РОЛЬ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА ФИЛАГГРИНА В ФОРМИРОВАНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ИСТИННОЙ ЭКЗЕМЫ У НАСЕЛЕНИЯ ЦЕНТРАЛЬНОГО ЧЕРНОЗЕМЬЯ РОССИИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Беляева Татьяна Михайловна

• Беляева Татьяна Михайловна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Беляева Татьяна Михайловна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Молекулярные основы этиопатогенеза экземы

1.2. Полно-геномные исследования экземы

1.3. Медико-биологические и молекулярно-генетические характеристики

филаггрина

Глава 2.Материал и методы исследования

2.1. Дизайн исследования, характеристика групп исследования

2.2. Отбор полиморфных локусов для исследования

2.3. Молекулярно-генетические методы

2.4. Методы статистического анализа

Глава 3. Вклад полиморфизма гена филаггрина в подверженность к развитию хронической истинной экземы

3.1. Исследование ассоциаций полиморфных локусов гена филаггрина с формированием хронической истинной экземы

3.2. Анализ пол-специфических эффектов полиморфных локусов гена филаггрина при формировании хронической истинной экземы

3.2.1 Связь полиморфных локусов гена филаггрина с развитием хронической истинной экземы у женщин

3.2.2 Вовлеченность полиморфных локусов гена филаггрина в формирование хронической истинной экземы у мужчин

3.3. Функциональное значение полиморфных локусов гена ГЬО,

ассоциированных с развитием хронической истинной экземы

Обсуждение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Электронное приложение......................................................... 0,2 МЬ

2

Список сокращений

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота ПЦР — полимеразная цепная реакция ХИЭ - хроническая истинная экзема TFs - транскрипционные факторы

TFBS - сайт связывания с транскрипционными факторами

Motif - регуляторный мотив ДНК

Prox reg - проксимальная транскрипционная регуляция

Dist reg - дистальная транскрипционная регуляция

DNAse - регион гиперчувствительности к ДНКазе-1

FDR - частота ложноположительных результатов

FLG - филаггрин

miRNA - микро-РНК

GWAS -полно-геномные исследования

SNP -однонуклеотидный полиморфизм

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «РОЛЬ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА ФИЛАГГРИНА В ФОРМИРОВАНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ИСТИННОЙ ЭКЗЕМЫ У НАСЕЛЕНИЯ ЦЕНТРАЛЬНОГО ЧЕРНОЗЕМЬЯ РОССИИ»

Введение Актуальность темы исследования

Экзема - острое или хроническое рецидивирующее аллергическое заболевание кожи, формирующееся под влиянием экзогенных и эндогенных триггерных факторов и характеризующееся появлением полиморфной сыпи, острой воспалительной реакцией, обусловленной серозным воспалением кожи, и сильным зудом (Федеральные клинические рекомендации, 2016). Распространенность экземы среди населения мира составляет 10-20% (Zhu J. et al., 2019; Minzaghi D. et al., 2019). При этом встречаемость экземы в странах Западной Европы выше, чем в странах Восточной Европы, Африки, Центральной Азии и Китае (Kim J.E. et al., 2016). Заболевание оказывает серьезное негативное влияние на качество жизни больных (Wallmeyer L. et al.,

2017). Экзема распространена у 10-20% детей, нередко манифестирует в раннем детстве, причем до 45% всех случаев заболевания проявляется в первые 6 месяцев жизни (Tanjung C. et al., 2017; Chovatiya R. et al., 2019). Согласно данным литературы, в США общие экономические затраты на лечение экземы составляют более 4,2 млрд. долларов в год (Margolis D.J. et al.,

2018).

Экзема является мультифакторным заболеванием, развитие которого определяется полигенной основой (наследственная предрасположенность предопределяет различные нарушения со стороны кожных покровов, нервной, эндокринной, иммунной систем) и действием провоцирующих факторов экзогенной (бактериальные и грибковые инфекционные агенты, химические вещества, физические факторы, лекарственные препараты, пищевые продукты) и эндогенной (антигены микроорганизмов из очагов хронической инфекции) природы (Федеральные клинические рекомендации, 2016; Завадский В.Н. 2018; Kim J.E. et al., 2016; Al-Shobaili H.A. et al., 2016; Rerknimitr P. et al., 2017; Martin M.J. et al., 2020). Близнецовые и семейные исследования свидетельствуют о существенной роли наследственных факторов (72-90%) в формировании экземы (Kim K.W. et al., 2015; Al-Afif

K.A.M. et al., 2019; Johansson Ä. et al., 2019). Вероятность возникновения заболевания составляет около 40% при наличии экземы у одного из родителей, и этот показатель достигает уровня 50-60% при наличии заболевания у обоих родителей (Федеральные клинические рекомендации, 2016).

Степень разработанности темы исследования

Изучению молекулярно-генетических основ экземы посвящено достаточно большое количество работ (Гималова Г.Ф. и др., 2016; Esparza-Gordillo J. et al., 2009; Sun L. et al., 2011; Paternoster L. et al., 2011, 2015; Hirota T. et al., 2012; Weidinger S. et al., 2013; Baurecht H. et al., 2015; Schaarschmidt H. et al., 2015; Kim K.W. et al., 2015; Marenholz I. et al., 2015; Gimalova G.F. et al., 2016; Johansson Ä. et al., 2019). Активно проводится поиск генетических детерминант заболевания с использованием методов полно-геномного анализа ассоциаций (GWAS). К настоящему времени (февраль 2020г.), согласно данным GWAS каталога (https://www.ebi.ac.uk/gwas/efotraits/EF0_0000274), в мире различными научными коллективами проведено одиннадцать полно-геномных исследований экземы (в зарубежных литературных источниках синонимом экземы является атопический дерматит [MIM 603165] (Baurecht H. et al., 2015; Kantor R. et al., 2016; Weidinger S. et al., 2016)), в результате которых выявлено более 100 GWAS-значимых полиморфных локусов, вовлеченных в формирование заболевания (Esparza-Gordillo J. et al., 2009; Sun L. et al., 2011; Paternoster L. et al., 2011, 2015; Hirota T. et al., 2012; Weidinger S. et al., 2013; Baurecht H. et al., 2015; Schaarschmidt H. et al., 2015; Kim K.W. et al., 2015; Marenholz I. et al., 2015; Johansson Ä. et al., 2019). Однако, при этом, следует отметить, что лишь небольшое количество GWAS-значимых для экземы полиморфных локусов реплицированы в различных популяциях.

Важный вклад в формирование подверженности к развитию экземы вносят мутации в гене филаггрина (Marenholz I. et al., 2015; Bin L. et al., 2016; Chan A. et al., 2018). Различными научными коллективами активно изучаются ассоциации мутаций гена филаггрина, связанных с потерей функции (loss-of-function variants), с формированием экземы (Visser M.J. et al., 2014; Meng L. et

al., 2014; Park K.Y. et al., 2016; On H.R. et al., 2017; Margolis D.J. et al., 2018; Moosbrugger-Martinz V. et al., 2019). Так же показаны ассоциации ряда полиморфных локусов гена филаггрина с развитием экземы и по данным полно-геномных исследований (Sun L. et al., 2011; Baurecht H. et al., 2015; Schaarschmidt H. et al., 2015; Marenholz I. et al. 2015; Paternoster L. et al., 2015). При этом, следует отметить, что подавляющее число работ, направленных на поиск молекулярно-генетических маркеров, ассоциированных с развитием экземы, выполнено за рубежом, а в России такие исследования единичные (Гималова Г.Ф. и др., 2016; Gimalova G.F. et al., 2016), что диктует необходимость продолжения проведения исследований молекулярно-генетических основ экземы в различных популяциях России.

Цель исследования Изучить вовлеченность полиморфных локусов гена филаггрина в формирование хронической истинной экземы у населения Центрального Черноземья России.

Задачи исследования

1. Выявить ассоциации полиморфных локусов гена филаггрина c развитием хронической истинной экземы.

2. Оценить связь гаплотипов полиморфных локусов гена филаггрина с формированием заболевания.

3. Провести анализ SNP^SNP взаимодействий, ассоциированных с развитием хронической истинной экземы.

4. Установить пол-специфические эффекты полиморфных локусов гена филаггрина, определяющих подверженность к хронической истинной экземе.

5. Рассмотреть функциональные эффекты полиморфизма гена филаггрина, связанного с развитием заболевания.

Научная новизна Впервые установлена вовлеченность полиморфизма гена FLG в формирование хронической истинной экземы (ХИЭ) у жителей Центрального Черноземья России. Реплицированы ассоциации девяти GWAS-значимых

полиморфных локусов. Определены полиморфные варианты гена FLG, являющиеся «рисковыми» для возникновения заболевания. Выявлены гаплотипы и х взаимодействия полиморфных локусов гена ЕЬО, связанные с формированием хронической истинной экземы. Установлен более значимый вклад полиморфизма гена ЕЬО в подверженность к заболеванию у женщин в сравнении с мужчинами. Выявлены выраженные функциональные эффекты 10 Б^Рб гена филаггрина, определяющие вовлеченность в развитие заболевания 38 генов-кандидатов. Показаны конкретные биологические пути, лежащие в основе ассоциаций генов-кандидатов с развитием хронической истинной экземы.

