Новое в диагностике и лечении острого панкреатита с учетом роли наследственных факторов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.27, кандидат наук Белоусов, Василий Александрович

• Белоусов, Василий Александрович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Белоусов, Василий Александрович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные взгляды на этиопатогенез острого панкреатита

1.2. Факторы некроза опухоли и их рецепторы: молекулярно-генетические характеристики и медико-биологические аспекты

1.3. Генетические исследования острого панкреатита

1.4. Способы прогнозирования течения острого панкреатита

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика клинических наблюдений

2.2. Лабораторные и инструментальные методы исслелования

2.3. Молекулярно-генетические методы

2.4. Биометрические и генетико-статистические методы

Глава 3. ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА

3.1. Особенности течения острого панкроеатита в ферментативной фазе

3.2. Характеристика реактивной фазы острого деструктивного панкреатита

3.3. Анализ развития фазы секвестрации у больных с острым деструктивным панкреатитом

3.4. Анализ изменений поджелудочной железы, парапанкреатической и забрюшинной клетчатки в зависимости

от степни тяжести острого панкреатита

3.5. Методы, использующиеся при лечении различных форм острого панкреатита

Глава 4. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ОСТРОГО

ПАНКРЕАТИТА

4.1. Изучение ассоциаций молекулярно-генетических маркеров

с клинико-лабораторными показателями острого панкреатита в различные фазаы патологического процесса

4.2. Анализ вклада сочетаний генов факторов некроза опухоли и их рецепторов в генетическую предрасположенность

к тяжелому течению острого панкреатита

Глава 5. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ НОВОГО ДИАГНОСТИКО-ЛЕЧЕБНОГО АЛГОРИТМА

У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ ПАНКРЕАТИТОМ

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Библиографический список

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

IL - интерлейкин

Lta - лимфотоксин a

TNFa - фактор некроза опухоли a

TNFb - фактор некроза опухоли b

TNFR1 - рецептор фактора некроза опухоли первого типа

TNFR2 - рецептор фактора некроза опухоли второго типа

VNTR - вариабельное число тандемных повторов

AJIT - аланиновая трансаминаза

ACT - аспарагиновая трансаминаза

ВЛХЭ - видеолапароскопическая холецистэктомия

ЖКБ - желчнокаменная болезнь

ИВЛ - искусственная вентиляция лёгких

ОДП - острый деструктивный панкреатит

ОП - острый панкреатит

ПОН-полиорганная недостаточность

СВР - системная воспалительная реакция

СКПО - синдром компенсаторного противовоспалительного

СПОН - синдром полиорганной недостаточности

СРК - свободные радикалы

ССВО — синдром системного воспалительного ответа ПНР - полимеразная цепная реакция УЗИ - ультразвуковое исследование ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭПСТ - эндоскопическая папиллосфинктеротомия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новое в диагностике и лечении острого панкреатита с учетом роли наследственных факторов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Острый панкреатит (ОП) сегодня, несмотря на достигнутые за последние годы успехи в диагностике и лечении, является одной из основных проблем абдоминальной хирургии, актуальной социальной и экономической проблемой. По частоте среди острой хирургической патологии до 2005 года он занимал третье место после острого холецистита и острого аппендицита. Однако, в последнее время во всем мире заболеваемость ОП имеет неуклонную тенденцию к росту, достигая от 20 до 80 случаев на 100 000 человек в год. В странах Западной Европы и Америке официальные цифры заболеваемости населения острым панкреатитом варьирует в достаточно широких пределах: от 2 до 80 человек на 100 тыс. населения, что обусловлено демографическими и этническими особенностями страны, а также уровнем экономического и социального развития регионов [29, 104, 135, 136, 146, 149, 163, 201]. За последние 5 лет по темпам роста эта нозологическая форма опережает все другие неотложные заболевания органов брюшной полости, а по итогам 2004-2005 гг. в стационарах Москвы и Санкт-Петербурга ОП уверенно занял вторую лидирующую позицию [29, 37, 104, 105, 117]. Отмечено увеличение частоты деструктивных форм до 11,5 - 64%, (в среднем 15-30%), которые являются основными «поставщиками» высокой летальности [6,80]. Общая летальность при остром панкреатите составляет от 2,9 до 20% и имеет слабую тенденцию к снижению. Летальность при некротическом остром панкреатите, несмотря на разработку и внедрение новых методов лечения, остаётся стабильно высокой и достигает при тяжёлых, осложнённых формах 25-85%, при фульминантном течении заболевания - до 100% [6, 29, 37, 47, 80, 104, 105, 117].

Вместе с тем, широкий диапазон летальности и различия в тактике лечения панкреонекроза в большинстве наблюдений обусловлены рядом причин: отсутствием четких критериев ранней диагностики панкреонекроза и прогноза течения заболевания, несвоевременной диагностикой, отсутствием

единых и согласованных взглядов на формы заболевания, проведением неадекватной интенсивной терапии - без учета тяжести состояния больного, выполнением необоснованно ранних или запоздалых операций, противопоставлением миниинвазивных вмешательств традиционному хирургическому лечению больных панкреонекрозом и наоборот [37, 42, 47].

Как правило, диагностика и прогнозирование строится на комбинации или интеграции целого ряда клинико-лабораторных, биохимических, иммунологических параметров и данных инструментальных методов исследования, объединенных в так называемые интегральные шкалы оценки и прогноза (Ranson, Osborne, АРАСНЕ-2, SAPS и др.), которые зачастую громоздки и не всегда доступны в работе большинству дежурных хирургических стационаров [53]. Существующие оценочные системы направлены на определение риска развития летального исхода в ранние сроки заболевания, и при их использовании трудно корректно предсказать динамику течения патологического состояния [61].

В связи с этим остается актуальной проблема определения дополнительных предикторов тяжелого течения ОП и оценки вероятности летального исхода. Это особенно важно для больных, органные дисфункции которых при поступлении не свидетельствовали о тяжелых нарушениях [125]. Среди факторов, вызывающих возникновение, полиморфизм клинического течения, в т.ч. вероятность развития гнойных осложнений, исход заболевания, пожалуй, наименее изученной является роль наследственных факторов.

Цель исследования: улучшение результатов лечения больных острым панкреатитом путем прогнозирования на ранних этапах вариантов тяжелого течения заболевания с использованием результатов изучения полиморфизмов генов.

Задачи исследования.

1. Установить взаимосвязь клинико-диагностических признаков с течением острого панкреатита на различных стадиях заболевания.

2. Провести анализ связей генетических вариантов факторов некроза

опухолей и их рецепторов с клинико-лабораторными показателями у больных с острым панкреатитом и их роли в развитии гнойно-септических осложнений острого деструктивного панкреатита.

3. Определить роль молекулярно-генетических факторов цитокинов и их сочетаний в развитии и клиническом течении острого панкреатита.

4. Разработать эффективный диагностический алгоритм при остром панкреатите, позволяющий выделять пациентов группы риска развития тяжелых форм заболевания с использованием результатов изучения полиморфизмов генов.

5. Определить новую лечебную тактику при остром панкреатите до манифестации симптоматики распространенного панкреонекроза.

Научная новизна работы.

Впервые изучен генетический полиморфизм фактора некроза опухоли а (-308 G/A TNFa), лимфотоксина a (+250 A/G Lta), рецептора фактора некроза опухоли первого типа (+36 A/G TNFR1) и рецептора фактора некроза опухоли второго типа (+1663 G/ATNFR2) у больных острым панкреатитом.

Впервые определено влияние генетических вариантов фактора некроза опухоли а, лимфотоксина а, рецепторов фактора некроза опухоли первого и второго типов, а также их сочетаний на особенности течения острого панкреатита.

Впервые изучена роль генетического разнообразия цитокинов и их рецепторов в развитии гнойно-септических осложнений ОДП.

Разработан новый диагностический алгоритм, позволяющий в условиях тестирования наследственных факторов прогнозировать на ранних этапах заболевания тяжелые формы течения острого панкреатита.

Определены показания к проведению интенсивного лечения острого панкреатита у пациентов с установленными полиморфизмами генов, определяющими высокий риск развития тяжелого панкреонекроза.

Практическая значимость.

Результаты проведённого исследования расширяют представления о

генетических детерминантах формирования и клинического течения острого панкреатита. Для выявления индивидуумов с неблагоприятным клиническим течением ОП и, в частности, пациентов с высоким риском развития гнойно-септических осложнений рекомендуется проведение им молекулярно-генетического тестирования фактора некроза опухоли а (-308 G/A TNFa), лимфотоксина a (+250 A/G Lta), рецептора фактора некроза опухоли первого типа (+36 A/G TNFR1) и рецептора фактора некроза опухоли второго типа (+1663 G/ATNFR2).

С учетом роли генетических факторов оптимизирован и применен на практике диагностический алгоритм больным с острым панкреатитом. Включение в диагностический алгоритм при ОП изучения полиморфизма генов факторов некроза опухолей и их рецепторов позволило в 15,7% случаев среднетяжелого и 9,7% случаев тяжелого течения заболевания до появления клинической симптоматики прогнозировать соответствующее течение. Это сделало возможным на ранних этапах течения заболевания корректировать лечебную тактику и достоверно снизить частоту гнойных осложнений с

л

26,3% до 2,8% (х =4,45; р=0,035) при среднетяжелой форме и с 71,8% до 37,5%, (х =3,72; р=0,05) при тяжелой форме ОП и соответственно улучшить показатели летальности. Достоверное снижение ее при среднетяжелом течении - с 26,3% до 2,8% (%2 =3,72; р=0,05). В группе с тяжелым течением ОП отмечена явная тенденция к снижению летальности, а именно фактически - с 30,8% до 18,8%(в 1,6 раз).

Основные положения, выносимые на защиту.

1. В дебюте заболевания на основании клинико-лабораторных показателей и прогностической системы SAPS тяжелое течение ОП можно прогнозировать только в 56,4% случаев.

2. Полиморфные варианты генов фактора некроза опухоли a (-308 G/A TNFa), лимфотоксина a (+250 A/G Lta), рецептора фактора некроза опухоли первого типа (+36 A/G TNFR1) и рецептора фактора некроза опухоли второго типа (+1663 G/A TNFR2) ассоциированы с клинико-лабораторными

показателями и клиническим течением острого панкреатита.

3. Молекулярно-генетические факторы +2500/0 и +250ААл лимфотоксина а связаны с ранним развитием гнойно-септических осложнений ОДП.

4. Разработанный алгоритм диагностики с учетом генетических полиморфизмов генов цитокинов и их рецепторов позволяет достоверно 15,7% больных с легким панкреатитом прогнозировать среднетяжелое течение и 9,7% со среднетяжелым панкреатитом прогнозировать тяжелое течение.

