. 51, №5.-P. 1345-1351.

123. Kleemann, R. Cytokines and atherosclerosis: a comprehensive review of studies in mice [Text] / R.Kleemann, S.Zadelaar, T.Kooistra // Cardiovasc Res. - 2008. - Vol. 79, № 3. - P. 360-376.

124. Knight, J. C. Allele-specific repression of lymphotoxin-alpha by activated В cell factor-1 [Text] / J. C. Knight, B. J. Keating, D. P. Kwiatkowski // Nat. Genet. - 2004. - Vol. 36, № 4. - P. 394-399.

125. Kreutz, R. Hypertension and cardiovascular end organ damage [Electronic resource] / R. Kreutz // Herz-Kreislauf-Netz / NationalesGenomforschungsnetz (National Genomics Research Network), University of Heidelberg. - Heidelberg, 2014. -Mode of access: http://www.herz-kreislauf-netz.de/index.php?id=13&L=l&BF=0/lostpw.php.

126. Lack of Association between Tumor Necrosis Factor-alpha -308 G/A Polymorphism and Risk of Developing Late-Onset Alzheimer's Disease in an Iranian Population [Text] / M.Manoochehri, K.Kamali, M.Rahgozar [et al.] // Avicenna J. Med.Biotechnol. -2009. - Vol. 1, №3. - P. 193-197.

127. Large-scale analysis of tumor necrosis factor a levels in systemic lupus erythematosus [Text] / C. E.Weckerle, D.Mangale, B. S. Franek [et al.] // Arthritis Rheum. - 2012. - Vol. 64, №9. - P. 2947-2952.

128. Large-scale association analysis of TNF/LTA gene region polymorphisms in type 2 diabetes[Text] / V. Boraska, N. W. Rayner, C. J. Groves [et al.] // BMC. Med. Genet. - 2010. - Vol. 11. - Art. 69.

129. Large-scalestudiesof the association between variation at the TNF/LTAlocus and susceptibility to type 2 diabetes [Text] / E. Zeggini, C. J. Groves, J. R. Parkinson [et al.] // Diabetologia. - 2005. - Vol. 48, № 10. - P. 2013-2017.

130. Larsen, C. Inflammation, cytokines and diabetes [Text] / C. Larsen // Endocrine Abstracts. - 2009. - Vol. 20. - Art. S2.2. - (1 llh European Congress of Endocrinology 2009, Istanbul, Turkey, 25-29 April 2009 / European Society of Endocrinology).

131. Late-onset tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome in multiple sclerosis patients carrying the TNFRSF1A R92Q mutation [Text] / T. Kiimpfel, L. A. Hoffmann, H. Rübsamen [et al.] // Arthritis Rheum. - 2007. - Vol. 56, № 8. - P. 2774-2783.

132. Lee, Y. H. Tumor necrosis factor-alpha promoter -308 A/G polymorphism and rheumatoid arthritis susceptibility: a meta-analysis [Text] / Y. H. Lee, J. D.Ji, G. G. Song // J.Rheumatol. - 2007. - Vol. 34, № 1. - P. 4349.

133. Li, C. Q.The association of the TNF-a Gene of G-308A genotypes in Chinese hyperuricemia patients and cardiovascular risk factors [Text] / C. Q. Li, F. Wang, Y. G. Wang // Molecular Cardiology of China. -2010.-№ l.-P. 29-32.

134. Li, J. J. Inflammation may be a bridge connecting hypertension and atherosclerosis [Text] / J. J. Li, J. L.Chen // Med. Hypotheses. - 2005. -Vol. 64, № 5.-P. 925-929.

135. Li, Y.Y. Tumor necrosis factor-alpha g308a gene polymorphism and essential hypertension: a meta-analysis involving 2244 participants [Text] / Y. Y. Li // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, № 4. - Art. e35408.

136. Liu, C. Pooled analyses of the associations of polymorphisms in the GRK4 and EMILIN1 genes with hypertension risk [Text] / C. Liu, B. Xi // Int. J. Med. Sei. - 2012. - Vol. 9, № 4. - P. 274-279.