Теоретическая и практическая значимость

Результаты диссертационной работы расширяют представления о молекулярно-генетических детерминантах формирования хронической истинной экземы и роли полиморфизма гена филаггрина в развитии заболевания. Полученные в ходе исследования данные, могут использоваться в практической дерматологии при профилактических осмотрах (обследовании) клинически здоровых индивидуумов для формирования среди них групп повышенного риска развития экземы. Кроме того, результаты настоящего исследования могут использоваться при повышении квалификации медработников и при чтении специальных курсов по медицинской и клинической генетике, дерматовенерологии в вузах медицинского профиля.

Результаты данной работы применяются в практической деятельности врачей - дерматовенерологов ОБУЗ «Курский областной клинический кожно-венерологический диспансер», а также в учебной деятельности ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет».

Методология и методы исследования

Диссертационная работа выполнена в дизайне «больные-контроль» на репрезентативных выборках пациентов с хронической истинной экземой (п=350) и контрольной группы (п=306). Отбор Б^Рб для данного молекулярно-

7

генетического исследования осуществлен в соответствии с современными требованиями (значимые ассоциации с хронической истинной экземой в предыдущих исследованиях, регуляторный эффекты, влияние на экспрессию генов и др.). Анализ полиморфных локусов гена FLG проводили в НИЛ «Молекулярной генетики человека» НИУ БелГУ с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) синтеза ДНК в режиме реального времени на термоциклере CFX-96. Статистическая обработка полученных данных проводилась современными методами с использованием таких программ как gPLINK, Haploview, MDR, MB-MDR, Quanto, с учетом ковариат и оценкой мощности установленных ассоциаций. Оценка функционального значения рассматриваемых полиморфных локусов гена FLG, ассоциированных с развитием ХИЭ и сильно сцепленых (r2>0,80) с ними SNPs (несинонимические замены, регуляторный потенциал, связи с экспрессией генов, общие биологические пути) выполнялась с помощью современных мировых баз данных (HaploReg, eEnsembl, GTExportal, Gene Ontology, GeneMANIA).

Положения, выносимые на защиту

1. Полиморфизм гена FLG определяет подверженность к развитию хронической истинной экземы у жителей Центрального Черноземья России.

2. Альтернативные аллели rs3126085 и rs12144049 гена FLG ассоциированы с повышенным риском возникновения заболевания.

3. Существенный вклад в развитие хронической истинной экземы вносят гаплотипы и SNP х SNP взаимодействия полиморфных локусов гена FLG.

4. Ассоциации полиморфизма гена FLG с хронической истинной экземой характеризуются половым диморфизмом.

5. Основными биологическими путями, лежащими в основе вовлеченности 38 генов-кандидатов в формирование заболевания, являются дифференцировка кератиноцитов и кератинизация, развитие эпидермиса, формирование кожного барьера и регулирование водного обмена в коже, процессы, опосредованные кальций-связывающими белками и в том числе кальмодулином, запрограммированная гибель клеток.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов диссертационной работы подтверждается репрезентативным объёмом выборок, включенных в исследование, обработкой полученных данных современными генетико-статистическими методами с использованием биоинформатических он-лайн ресурсов.

Материалы диссертационного исследования были представлены на российских и международных конференциях: шестой международной дистанционной научной конференции, посвященной 80-летию Курского государственного медицинского университета «Инновации в медицине» (Курск, 2014), IV, V Междисциплинарном медицинском форуме «Актуальные вопросы совершенствования медицинской помощи и профессионального медицинского образования» (Белгород, 2019, 2020), II Науково-практично! штернет-конференцп з мiжнародною участю «Мехашзми розвитку патолопчних процешв i хвороб та !хня фармаколопчна корекщя» (Харкiв,

2019), XXVI Всероссийской конференции молодых учёных с международным участием «Актуальные проблемы биомедицины - 2020» (Санкт-Петербург,

2020), Международной научной конференции, посвященной 85-летию Курского государственного медицинского университета «Университетская наука: взгляд в будущее» (Курск, 2020), II Науково-практично! конференцп студенлв та молодих вчених з мiжнародною участю «Вщ експериментально! та клшчно! патофiзiологil до досягнень сучасно! медицини i фармацil» (Харкiв, 2020).

Личный вклад

Автором определены цель и задачи настоящего исследования, а также

разработаны подходы для их решения, выполнено клиническое обследование

больных хронической истинной экземой и индивидуумов контрольной

группы, осуществлен сбор анамнестических данных. Соискатель лично

участвовал в проведении молекулярно-генетических исследований, выполнил

статистическую обработку данных используя современные методы генетико-

эпидемиологического анализа и обобщил полученные результаты. По итогам

9

данной работы лично автором подготовлены основные публикации, проведена апробация результатов, написана и оформлена рукопись.

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 10 печатных работ, в том числе 1 статья в научном издании, включенном в мировые базы Web of Science, Scopus и 2 статьи в журналах из перечня рецензируемых научных изданий, рекомендованных ВАК.

Объём и структура диссертации Диссертационная работа изложена на 151 страницах машинописного текста и состоит из введения, основных глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результатов исследования), обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и электронного приложения. Диссертация иллюстрирована 35 рисунками и 26 таблицами. Библиографический список включает 153 литературных источника, из них 23 - отечественных и 130 - зарубежных.

ГЛАВА I. Обзор литературы 1.1. Молекулярные основы этиопатогенеза экземы

Экзема является распространенным хроническим заболеванием, характеризующимся воспалением кожи. От нее, по оценкам ученых, страдают около сорока миллионов человек по всему миру (Plötz S.G. et al., 2014), и заболеваемость ею продолжает расти.

С точки зрения общего понятия экзема - это острое или хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание кожи, вызываемое различными экзогенными и эндогенными факторами, характеризующееся полиморфной сыпью и зудом (Скрипкин Ю.К. и др., 2014; Brown S.J. et al., 2016).

С клинической точки зрения для экземы, в том числе истинной, присущ особый симптомо-комплекс: серозные колодцы, зуд и эволюционный полиморфизм, которые в свою очередь приводят к обезвоживанию эпидермиса на пораженных участках (Thomsen S.F., 2014). Преобладающие в клинической картине острой экземы серозные (экзематозные) колодцы, представляющие собой эрозии на месте вскрывшихся пузырьков и обильно отделяющие серозный экссудат, а также упоминание о их наличии в анамнезе при хронической экземе, можно считать патогномоничным признаком экземы. Благодаря этим симптомам, пациенты с экземой обычно имеют значительное снижение качества жизни, так как в первую очередь испытывают зуд, нарушения сна и снижение психологического благополучия (Jeon C. et al., 2017; Wallmeyer L. et al., 2017; Solomon I. et al., 2019; Kim B. et al., 2020).

Учитывая все выше сказанное, экзему следует считать, как это принято среди российского научного дерматологического сообщества, отдельной нозологией.

Экзема формируется в результате воздействия сложного комплекса этиологических и патогенетических факторов, в том числе нейроэндокринных, метаболических, инфекционно-аллергических, вегето-сосудистых и наследственных (Sehgal V.N. et al., 2015; Kim J. et al., 2019).

Заболевание вызывается многообразным и многогранным рядом экзогенных триггерных факторов: (бактериальными, грибковыми и вирусными инфекционными агентами, химическими и биологическими веществами, физическими факторами, лекарственными средствами и медикаментами, пищевыми продуктами, косметическими средствами и др.) и эндогенных факторов (генетической предрасположенностью, патологией имунной системы, наличием сенсибилизации к различным аллергенам, наличием инфекционных и неинфекционных заболеваний, антигенными свойствами микроорганизмов из очагов хронической инфекции, гиперреактивностью кожи) (Park K.D. et al., 2016; Bonamonte D. et al., 2019).

Экзогенные воздействия невероятно многообразны. В настоящее время в литературе описано более 3500 веществ, способных участвовать в процессах сенсибилизации кожи, и перечень их продолжает расти (Льюаллен Р.И. и др., 2016). Наиболее значимыми аллергенами являются: металлы, клейкие вещества, косметические средства, лекарственные средства, красители, пищевые продукты, растения и др. (Campana R. et al., 2017).

Немаловажное место в этиологии экземы занимают неспецифические раздражители (ирританты). Неспецифические провоцирующие факторы также очень разнообразны, к ним относятся: физические факторы - механическое воздействие (давление, трение), высокие и низкие температуры, повышенная или пониженная влажность, неблагоприятные сезонные метеофакторы, мытье с мочалкой, потоотделение, ношение одежды из шерсти и синтетики, ультрафиолетовые, инфракрасные или рентгеновские лучи, ионизирующая радиация, электрический ток, лазерное излучение; химические факторы -концентрированные кислоты, щелочи, соли, сложные органические соединения и пр.; биологические факторы - крапива, лютик, борьщевик, гусеницы, медузы и т.д. (Льюаллен Р.И. и др., 2016). При сочетанном взаимодействии ирритантов и аллергенов вероятность развития экземы резко возрастает (Тамразова О.Б. и др., 2016).