5. Определенная на основании разработанного алгоритма новая лечебная тактика позволяет достоверно снизить количество «открытых» операций, уменьшить количество гнойно-септических осложнений и улучшить результаты лечения больных с острым панкреатитом.

Апробация работы.

Основные положения диссертации представлены в материалах межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний внутренних органов» (г. Белгород, 17 декабря 2009 г.); IV Международной научной конференции молодых ученых-медиков (г. Курск, 25-26 февраля 2010 г.); IX Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых по медицине (г. Тула, 2010 г.); VI Съезде Российского общества медицинских генетиков (г. Ростов-на-Дону, 14-18 мая 2010 г.); Научно-практической конференции хирургов Центрального федерального округа Российской федерации «Актуальные вопросы хирургии» (г. Белгород, 27-28 мая 2010 г.).

Внедрение результатов работы.

Разработанные рекомендации внедрены в работу хирургических отделений МБУЗ «Городская клиническая больница № 1» г. Белгорода и МБУЗ «Городская клиническая больница № 2» г. Белгорода. Материалы диссертации вошли в рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях кафедры хирургических болезней № 1

ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»; кафедры общей хирургии с курсом оперативной хирургии и топографической анатомии ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет».

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ в местных и центральных журналах, из них 4 статьи в рецензируемых ВАК изданиях, получены решения о выдаче 2 патентов на изобретение.

Структура и объем диссертации.

Диссертация написана на русском языке, изложена на 139 страницах машинописного текста, состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка библиографического списка, который содержит 216 наименований, из которых 85 иностранных литературных источников. Диссертация иллюстрирована 23 таблицами и 18 рисунками.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные взгляды на этиопатогенез острого панкреатита

Существующие многочисленные теории этиопатогенеза острого панкреатита на протяжении более 100 лет не претерпели существенных изменений [5, 19, 43, 135, 149, 201]. Сам факт существования множества теорий, подвергнутых в той или иной степени критике, говорит о неоднозначности и сложности в установлении причин острого панкреатита. Несмотря на это, большинство авторов склонно условно разделять панкреатит по этиологическому фактору на билиарный (вследствие острой блокады Фатерова сосочка) и алиментарный, на долю которых приходится более 90% всех случаев острого панкреатита. Данные современных публикаций указывают на то, что наряду с многообразием причин возникновения патогенетические механизмы развития острого панкреатита протекают однотипно. Комбинация различных этиологических пусковых факторов становится толчком для начальной внутриацинарной активации протеолитических ферментов и аутокаталитического переваривания поджелудочной железы. Эта активация происходит под воздействием цитокиназы (билиарной, кишечной, панкреатической). При этом скорость развития патологического процесса зависит от соотношения ферментоактивирующих и ингибирующих механизмов [30].

По современным представлениям, трипсин - это первичный активатор каскада тяжелых патобиохимических реакций, а выраженность патологических реакций объясняется действием интегральной совокупности всех ферментных систем поджелудочной железы (трипсина, химотрипсина, липазы, фосфолипазы А, эластазы, карбоксипептидазы, коллагеназы и др.) [29, 30, 50, 53, 68, 72, 78, 104]. Активированные ферменты поджелудочной железы выступают в качестве первичных факторов агрессии, оказывают при этом как местное действие, так и поступают в забрюшинное пространство,

брюшную полость, по воротной вене - в печень, по лимфатическим коллекторам - в системный кровоток. Фосфолипаза А разрушает мембраны клеток, липаза гидролизует внутриклеточные триглицериды до жирных кислот, которые, соединяясь с кальцием, образуют элементы структуры жирового некроза в поджелудочной железе, клетчатке забрюшинного пространства и брюшине. Трипсин и химотрипсин осуществляют протеолиз белков тканей, эластаза разрушает стенку сосудов и межтканевые соединительно-тканные структуры, что приводит к развитию геморрагического некроза. Формирующиеся очаги некробиоза, некроза с перифокальной демаркационной зоной воспаления в поджелудочной железе (ПЖ), забрюшинной клетчатке первично асептичны [29,30, 50, 53, 68, 72,104].

Важным звеном патогенеза ОП является активация трипсином каллекреин-кининовой системы с образованием вторичных факторов агрессии - брадикинина, гистамина, серотонина. Именно активация кининов сопровождается увеличением сосудистой проницаемости, нарушением микроциркуляции, формированием отека в зоне ПЖ и забрюшинном пространстве, повышенной экссудацией в брюшную полость.

К факторам агрессии третьего порядка, участвующим в патогенезе местной и системной воспалительных реакций, нарушении микроциркуляции и системной гемодинамики, миокардиальной и дыхательной недостаточности, относятся различные медиаторы воспаления (цитокины). Они определяют способность острого панкреатита быстро прогрессировать от лёгкой формы к тяжёлой, угрожающей жизни, к развитию синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), что в значительной степени определяет тяжесть ОП [29, 30, 50, 53, 68, 72, 104]. В последние годы доказано [24, 103, 124, 181, 206], что тяжесть ОП определяется не самоперевариванием ПЖ и не феноменом «уклонения ферментов», а запуском каскада событий, приводящих к развитию синдрома системного воспалительного ответа, характерного так же и для других тяжелых состояний: множественной травмы, ожога, сепсиса. При остром панкреатите все типичные

для ССВО черты проявляются наиболее ярко и отчетливо. Именно ССВО ответственен за дальнейшее прогрессирующее повреждение паренхимы ПЖ, её некроз и развитие полиорганной недостаточности (ПОН) - основного звена в патогенезе острого панкреатита. По современным представлениям [24, 100, 103, 104, 105, 124], ведущую роль в патогенезе ОП играют медиаторы воспаления - про- и противовоспалительные цитокины.

Цитокины — это разнообразные биологически активные молекулы, секретируемые клетками «с целью» воздействия через специфические рецепторы для каждого из цитокинов на рядом расположенную клетку (или на себя же) [24, 100, 103, 105]. Они являются своего рода «эсперанто» в межклеточном общении. В норме - это близкодействующие медиаторы локальных взаимодействий клеток в очагах тех или иных процессов, т.е. типичное место работы цитокина- межклеточный синапс. Могут оказывать аутокринные (на саму клетку, секретировавшую цитокин) и паракринные эффекты (на рядом расположенные клетки). При тяжелой системной патологии типа септического шока для части цитокинов (в том числе для ФНО) выявлены и эндокринные (дистантные, системные) эффекты, так как при этом цитокин достигает ¡слетки-мишени, циркулируя с кровыо (Хаитов P.M., 2006). Секреция цитокина - очень четко отрегулированный процесс, и экспрессия большинства цитокинов модулируется факторами транскрипции, такими как «ядерный фактор Каппа Б» (NF-kB), которому принадлежит фундаментальная роль в регуляции острого воспаления [24, 103, 124].

Цитокиновая система включает в себя 5 обширных классов, объединенных по доминирующему действию на другие клетки. Деление на группы весьма условно, поскольку для всех цитокинов характерно так называемое плейотропное действие [103], т.е. они - полифункциональные молекулы, действующие более чем на одну клетку-мишень и стимулирующие у различных мишеней различные процессы. Спектры биологических активностей цитокинов иммунной системы в значительной степени перекрываются: один и тот же процесс может стимулироваться в клетке более

чем одним цитокином. Совокупность цитокинов иммунной системы образует «каскад цитокинов». Антигенная стимуляция приводит к секреции цитокинов «первой волны» - ФНО, ИЛ-1 и ИЛ-6, которые индуцируют биосинтез центрального регуляторного цитокина ИЛ-2, а также ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИФH-g и др. В свою очередь цитокины «второй волны» влияют на биосинтез ранних цитокинов. Такой принцип действия позволяет не только регулировать иммунный ответ, но и амплифицировать его, вовлекая в реакцию все возрастающее число клеток [24,103,124]. Возникающий при остром панкреатите «цитокиновый шторм» - потенциально фатальная иммунная реакция, состоящая из положительной обратной связи между цитокинами и иммунными клетками. Когда иммунная система борется с поврежденными клетками и инфекционными агентами, цитокины сигнализируют иммунным клеткам, таким как Т-лимфоциты и макрофаги, чтобы они направлялись в соответствующий участок. Дополнительно цитокины активизируют клетки, стимулируя их произвести еще больше цитокинов. Эта положительная обратная связь становится бесконтрольной, и слишком много иммунных клеток активизируется в одном месте. Цитокиновый шторм имеет потенциал для значительного повреждения тканей и органов. Эти факты объясняют механизм, посредством которого выброс большого количества цитокинов способствует прогрессированию тяжелого ССВР при остром панкреатите [24, 98, 100, 103, 124]. В последнее время появилось большое количество работ, посвященных изучению патогенеза ОП на молекулярном уровне, что является ключом к пониманию этого заболевания. После повреждения клеток ПЖ запускается «каскад» воспалительной реакции, который можно разделить на 3 фазы: локальное воспаление в ПЖ, генерализованный воспалительный ответ и финальная фаза сепсиса. Процесс может самостоятельно купироваться на уровне локальной воспалительной реакции, результатом чего будет развитие легкого течения ОП (отечная форма), при инициации каскада ССВО развивается панкреонекроз [37, 103, 196]. В развитии панкреонекроза выделяют 2 стадии

заболевания. Первая начальная стадия обусловлена формированием системного воспалительного ответа, когда панкреонекроз носит стерильный характер. Ферменты и другие биологические вещества, циркулирующие в крови, действие которых на моноцитарно-макрофагальное звено, аналогичное действию микробного эндотоксина, у части больных приводит к развитию панкреатогенного шока (в 9%) и ранней полиорганной недостаточности [26]. Вторая стадия панкреонекроза связана с развитием инфекционных осложнений в зонах некроза и обусловлена активацией синтеза аналогичной первой фазе провоспалительных субстанций. В этот период порочный круг патологических реакций составляет качественно новый этап формирования системной воспалительной реакции в виде септического (инфекционно-токсического) шока и септической полиорганной недостаточности при панкреонекрозе [104, 105, 106]. В ответ на гиперстиммуляцию или прямое повреждение ацинарной клетки [124], в том числе даже после кратковременного нарушения физиологического состояния поджелудочной железы (внутрипротоковое повышение давления при прохождении камней или во время РПХГ, механическая травма во время операции, физические факторы, свободные радикалы, воздействия липополисахаридов клеточной оболочки бактерий, вирусов, митогенов и цитокинов), на фоне высочайшей чувствительности панкреатоцитов к повреждающим факторам происходит синтез провоспалительных цитокинов. При этом происходит активация сигнальных путей То11-подобных рецепторов (ТЫ1) клеток поджелудочной железы, играющих ключевую роль в патогенной идентификации и врожденном иммунитете [98, 199, 207, 216], и воздействие на плейотропный ядерный фактор транскрипции (ЫР-кВ), который в цитоплазме интактной клетки находится в неактивной форме, будучи связан с ингибиторными белками. В результате, происходит фосфорилирование и протеолиз белков ингибитора, что позволяет ядерному фактору переместиться в ядро и связаться с определенными участками ДНК. Это вызывает активацию рано включающихся в клеточный ответ на стресс