137. Lymphotoxin beta receptor - dependent control of lipid homeostasis [Text] / J. C.Lo, Y.Wang, A. V. Tumanov [et al.] // Science. -2007. - Vol. 316, №5822. - P. 285-288.

138. Lymphotoxin-alpha and cardiovascular disease: clinical association and pathogenic mechanisms [Text] / J. J.Naoum, H. Chai, P. H. Lin[et al.]// Med. Sei. Monit. - 2006. - Vol. 12, № 7. - P.RA121-RA124.

139. Martinez-Aguayo, A. Genetics of hypertensive syndrome [Text] / A. Martinez-Aguayo, C. Fardella // Horm. Res. - 2009. - Vol. 71, № 5. - P. 253-259.

140. Mathew, C. G. P. The isolation of high molecular weight eukaryotic DNA [Text] / C. G. P. Mathew // Nucleic Acids / ed. by J. M. Walker. -Clifton, N.J., 1984. - P. 31-34. - (Methods in Molecular Biology ; vol. 2).

141. Mechanisms of endothelial dysfunction in obesity-associated hypertension [Text] / N. S. Lobato, F. P. Filgueira, E. H. Akamine [et al.] // Braz. J. Med. Biol. Res. - 2012. - Vol. 45, №5. - P. 392-400.

142. Mehra, V. C. Cytokines and cardiovascular disease [Text] / V. C.Mehra, V. S.Ramgolam, J. R. Bender // J. Leukoc. Biol. - 2005. - Vol. 78, №4.-P. 805-818.

143. Meta-analysis of the association of 4 angiotensinogen polymorphisms with essential hypertension: a role beyond M235T? [Text] / T. V. Pereira,A. C. Nunes,M. Rudnicki [et al.] // Hypertension. - 2008. - Vol. 51, № 3. - P.778-783.

144. Meta-analysis of TNF 308 G/A polymorphism and type 2 diabetes mellitus [Text] / R. N. Feng, C. Zhao, C. H. Sun [et al.] // PLoS. One. -2011.-Vol. 6, №4.-Art. el 8480.

145. Metagenomic study of single-nucleotide polymorphism within candidate genes associated with type 2 diabetes in an Indian population [Text] / P. N.Mukhopadhyaya, A.Acharya, Y.Chavan [et al.] // Genet. Mol. Res. - 2010. - Vol. 9, № 4. - P. 2060-2068.

146. Nishiyama, A. New approaches to blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system: overview of regulation of the renin-angiotensin-aldosterone system [Text] / A. Nishiyama, S. Kim-Mitsuyama // J. Pharmacol. Sei. - 2010. - Vol. 113, №4.-P. 289-291.

147. Niu, W. Association of a-adducin and G-protein ß3 genetic polymorphisms with hypertension: a meta-analysis of Chinese populations [Text] / W. Niu, Y. Qi // PLoS. One. - 2011. - Vol. 6, № 2. - Art. el7052.

148. Normal-weight obese syndrome: early inflammation? [Text] / A. de Lorenzo, V.Del Gobbo,M. G. Premrov [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. -2007. - Vol. 85, № 1. - P. 40-45.

149. Peng, C.Y. Association of TNF-a gene-308G/A polymorphism with essential hypertension in Han racial origin in Hunan [Text] / C.-Y. Peng, C.-L. Zhou, Q.-Z. He // Chin. J. Clin. Pharmacol. Ther. - 2011. - Vol. 1. - P. 57-60.

150. Peripheral receptor targets for analgesia: novel approaches to pain treatment [Text] / ed. by E. C. Brian. - Hoboken, N.J. : John Wiley Sons, 2009.-541 p.

151. Plasma interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha can predict coronary endothelial dysfunction in hypertensive patients [Text] / M. Naya, T. Tsukamoto, K. Morita [et al.] // Hypertens. Res. - 2007. - Vol. 30, № 6.-P. 541-548.