Кроме того, широкий спектр поведенческих и экологических факторов риска (например, грудное вскармливание, курение, социально-экономический статус, жилье) влияет на риск развития экземы (Beasley R. et al., 2015; TaylorRobinson D.C. et al., 2016; Kim S.Y. et al., 2017). Так, заболеваемость экземой существенно варьируется в зависимости от возраста и является самой высокой в первый год жизни, особенно у детей с высоким социально-экономическим статусом (Ban L. et al., 2018). В научном сообществе прослеживается очевидная связь между высоким социально-экономическим статусом и возникновением экземы (Taylor-Robinson D.C. et al., 2016), при этом причины для обратной социальной зависимости неясны. Также в литературе указывается на этнические и половые различия при возникновении рассматриваемого заболевания. Первое (то есть социальная зависимость) объясняется факторами ранней жизни (отказ от курения во время беременности, грудное вскармливание и меньшее число братьев и сестер, стресс во время беременности) (Pyun B.Y. 2015; Taylor-Robinson D.C. et al., 2016; Chan C.W.H. et al., 2018) и может быть связано с иными различными факторами риска окружающей среды, такими как диета, условия жизни дома или снижение воздействия ультрафиолетового света (Flohr C. et al., 2014; Thyssen J.P. et al., 2015). Второе (этническая и половая зависимость) может быть связано с различными иммунными реакциями мальчиков и девочек в раннем детстве (Muenchhoff M. et al., 2014; Kanda N. et al., 2019), и с разными воздействиями окружающей среды (таких как, например, мыло/шампунь (Clough S. et al., 2011; Solomon I. et al., 2019)) в пожилом возрасте.

До настоящего времени не выделено ни одного фактора, который был бы определяющим для этиологии экземы. Все они в определенной мере по отдельности и в совокупности, а чаще выступая в сложных взаимоотношениях, оказывают свое влияние на ее развитие, то есть экзема имеет многофакторную этиологию (Stefanovic N. et al., 2020).

Патогенез экземы, в том числе истинной, складывается из многочисленных и разнообразных звеньев, затрагивающих в той или иной

степени практически все системы организма (Скрипкин Ю.К. и др., 2014; Kapur S. et al., 2018).

В основе ее патогенеза лежит поливалентная сенсибилизация, приводящая к повышению чувствительности кожи к различным раздражителям, реализуемая главным образом по двум механизмам: нейрогенному и аллергическому (Самцов А.В., 2008).

В начале болезни аллергическая реактивность может быть моновалентна, но постепенно в результате регулярного воздействия антигенов, в патогенезе экземы формируется поливалентная сенсибилизация (Yang G. et al., 2020).

При воздействии указанных факторов важную роль играет нормальное функционирование кожного барьера, так как дисфункция барьера кожи начальный шаг в развитии экземы (Agrawal R. et al., 2014; Van Smeden J. et al., 2016; Smith A.R. et al., 2017; Pelc J. et al., 2018). Многочисленные факторы, включая дисрегуляцию иммунной системы, мутации филаггрина, дефицит антимикробных пептидов и дисбактериоз кожи, способствуют дефектам кожного барьера (Kong H.H., 2011; Leung D.Y. 2016; Peng W. et al., 2015; Kim B.E. et al., 2018; Schwingen J. et al., 2020).

В последние годы многими исследователями активно изучается роль имунных нарушений в патозенезе экземы (Gaspar N.K. et al., 2016; Nowicka D. et al., 2018; Holmes J. et al., 2020). Экзематозные изменения кожи развиваются в результате реакции гиперчувствительности замедленного типа, относящейся к IV типу гиперчувствительности по классификации П. Джелла и Р. Кумбса. Механизм этих реакций включает проникновение антигена (аллергена) в кожу, где он захватывается клетками Лангерганца, которые затем мигрируют с током лимфы в регионарные лимфатические узлы, где они представляют его Т-лимфоцитам. Аллергены в основном представляют собой низкомоллекулярные белки или гаптены (неполноценные антигены), которые не способны самостоятельно вызвать иммунный ответ. Для этого им необходимо связаться с белком-носителем и создать устойчивый комплекс

белок-гаптен. И уже в качестве полного антигена (аллергена) они презентируются Т-лимфоцитам (Тн0) и макрофагам, стимулирующим клеточный иммунитет. Тн0 пролиферируют и трансформируются в Тн1. Происходит сенсибилизация организма. После дифференцировки Тн1-лимфоциты покидают лимфатические узлы, попадают в кровоток и циркулируют по всему организму, заселяя переферические органы иммунной системы. Часть Т-лимфоцитов в регионарных лимфатических узлах превращаются в спецефические клетки памяти, циркулирующие в крови. При повторном попадании в организм аллерген активирует эти клетки памяти. (Караулов А.В. и др., 2012).

По современным представлениям (рисунок 1), в развитии аллергических реакций IV типа при экземе главную роль играют Т-лимфоциты, в основном представленные Тн-1 популяцией, несущие на своей поверхности спецефические рецепторы к антигену и выделяющие ряд провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО-а, г-интерферон), стимулирующих иммунный ответ (Скрипкин Ю.К., 2014; Brunner P.M. et al., 2017; Sabat R. et al., 2019; Bertino L. et al., 2020). Рядом ученых сообщается так же, что увеличение числа тучных клеток встречается при экземе кожи (Bretterklieber A. et al., 2015), и тяжесть клинических проявлений коррелирует с количеством тучных клеток (Ando T. et al., 2013). Тучные клетки, генерируемые у пациентов с экземой, имеют повышенный уровень медиаторов воспаления (Ribbing C. et al., 2011), у детей с монетовидной экземой также наблюдался повышенный уровень триптазы тучных клеток (Lange L. et al., 2008), что указывает на участие тучных клеток в этиопатогенезе экземы.

Провоспалительные цитокины активируют макрофаги с развитием клеточной инфильтрации, что клинически проявляется ранним аллергическим ответом в виде гиперэмии, отека и зуда. Однако они не являются единственными цитокинами учавствующими в патогенезе экземы. Дальнейшее продвижение и накопление иммунокомпетентных клеток в очаге воспаления контролируется хемокинами, которые продуцируются

макрофагами и эндотелиальными клетками (Nedoszytko B. et al., 2014; Richmond J.M. et al., 2019). Хемокины - низкомоллекулярные цитокины, ответственные за хемотаксис лимфоцитов и лейкоцитов в очаг воспаления (направленное движение по градиенту концентрации). Они регулитуют подвижность лейкоцитов, могут вызывать дегрануляцию клеток и повышать экспрессию молекул адгезии на лейкоцитах и эндотелиальных клетках. Хемокины, являясь хемоаттрактантами, стимулируют приток лейкоцитов из сосудистого русла в очаг воспаления путем их трансэндотелиальной миграции, а другие хемокины (фактор, ингибирующий миграцию макрофагов) задерживают мигрирующие клетки. В результате чего полиморфный клеточный инфильтрат в коже при экземе, состоящий из нейтрофилов, эозинофилов и макрофагов, способствует дальнейшему развитию аллергического воспаления в виде позднего аллергического ответа. Экзематозные проявления, развивающиеся по замедленному типу, возникают только у сесибилизированных людей, после повторного контакта с аалергеном, спустя 1-3 дня.

Рисунок 1. Схема иммунологических нарушений в патогенезе

атопического дерматита (Klonowska J. et al., 2018).

16

EPIDERMISl

i -T'«

¡5 t itch/ • | I

Реакции между антигенами и антителами происходят в определенной гуморальной среде. На современном этапе развития учения об экземе значительную роль придают изменениям состояния простогландинов и циклических нуклеотидов. Простогландины Е1 и F2альфа, циклические аденозинмонофосфат и гуанозинмонофосфат оказывают регулирующее влияние на развитие аллергических и воспалительных реакций, функциональную деятельность имунной системы организма. Простагландин Е1(ПГЕ1) стимулирует синтез циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Простагландин F2альфа - синтез циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Между ними существуют антогонистические отношения. цАМФ подавляет продукцию гистамина, серотонина и других медиаторов аллергических реакций, а цГМФ наоборот активирует продукцию медиаторов аллергии. У больных экземой одновременно повышается синтез и ПГЕ1, и П^2альфа, однако более значительно повышение П^2альфа, что вызывает усиленную стимуляцию синтеза цГМФ, который активирует выработку гистамина, серотонина и других медиаторов аллергии, способствует развитию аллергических и воспалительных реакций, повышению проницаемости сосудов. Недостаточное повышение содержания простогландина Е1 и нарушение соотношения ПГЕ1/П^2альфа приводит к недостаточной стимуляции синтеза цАМФ, подавляющего формирование аллергических и воспалительных реакций, выработку медиаторов аллергии. Таким образом, у больных экземой в результате повышения содержания простагландина F2альфа и нарушения соотношения ПГЕ1/П^2альфа, а, следовательно, и нарушения соотношения цАМФ/цГМФ происходит преобладание простагландина F2альфа и цГМФ, что является одной из причин развития заболевания (Скрипкин Ю.К. и др., 2014; Ji К et al., 2016). Так же известно, что простагландины регулируют реакцию высвобождения тромбоцитов, в результате которой серотонин поступает в кровь. ПГЕ1 ее подавляет, а П^2 альфа провоцирует. Преобладание П^2альфа обуславливает повышение содержания в крови серотонина, что усугубляет аллергические реакции.