гены, такие как гены цитокинов, молекул адгезии, белковой острой фазы и др., и резкое возрастание синтеза данных субстанций [124]. При моделировании ОП доказано, что в ацинарных клетках происходит активация генов ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора активации тромбоцитов (ФАТ), и содержание соответствующих белков в течение нескольких часов в ткани поджелудочной железы резко увеличивается. Вследствие этого происходит миграция нейтрофилов в очаг поражения через стенку постькапиллярных венул. После чего происходит «респираторный взрыв» с выбросом протеолитических ферментов, свободных радикалов и цитокинов, способных разрушить ткани и микробные тела, а также вызвать приток новых лейкоцитов, в том числе и моноцитов. Моноциты превращаются в активные макрофаги под действием фактора ингибиции миграции макрофагов, которые также вырабатывают большое количество провоспалительных медиаторов и растворимых рецепторных белков, что определяет появление второй волны цитокинов (цитокиновый каскад). Выброс ИЛ-1в, ФНО-а и ФАТ может активировать лейкоциты в системной циркуляции и эндотелии микроциркуляторного русла печени, легких, селезенки и других органов. Здесь также могут произойти задержка, краевое стояние, миграция и активация лейкоцитов, возникнуть воспалительные инфильтраты и, как следствие, - очаги повреждения тканей, что клинически проявляется нарушением функции органов вплоть до полиорганной недостаточности [124].

Важнейшим звеном в развитии ОП является транслокация эндогенной микрофлоры и эндотоксина граммотрицательных бактерий кишечника, которая происходит в условиях функциональной (реже, морфологической) несостоятельности метаболической и барьерной функции ЖКТ, ретикулоэндотелиальной системы печени и легких [105, 115] и составляет своеобразное звено между начальной (доинфекционной) и- поздней (септической) фазами острого панкреатита [15, 23, 37, 57, 72, 105]. При инфицировании зон панкреонекроза происходит реактивация и репродукция

аналогичных первой фазе про- и противовоспалительных медиаторов, триггером которых являются токсины микроорганизмов, колонизирующие зоны некроза. В инфекционной фазе заболевания создается порочный круг патологических реакций. Он становится качественно новым этапом формирования разнообразных инфицированных форм панкреонекроза и системной воспалительной реакции в виде септического шока и полиорганной недостаточности. При различных инфицированных формах панкреонекроза летальность увеличивается в 2-3 раза по сравнению со стерильными формами заболевания [57, 105].

Схематично патогенез системной воспалительной реакции (СВР) при остром панкреатите выглядит следующим образом.

Роль цитокинов в развитии острого панкреатита (М.А. Агапов)

ИЛ-8 ФАТ

Системная воспалительная реакция

Рис. 1. Патогенез системной воспалительной реакции при панкреатите

Развитие системной воспалительной реакции при ОП является закономерной, но не фатальной реакций организма на повреждение, ему противодействует система противовоспалительных медиаторов (ИЛ-2, 4, 10, 11, 18, растворимые рецепторы к а-ФНО и антагонисты рецепторов ИЛ-lb, активация нейтрализации а-ФНО в печени) - синдром компенсаторного противовоспалительного ответа (СКПО, CARS). При сбалансированном течении CARS подавляет системную воспалительную реакцию. В то же время, при чрезмерной выраженности или пролонгированном течении CARS может индуцировать развитие глубокой иммунодепрессии, что клинически проявляется хронизацией или диссеминацией инфекции, нарушением процесса репарации, утяжелением эндотоксикоза и формированием поздней полиорганной недостаточности, что в совокупности предопределяет летальный исход на поздних этапах гнойно-септического процесса. В целом системное проявление воспаления, развитие осложнений и исход заболевания определяется балансом этих двух ответов [120].

ПРОВОСПАЛИТЕЛЫ1ЫЕ и TH 1-ЦИТОКИНЫ ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-12, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФМ-у, ИЛ-2

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛ Ы1ЫЕ

И МЕДИАТОРЫ Противовоспалительные цитокины (ИЛ-10, ИЛ-4, ТРФ-Р)

Растворимые ингибиторов (ФНО-а R,HJH R, ИЛ-1 RA)

Глюкокортиконды, простагландин Е2

СИСТЕМНОЕ ВОСПАЛЕН!

Рис. 2. Цитокины в развитии системной противовоспалительной реакции

(А.А.Останин и др., 2002 г.)

Таким образом, исходя из современных представлений об этипатогенезе острого панкреатита, наряду с другими механизмами роль цитокиновой

системы, цитокинов в развитии ССВО, а при наличии инфекции -панкреатогенного сепсиса, полиорганной недостаточности и развитии фатальных исходов течения заболевания — является определяющей.

Но несмотря на значительные успехи в изучении проблем ОП, в патогенезе этого заболевания в настоящее время больше вопросов, нежели ответов. Доказана первостепенная роль иммунных механизмов в развитии острого панкреатита, но что является лидирующим - чрезмерная иммунная агрессия или же иммуносупрессия, адаптивный или врожденный механизмы иммунного ответа — остается до сих пор не ясным. В подтверждение изложенному выше, практические врачи, порой, наблюдают самопроизвольное выздоровление от острого панкреатита одних пациентов и фатальное течение заболевания, приводящее к гибели, несмотря на весь арсенал лечебных мероприятий, других [24, 103]. Дальнейшее изучение роли цитокинов и других низкомолекулярных медиаторов воспаления в патогенезе ОП является ключом к пониманию развития данной патологии, возможного раннего прогнозирования течения и исхода заболевания, а также создания новых способов лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Белоусов, Василий Александрович, 2014 год

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Агафонов, Н. П. . Хирургическое лечение острого холецистопанкреатита [Электронный ресурс] / Н. П. Агафонов, В. П. Башилов // Кремлевская медицина. Клинический вестник. - 2000. -№ 2. - С. 15-25. - Режим доступа: http://medliner.narod.ru/surgery/holecystopancr.html.

2. Антибиотикопрофилактика при остром деструктивном панкреатите [Текст] / С. Ф. Багненко, В. Р. Гольцов, Д. А. Дымников [и др.] // Анналы хирургической гепатологии. - 2009. - Т. 14, № 1. - С. 23-28.

3. Антимедиаторная терапия в комплексном лечении острого деструктивного панкреатита [Текст] / В. А. Горский, JI. В. Ковальчук, М. А. Агапов [и др.] // Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. - 2010. — № 3. - С. 54-61.

4. Ассоциация полиморфных вариантов в генах биотрансформации ксенобиотиков с тяжестью легочной патологии у больных муковисцидозом

[Текст] / Г. Ф. Корытина, Д. Г. Янбаева, J1. И. Бабенкова [и др.] //

Медицинская генетика. - 2003. - Т. 2, № 5. - С. 227-232.

5. Багдатьев, В. Е. Комплексная терапия деструктивного панкреатита. Определяющая роль правильного выбора инфузионной терапии [Текст] / В. Е. Багдатьев, О. А. Гольдина, Ю. В. Горбачевский // Вестник интенсивной терапии. - 2008. - № 3. - С. 26-32.

6. Багненко, С. Ф. Диагностика тяжести острого панкреатита в ферментативной фазе заболевания [Текст] / С. Ф. Багненко, Н. В. Рухляда, В. Р. Гольцов // Клинико-лабораторный консилиум. - 2005. - № 7. - С. 18-19.

7. Бактериологические особенности в течении деструктивного панкреатита [Текст] / С. Б. Фадеев, В. С. Тарасенко, Е. А. Шеина [и др.] // Анналы хирургической гепатологии. - 2002. - Т. 7, № 1. - С. 231-238.

8. Балныков, С. И. Прогнозирование исхода заболевания у больных некротическим панкреатитом [Текст] / С. И. Балныков, Т. Ф. Петренко // Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. - 2010. - № 3. - С. 37-40.

9. Баранов, В. С. Генетические основы предрасположенности к некоторым частым мультифакториальным заболеваниям [Текст] / В. С. Баранов // Медицинская генетика. - 2004. - Т. 3, № 3. - С. 102-112.

Ю.Баранов, В. С. Геномика и молекулярная медицина [Текст] / В. С. Баранов // Молекулярная биология. - 2004. - Т. 38, № 1. - С. 110-116.

П.Баранов, В. С. Молекулярная медицина: молекуляр. диагностика, превентив. медицина и генная терапия [Текст] / В. С. Баранов И Молекулярная биология. - 2000. - Т. 34, № 4. - С. 684-695.

12.Бердюгина, О. В. Использование лабораторных тестов в оценке воспалительной реакции [Текст] / О. В. Бердюгина, К. А. Бердюгин // Фундаментальные исследования. - 2004. - № 4. - С. 103-104.

13.Богданов, С. Н. Деструктивный панкреатит [Текст] / С. Н. Богданов. -Н. Новгород : Пламя, 2008. - 271 с.

14. Бондарев, Г. А. Комплексное хирургическое лечение панкреонекроза [Текст] : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.27 / Г. А. Бондарев ; Курск, гос. мед. ун-т. - Курск, 2005. - 46 с.

15.Варганов, М. В. Иммуноориентированная терапия в комплексном лечении тяжелого острого панкреатита [Текст] / М. В. Варганов, В. А. Ситников, С. Н. Стяжкина // Анналы хирургической гепатологии. - 2008. - Т. 13, № 3. -С. 216-217. - (Материалы XV междунар. конф. хирургов-гепатологов стран СНГ, Казань, 17-19 сент. 2008 г.).

16. Варианты распространения гнойно-некротического процесса при остром деструктивном панкреатите [Текст] / В. М. Тимербулатов, Т. И. Мустафин, М. В. Тимербулатов [и др.] // Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. - 2008. - № 4. - С. 31-35.

17. Варианты течения панкреонекроза, определяющие выбор оптимальной тактики хирургического лечения [Текст] / В. С. Савельев, М. И. Филимонов, С. 3. Бурневич [и др.] И Анналы хирургии. - 2006. - № 1. - С. 40-44.

18.Вихрев, С. В. Применение мембранного плазмафереза в лечении острого панкреатита [Текст] / С. В. Вихрев, И. В. Лазарев // Анналы хирургической гепатологии. - 2008. - Т. 13, № 3. - С. 273. - (Материалы XV междунар. конф. хирургов-гепатологов стран СНГ, Казань, 17-19 сент. 2008 г.).