152. Polonikov,'A. V. CYP2E1 gene promoter polymorphism-1293G > C increases the risk of essential hypertension in men with alcohol abuse

[Text] / A. V. Polonikov, V. P. Ivanov, M. A. Solodilova // Bui. Exp. Biol. Med.-2013.-Vol. 155, №6.-P. 734-737.

153. Polymorphism Gly460Trp of alpha-adducin gene and predisposition to essential hypertension. The role of gene-environment interactions in the development of the disease in Russian population [Text] / A. V. Polonikov, D. V. Ushachev, A. M. Shestakov [et al.] // Kardiologiia. -2011.-Vol. 51,№ 10.-P. 33-39.

154. Polymorphism in the tumour necrosis factor receptor II gene is associated with circulating levels of soluble tumour necrosis factor receptors in rheumatoid arthritis [Text] / J. R. Glossop, P. T. Dawes, N. B, Nixon [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2005. -Vol. 7, № 6. - P. R1227-R1234.

155. Polymorphism of tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) gene promoter, circulating TNF-alpha level, and cardiovascular risk factor for ischemic stroke [Text] / G. Cui, H. Wang, R. Li [et al.] // J. Neuroinflammation. -2012.-Vol. 9.-P. 235.

156. Polymorphisms of the insertion/deletion ACE and M235T AGT genes and hypertension: surprising new findings and meta-analysis of data [Text] / A. Mondry, M. Loh, P. Lui [et al.] // BMCNephrol. - 2005. - Vol.6. -Art. 1.

157. Polymorphisms of TNF-alpha and LT-alpha genes in multiple myeloma [Text] / K. Kadar, M. Kovacs, I.Karadi [et al.] // Leuk. Res. - 2008. -Vol. 32, № 10.-P. 1499-1504.

158. Polymorphisms of tumor necrosis factor-alpha and breast cancer risk: a meta-analysis [Text] / C. Shen, H. Sun, D. Sun [et al.] // Breast. Cancer. Res. Treat. - 2011. - Vol. 126, № 3. - P. 763-770.

159. Polymorphisms of tumor necrosis factor-alpha but not MDR influence response to medical therapy in pediatric-onset inflammatory bowel disease [Text] / S. Cucchiara, A. Latiano, O. Palmieri [et al.] // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2007. - Vol. 44, № 2. - P. 171-179.

160. Pomp, D. Obesity genes: so close and yet so far...[Text] / D. Pomp, K. L. Mohlke // J. Biol. - 2008. - Vol. 7, № 9. - P. 36.

161. Regeneration of perivascular nerve and role of angiotensin receptors [Text] / N. Hobara, M. Goda, N Yoshida [et al.] // YakugakuZasshi. -2010. - Vol. 130. № 9. - P. 1189-1195.

162. Regulation of blood pressure and salt homeostasis by endothelin [Text] / D. E.Kohan, N. F.Rossi, E. W. Inscho [et al.] // Physiol. Rev. - 2011. -Vol.91, №1,- P. 1-77.

163. Relationship between iris constitution analysis and TNF-alpha gene polymorphism in hypertensives [Text] / C. S. Yoo, W. J. Hwang, S. H. Hong [et al.] // Am. J. Chin. Med. - 2007. - Vol. 35, № 4. - P. 621-629.

164. Relationship of the tumor necrosis factor-alpha -308 A/G promoter polymorphism with insulin sensitivity and abdominal fat distribution in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus [Text] / M. Furuta, Y. Yano, K. Ito [et al.] // Diabetes. Res. Clin. Pract. - 2002. - Vol. 56, № 2. - P. 141-145.

165. Risk factors for ischaemic and intracerebralhaemorrhagic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study): a case-control study [Text] / M. J. O'Donnell, D. Xavier, L. Liu [et al.] // Lancet. - 2010. - Vol. 376, № 9735. - P. 112-123.

166. Role of TNF-alpha in vascular dysfunction [Text] / H. Zhang, Y. Park, J. Wu [et al.] // Clin. Sci. (Lond). - 2009. - Vol. 116, № 3. - P. 219230.