Степень выраженности изменений дисбаланса простагландинов, циклических нуклеотидов и воспалительных цитокинов отражается на остроте клинических проявлений и течении процесса.

Так называемая «гипотеза витамина D», то есть потенциальная связь между витамином D и развитием аллергических заболеваний, впервые появились, когда более высокие темпы аллергических заболеваний наблюдались в северных широтах (Hoyos-Bachiloglu R. et al., 2014), где дефицит витамина D встречается чаще. Несмотря на противоречивые данные, большинство опубликованных докладов, а также небольших контролируемых исследований свидетельствуют, что витамин D может быть важным при данном заболевании (Palmer D.J. 2015; Quirk S.K. et al., 2016; Hattangdi-Haridas S.R. et al., 2019). Обобщая известное влияние витамина D на защитные иммунные функции кожи, производство антимикробных пептидов, положительное влияние на барьерную функцию рогового слоя и известную высокую частоту вирусных и бактериальных инфекций кожи, снижение концентрации кателицидина, а также снижение барьерных функций кожи (Amon U. et al., 2018), можно предположить, что он влияет на этиопатогенез экземы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Беляева Татьяна Михайловна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Дерматовенерология [Текст] : нац. руководство / Ассоц. мед. о-в по качеству ; под ред. Ю. К. Скрипкина, Ю. С. Бутова, О. Л. Иванова. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 1021 с. - (Национальные руководства).

2. Дерматовенерология [Текст] : учеб. для студентов мед. вузов / под ред. А. В. Самцов, В. В. Барбинов. - Санкт-Петербург : СпецЛит, 2008. - 351 с.

3. Дерматовенерология [Текст] : федер. клинич. рекомендации / Рос. о-во дерматовенерологов и косметологов. - 5-е изд., перераб. и доп. - Москва : Деловой экспресс, 2016. - 2015: Болезни кожи. Инфекции, передаваемые половым путем. - 768 с.

4. Завадский, В. Н. К вопросу классификации и патогенетической терапии дерматитов различного генеза, атопического дерматита и экземы [Текст] / В. Н. Завадский // Клиническая дерматология и венерология. - 2018. - Т. 17, № 2. - С. 100-107.

5. Караулов, А. В. Иммунология, микробиология и иммунопатология кожи [Текст] / А. В. Караулов, С. А. Быков, А. С. Быков. - Москва : БИНОМ, 2012. - 328 с.

6. Клинико-генетическая характеристика больных атопическим дерматитом и крапивницей с мутациями в гене филаггрина [Текст] / Э. Ф. Хантимерова, Г. М. Нуртдинова, А. С. Карунас [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2014. - Т. 10, № 4. - С. 752-756.

7. Клинический полиморфизм атопического дерматита и вульгарного ихтиоза при мутациях в гене филаггрина [Текст] / Ю. В. Максимова, Е. В. Свечникова, В. Н. Максимов [и др.] // Клиническая дерматология и венерология. - 2015. - Т. 14, № 5. - С. 157-165.

8. Клиническое значение мутаций гена БЬО у детей с атопическим дерматитом [Текст] / Е. Е. Варламов, М. К. Тагирова, Е. Г. Комова [и др.] //

Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2015. - Т. 60, № 2. - С. 8791.

9. Клиническое руководство по контактному дерматиту: диагностика и лечение в зависимости от области поражения [Текст] : пер. с англ. / под ред. Р. Льюаллен, А. Кларк, С. Р. Фелдмана ; под общ. ред. О. Ю. Олисовой. -Москва : МЕДпресс-информ, 2016. - 95 с.

10. Мальченко, Е. Е. Роль филаггрина в развитии хронических заболеваний кожи: обзор литературы [Электронный ресурс] / Е. Е. Мальченко, О. Б. Немчанинова, В. Н. Максимов // Journal of Siberian Medical Sciences. -2015. - № 3. - Ст. 28. - Режим доступа: https: //j sms .elpub.ru/j our/article/view/119/120.

11. Полиморфный локус rs314276 гена LIN28B ассоциирован с возрастом менархе у женщин Центрального Черноземья России [Текст] / И. В. Пономаренко, Е. А. Решетников, А. В. Полоников [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2019. - № 2. - С. 98-104.

12. Пономаренко, И. В. Использование метода Multifactor Dimensionality Reduction (MDR) и его модификаций для анализа ген-генных и генно-средовых взаимодействий при генетико-эпидемиологических исследованиях [Текст] : обзор / И. В. Пономаренко // Научные результаты биомедицинских исследований. - 2019. - Т. 5, № 1. - С. 4-21.

13. Пономаренко, И. В. Отбор полиморфных локусов для анализа ассоциаций при генетико-эпидемиологических исследованиях [Текст] / И. В. Пономаренко // Научный результат. Сер. Медицина и фармация. - 2018. - Т. 4, № 2. - С. 40-54.

14. Пономаренко, И. В. Полиморфные локусы гена LHCGR ассоциированные с развитием миомы матки [Текст] / И. В. Пономаренко, А. В. Полоников, М. И. Чурносов // Акушерство и гинекология. - 2018. - № 10. - С. 86-91.

15. Потекаев, Н. С. Экзема: ремарки к современным представлениям /

H. С. Потекаев // Клиническая дерматология и венерология. - 2009. - Т. 7, №

I. - С. 67-73.

16. Распространенность вульгарного ихтиоза и частота мутаций R501X и 2282del4 в гене БЬО в Ростовской области [Текст] / С. С. Амелина, Е. В. Дегтерева, Н. В. Петрова [и др.] // Вестник РГМУ. - 2018. - № 1. - С. 51-55.

17. Репликация данных полногеномных анализов ассоциации атопического дерматита в республике Башкортостан [Текст] / Г. Ф. Гималова, А. С. Карунас, Ю. Ю. Федорова [и др.] // Медицинская генетика. - 2016. - Т. 15, № 4. - С. 25-28.

18. Роживанова, Т. А. Современные представления о микробиоценозе кожи и кишечника у больных экземой и метаболическим синдромом [Текст] / Т. А. Роживанова, И. В. Полеско, М. Ю. Щербакова // Клиническая дерматология и венерология. - 2015. - Т. 14, № 2. - С. 11-16.

19. Роль мутаций гена филаггрина в патогенезе атопического дерматита [Текст] / Л. Р. Пахнова, О. А. Башкина, М. М. Бен [и др.] // Астраханский медицинский журнал. - 2016. - Т. 11, № 1. - С. 30-37.

20. Силина, Л. В. Микробиом кожи при микробной экземе [Текст] / Л. В. Силина, Н. Е. Шварц // Клиническая дерматология и венерология. - 2019.

- Т. 18, № 1. - С. 49-55.

21. Сухарев, А. В. Особенности патогенеза, клинической картины и лечения экземы [Текст] / А. В. Сухарев, Р. Н. Назаров, А. В. Патрушев // Пластическая хирургия и косметология. - 2011. - № 1. - С. 97-105.

22. Тамразова, О. Б. Экзематозные поражения кистей рук [Текст] / О. Б. Тамразова, М. В. Новосельцев // Вестник дерматологии и венерологии. - 2016.

- № 1. - С. 85-92.

23. Тлиш, М. М. Этиопатогенетические аспекты развития микробной экземы [Текст] / М. М. Тлиш, Е. К. Попандопуло // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2018. - Т. 14, № 4. - С. 651-656.

24. A common variant on chromosome 11q13 is associated with atopic dermatitis [Text] / J. Esparza-Gordillo, S. Weidinger, R. Fölster-Holst [et al.] // Nat. Genet. - 2009. - Vol. 41, № 5. - P. 596-601.

25. A genome-wide association study of atopic dermatitis identifies loci with overlapping effects on asthma and psoriasis [Text] / S. Weidinger, S. A. WillisOwen, Y. Kamatani [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2013. - Vol. 22, № 23. - P. 48414856.

26. A genome-wide association study reveals 2 new susceptibility loci for atopic dermatitis [Text] / H. Schaarschmidt, D. Ellinghaus, E. Rodriguez [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2015. - Vol. 136, № 3. - P. 802-806.