19. Влияние лигандов То11-подобных рецепторов (TLR) на выработку in vitro провоспалительных цитокинов мононуклеарными клетками периферической крови здоровых людей и больных с общей вариабельной иммунологической недостаточностью [Текст] / Л. В. Ковальчук, М. В. Хорева,

A. С. Варивода [и др.] // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2007. - № 1. - С. 38-42.

20. Волков, А. Н. Оптимизация комплексного консервативного лечения больных острым деструктивным панкреатитом в реактивной фазе озонотерапией и иммунокоррекцией [Текст] / А. Н. Волков, В. В. Ворончихин, А. Г. Дербенев // Анналы хирургической гепатологии. - 2008. - Т. 13, № 3. - С. 220. - (Материалы XV междунар. конф. хирургов-гепатологов стран СНГ, Казань, 17-19 сент. 2008 г.).

21.Галова, Е. А. Значение цитокинов в патогенезе хронического гастродуоденита у детей дошкольного возраста [Текст] / Е. А. Галова // Цитокины и воспаление. - 2008. - Т. 7, № 1. - С. 48-51.

22. Генетика [Текст] / Б. Гутгман, Э. Гриффите, Д. Сузуки [и др.] ; пер. с англ. О. Перфильева. - М. : ФАИР-ПРЕСС, 2004. - 448 с.: ил. - (Наука и жизнь).

23.Герасимчук, П. А. Интенсивная терапия больных с острым деструктивным панкреатитом в условиях многопрофильной больницы [Текст] / П. А. Герасимчук, В. В. Спас, И. А. Шапель // Медицинские новости. - 2005. -№ 7. - С. 64-66.

24. Горский, В. А. Обоснование включения нестероидных противовоспалительных препаратов в комплексную терапию острого деструктивного панкреатита [Текст] / В. А. Горский, Э. Р. Ованесян,

B. А. Индароков [и др.] // Consillium medicum. Хирургия. - 2009. - № 1. - С. 4752.

25.Гостищев, В. К. Панкреонекроз и его осложнения, основные принципы хирургической тактики [Текст] / В. К. Гостищев, В. А. Глушко // Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. - 2003. - № 3. - С. 50-54.

26. Гринев, М. В. Цитокин-ассоциированные нарушения микроциркуляции (ишемически-реперфузионный синдром) в генезе критических состояний [Текст] / М. В. Гринев, К. М. Гринев // Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. - 2010. -№ 12. - С. 70-76.

27. Громова, А. Ю. Полиморфизм генов семейства 1Ь-1 человека [Текст] / А. Ю. Громова, А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2005. - Т. 4, № 2. -С. 3-12.

28. Демьянов, А. В. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике [Текст] / А. В. Демьянов, А. Ю. Котов,

A. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2003. - Т. 2, № 3. - С. 20-35. Демьянов, А. В. Цитокины / А. В. Демьянов, А. 10. Котов, А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2003. - № 2. - С. 20-35.

29. Деструктивный панкреатит: доказательные методы диагностики и лечения [Текст] : метод, рекомендации / Рос. нац. исслед. ун-т им. Н. И. Пирогова, Рос. ассоц. спец. по хирург, инфекциям ; под ред.

B. С. Савельева. - 2-е изд., доп. - М. : РАСХИ, 2008. - 12 с.

30. Диагностика деструктивного панкреатита [Текст] : моногр. / В. Ф. Зубрицкий, А. Л. Левчук, К. А. Покровский [и др.]. - М.: Миклош, 2010. - 144 с.

31. Диагностика и лечение острого билиарного панкреатита [Текст] /

C. Г. Шаповальянц, А. Г. Мыльников, С. Ю. Орлов [и др.] // Анналы хирургической гепатологии. - 2009. - Т. 14, № 1. - С. 29-33.

32. Диагностика и хирургическое лечение панкреонекроза [Текст] / Э. И. Гальперин, Т. Г. Дюжева, К. В. Докучаев [и др.] // Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. - 2003. - № 3. - С. 55-59.

33. Дифференцированное лечение острого панкреатита [Текст] / Е. А. Решетников, В. П. Башилов, В. А. Ляликов [и др.] // Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. - 2005. - № 8. - С. 45-51.

34. Дифференцированный подход к лечению постнекротических осложнений острого деструктивного панкреатита [Текст] / В. К. Гостищев,

A. Н. Афанасьев, А. В. Устименко [и др.] // Актуальные проблемы неотложной хирургии (острый панкреатит, гнойно-септические осложнения острого панкреатита) : рос. науч.-практ. конф. ; Пленум пробл. комиссий «Неотложная хирургия» и «Инфекция в хирургии», Ставрополь, 20-21 сент. 2006 г. / Межвед. Науч. совет по хирургии РАМН. - М.; Ставрополь, 2006. - С. 99-102.

35. Дроздов, В. Н. Лабораторная диагностика острого панкреатита [Текст] /

B. Н. Дроздов, К. К. Носкова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2003. -№ 6. - С. 106-108.

36.Елисеев, М. С. Роль фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) в развитии обменных нарушений и атеросклероза и влияние на них ингибиторов ФНО-а у больных ревматическими заболеваниями [Текст] / М. С. Елисеев, В. Г. Барскова, Е. Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2009. - № 2. - С. 67-72.

37. Основные причины летальности при остром панкреатите в стационарах г. Москвы: диагностика и лечение гнойных осложнений

панкреонекроза [Текст] / А. С. Ермолов, П. А. Иванов, А. П. Турко [и др.] // Труды НИИ СП им. Н. В.Склифосовского. - 2001. - № 153. - С. 4-14. - (Анализ летальности при остром панкреатите по материалам стационаров г. Москвы : материалы гор. науч.-практ. конф., Москва, 2001 г.).

38. Завьялов, В. П. Цитокины и их роль в межклеточных взаимодействиях [Текст] / В. П. Завьялов // Вестник РАМН. - 1995. - № 2. - С. 8-10.

39. Зотова, Н. В. К.122Н-мутация катионного трипсиногена в этиологии панкреатита [Электронный ресурс] / Н. В. Зотова // Медицинские конференции. -Н. Новгород, 2009-2012. - Режим доступа: http://confermedic.rU/content/view/471/l/.

40. Иванова, Н. Г. Оценка прогностических шкал при панкреонекрозе [Текст] / Н. Г. Иванова // Фундаментальные исследования. - 2004. - № 2. - С. 133-135.

41. Изменения некоторых иммунологических показателей при панкреонекрозе и их коррекция [Текст] / В. А. Аверкиев, В. С, Тарасенко, Т. В. Латышева [и др.] // Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. - 2003. - № 5. - С. 3134.

42. Иммунологическая оценка тяжести и прогноза острого панкреатита [Текст] / А. С. Ермолов, Н. В. Боровкова, П. А. Иванов [и др.] // Вестник хирургии им. И. И. Грекова. - 2005. - Т. 164, № 6. - С. 22-28.

43.Иммуно-метаболическая профилактика гнойных осложнений острого панкреатита [Текст] / В. Г. Двойнов, Г. И. Синеченко, В. П. Панов [и др.] // Актуальные вопросы военно-морской медицины в период социально-экономических реформ : сб. материалов науч.-практ. конф., посвящ. 290-летию 1 Воен.-морского клинич. госпиталя, Санкт-Петербург, 19-21 мая 2005 г. - СПб., 2005.-С. 42-43.

44. Использование полиморфизма гена фактора некроза опухолей альфа в качестве маркера развития абдоминального сепсиса у пациентов с тяжелым острым панкреатитом [Текст] / И. И. Лутфарахманов, Т. В. Викторова, В. В. Викторов [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана. - 2007. - Т. 2, № 1. - С. 68-73.

45.Кетлинский, С. А. Цитокины [Текст] / С. А. Кетлинский, А. С. Симбирцев. - М.: Фолиант, 2008. - 552 с.

46. Клиническая хирургия [Текст] : нац. руководство : в 3 т. / А. А. Адамян [и др.] ; Ассоц. мед. о-в по качеству, Рос. о-во хирургов ; под ред. В. С. Савельева, А. И. Кириенко. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008-2010. - Т. 2. -М., 2009. - 832 с.

47. Комплексное лечение острого панкреатита и его осложнений [Текст] / Д. А. Благовестнов, В. Б. Хватов, А. В. Упырев [и др.] // Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. - 2004. - № 5. - С. 68-75.

48.Коновалов, Е. П. Этиология и патогенез острого панкреатита [Текст] : обзор лит. / Е. П. Коновалов // Анналы хирургической гепатологии. - 2000. - Т. 5, № 2. - С. 48-53.

49.Коротков, Н. И. Миниинвазивные технологии в диагностике и лечении местных гнойных осложнений деструктивного панкреатита [Текст] / Н. И.

Коротков, А. В. Кукушкин, А. С. Метелев // Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. - 2005. - № 3. - С. 40-44.

50.Костюченко, А. Л. Неотложная панкреатология [Текст] : справ, для врачей / А. Л. Костюченко, В. Н. Филин. - 2-е изд., испр. и доп. - СПб. : Деан, 2000.-480 с.

51. Крылов, Н. П. Билиарный панкреатит [Текст] / Н. П. Крылов // Вестник хирургической гастроэнтерологии. - 2008. - № 2. - С. 5-12.

52. Кузин, В. С. Высокопольная магнитно-резонансная томография и спиральная компьютерная томография в диагностике острого панкреатита [Текст] / В. С. Кузин, И. Б. Белова, В. М. Китаев // Медицинская визуализация. -2007.-№2.-С. 24-33.

53.Кукош, М. В. Острый деструктивный панкреатит [Текст] / М. В. Кукош, М. С. Петров ; Нижегор. гос. мед. акад. - Н. Новгород : НГМА, 2006. -123 с.

54. Лазарев, С. М. Роль цитокинов в развитии и лечении перитонита [Текст] / С. М. Лазарев, X. А. Гамзатов // Вестник хирургии. - 2008. - Т. 167, № 5. -С. 109-113.

55. Леонович, С. И. Влияние октреотида на перекисное окисление липидов у больных острым панкреатитом [Текст] / С. И. Леонович, М. 10. Ревтович, В. Н. Чумаков // Рецепт. - 2003. -№ 3. - С. 112-115.

56. Лечение абдоминального компартмент-синдрома при деструктивном панкреатите [Текст] / А. Г. Мыльников, А. Г. Паньков, Б. Т. Чурадзе [и др.] // 2-й Съезд хирургов Южного федерального округа с междунар. участием : материалы съезда, Пятигорск, 8-9 окт. 2009 г. / Рос. о-во хирургов, Ассоц. врачей хирург, профиля [и др.]. - Пятигорск, 2009. - С. 184.