167. Roles of tumor necrosis factor alpha gene polymorphisms, tumor necrosis factor alpha level in aqueous humor, and the risks of open angle glaucoma: a meta-analysis [Text] / X. Xin, L. Gao, T. Wu [et al.] // Mol. Vis. -2013.-Vol. 19.-P. 526-535.

168. Savoia, C. Vascular inflammation in hypertension and diabetes: molecular mechanisms and therapeutic interventions [Text] / C. Savoia, E. L. Schiffrin // Clin. Sci. (Lond). - 2007. - Vol. 112, № 7. - P. 375-384.

169. Sell, H. The adipocyte-myocyte axis in insulin resistance [Text] / H.Sell, D.Dietze-Schroeder, J. Eckel// Trends Endocrinol.Metab. - 2006. -Vol.17, №10.-P.416-422.

170. Significance of heritability in primary and secondary pediatric hypertension [Text] / R. F. Robinson, D. L. Batisky, J. R. Hayes [et al.] // Am. J. Hypertens. - 2005. - Vol. 18, № 7. - P. 917-921.

171. Silva, P. M. From endothelial dysfunction to vascular occlusion: role of the renin-angiotensin system [Text] / P. M. Silva // Rev. Port. Cardiol. -2010. - Vol. 29, № 5. - P. 801-824.

172. Single nucleotide polymorphisms in the tumor necrosis factor-alpha gene promoter region alter the risk of psoriasis vulgaris and psoriatic arthritis: ameta-analysis [Text] / J. Zhu, H. Qu, C. Xiaoguang [et al.] // PLoS ONE. - 2013. - Vol. 8, № 5. - Art. e64376.

173. Sookoian, S. C. Meta-analysis on the G-308A tumor necrosis factor alpha gene variant and phenotypes associated with the metabolic syndrome [Text] / S. C. Sookoian, C. González, C. J. Piróla // Obes. Res. -2005.-Vol. 13, № 12.-P. 2122-2131.

174. Strokerisk factorsand subtypes in differentage groups: a hospital-basedstudy [Text] / C. Y. Wu, H. M. Wu, J. D. Lee [et al.] // Neurol. India.-2010.-Vol. 58, №6.-P. 863-868.

175. Study of genetic polymorphisms in the tumor necrosis factor alpha promoter region in Spanish patients with psoriasis [Text] / E. Gallo, T. Cabaleiro, M. Roman [et al.] // Actas. Dermosifiliogr. - 2012. - Vol. 103, № 4. -P. 301-307.

176. The +252A/Gpolymorphism in the lymphotoxin-ageneincreases the risk of asthma: a meta-analysis [Text] / M. Yang, X. Fu, Y. Zhang [et al.] // Respirology. - 2012. -Vol. 17, №8.-P. 1229-1236.

177. The -308G/A of tumor necrosis factor (TNF)-a and 825C/T of guanidine nucleotide binding protein 3 (GNB3) are Associated with the Onset of Acute Myocardial Infarction and Obesity in Taiwan [Text] / W.-T. Chang,

Y.-C. Wang, C.-C. Chen [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2012. - Vol. 13, № 2. - P. 1846-1857.

178. The G-308A promoter variant of the tumor necrosis factor-alpha gene is associated with hypertension in adolescents harboring the metabolic syndrome [Text] / S. Sookoian,S. I. Garcia,T. F. Gianotti [et al.] // Am. J. Hypertens.-2005.-Vol. 18, № 10.-P. 1271-1275.

179. The genetic basis of essential hypertension [Text] / P. Puddu, G. M. Puddu, E. Cravero [et al.] // ActaCardiol. - 2007. - Vol. 62, № 3. - P. 281-293.

180. The HLA class III subregion is responsible for an increased breast cancer risk [Text] / M. M. de Jong, I. M. Nolte, E. G. de Vries [et al.] // Hum. Mol. Genet.-2003.-Vol. 12, № 18.-P. 231 1-2319.

181. The lymphotoxin-a 252A>G polymorphism and breast cancer: a meta-analysis [Text] / P. Zhou, W. Huang, X. Chu [et al.] // Asian. Pac. J. Cancer Prev. - 2012. -Vol. 13, №5.-P. 1949-1952.