27. Agrawal, R. Skin barrier defects in atopic dermatitis [Electronic resource] / R. Agrawal, J. A. Woodfolk // Curr. Allergy Asthma Rep. - 2014. - Vol. 14, № 5. - Art. 433. - Mode of access: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4034059.

28. Ahmed, A. Evaluation of eczema, asthma, allergic rhinitis and allergies among the Grade-1 children of Iqaluit [Electronic resource] / A. Ahmed, A. Hakim, A. Becker // Allergy Asthma Clin. Immunol. - 2018. - Vol. 14. - Art. 9. - Mode of access: https://aacijournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13223-018-0232-2.

29. Altered gut microbiota composition associated with eczema in infants [Electronic resource] / H. Zheng, H. Liang, Y. Wang [et al.] // PLoS One. - 2016. -Vol. 11, № 11. - Art. e0166026. - Mode of access: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0166026.

30. An analysis of the filaggrin gene polymorphism in Korean atopic dermatitis patients [Text] / K. Y. Park, K. Li, J. Seok [et al.] // J. Korean Med. Sci.

- 2016. - Vol. 31, № 7. - P. 1136-1142.

31. Anaphylaxis with clonal mast cells in normal looking skin - a new entity? [Text] / A. Bretterklieber, C. Beham-Schmid, G. J. Sturm [et al.] // Allergy. - 2015.

- Vol. 70, № 7. - P. 864-872.

32. Association of disease severity with skin microbiome and filaggrin gene mutations in adult atopic dermatitis [Text] / M. L. Clausen, T. Agner, B. Lilje [et al.] // JAMA Dermatol. - 2018. - Vol. 154, № 3. - P. 293-300.

33. Association of FLG single nucleotide variations with clinical phenotypes of atopic dermatitis [Electronic resource] / M. Kim, J. Yoo, J. Kim [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, № 12. - Art. e0190077. - Mode of access: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0190077.

34. Association of genetic polymorphisms with age at menarche in Russian women [Text] / I. Ponomarenko, E. Reshetnikov, O. Altuchova [et al.] // Gene. -2019. - Vol. 686. - P. 228-236.

35. Atopic dermatitis susceptibility variants in filaggrin hitchhike hornerin selective sweep [Text] / M. Eaaswarkhanth, D. Xu, C. Flanagan [et al.] // Genome Biol. Evol. - 2016. - Vol. 8, № 10. - P. 3240-3255.

36. Atopic dermatitis, atopic eczema, or eczema? A systematic review, metaanalysis, and recommendation for uniform use of «atopic dermatitis» [Text] / R. Kantor, J. P. Thyssen, A. S. Paller [et al.] // Allergy. - 2016. - Vol. 71, № 10. - P. 1480-1485.

37. Atopic dermatitis: etio-pathogenesis : an overview [Text] / V. N. Sehgal, A. Khurana, V. Mendiratta [et al.] // Indian J. Dermatol. - 2015. - Vol. 60, № 4. -P. 327-331.

38. Azimi, E. Altered manifestations of skin disease at sites affected by neurological deficit [Text] / E. Azimi, E. A. Lerner, S. B. Elmariah // Br. J. Dermatol. - 2015. - Vol. 172, № 4. - P. 988-993.

39. Beasley, R. factors for asthma: Is prevention possible? [Text] / R. Beasley, A. Semprini, E. A. Mitchell // Lancet. - 2015. - Vol. 386, № 9998. - P. 1075-1085.

40. Bin, L. Genetic and epigenetic studies of atopic dermatitis [Electronic resource] / L. Bin, D. Y. Leung // Allergy Asthma Clin. Immunol. - 2016. - Vol. 12. - Art. 52. - Mode of access: https: //aacij ournal .biomedcentral .com/articles/ 10.1186/s13223-016-0158-5.

137

41. Brown, S. J. Atopic eczema [Text] / S. J. Brown // Clin. Med. (Lond). -2016. - Vol. 16, № 1. - P. 66-69.

42. Brunner, P. M. The immunology of atopic dermatitis and its reversibility with broad-spectrum and targeted therapies [Text] / P. M. Brunner, E. Guttman-Yassky, D. Y. Leung // J. Allergy Clin. Immunol. - 2017. - Vol. 139, № 4 S. - P. S65-S76.

43. Cepelak, I. Filaggrin and atopic march [Electronic resource] / I. Cepelak, S. Dodig, I. Pavic // Biochem. Med. (Zagreb). - 2019. - Vol. 29, № 2. - Art. 020501. - Mode of access: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6559618/?report=classic.

44. Chemokines and cytokines network in the pathogenesis of the inflammatory skin diseases: atopic dermatitis, psoriasis and skin mastocytosis [Text] / B. Nedoszytko, M. Sokolowska-Wojdylo, K. Ruckemann-Dziurdzinska [et al.] // Postepy Dermatol. Alergol. - 2014. - Vol. 31, № 2. - P. 84-91.

45. Chovatiya, R. Pathophysiology of Atopic Dermatitis and Psoriasis: Implications for Management in Children [Electronic resource] / R. Chovatiya, J. I. Silverberg // Children (Basel). - 2019. - Vol. 6, № 10. - Art. 108. - Mode of access : https://www.mdpi.com/2227-9067/6/10/108/htm.

46. Clough S. Gender and the hygiene hypothesis [Text] / S. Clough // Soc. Sci. Med. - 2011. - Vol. 72, № 4. - P. 486-493.

47. Depressive symptoms and sleep disturbance in female nurses with atopic dermatitis: the Korea Nurses' Health Study [Electronic resource] / B. Kim, H. Jung, J. Kim [et al.] // Int. J. Environ. Res. Public. Health. - 2020. - Vol. 17, № 8. - Art. 2743. - Mode of access: https://www.mdpi.com/1660-4601/17/8/2743.

48. Do early-life exposures explain why more advantaged children get eczema? Findings from the U.K. Millennium Cohort Study [Text] / D. C. TaylorRobinson, H. Williams, A. Pearce [et al.] // Br. J. Dermatol. - 2016. - Vol. 174, № 3. - P. 569-578.

49. Dysregulated function of normal human epidermal keratinocytes in the absence of filaggrin [Text] / N. Dang, X. Ma, X. Meng [et al.] // Mol. Med. Rep. -2016. - Vol. 14, № 3. - P. 2566-2572.

50. Early-life regional and temporal variation in filaggrin-derived natural moisturizing factor, filaggrin-processing enzyme activity, corneocyte phenotypes and plasmin activity: implications for atopic dermatitis [Text] / M. A. McAleer, I. Jakasa, N. Raj [et al.] // Br. J. Dermatol. - 2018. - Vol. 179, № 2. - P. 431-441.

51. Elevated levels of tryptase in children with nummular eczema [Text] / L. Lange, E. Rietschel, N. Hunzelmann [et al.] // Allergy. - 2008. - Vol. 63, № 7. - P. 947-949.

52. Environmental factors associated with altered gut microbiota in children with eczema: a systematic review [Electronic resource] / C. W. Chan, R. S. Wong, P. T. Law [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2016. - Vol. 17, № 7. - Art. 1147. - Mode of access: https://www.mdpi.com/1422-0067/17/7Z1147/htm.

53. Exploring the role of staphylococcus aureus toxins in atopic dermatitis [Electronic resource] / F. S. Y. Yoshikawa, J. F. de Lima, M. N. Sato [et al.] // Toxins (Basel). - 2019. - Vol. 11, № 6. - Art. 321. - Mode of access: https://www.mdpi.com/2072-6651/11/6/321/htm.

54. Expression of the filaggrin gene in umbilical cord blood predicts eczema risk in infancy: a birth cohort study [Text] / A. H. Ziyab, S. Ewart, G. A. Lockett [et al.] // Clin. Exp. Allergy. - 2017. - Vol. 47, № 9. - P. 1185-1192.

55. Fecal microbiota transplantation: a review of emerging indications beyond relapsing clostridium difficile toxin colitis [Text] / W. J. Lee, L. D. Lattimer, S. Stephen [et al.] // Gastroenterol. Hepatol. (N Y). - 2015. - Vol. 11, № 1. - P. 2432.

56. Filaggrin gene mutation c.3321delA is associated with various clinical features of atopic dermatitis in the Chinese Han population [Electronic resource] / L. Meng, L. Wang, H. Tang [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 5. - Art. e98235. - Mode of access: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0098235.

139

57. Filaggrin genotype does not determine the skin's threshold to UV-induced erythema [Text] / D. Forbes, L. Johnston, J. Gardner [et al.] // Allergy Clin. Immunol. - 2016. - Vol. 137, № 4. - P. 1280-1282.e3.

58. Filaggrin inhibits generation of CD1a neolipid antigens by house dust mite-derived phospholipase [Electronic resource] / R. Jarrett, M. Salio, A. Lloyd-Lavery [et al]. // Sci. Transl. Med. - 2016. - Vol. 8, № 325. - Art. 325ra18. - Mode of access: https://stm.sciencemag.org/content/8/325/325ra18.full.