57. Лечение больных панкреонекрозом [Электронный ресурс] / Н. А. Кузнецов, Г. В. Родоман, А. Г. Бронтвейн [и др.] // Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. - 2004. - № 12. - С. 22-27. - Режим доступа: http://vvww.mediasphera.ru/journals/pirogov/dctail/223/3236/.

58. Лечение острого панкреатита и его осложнений [Текст] / С. В. Иванов, О. И. Охотников, Г. А. Бондарев [и др.] ; Курский гос. мед. ун-т. - Курск : [б. и.], 2005.- 181 с.

59. Ли, Ч. Введение в популяционную генетику [Текст] / Ч. Ли. - М.: Мир, 1978.-555 с.

60. Лукьянова, Л. Д. Новые подходы к созданию антигипоксантов метаболического действия [Текст] / Л. Д. Лукьянова // Вестник РАМН. - 1999. -№ 3. - С. 18-25. Лукьянова, Л. Д. Современные подходы к созданию антигипоксантов метаболического действия [Текст] / Л. Д. Лукьянова // Вестник Российской Академии медицинских наук. - 2001. - № 4. - С. 5-16.

61. Лутфарахманов, И. И. Сравнительная оценка современных подходов ранней идентификации тяжелого течения острого панкреатита [Текст] / И. И. Лутфарахманов, П. И. Миронов, В. А. Руднов // Анестезиология и реаниматология. - 2007. - № 3. - С. 53-58.

62. Магнитно-резонансная томография в диагностике острого панкреатита [Текст] / Ю. Л. Шевченко, П. С. Ветшев, В. М. Китаев [и др.] // Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. - 2008. -№ 2. - С. 62-68.

63.Маев, И. В. Достижения молекулярной генетики в области гастроэнтерологии [Текст] / И. В. Маев, В. М. Говорун // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопрокгологии. - 2004. - Т. 14, № 3. -С. 13-21.

64.Маев, И. В. Наследственный панкреатит [Текст] / И. В. Маев // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопрокгологии. - 2004. -Т. 14, № 1.-С. 20-25.

65.Малоинвазивные вмешательства в лечении острого деструктивного панкреатита [Текст] / Д. Ю. Семенов, А. А. Ребров, В. В. Васильев [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрокгологии. - 2011. -Т. 21, №3.-С. 41-46.

66. Мартов, 10. Б. Острый деструктивный панкреатит [Текст] / 10. Б. Мартов, В. В. Кирковский, В. К)'. Мартов. - М. : Мед. лит., 2001. - 80 с. -(Б-ка хирурга).

67.Мироджов, Г. К. Цитокины в патогенезе и патогенетической терапии хронического вирусного гепатита С [Текст] / Г. К. Мироджов // Клинические очерки по гепатологии и гастроэнтерологии. - Душанбе, 2006. - С. 74-84.

68. Миронов, А. С. Этиология и патогенез острого панкреатита [Текст] / А. С. Миронов // Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. - 2004. - № 8. -С. 72-75.

69.Мосоян, С. С. Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в ферментативной фазе острого панкреатита [Текст] / С. С. Мосоян, А. И Шугаев, Е. В. Чуянова // Вестник хирургии им. И. И. Грекова. -2006.-Т. 165,№6.-С. 93.

70. Назаренко, Д. П. Разработка патогенетически обоснованных консервативных и хирургических способов лечения острого панкреатита: клинико-эксперим. исслед. [Текст] : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.27 / Д. П. Назаренко ; [Курск, гос. мед. ун-т]. - Курск, 2006. - 46 с.

71. Назаренко, П. М. Хирургические и эндоскопические методы лечения заболевания большого сосочка двенадцатиперстной кишки и их клинико-анатомическое обоснование [Текст] / П. М. Назаренко, Ю. В. Канищев, Д. П. Назаренко. - Курск : [б. и.], 2005. - 143 с.

72. Нестеренко, Ю. А. Диагностика и лечение деструктивного панкреатита [Текст] / Ю. А. Нестеренко, В. В. Лаптев, С. В. Михайлусов. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Бином-Пресс, 2004. - 304 с.

73.Никитин, Н. А. Новые технологии в хирургическом лечении ранних гнойно-септических осложнений панкреонекроза [Текст] / Н. А. Никитин, Е. Н. Касаткин, А. И. Злобин // Новые технологии в хирургии : материалы междунар. хирург, конгр., Ростов на Дону, 5-7 окт. 2005 г. / Рос. о-во хирургов [и др.]. -М., 2005.-С. 85.

74. Нутриционная поддержка в лечении острого деструктивного панкреатита [Текст] / В. Р. Гольцов, С. Ф. Багненко, В. М. Луфт [и др.] // Анналы хирургической гепатологии. - 2009. - Т. 14, № 1. - С. 18-22.

75.0кунева, Е. Г. Роль врожденной недостаточности альфа 1-антитрипсина в развитии заболеваний у детей и взрослых [Текст] /

Е. Г. Окунева, Е. Л. Дадали // Российский медицинский журнал. - 1998. - № 1. -С. 35-37.

76. Особенности диагностики и лечения при ущемленных камнях большого сосочка двенадцатиперстной кишки [Текст] / А. М. Хаджибаев, Ф. Б. Алиджанов, Н. У. Арипова [и др.] // Анналы хирургической гепатологии. -2008.-Т. 13,№ 1.-С. 83-86.

77. Острый панкреатит [Текст] : руководство для врачей / под ред. Э. В. Недашковского. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 267 с. - (Б-ка врача-специалиста. Хирургия. Гастроэнтерология).

78. Острый панкреатит и травмы поджелудочной железы [Текст] : руководство для врачей / Р. В. Вашетко, А. Д. Толстой, А. А. Курыгин [и др.]. -СПб. [и др.] : Питер, 2000. - 309 с.

79. Острый панкреатит: протоколы диагностики и лечения [Текст] / А. Д. Толстой, С. Ф. Багненко, В. Б. Краснорогов [и др.] // Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. - 2005. -№ 7. - С. 19-23.

80. Острый панкреатит: протоколы диагностики и лечения [Текст] / С. Ф. Багненко, А. Д. Толстой, В. Б. Краснорогов [и др.] // Анналы хирургической гепатологии. - 2006. - Т. 11, № 1. - С. 60-66.

81. Острый панкреатит: соврем, взгляд на проблему [Текст] : пособие для врачей, клинич. ординаторов, интернов, студентов старших курсов высш. учеб. заведений / Ю. С. Винник, Д. В. Черданцев, О. В. Первова [и др.]. - Красноярск : КГМА, 2007.-51 с.

82. «Открытый» живот в лечении гнойного панкреатита [Текст] / М. В. Данилов, В. П. Глобай, Р. Я. Темирсултанов [и др.] // Труды НИИ СП им. Н. В.Склифосовского. - 2001. - № 153. - С. 26-28. - (Анализ летальности при остром панкреатите по материалам стационаров г. Москвы : материалы гор. науч.-практ. конф., Москва, 2001 г.).

83.0хлобыстин, А. В. Боль при панкреатите: проблема и пути разрешения [Текст] / А. В. Охлобыстин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2012. - № 1. - С. 64-70.

84. Охотников, О. И. Применение ультразвуковой диапевтики в лечении панкреонекроза [Текст] / О. И. Охотников, С. В. Иванов // Актуальные проблемы медицинской науки и фармации : материалы 65-й итог. науч. конф. молодых ученых и студентов / КГМУ ; отв. ред. А. Д. Мясников. - Курск, 2000. - С. 71.

85.Пальцев, М. А. Цитокины и их роль в межклеточных взаимодействиях [Текст] / М. А. Пальцев // Архив патологии. - 1996. - Т. 58, № 6. - С. 3-7.

86.Панкреонекроз: диагностика, прогнозирование и лечение [Текст] / И. И. Затевахин, М. Ш. Цициашвили, М. Д. Будурова [и др.]. - М. : [б. и. ], 2007. -223 с.

87. «Панкреатический омнибус» (наследственный панкреатит) [Текст] / Т. Н. Христич, Т. Б. Кендзерская, В. П. Пишак [и др.] // Мистецтво л1кування. -2006.-№4.-С. 38-43.

88.Парахонский, А. П. Взаимосвязь иммунологии и хирургии [Текст] / А. П. Парахонский // Фундаментальные исследования. - 2004. - № 4. - С. 39-40.

89. Парахонский, А. П. Роль цитокинов в патогенезе заболеваний [Текст] / А. П. Парахонский // Успехи современного естествознания. - 2005. - № 4. -С. 63-64.

90. Патогенетическое обоснование комплекса лечебных мероприятий по коррекции эндотоксикоза и нарушений функции иммунной системы при остром панкреатите [Текст] / А. Н. Афанасьев, А. В. Кирилин, О. X. Пулатов [и др.] // Хирург.-2008.-№2.-С. 11-18.

91.Первова, О. В. Острый панкреатит: клинико-генетические параллели, профилактика и лечение осложнений [Текст] : эксперим.-клинич. исслед. : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.27 / О. В. Первова ; [Краснояр. гос. мед. акад.]. - Красноярск, 2006. - 59 с.

92. Полиморфные варианты генов провоспалительных цитокинов как маркеры предрасположенности к хронической обструктивной болезни лёгких [Текст] / О. В. Байнак, Д. Г. Янбаева, Т. В. Викторова [и др.] // Успехи современного естествознания. - 2005. - № 4. - С. 43.

93. Прогностическое значение состояния прооксидантной и антиоксидантной систем организма у больных со стерильным панкреонекрозом [Текст] / М. М. Винокуров, В. В. Савельев, Е. С. Хлебный [и др.]. // Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. - 2010. -№ 12. - С. 38-43.

94. Протокол комплексного лечения деструктивного панкреатита на ранних стадиях заболевания [Текст] / Ю. Л. Шевченко, О. Э. Карпов, П. С. Ветшев [и др.] // Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. - 2009. - № 6. - С. 4-9.

95.Пугаев, А. В. Острый панкреатит [Текст] / А. В. Пугаев, Е. Е. Ачкасов ; Рос. акад. естеств. наук, Моск. мед. акад. - М.: Профиль, 2007. - 335 с.

96.Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ 81аИзиса [Текст] / 0.10. Реброва. - М. : Медиа Сфера, 2006. - 305 с.

97. Результаты применения синтетических антиоксидантов в лечении больных деструктивным панкреатитом [Электронный ресурс] / Н. А. Кузнецов, Г. В. Родоман, А. Г. Бронтвейн [и др.] // Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. -2005. - №3. - С. 36-39. - Режим доступа: http://\v\v\v.mediasphera.ru/journals/pirogov/detail/439/6581/.