182. The relationship between inflammation and arterial stiffness in patients with essential hypertension [Text] / P.Kampus, P.Muda, J.Kals [et al.] //Int. J.Cardiol. -2006. -Vol. 112, № 1.-P. 46-51.

183. The TNF-alpha-238 polymorphism and cancer risk: a metaanalysis [Text] / P. Zhou, G. Q. Lv, J. Z. Wang [et al.] // PLoS One. - 2011. -Vol. 6, № 7. - Art. e22092.

184. The TNF-a -308 polymorphism may affect the severity of Crohn's disease [Text] / G. Santana, M. T. Bendicho, T. C. Santana // Clinics. (Sao Paulo). -2011.-P. 66, № 8.-P. 1373-1378.

185. The TNF-a, IL-IB and IL-10polymorphisms and risk for hepatocellularcarcinoma: a meta-analysis [Text] / Y. Yang, C. Luo, R. Feng [et al.] // J. Cancer Res. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 137, № 6. - P. 947-952.

186. TNF-alpha -308G>A and -1031 T>C tumor necrosis factor gene polymorphisms in Tunisian patients with coronary artery disease [Text] / L.

Ghazouani, S. B. Khalifa, N. Abboud [et al.] // Clin. Chem. Lab. Med. - 2009. -Vol. 47, № 10.-P. 1247-1251.

187. TNF-alpha G-308A polymorphism is associated with rheumatic fever and correlates with increased TNF-alpha production [Text] / N. Sallakci, G. Akcurin, S. Köksoy[et al.] // J. Autoimmun. - 2005. - Vol. 25, № 2. - P. 150-154.

188. TNF-alpha gene promoter -238G>A and -308G>A polymorphisms alter risk of psoriasis vulgaris: a meta-analysis [Text] / C. Li, G. Wang, Y.GaoJ [et al.] // Invest.Dermatol. - 2007. - Vol. 127, № 8. - P. 18861892.

189. TNF-alpha induces endothelial dysfunction in diabetic adults, an effect reversible by the PPAR-gamma agonist pioglitazone [Text] / F. M. Martens, T. J.Rabelink, J. op "t Roodt // Eur. Heart J. -2006. - Vol. 27, № 13. -P. 1605-1609.

190. TNFRSF1B +676 T>G polymorphism predicts survival of non-small cell lung cancer patients treated with chemoradiotherapy [Text] / X. Guan, Z. Liao, H. Ma [et al.] // BMC Cancer. - 2011. - Vol. 11. - P. 447.

191. TNF-a and TNF-ß gene polymorphism in Saudi rheumatoid arthritis patients [Text] / H. Al-Rayes, R. Al-Swailem, M. Albelawi [et al.] // Clin. Med. Insights. Arthritis Musculoskelet. Disord. - 2011. - Vol. 4. - P. 5563.

192. TNF-a and TNF-ß polymorphisms are associated with susceptibility to osteoarthritis in a Korean population [Text] / L. Han, J. H. Song, J. H. Yoon [et al.] // Korean J. Pathol. - 2012. - Vol. 46, № 1. - P. 30-37.

193. Tolide-le, H. Association between tumor necrosis factor-a-308G/A polymorphism and multiple sclerosis: a systematic review and metaanalysis [Text] / H. Tolide-le, H. R. Tabatabaee, E. Kamali-Sarvestani // Iran. J. Med. Sei. - 2014. - Vol. 39, № 1. - P. 2-10.

194. Tumor necrosis factor (tnf)-tnf receptor gene polymorphisms and their serum levels in Korean women with endometriosis [Text] / J.

SooChae, K. Hoon, J. ChulByung [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2008. -Vol. 60, № 1.-P. 432-439.

195. Tumor necrosis factor alpha -238G>A genotype alters postprandial plasma levels of free fatty acids in obese individuals with type 2 diabetes mellitus [Text] / B. Fontaine-Bisson, T. M. Wolever, J. L. Chiasson [et al.] // Metabolism. - 2007. - Vol. 56, № 5. - P. 649-655.