59. Filaggrin loss-of-function mutations and atopic dermatitis as risk factors for hand eczema in apprentice nurses: part II of a prospective cohort study [Text] / M. J. Visser, M. M. Verberk, L. E. Campbell [et al.] // Contact Dermatitis. - 2014.

- Vol. 70, № 3. - P. 139-150.

60. Filaggrin mutation in Korean patients with atopic dermatitis [Text] / H. R. On, S. E. Lee, S. E. Kim [et al.] // Yonsei Med. J. - 2017. - Vol. 58, № 2. - P. 395-400.

61. Filaggrin mutations in the onset of eczema, sensitization, asthma, hay fever and the interaction with cat exposure [Text] / M. L. A. Schuttelaar, M. Kerkhof, M. F. Jonkman [et al.] // Allergy. - 2009. - Vol. 64, № 12. - P. 1758-1765.

62. Filaggrin mutations increase allergic airway disease in childhood and adolescence through interactions with eczema and aeroallergen sensitization [Text] / A. Chan, W. Terry, H. Zhang [et al.] // Clin. Exp. Allergy. - 2018. - Vol. 48, № 2.

- P. 147-155.

63. Filaggrin null mutations are associated with altered circulating Tregs in atopic dermatitis [Text] / V. Moosbrugger-Martinz, R. Gruber, K. Ladstätter [et al.] // J. Cell. Mol. Med. - 2019. - Vol. 23, № 2. - P. 1288-1299.

64. Filaggrin, major basic protein and leukotriene B4: Biomarkers for adult patients of bronchial asthma, atopic dermatitis and allergic rhinitis [Text] / A. Ghada, Z. Rasheed, R. H. Salama [et al.] // Intractable Rare Dis. Res. - 2018. - Vol. 7, № 4.

- P. 264-270.

65. Filaggrin-null mutations are associated with increased maturation markers on Langerhans cells [Text] / C. S. Leitch, E. Natafji, C. Yu [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2016. - Vol. 138, № 2. - P. 482-490.e7.

66. Filaggrin-stratified transcriptomic analysis of pediatric skin identifies mechanistic pathways in patients with atopic dermatitis [Text] / C. Cole, K. Kroboth, N. J. Schurch [et al.] // Allergy Clin. Immunol. - 2014. - Vol. 134, № 1. - P. 82-91.

67. Flohr, C. New insights into the epidemiology of childhood atopic dermatitis [Text] / C. Flohr, J. Mann // Allergy. - 2014. - Vol. 69, № 1. - P. 3-16.

68. Four genetic variants interact to confer susceptibility to atopic dermatitis in Chinese Han population [Text] / C. Shen, L. Liu, Z. Jiang [et al.] // Mol. Genet. Genomics. - 2015. - Vol. 290, № 4. - P. 1493-1498.

69. Frequency and management of sleep disturbance in adults with atopic dermatitis: a systematic review [Text] / C. Jeon, D. Yan, M. Nakamura [et al.] // Dermatol. Ther. (Heidelb). - 2017. - Vol. 7, № 3. - P. 349-364.

70. Gaspar, N. K. Atopic dermatitis: allergic dermatitis or neuroimmune dermatitis? [Text] / N. K. Gaspar, M. K. Aidé // An. Bras. Dermatol. - 2016. - Vol. 91, № 4. - P. 479-488.

71. Genetic architectures of childhood- and adult-onset asthma are partly distinct [Text] / M. A. R. Ferreira, R. Mathur, J. M. Vonk [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2019. - Vol. 104, № 4. - P. 665-684.

72. Genetics and epigenetics of atopic dermatitis: an updated systematic review [Electronic resource] / M. J. Martin, M. Estravís, A. García-Sánchez [et al.] // Genes (Basel). - 2020. - Vol. 11, № 4. - Art. 442. - Mode of access: https: //www. mdpi .com/2073-4425/11/4/442.

73. Genome-wide association analysis of 350 000 Caucasians from the UK Biobank identifies novel loci for asthma, hay fever and eczema [Text] / Á. Johansson, M. Rask-Andersen, T. Karlsson [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2019. -Vol. 28, № 23. - P. 4022-4041.

74. Genome-wide association study identifies eight new susceptibility loci for atopic dermatitis in the Japanese population [Text] / T. Hirota, A. Takahashi, M. Kubo [et al.] // Nat. Genet. - 2012. - Vol. 44, № 11. - P. 1222-1226.

75. Genome-wide association study identifies two new susceptibility loci for atopic dermatitis in the Chinese Han population [Text] / L. D. Sun, F. L. Xiao, Y. Li [et al.] // Nat. Genet. - 2011. - Vol. 43, № 7. - P. 690-694.

76. Genome-wide association study of recalcitrant atopic dermatitis in Korean children [Text] / K. W. Kim, R. A. Myers, J. H. Lee [et al.] // Allergy Clin. Immunol. - 2015. - Vol. 136, № 2. - P. 678-684.e4.

77. Genome-wide comparative analysis of atopic dermatitis and psoriasis gives insight into opposing genetic mechanisms [Text] / H. Baurecht, M. Hotze, S. Brand [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2015. - Vol. 96, № 1. - P. 104-120.

78. Goleva, E. Epithelial barrier repair and prevention of allergy [Text] / E. Goleva, E. Berdyshev, D. Y. Leung // J. Clin. Invest. - 2019. - Vol. 129, № 4. - P. 1463-1474.

79. Higher latitude and lower solar radiation influence on anaphylaxis in Chilean children [Text] / R. Hoyos-Bachiloglu, P. S. Morales, J. Cerda [et al.] // Pediatr. Allergy Immunol. - 2014. - Vol. 25, № 4. - P. 338-343.

80. Holmes, J. Atopic dermatitis and autoimmunity: the occurrence of autoantibodies and their association with disease severity [Text] / J. Holmes, L. C. Fairclough, I. Todd // Arch. Dermatol. Res. - 2019. - Vol. 311, № 3. - P. 141-162.

81. Improving strategies for detecting genetic patterns of disease susceptibility in association studies [Text] / M. L. Calle, V. Urrea, G. Vellalta [et al.] // Stat. Med. - 2008. - Vol. 27, №30. - P. 6532-6546.

82. Incidence and sociodemographic characteristics of eczema diagnosis in children: A cohort study [Text] / L. Ban, S. M. Langan, K. Abuabara [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2018. - Vol. 141, № 5. - P. 1927-1929.e8.

83. Ji, H. Oxidative stress in atopic dermatitis [Electronic resource] / H. Ji, X. K. Li // Oxid. Med. Cell. Longev. - 2016. - Vol. 2016. - Art. 2721469. - Mode of access: https://www.hindawi.com/journals/omcl/2016/2721469.

142

84. Kanda, N. The roles of sex hormones in the course of atopic dermatitis [Electronic resource] / N. Kanda, T. Hoashi, H. Saeki // Int. J. Mol. Sci. - 2019. -Vol. 20, № 19. - Art. 4660. - Mode of access: https://www.mdpi.com/1422-0067/20/19/4660.

85. Kapur, S. Atopic dermatitis [Electronic resource] / S. Kapur, W. Watson, S. Carr // Allergy Asthma Clin. Immunol. - 2018. - Vol. 14, suppl. 2. - Art. 52. -Mode of access: https://aacijournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13223-018-0281-6.

86. Kim, B. E. Significance of skin barrier dysfunction in atopic dermatitis [Text] / B. E. Kim, D. Y. M. Leung // Allergy Asthma Immunol. Res. - 2018. - Vol. 10, № 3. - P. 207-215.

87. Kim, J. Pathophysiology of atopic dermatitis: clinical implications [Text] / J. Kim, B. E. Kim, D. Y. M. Leung // Allergy Asthma Proc. - 2019. - Vol. 40, № 2. - P. 84-92.

88. Kim, S. Y. Atopic dermatitis is associated with active and passive cigarette smoking in adolescents [Electronic resource] / S. Y. Kim, S. Sim, H. G. Choi // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, № 11. - Art. e0187453. - Mode of access: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0187453.

89. Kong, H. H. Skin microbiome: genomics-based insights into the diversity and role of skin microbes [Text] / H. H. Kong // Trends Mol. Med. - 2011.

- Vol. 17, № 6. - P. 320-328.

90. Leung, D. Y. Clinical implications of new mechanistic insights into atopic dermatitis [Text] / D.Y. Leung // Curr. Opin. Pediatr. - 2016. - Vol. 28, № 4.

- P. 456-462.

91. Leveraging polygenic functional enrichment to improve GWAS power [Text] / G. Kichaev, G. Bhatia, P. R. Loh [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2019. -Vol. 104, № 1. - P. 65-75.