98. Рецепторы врожденного иммунитета: подходы к количественной и функциональной оценке 1о11-подобных рецепторов человека [Текст] / Л. В. Ковальчук, М. В. Хорева, А. С. Варивода [и др.] // Иммунология. - 2008. -Т. 29, № 4. - С. 223-227.

99. Решетников, Е. А. Диагностика и дифференцированное лечение острого панкреатита билиарной этиологии [Текст] / Е. А. Решетников, А. С. Миронов, Ю. Я. Малов // Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. - 2005. -№ И.-С. 25-27.

100. Ройт, А. Иммунология [Текст] : пер. с англ. / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. - М.: Мир, 2000. - 581 с.

101. Роль наследственности в патогенезе острого панкреатита [Электронный ресурс] / А. А. Газенкампф, Л. А. Карапчук, В. И. Замятина [и др.] // Медицинские конференции. - Н. Новгород, 2009-2012. - Режим доступа: http://confermedic.ru/content/vievv/373/70/.

102. Роль нейромедиаторов и цитокинов в патогенезе хронического панкреатита алкогольной этиологии [Текст] / Л. В. Винокурова,

И. Е. Трубицына, Т. М. Царегородцева [и др.] // Терапевтический архив. - 2008. -Т. 80,№2.-С. 75-78.

103. Роль цитокинов в развитии острого панкреатита [Текст] / М. А. Агапов, В. А. Горский, М. В. Хорева [и др.] // Анналы хирургической гепатологии. - 2009. - Т. 14, № 3. - С. 85-91.

104. Руководство по неотложной хирургии органов брюшной полости [Текст] / под ред. В. С. Савельев. - М.: Триада-Х, 2006. - 640 с.

105. Савельев, В. С. Панкреонекрозы [Текст] / В. С. Савельев, М. И. Филимонов. С. 3. Бурневич. - М. : Мед. информ. агентство, 2008. - 258 с.

106. Савельев, В. С. Стандарты диагностики и лечения панкреонекроза [Текст] / В. С. Савельев, М. И. Филимонов, Б. Р. Гельфанд [и др.] // Неотложная и специализированная хирургическая помощь : I конгр. моек, хирургов, Москва, 19-21 мая 2005 г. : тез. докл. / Правительство Москвы. Деп. здравоохранения г. Москвы, ИВА «ИнфоМедФарм Диалог». - М., 2005. - С. 112-113.

107. Свищи желудочно-кишечного тракта при панкреонекрозе [Текст] /

B. И. Белоконев, М. В. Катасонов, В. А. Качанов [и др.] // Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. - 2009. - № 3. - С. 61-64.

108. Симбирцев, А. С. Роль полиморфизма генов цитокинов в регуляции воспаления и иммунитета [Текст] / А. С. Симбирцев, А. 10. Громова, А. В. Рыдловская // Медицинский академический журнал. - 2006. - Т. 6, № 1. -

C. 144-149.

109. Современная тактика лечения панкреонекроза [Текст] / С. В. Иванов, О. И. Охотников // Актуальные проблемы медицинской науки и фармации : материалы 65-й итог. науч. конф. молодых ученых и студентов / КГМУ ; отв. ред. А. Д. Мясников. - Курск, 2000. - С. 191.

110. Сопоставление генетических маркеров с результатами инструментальных методов у пациентов с ИБС [Текст] / Г. И. Назаренко, Е. Б. Клейменова, Р. Г. Романов, [и др.] // Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации : III нац. конгр. терапевтов, Москва, 5-7 нояб. 2008 г. : сб. материалов / Рос. науч. мед. о-во терапевтов, Всерос. науч. о-во кардиологов [и др.]. - М., 2008. - С. 173-174.

111. Сотченко, Б. А. Возможности прогнозирования течения острого деструктивного панкреатита на основании динамики показателей цитокинового статуса [Текст] / Б. А. Сотченко, С. В. Сапиенко // Анналы хирургической гепатологии. - 2008. - Т. 13, № 3. - С. 71. - (Материалы XV междунар. конф. хирургов-гепатологов стран СНГ, Казань, 17-19 сент. 2008 г.).

112. Способ декомпрессии брюшной полости при лечении абдоминального компартмент-синдрома у больных деструктивным панкреатитом [Текст] / А. Г. Мыльников, А. Г. Паньков, Б. Т. Чурадзе [и др.] // Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. - 2012. -№ 1. - С. 61-66.

113. Сыновец, О. А. Модуляция цитокинового каскада как один из патогенетических механизмов формирования острого экспериментального панкреатита [Текст] / О. А. Сыновец // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2000. - № 6. - С. 37-43.

114. Титов, В. Н. Роль макрофагов в становлении воспаления, действие интерлейкина-1, интерлейкина-6 и активность гипоталамо-гипофизарной

системы [Текст] : обзор лит. / В. Н. Титов // Клиническая лабораторная диагностика. - 2003. - № 12. - С. 3-12.

115. Факторы, определяющие развитие гнойных осложнений острого панкреатита в реактивную фазу [Текст] / А. И. Шугаев, И. Н. Гера, С. С. Мосоян [и др.] // Вестник хирургии им. И. И. Грекова. - 2009. - № 1. - С. 54-56.

116. Федорук, А. М. Острый некротизирующий панкреатит: сравнительная характеристика использования панкреатопротекторов и традиционной терапии [Текст] / А. М. Федорук // Медицина. - Минск, 2006. -№2.-С. 31-33.

117. Филимонов, М. Острый панкреатит: эпидемиология и лечение в мегаполисе [Текст] / М. Филимонов, С. Бурневич, К. Кирсанов // Врач. - 2006. -№7.-С. 57-59.

118. Хирургические инфекции [Текст] : руководство / под ред. И. А. Ерюхина, Б. Р. Гельфанда, С. А. Шляпникова. - СПб. : Питер, 2003. - 824 с. -(Спутник врача).

119. Хирургический сепсис. Сообщ. 2. Эффективность иммунотерапии рекомбинантным интерлейкином-2 [Текст] / А. А. Останин, О. 10. Леплина, М. А. Тихонова [и др.] // Вестник хирургии им. И. И. Грекова. - 2002. - Т. 161, № 4. - С. 79-84.

120. Хирургический сепсис. Сообщ. 1. Иммунологические маркеры системной воспалительной реакции [Текст] / А. А. Останин, О. 10. Леплина, М. А. Тихонова [и др.] // Вестник хирургии им. И. И. Грекова. - 2002. - Т. 161, № 3. - С. 101-107.

121. Хирургическое лечение больных острым панкреатитом [Текст] / Э. X. Байчоров, Р. 3. Макушкин, А. 3. Вафин [и др.] // Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. - 2007. - № 5. - С. 13-16.

122. Царегородцева Т. М. Цитокины при гастроэнтерологической патологии [Электронный ресурс] / Т. М. Царегородцева // Медицинская газета. -2005. - 17 авг. (№ 63). - Режим доступа: http://medgazeta.rusmedserv.com/2005/63/article_1382.html.

123. Цитокиновый профиль у больных с рубцово-спаечными эпидуритами [Текст] / Е. 10. Коршунова, Л. А. Дмитриева, Е. А. Сороковиков [и др.] // Неврологический вестник. Журнал им. В. М. Бехтерева. - 2009. - Т. XXLI, № 2. -С. 29-33.

124. Шабанов, В. В. Роль цитокинов и других сигнальных молекул в патогенезе острого панкреатита [Текст] / В. В. Шабанов // Вестник РАМН. -2003.-№ 9.-С. 44-47.

125. Шапкин, 10. Г. Ранняя диагностика и алгоритм хирургической тактики при остром деструктивном панкреатите [Текст] / Ю. Г. Шапкин, С. Ю. Березкина, В. П. Токарев // Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. - 2007. -№ 2. - С. 34-37.

126. Шок при остром панкреатите [Текст] / А. Д. Толстой, В. П. Панов, Е. В. Захарова [и др.]. - СПб. : Скиф, 2004. - 64 с.: ил., табл.

127. Эволюция взглядов на хирургическое лечение острого деструктивного панкреатита [Текст] / Б. С. Брискин, О. X. Халидов,

10. Р. Алияров [и др.] // Анналы хирургической гепатологии. - 2009. - Т. 14, № 3. -С. 63-68.

128. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатикография и папиллосфинктеротомия при остром билиарном панкреатите [Текст] /

E. А. Борисов, К. Г. Кубачев, П. В. Сергеев [и др.] // Анналы хирургической гепатологии. - 2009. - Т. 14, № 1. - С. 80-84.

129. Энтеральное зондовое питание и селективная деконтоминация желудочно-кишечного тракта в лечении острого деструктивного панкреатита [Текст] / А. Г. Мыльников, С. Г. Шаповальянц, А. Г. Паньков [и др.] // Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. - 2012. -№ 2. - С. 37-41.

130. Яицкий, Н. А. Острый панкреатит [Текст] : моногр. / Н. А. Яицкий, В. М. Седов, Р. А. Сопия. - М. : МЕДпресс-информ, 2003. - 224 с.

131. Ярема, И. В. Острый панкреатит [Электронный ресурс] : конспект врача / И. В. Ярема // Медицинская газета. - 2003. - 26 септ. (№ 72). - Режим доступа: http://medgazeta.rusmedserv.com/2003/72/article_324.html.

132. A cascade of cytokines mediates mechanical inflammatory hypernociception in mice [Text] / Т. M. Cunha, W. A. Verri, J. S. Silva [et. al.] // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 2005. -Vol. 102, № 5. - P. 1755-1760.

133. A TNFR1 genotype with protective role in familial rheumatoid arthritis [Text] / P. Dieude, J. Osorio, E. Petit-Teixeira [et al.] // Arthritis Rheum. - 2004. - Vol. 50, №2. -P. 413-419.

134. Abraham, L. J. Impact of the -308 TNF promoter polymorphism on the transcriptional regulation of the TNF gene: relevance to disease [Text] / L. J. Abraham, К. M. Kroeger // J. Leukoc. Biol. - 1999. - Vol. 66, № 4. - P. 562-566.

135. Acute pancreatitis among adults in England 1997-2004 [Text] / G. David, A. Al-Sarira, S. Singer [et al.] // Pancreatology. - 2006. - Vol. 6, № 4. - P. 393. - (38th European Pancreatic Club (EPC) Meeting, June 7-10, 2006, Tampere, Finland).

136. Acute pancreatitis in intensive care unit patients: value of clinical and radiologic prognosticators at predicting clinical course and outcome [Text] / Т. H. Liu, K. L. Kwong, E. P. Tamm [et al.] // Crit. Care Med. - 2003. - Vol. 31, № 4. - P. 10261030.