196. Tumor necrosis factor alpha-308 and lymphotoxin alpha+252 genetic polymorphisms and the susceptibility to non-Hodgkin lymphoma in Egypt [Text] / A. Ibrahim, H. Abdel Rahman, M. Khorshied [et al.] // Leuk. Res. - 2012. - Vol. 36, № 6. - P. 694-698.

197. Tumor necrosis factor alpha -308 gene locus promoter polymorphism: an analysis of association with health and disease [Text] / M. M. Elahi, K. Asotra, B. M. Matata [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. -2009. - Vol. 1792, № 3. - P. 163-172.

198. Tumor necrosis factor receptor gene polymorphisms in Crohn's disease: association with clinical phenotypes [Text] / K. A. Waschke, A. C. Villani, S. Vermeire [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 100, № 5. -P. 1126-1133.

199. Tumor necrosis factor receptor superfamily, member IB haplotypes increase or decrease the risk of inflammatory bowel diseases in a New Zealand caucasian population [Text] / L. R. Ferguson, D. Y. Han, C. Huebner [et al.] //Gastroenterol. Res.Pract. - 2009. - Vol. 2009. - Art. 591704.

200. Tumor necrosis factor-alpha G-308A gene polymorphism and coronary heart disease susceptibility: an updated meta-analysis [Text] / H. F. Zhang, S. L. Xie, J. F. Wang [et al.] // Thromb. Res. - 2011. - Vol. 127, № 5. -P. 400-405.

201. Tumor necrosis factor-alpha gene -308G>A polymorphism is associated with ST-elevation myocardial infarction and with high plasma levels of biochemical ischemia markers [Text] / R. Antonicelli, F. Olivieri, L. Cavallone [et al.] // Coron. Artery. Dis. - 2005. - Vol. 16, № 8. - P. 489-493.

202. Tumor necrosis factor-alpha in mechanic trauma plasma mediates cardiomyocyte apoptosis [Text] / S. Li, X. Jiao, L. Tao [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2007. - Vol. 293, № 3. - P. H1847-H1852.

polymorphonuclear leukocyte-reduced nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate oxidase in hypertension [Text] / R.Mazor, O.Itzhaki, S.Sela [et al.] // Hypertension.-2010.-Vol. 55, №2.-P. 353-362.

204. Tumor necrosis factor-a reduces argininosuccinate synthase expression and nitric oxide production in aortic endothelial cells [Text] / B. L. Goodwin, L. C. Pendleton, M. M. Levy [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2007. - Vol. 293, № 2. - P. HI 115-H1121.

205. Variation in inflammation-related genes and risk of incident nonfatal myocardial infarction or ischemic stroke [Text] / J. C. Bis, S. R. Heckbert, N. L. Smith [et al.] // Atherosclerosis. - 2008. - Vol. 198, № 1. - P. 166-173.

206. Varughese, G. I. Hypertension in patients with type-II diabetes: relation to urinary albumin excretion, endothelial function and inflammation [Text] / G. I. Varughese, G. Y. Lip // J. Hum. Hypertens. - 2005. - Vol. 19, № 6.-P. 421-424.

207. Wang, Q. Molecular genetics of coronary artery disease [Text] / Q. Wang // Curr. Opin. Cardiol. - 2005. - Vol. 20, №3,-P. 182-188.

208. Waters, J. P. Tumour necrosis factor in infectious disease [Text] / J. P. Waters, J. S. Pober, J. R. Bradley // J. Pathol. - 2013. - Vol. 230, № 2. -P. 132-147.

209. Xie, C. A meta-analysis on the association between three promoter variants of TNF- a and Crohn's disease [Text] / C. Xie, X. F. Liu, M. S. Yang // Mol. Biol. Rep. - 2012. - Vol. 39, № 2. - P. 1575-1583.

210. Zhang, C. The role of inflammatory cytokines in endothelial dysfunction [Text] / C. Zhang // Basic Res. Cardiol. - 2008. - Vol. 103, № 5. -

203. Tumor necrosis factor-alpha: a possible priming agent for the