92. Lifetime prevalence of childhood eczema and the effect of indoor environmental factors: analysis in Hispanic and non-Hispanic white children [Text]

/ H. B. Kim, H. Zhou, J. H. Kim [et al.] // Allergy Asthma Proc. - 2016. - Vol. 37, № 1. - P. 64-71.

93. Loss-of-function mutations in the gene encoding filaggrin cause ichthyosis vulgaris [Text] / F. J. Smith, A. D. Irvine, A. Terron-Kwiatkowski [et al.] // Nat. Genet. - 2006. - Vol. 38, № 3. - P. 337-342.

94. Loss-of-function variations within the filaggrin gene predispose for atopic dermatitis with allergic sensitizations [Text] / S. Weidinger, T. Illig, H. Baurecht [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2006. - Vol. 118, № 1. - P. 214-219.

95. Lowering relative humidity level increases epidermal protein deimination and drives human filaggrin breakdown [Text] / L. Cau, V. Pendaries, E. Lhuillier [et al.] // J. Dermatol. Sci. - 2017. - Vol. 86, № 2. - P. 106-113.

96. Mast cells are required for full expression of allergen/SEB-induced skin inflammation [Text] / T. Ando, K. Matsumoto, S. Namiranian [et al.] // J. Invest. Dermatol. - 2013. - Vol. 133, № 12. - P. 2695-2705.

97. Mast cells generated from patients with atopic eczema have enhanced levels of granule mediators and an impaired dectin-1 expression [Text] / C. Ribbing, C. Engblom, J. Lappalainen [et al.] // Allergy. - 2011. - Vol. 66, № 1. - P. 110-119.

98. Maternal filaggrin mutations increase the risk of atopic dermatitis in children: an effect independent of mutation inheritance [Electronic resource] / J. Esparza-Gordillo, A. Matanovic, I. Marenholz [et al.] // PLoS Genet. - 2015. - Vol. 11, № 3. - Art. e1005076. - Mode of access: https://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1005076.

99. Mbmdr: an R package for exploring gene-gene interactions associated with binary or quantitative traits [Text] / M. L. Calle, V. Urrea, N. Malats [et al.] // Bioinformatics. - 2010. - Vol. 26, № 17. - P. 2198-2199.

100. Meta-analysis identifies seven susceptibility loci involved in the atopic march [Electronic resource] / I. Marenholz, J. Esparza-Gordillo, F. Rüschendorf [et al.] // Nat. Commun. - 2015. - Vol. 6. - Art. 8804. - Mode of access: https: //www.nature .com/articles/ncomms9804.

101. Meta-analysis of genome-wide association studies identifies three new risk loci for atopic dermatitis [Text] / L. Paternoster, M. Standi, C.-M. Chen [et al.] // Nat. Genet. - 2011. -Vol. 44, № 2. - P. 187-192.

102. Microbiota in healthy skin and in atopic eczema [Electronic resource] / G. Baviera, M. C. Leoni, L. Capra [et al.] // Biomed Res. Int. - 2014. - Vol. 2014. -Art. ID 436921. - Mode of access: https://www.hindawi.com/journals/bmri/2014/436921.

103. Minzaghi, D. Xenobiotic receptors and their mates in atopic dermatitis [Electronic resource] / D. Minzaghi, P. Pavel, S. Dubrac // Int. J. Mol. Sci. - 2019.

- Vol. 20, № 17. - Art. 4234. - Mode of access: https://www.mdpi.com/1422-0067/20/17/4234.

104. Misery, L. Atopic dermatitis and the nervous system [Text] / L. Misery // Clin. Rev. Allergy Immunol. - 2011. - Vol. 41, № 3. - P. 259-266.

105. Moderate-to-severe asthma in individuals of European ancestry: a genome-wide association study [Text] / N. Shrine, M. A. Portelli, C. John [et al.] // Lancet Respir. Med. - 2019. - Vol. 7, № 1. - P. 20-34.

106. Molecular aspects of allergens in atopic dermatitis [Text] / R. Campana, S. Dzoro, I. Mittermann [et al.] // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. - 2017. - Vol. 17, № 4. - P. 269-277.

107. Molecular genetic of atopic dermatitis: an update [Text] / H.A. Al-Shobaili, A. A. Ahmed, N. Alnomair [et al.] // Int. J. Health Sci. (Qassim). - 2016.

- Vol. 10, № 1. - P. 96-120.

108. Molecular mechanisms of cutaneous inflammatory disorder: atopic dermatitis [Electronic resource] / J. E. Kim, J. S. Kim, D. H. Cho [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2016. - Vol. 17, № 8. - Art. 1234. - Mode of access: https://www.mdpi.com/1422-0067/17/8/1234.

109. Muenchhoff, M. Sex differences in pediatric infectious diseases [Text] / M. Muenchhoff, P. J. R. Goulder // J. Infect. Dis. - 2014. - Vol. 209, suppl. 3. - P. S120-S126.

110. Multi-ancestry genome-wide association study of 21,000 cases and 95,000 controls identifies new risk loci for atopic dermatitis [Text] / L. Paternoster, M. Standl, J. Waage [et al.] // Nat. Genet. - 2015. - Vol. 47, № 12. - P. 1449-1456.

111. New cytokines in the pathogenesis of atopic dermatitis-new therapeutic targets [Electronic resource] / J. Klonowska, J. Glen, R. J. Nowicki [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2018. - Vol. 19, № 10. - Art. 3086. - Mode of access: https://www.mdpi.com/1422-0067/19/10/3086.

112. Nowicka, D. The role of immune defects and colonization of staphylococcus aureus in the pathogenesis of atopic dermatitis [Electronic resource] / D. Nowicka, E. Grywalska // Anal. Cell Pathol. (Amst). - 2018. - Vol. 2018. - Art. ID 1956403. - Mode of access: https://www.hindawi.com/j ournals/acp/2018/1956403/.

113. Oxidative stress and atopic dermatitis [Electronic resource] / L. Bertino, F. Guarneri, S. P. Cannavo [et al.] // Antioxidants (Basel). - 2020. - Vol. 9, № 3. -Art. 196. - Mode of access: https://www.mdpi.com/2076-3921/9/3/196/htm.

114. Palmer, D. J. Vitamin D and the development of atopic eczema [Text] / D. J. Palmer // J. Clin. Med. - 2015. - Vol. 4, № 5. - P. 1036-1050.

115. Park, K.-D. The pathogenetic effect of natural and bacterial toxins on atopic dermatitis [Electronic resource] / K.-D. Park, S. C. Pak, K.-K. Park // Toxins (Basel). - 2016. - Vol. 9, № 1. - Art. 3. - Mode of access: https://www.mdpi.com/2072-6651/9/1/3.

116. Peng, W. Pathogenesis of atopic dermatitis [Text] / W. Peng, N. Novak // Clin. Exp. Allergy. - 2015. - Vol. 45, № 3. - P. 566-574.

117. Prenatal exposure to phthalates and the development of eczema phenotypes in male children: results from the EDEN mother-child cohort study [Electronic resource] / M. H. Soomro, N. Baiz, C. Philippat [et al.] // Environ. Health Perspect. - 2018. - Vol. 126, № 2. - Art. 027002. - Mode of access: https://ehp.niehs.nih.gov/doi/pdf/10.1289/EHP1829.

118. Pyun, B. Y. Natural history and risk factors of atopic dermatitis in children [Text] / B. Y. Pyun // Allergy Asthma Immunol. Res. - 2015. - Vol. 7, № 2. - P. 101-105.

119. Reduced gut microbial diversity in early life is associated with later development of eczema but not atopy in high-risk infants [Text] / I. H. Ismail, F. Oppedisano, S. J. Joseph [et al.] // Pediatr. Allergy Immunol. - 2012. - Vol. 23, № 7. - P. 674-681.

120. Refined immunochemical characterization in healthy dog skin of the epidermal cornification proteins, filaggrin, and corneodesmosin [Text] / D. Pin, V. Pendaries, S. K. Alassane [et al.] // J. Histochem. Cytochem. - 2019. - Vol. 67, № 2. - P. 85-97.

121. Schwingen, J. Review-current concepts in inflammatory skin diseases evolved by transcriptome analysis: in-depth analysis of atopic dermatitis and psoriasis [Electronic resource] / J. Schwingen, M. Kaplan, F. C. Kurschus // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - Vol. 21, № 3. - Art. 699. - Mode of access: https://www.mdpi.com/1422-0067/2y3/699/htm.

122. Serum 25-hydroxyvitamin D levels in patients with skin diseases including psoriasis, infections, and atopic dermatitis [Electronic resource] / U. Amon, L. Baier, R. Yaguboglu [et al.] // Dermatoendocrinol. - 2018. - Vol. 10, № 1. - Art. e1442159. - Mode of access: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/19381980.2018.1442159.

123. Shared and distinct genetic risk factors for childhood-onset and adult-onset asthma: genome-wide and transcriptome-wide studies [Text] / M. Pividori, N. Schoettler, D. L. Nicolae [et al.] // Lancet Respir. Med. - 2019. - Vol. 7, № 6. - P. 509-522.