137. Are the causes similar for benign and severe forms of acute pancreatitis? [Text] / O. Hentic, P. Levy, P. Hammel [et al.] // Gastroenterol. Clin. Biol. - 2003. -Vol. 27, №4.-P. 403-406.

138. Association of cytokine gene polymorphisms with bronchial asthma in Macedonians [Text] / D. Trajkov, J. Mirkovska-Stojkovikj, T. Arsov [et al.] // Iran. J. Allergy Asthma Immunol. - 2008. - Vol. 7, № 3. - P. 143-156.

139. Association of plasma levels of tumor necrosis factor (TNF)-alpha and its soluble receptors, two polymorphisms of the TNF gene, with acute severe pancreatitis and early septic shock due to it [Text] / Z. Dianliang, L. Jieshou, J. Zhiwei [et al.] // Pancreas. - 2003. - Vol. 26, № 4. - P. 339-343.

140. Association of TNF2, a TNF-alpha promoter polymorphism, with septic shock susceptibility and mortality: a multicenter study [Text] / J. P. Mira, A. Cariou,

F. Grail [et al.] //JAMA. - 1999. - Vol. 282, № 6. - P. 561-568.

141. Association of two polymorphisms of tumor necrosis factor gene with acute severe pancreatitis [Text] / D. Zhang, J. Li, Z. W. Jiang [et al.] // J. Surg. Res. -2003.-Vol. 112, №2.-P. 138-143.

142. Association of two polymorphisms of tumor necrosis factor gene with acute biliary pancreatitis [Text] / D. L. Zhang, J. S. Li, Z. W. Jiang [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2003. - Vol. 9, № 4. - P. 824-828.

143. Bacon, B. R. Comprehensive clinical hepatology [Text] / B. R. Bacon, J. G. O'Grady. - 2nd ed. - St. Louis, Mo ; London : Elsevier Mosby, 2006. - 723 p.

144. Bacterial translocation and infected pancreatic necrosis in acute necrotizing pancreatitis derives from small bowel rather than from colon [Text] / S. Fritz, T. Hackert, W. Hartwig [et al.] // Am. J. Surg. - 2010. - Vol. 200, № 1. -P. 111-117.

145. Bayley, J. P. Is there a future for TNF promoter polymorphisms? [Text] / J. P. Bayley, T. H. Ottenhoff, C. L. Verweij // Genes Immun. - 2004. - Vol. 5, № 5. -P. 315-329.

146. Beger, H. G. Severe acute pancreatitis: clinical course and management [Text] / H. G. Beger, B. M. Rau // World J. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 13, № 38. - P. 5043-5051.

147. Bhandari, M. Antogonism Reduced hypertnzynemia Associalet with acute pancreatitis a Possum Model [Text] / M. Bhandari, A. C. Thomas, C. J. Carati // HPB : Offic. J. Internat. Hepat. Pancreat. Biliar. Assoc. - 2006. - Vol. 8, suppl. s2. - P. 56.

148. Brian E.C. Peripheral receptor targets for analgesia: novel approaches to

pain treatment / edited by E.C. Brian. - John Wiley & Sons, Inc., Hoboken,

New Jersey.- 2009. - P. 553.

149. Cartmell, M. T. Acute pancreatitis [Text] / M. T. Cartmell, A. N. Kingsnorth // Hosp. Med. - 2000. - Vol. 61, № 6. - P. 382-385.

150. Cerulein upregulates ICAM-1 in pancreatic acinar cells, which mediates neutrophil adhesion to these cells [Text] / V. Zaninovic, A. S. Gukovskaya, I. Gukovsky [et al.] // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2000. - Vol. 279, № 4. - P. G666- G676.

151. Chan, K. F. Signaling by the TNF receptor superfamily and T cell homeostasis [Text] / K. F. Chan, M. R. Siegel, M. J. Lenardo // Immunity. - 2000. -Vol. 13, №4.-P. 419-422.

152. Cheatham, M. L. Subcutaneous linea alba fasciotomy: a less morbid treatment for abdominal compartment syndrome [Text] / M. L. Cheatham, J. Fowler, P. Pappas //Am. Surg. - 2008. - Vol. 74, № 8. - P. 746-749.

153. Comparative Genetic Association of Human Leukocyte Antigen Class II and Tumor Necrosis Factor-Alpha with Dermatitis Herpetiformis [Text] / A. G. Wilson, F. E. Clay, A. M. Crane [et al.] // J. Invest. Dermatol. - 1995. - Vol. 104. - P. 856-858.

154. Cytokine gene polymorphisms in multifactorial conditions [Text] / ed. by K. Vandenbroeck. - Boca Raton, FL : CRC Taylor & Francis, 2006. - 459 p.: ill.

155. Cytokine regulation of chemokine (IL-8, MCP-1, and RANTES) gene expression in human pancreatic periacinar myofibroblasts [Text] / A. Andoh, H. Takaya, T. Saotome [et al.] // Gastroenterology. - 2000. - Vol. 119, № 1. -P. 211-219.

156. Cytokines and acute pancreatitis [Text] / M. Brady, S. Christmas, R.Sutton [et al.] // Baillieres Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 1999. - Vol. 13, № 2. -P. 265-289.

157. Darnay, B. G. Signal transduction by tumour necrosis factor and tumour necrosis factor related ligands and their receptors [Text] / B. G. Darnay, B. B. Aggarwal //Ann. Rheum. Dis. - 1999. - Vol. 58, suppl. 1. - P. 112-113.

158. Differences in the expression of glutathione S-transferases in normal pancreas, chronic pancreatitis, secondary chronic pancreatitis, and pancreatic cancer [Text] / A. B. Ulrich, B. M. Schmied, J. Standop [et al.] // Pancreas. - 2002. - Vol. 24, №3.-P. 291-297.

159. Different profile of cytokine synthesis according to the severity of acute pancreatitis [Text] / R. Laveda, J. Martinez, C. Munoz [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 11, № 34. - P. 5309-5313.

160. Dinarello, C. A. Immunological and inflammatory functions of the interleukin-1 family [Text] / C. A. Dinarello // Annu Rev. Immunol. - 2009. - Vol. 27. -P. 519-550.

161. Effect of fluid resuscitation with and without endothelin A receptor blockade on hemoconcentration and organ function in experimental pancreatitis [Text] / B. Forgäcs, G. Eibl, J. Faulhaber [et al.] // Eur. Surg. Res. - 2000. - Vol. 32, № 3. -P. 162-168.

162. Eissner, G. Ligands working as receptors: reverse signaling by members of the TNF superfamily enhance the plasticity of the immune system [Text] / G. Eissner, W. Kolch, P. Scheurich // Cytokine Growth. Factor Rev. - 2004. - Vol. 15, № 5. -P. 353-366.

163. Evaluation of factors that have reduced mortality from acute pancreatitis over the past 20 years [Text] / S. Bank, P. Singh, N. Pooran [et al.] // J. Clin. Gastroenterol. - 2002. - Vol. 35, № 1. - P. 50-60.

164. Evidence against a role for polymorphisms at tumor necrosis factor, interleukin-1 and interleukin-1 receptor antagonist gene loci in the regulation of disease severity in acute pancreatitis [Text] / J. J. Powell, K. C. Fearon, A. K. Siriwardena [et al.] // Surgery. - 2001. - Vol. 129, № 5. - P. 633-640.

165. Ganguly, N. N. Are Alcohol Induced Acute Pancreatitis and Biliary Acute Pancreatitis Two Different Diseases [Text] / N. N. Ganguly // HPB : OfFic. J. Internat. Hepat. Pancreat. Biliar. Assoc. - 2006. - Vol. 8, suppl. s2. - P. 197.

166. Gene polymorphisms of TNF-alpha(-308), IL-10(-1082), IL-6(-174), and IL-lRa(VNTR) related to susceptibility and severity of rheumatic heart disease [Text] /A. Settin, H. Abdel-Hady, R. El-Baz [et al.] // Pediatr. Cardiol. - 2007. - Vol. 28, № 5.-P. 363-371.

167. Granger, J. Acute pancreatitis: models, markers, and mediators [Text] / J. Granger, D. Remick// Shock. - 2005. - Vol. 24, suppl. 1. - P. 45-51.

168. Gravestein, L. A. Tumor necrosis factor receptor family members in the immune system [Text] / L. A. Gravestein, J. Borst // Semin. Immunol. - 1998. - Vol. 10, №6. -P. 423-434.

169. Hajeer, A. H. Influence of TNF alpha gene polymorphisms on TNF alpha production and disease [Text] / A. H. Hajeer, I. V. Hutchinson // Hum. Immunol. -2001.-Vol. 62,№ 11.-P. 1191-1199.

170. Hollegaard, M. V. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line databases, Supplement 3 [Text] / M. V. Hollegaard, J. L. Bidwell // Genes. Immun. -2006. - Vol. 7, № 4. - P. 269-276.

171. Hulkkonen, J. Inflammotory cytokines and cytokine gene polymorphisms in chronic lymphocytic leukaemia, in primary Sjogren's Syndrome and Haelthy Subjects [Text] : [acad. diss.] / J. Hulkkonen ; University of Tampere, Medical School Tampere University Hospital. - Tampere, 2002. - 81 p.

172. Idriss, H. T. TNF alpha and the TNF receptor superfamily: structure-function relationship(s) [Text] / H. T. Idriss, J. H. Naismith // Microsc. Res. Tech. -2000.-Vol. 50,№3.-P. 184-195.

173. Induced heteroduplex genotyping of TNF-alpha, IL-lbeta, IL-6 and IL-10 polymorphisms associated with transcriptional regulation [Text] / H. R. Morse, O. O. Olomolaiye, N. A. Wood [et al.] // Cytokine. - 1999. - Vol. 11, № 10. -P. 789-795.

174. Inflammatory mediators in human acute pancreatitis: clinical and pathophysiological implications [Text] / J. Mayer, B. Rau, F. Gansauge [et al.] // Gut. -2000. - Vol. 47, № 4. - P. 546-552.

175. Interleukin-1 receptor antagonist production during infectious and noninfectious systemic inflammatory response syndrome [Text] / C. Marie, J. Muret, C. Fitting [et al.] // Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 28, № 7. - P. 2277-2282.

176. Interventional and surgical management of abdominal compartment syndrome in severe acute pancreatitis [Text] / Z. Dambrauskas, A. Parseliunas, A. Maleckas [et al.] // Medicina. - Kaunas, 2010. - Vol. 46, № 4. - P. 249-255.

177. Jones, S. A. The role of soluble receptors in cytokine biology: the agonistic properties of the sIL-6R/IL-6 complex [Text] / S. A. Jones, S. Rose-John // Biochim. Biophys. Acta. - 2002. - Vol. 1592, № 3. - P. 251-263.

178. Junger, H. Nociceptive and inflammatory effects of subcutaneous TNFalpha [Text] / H. Junger, L. S. Sorkin // Pain. - 2000. - Vol. 85, № 1-2. - p. 145151.

179. Keen, L. J. The extent and analysis of cytokine and cytokine receptor gene polymorphism [Text] / L. J. Keen // Transpl. Immunol. - 2002. - Vol. 10, № 2-3. -P. 143-146.

180. Kingsnorth, A. N. Randomized, double-blind phase II trial of Lexipafant, a platelet-activating factor antagonist, in human acute pancreatitis [Text] / A. N. Kingsnorth, S. W. Galloway, L. J. Formela // Brit. J. Surg. - 1995. - Vol. 82, № 10.-P. 1414-1420.

181. Klar, E. Neue pathophysiologische Kenntnisse der akuten Pankreatitis [Text] / E. Klar, J. Werner // Der Chirurg. - 2000. - Vol. 71, № 3. - P. 253-264.

182. lnterleukin-10 attenuates proinflammatory cytokine production and improves survival in lethal pancreatitis [Text] / J. W. Cook, S. Karakozis, D. Kim [et al.] //Am. Surg. -2001. - Vol. 67, № 3. - P. 237-241.

183. Mentula, P. Markers of inflammation and immunosuppression as predictors of organ failure in human acute pancreatitis [Text] : acad. diss. / P. Mentula; University of Helsinki. - Helsinki, 2005. - 89 p.

184. Microsatellite polymorphism between the tumor necrosis factor and HLA-B genes in Beh?et's disease [Text] / N. Mizuki, S. Ohno, T. Sato [et al.] // Hum.

Immunol. - 1995. - Vol. 43, № 2. - P. 129-135.

185. Morbimortality Indicators in Severe Acute Pancreatitis [Text] / T. De Campos, C. Cerqueira, L. Kuryura [et al.] // JOP. - 2008. - Vol. 9, № 6. - P. 690-697.

186. Papadakis, K. A. Tumor necrosis factor: biology and therapeutic inhibitors [Text] / K. A. Papadakis, S. R. Targan // Gastroenterology. - 2000. - Vol. 119, № 4. -P. 1148-1157.

187. Pathophysiology of development of acute pancreatitis [Text] / R. Gürlich, M. Peskovä, M. Lukas [et al.] // Sb. Lek. - 1999. - Vol. 100, № 4. - P. 269-277.

188. PDX-1 and Msx-2 expression in the regenerating and developing pancreas [Text] / M. R. Kritzik, E. Jones, Z. Chen [et al.] // J. Endocrinol. - 1999. - Vol. 163, № 3.-P. 523-530.

189. Phospholipase A2 mediates nitric oxide production by alveolar macrophages and acute lung injury in pancreatitis [Text] / Y. Tsukahara, T. Morisaki, Y. Horita [et al.] //Ann. Surg. - 1999. - Vol. 229, № 3. - P. 385-392.

190. Platelet activating factor antagonism reduces the systemic inflammatory response in a murine model of acute pancreatitis [Text] / J. S. Lane, К. E. Todd, B. Gloor [et al.] // J. Surg. Res. - 2001. - Vol. 99, № 2. - P. 365-370.

191. Polymorphism in tumor necrosis factor genes associated with mucocutaneous leishmaniasis [Text] / M. Cabrera, M. A. Shaw, C. Sharpies [et al.] // J. Exp. Med. - 1995. - Vol. 182, № 5. - P. 1259-1264.

192. Polymorphism of cytokine genes (TGF-betal, IFN-gamma, IL-6, IL-10, and TNF-alpha) in patients with chronic pancreatitis [Text] / M. T. Bendicho, J. C. Guedes, N. N. Silva [et al.] // Pancreas. - 2005. - Vol. 30, № 4. - P. 333-336.

193. Polymorphism of the regulatory region of tumor necrosis factor alpha gene in patient with systemic lupus erythematosus [Text] / K. Y. Fong, H. S. Howe, S. K. Tin [et al.] // Ann. Acad. Med. Singapore. - 1996. - Vol. 25, № 1. - P. 90-93.

194. Polymorphism of the TNF-alpha, HSP70-2, and CD 14 genes increases susceptibility to severe acute pancreatitis [Text] / A. Balog, Z. Gyulai, L. G. Boros [et al.] // Pancreas. - 2005. - Vol. 30, № 2. - P. e46-e50.

195. Polymorphism of tumour necrosis factor-alpha (TNF-alpha) at position -308 in relation to ankylosing spondylitis [Text] / G. M. Verjans, В. M. Brinkman, С. E. Van Doornik [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 1994. - Vol. 97, № 1. - P. 45-47.

196. Rahman, S. H. Macrophage Migration Inhibitory Factor is an Early Marker of Pancreatic Necrosis in Acute Pancreatitis [Text] / S. H. Rahman, Kr. V. Menon // HPB : Offic. J. Internat. Hepat. Pancreat. Biliar. Assoc. - 2006. - Vol. 8, suppl. s2.-P. 164.

197. Reynard M.P. Allele frequencies of polymorphisms of the tumour necrosis factor-a, interleukin-10, interferon-y and interleukin-2 genes in a North European Caucasoid group from the UK / M.P Reynard., D. Turner, C.V. Navarrete // Eur J Immunogenet.- 2000.- N.27.- P. 241-249.

198. Relation between tumour necrosis factor polymorphism TNFalpha-308 and risk of asthma [Text] / J. S. Witte, L. J. Palmer, R. D. O'Connor [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. - 2002. - Vol. 10, № 1. - P. 82-85.

199. Role of toll-like receptor 4 in the pathophysiology of severe acute pancreatitis in mice [Text] / H. Sawa, T. Ueda, Y. Takeyama [et al.] // Surg. Today. -2007.-Vol. 37, № 10.-P. 867-873.

200. Role of tumor necrosis factor-[aIpha] in acute pancreatitis: from biological basis to clinical evidence [Text] / G. Malleo, E. Mazzon, A. K. Siriwardena [et al.] // Shock. - 2007. - Vol. 28, № 2. - P. 130-140.

201. Sakorafas, G. H. Etiology and pathogenesis of acute pancreatitis - current concepts [Text] / G. H. Sakorafas, A. G. Tsiotou // J. Clin. Gast. - 2000. - Vol. 30, № 4. -P. 343-356.

202. Significant association of the tumor necrosis factor receptor 2 (TNFR2) gene with human narcolepsy [Text] / H. Hohjoh, N. Terada, M. Kawashima [et al.] // Tissue Antigens. - 2000. - Vol. 56, № 5. - P. 446-448.

203. Small gallstones are associated with increased risk of acute pancreatitis: potential benefits of prophylactic cholecystectomy? [Text] / N. G. Venneman, E. Buskens, M. G. Besselink [et al.] //Am. J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 100, № 11. -P. 2540-2550.

204. Temporal correlation of tumor necrosis factor-alpha release, upregulation of pulmonary ICAM-1 and VCAM-1, neutrophil sequestration, and lung injury in diet-induced pancreatitis [Text] / A. H. Lundberg, N. Granger, J. Russell [et al.] // J. Gastrointest. Surg. - 2000. - Vol. 4, № 3. - P. 248-257.

205. The -238 and -308 G~>A polymorphisms of the tumor necrosis factor alpha gene promoter are not associated with features of the insulin resistance syndrome or altered birth weight in Danish Caucasians [Text] / S. K. Rasmussen, S. A. Urhammer, J. N. Jensen [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 85, № 4. -P. 1731-1734.

206. The liver : biology and pathobiology [Text] / ed. I. M. Arias. - 5 ed., 2 impression. - Chichester [u. a.]: Wiley-Blackwell, 2010. - 1191 s. : ill., graph, darst.

207. The role of TLR activation in inflammation [Text] / I. Sabroe, L. C. Parker, S. K. Dower [et al.] // J. Pathol. - 2008. - Vol. 214, № 2. - P. 126-135.

208. The Systemic Cytokine Response During Experimental Acute Pancreatitis: Impact of Entarnal Probiotics [Text] / P. L. van Minnen, H. M. Timmerman, W. de Jager [et al.] // HPB : Offic. J. Internat. Hepat. Pancreat. Biliar. Assoc. - 2006. - Vol. 8, suppl. s2. - P. 56.

209. The tumor necrosis factor-a promoter -1031С polymorphism is associated with decreased risk of endometriosis in a Japanese population [Text] / T. Asghar, S. Yoshida, S. Kennedy [et al.] //Hum. Reprod. -2004. - Vol. 19, № 11. -P. 2509-2514.

210. Tumor necrosis factor (TNF)-TNF receptor gene polymorphisms and their serum levels in Korean women with endometriosis [Text] / S. J. Chae, H. Kim, В. C. Jee [et al.] //Am. J. Reprod. Immunol. - 2008. - Vol. 60, № 5. - P. 432-439.

211. Tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) and TNF-beta and their receptors in experimental cutaneous leishmaniasis [Text] / S. de Kossodo, G. E. Grau, J. A. Louis [et al.] // Infect. Immun. - 1994. - Vol. 62, № 4. - P. 1414-1420.

212. Tumor necrosis factor and lymphotoxin alfa genetic polymorphisms and outcome in pediatric patients with non-Hodgkin's lymphoma: results from BerlinFrankfurt-Münster Trial NHL-BFM 95 [Text] / K. Seidemann, M. Zimmermann, M. Book [et al.] //J. Clin. Oncol. -2005. - Vol. 23, № 33. - P. 8414-8421.

213. Tumor necrosis factor gene polymorphisms, leukocyte function, and sepsis susceptibility in blunt trauma patients [Text] / M. Majetschak, U. Obertacke, F. U. Schade [et al.] // Clin. Diagn. Lab. Immunol. - 2002. - Vol. 9, № 6. - P. 1205-1211.

214. Value of early blood Th-1 cytokine determination ^'predicting severity of acute pancreatitis [Text] / D. Heresbach, J. P. Letourneur, FBahon [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. - 1998. - Vol. 33, № 5. - P. 554-560. /

215. Variation in the tumor necrosis factor-alpha gene promoter region may be associated with death from meningococcal disease [Text] / S. Nadel, M. J. Newport, R. Booy [et al.] // J. Infect. Dis. - 1996. - Vol. 174, № 4. - P. 878-880.

216. Weber, C. K. From acinar cell damage to systemic inflammatory response: current concepts in pancreatitis [Text] / C. K Weber, G. Adler // Pancreatology. - 2001. -Vol. 1,№ 4. -P. 356-362.