124. Shared genetic origin of asthma, hay fever and eczema elucidates allergic disease biology [Text] / M. A. Ferreira, J. M. Vonk, H. Baurecht [et al.] // Nat. Genet. - 2017. - Vol. 49, № 12. - P. 1752-1757.

125. Shared genetics of asthma and mental health disorders: a large-scale genome-wide cross-trait analysis [Electronic resource] / Z. Zhu, X. Zhu, C. L. Liu

147

[et al.] // Eur. Respir. J. - 2019. - Vol. 54, № 6. - Art. 1901507. - Mode of access: https://erj.ersjournals.com/content/54/6/1901507-0.long.

126. Skin barrier abnormalities and immune dysfunction in atopic dermatitis [Electronic resource] / G. Yang, J. K. Seok, H. C. Kang [et al.] // Int. J. Mol. Sci. -2020. - Vol. 21, № 8. - Art. 2867. - Mode of access: https://www.mdpi.com/1422-0067/21/8/2867/htm.

127. Skin barrier in atopic dermatitis: beyond filaggrin [Text] / M. C. Zaniboni, L. P. Samorano, R. L. Orfali [et al.] // An Bras. Dermatol. - 2016. - Vol. 91, № 4. - P. 472-478.

128. Stefanovic, N. The exposome in atopic dermatitis [Text] / N. Stefanovic, C. Flohr, A. D. Irvine // Allergy. - 2020. - Vol. 75, № 1. - P. 63-74.

129. Structure and function of the epidermal barrier in patients with atopic dermatitis - treatment options. Part One [Text] / Postepy Dermatol. Alergol. - 2018. - Vol. 35, № 1. - P. 1-5.

130. Study protocol to investigate the environmental and genetic aetiology of atopic dermatitis: the Indonesian Prospective Study of Atopic Dermatitis in Infants (ISADI) [Electronic resource] / C. Tanjung, P. Rzehak, M. Mansyur [et al.] // BMJ Open. - 2017. - Vol. 7, № 3. - Art. e012475. - Mode of access: https://bmjopen.bmj.com/content/bmjopen/7/3/e012475.full.pdf.

131. Szajewska, H. Lactobacillus rhamnosus GG in the primary prevention of eczema in children: a systematic review and meta-analysis [Electronic resource] / H. Szajewska, A. Horvath // Nutrients. - 2018. - Vol. 10, № 9. - Art. 1319. - Mode of access: https: //www.mdpi.com/2072-6643/10/9/1319/htm.

132. T-cell pathology in skin inflammation [Text] / R. Sabat, K. Wolk, L. Loyal [et al.] // Semin. Immunopathol. - 2019. - Vol. 41, № 3. - P. 359-377.

133. T-cell positioning by chemokines in autoimmune skin diseases [Text] / J. M. Richmond, J. P. Strassner, K. I. Essien [et al.] // Immunol. Rev. - 2019. - Vol. 289, № 1. - P. 186-204.

134. The association between maternal stress and childhood eczema: a systematic review [Electronic resource] / C. W. H. Chan, B. M. H. Law, Y. H. Liu

148

[et al.] // Int. J. Environ. Res. Public. Health. - 2018. - Vol. 15, № 3. - Art. 395. -Mode of access : https://www.mdpi.com/1660-4601/15/3/395/htm.

135. The burden of disease associated with filaggrin mutations: a population-based, longitudinal birth cohort study [Text] / J. Henderson, K. Northstone, S. P. Lee [et al.] // Allergy Clin. Immunol. - 2008. - Vol. 121, № 4. - P. 872-877. e9.

136. The etiopathogenesis of atopic dermatitis: barrier disruption, immunological derangement, and pruritus [Electronic resource] / P. Rerknimitr, A. Otsuka, C. Nakashima [et al.] // Inflamm. Regen. - 2017. - Vol. 37. - Art. 14. -Mode of access: https://inflammregen.biomedcentral.com/articles/10.1186/s41232-017-0044-7.

137. The impact of lifestyle factors on evolution of atopic dermatitis: an alternative approach [Text] / I. Solomon, M. A. Ilie, C. Draghici [et al.] // Exp. Ther. Med. - 2019. - Vol. 17, № 2. - P. 1078-1084.

138. The role of the environmental risk factors in the pathogenesis and clinical outcome of atopic dermatitis [Electronic resource] / D. Bonamonte, A. Filoni, M. Vestita [et al.] // Biomed. Res. Int. - 2019. - Vol. 2019. - Art. 2450605. - Mode of access: https://www.hindawi.comO ournals/bmri/2019/2450605.

139. The skin as a route of allergen exposure. Part I. Immune components and mechanisms [Electronic resource] / A. R. Smith, G. Knaysi, J. M. Wilson [et al.] // Curr. Allergy Asthma Rep. - 2017. - Vol. 17, № 1. - Art. 6. - Mode of access: https://link.springer.com/article/10.1007/s11882-017-0674-5.

140. The study of filaggrin gene mutations and copy number variation in atopic dermatitis patients from Volga-Ural region of Russia [Text] / G. F. Gimalova, A. S. Karunas, Y. Y. Fedorova [et al.] // Gene. - 2016. - Vol. 591, № 1. - P. 85-89.

141. Thomsen, S. F. Atopic dermatitis: natural history, diagnosis, and treatment [Electronic resource] / S. F. Thomsen // ISRN Allergy. - 2014. - Vol. 2014. - Art. 354250. - Mode of access: http s: //www.hindawi .com/j ournal s/isrn/2014/354250/.

142. Thyssen, J. P. Potential role of reduced environmental UV exposure as a driver of the current epidemic of atopic dermatitis [Text] / J. P. Thyssen, M. J.

149

Zirwas, P. M. Elias // J. Allergy Clin. Immunol. - 2015. - Vol. 136, № 5. - P. 11631169.

143. TSLP is a direct trigger for T cell migration in filaggrin-deficient skin equivalents [Electronic resource] / L. Wallmeyer, K. Dietert, M. Sochorova [et al.] // Sci. Rep. - 2017. - Vol. 7, № 1. - Art. 774. - Mode of access: https://www.nature.com/articles/s41598-017-00670-2.pdf.

144. Uncommon filaggrin variants are associated with persistent atopic dermatitis in African Americans [Text] / D. J. Margolis, N. Mitra, H. Gochnauer [et al.] // J. Invest. Dermatol. - 2018. - Vol. 138, № 7. - P. 1501-1506.

145. Understanding the burden of atopic dermatitis in Africa and the Middle East [Text] / K. A. M. Al-Afif, M. A. Buraik, J. Buddenkotte [et al.] // Dermatol. Ther. (Heidelb). - 2019. - Vol. 9, № 2. - P. 223-241.

146. Van Smeden, J. Stratum corneum lipids: their role for the skin barrier function in healthy subjects and atopic dermatitis patients [Text] / J. van Smeden, J. A. Bouwstra // Curr. Probl. Dermatol. - 2016. - Vol. 49. - P. 8-26.

147. Vitamin D deficiency and effects of vitamin d supplementation on disease severity in patients with atopic dermatitis: a systematic review and metaanalysis in adults and children [Electronic resource] / S. R. Hattangdi-Haridas, S. A. Lanham-New, W. H. S. Wong [et al.] // Nutrients. - 2019. - Vol. 11, № 8. - Art. 1854. - Mode of access: https://www.mdpi.com/2072-6643/11/8/1854.

148. Vitamin D in atopic dermatitis, chronic urticaria and allergic contact dermatitis [Text] / S. K. Quirk, E. Rainwater, A. K. Shure [et al.] // Expert Rev. Clin. Immunol. - 2016. - Vol. 12, № 8. - P. 839-847.

149. Ward, L. D. HaploReg v4: systematic mining of putative causal variants, cell types, regulators and target genes for human complex traits and disease [Text] / L. D. Ward, M. Kellis // Nucleic Acids Res. - 2016. - Vol. 44, № D1. - P. D877-D881.

150. Weidinger, S. Atopic dermatitis [Text] / S. Weidinger, N. Novak // Lancet. - 2016. - Vol. 387, № 10023. - P. 1109-1122.

151. What is new in atopic dermatitis/eczema? [Text] / S. G. Plötz, M. Wiesender, A. Todorova [et al.] // Expert Opin. Emerg. Drugs. - 2014. - Vol. 19, № 4. - p. 441-458.

152. Yosipovitch, G. Neuroimmune interactions in chronic itch of atopic dermatitis [Text] / G. Yosipovitch, T. Berger, M. S. Fassett // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2020. - Vol. 34, № 2. - P. 239-250.

153. Zhu, J. Association of key genes and pathways with atopic dermatitis by bioinformatics analysis [Text] / J. Zhu, Z. Wang, F. Chen // Med. Sci. Monit. - 2019. - Vol. 25. - P. 4353-4361.