Клинико-генетические и иммунологические характеристики различных вариантов течения язвенного колита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Харитонов, Андрей Геннадьевич
Харитонов, Андрей Геннадьевич
кандидат наук
2013
- Специальность ВАК РФ14.01.04
- Количество страниц 136
Оглавление диссертации кандидат наук Харитонов, Андрей Геннадьевич
СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ВАРИАНТАХ ТЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА, ИХ КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЯХ
1.1. Предикторы неблагоприятного течения язвенного колита
1.2. Роль генетических факторов в развитии язвенного колита и неблагоприятного варианта его течения
1.3. Роль антител к цитоплазме нейтрофилов
в формировании неблагоприятного варианта течения язвенного
колита
ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И
МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Клиническая характеристика больных
2.2. Методы исследования
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Особенности анамнеза и клинической симптоматики при различных вариантах течения язвенного колита
3.2. Особенности лабораторных показателей у пациентов с язвенным колитом в зависимости от варианта течения
заболевания
3.3. Результаты эндоскопического исследования толстой кишки у больных с язвенным колитом при различных вариантах его
течения
3.4. Результаты морфологического исследования у пациентов с
различными вариантами течения язвенного колита
3.5. Результаты иммунологического исследования
3.6. Результаты молекулярно-генетического исследования
3.7. Оценка факторов риска развития неблагоприятного
варианта течения язвенного колита
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Внутренние болезни», 14.01.04 шифр ВАК
Клинические и генетические факторы, ассоциированные с особенностями течения язвенного колита2013 год, кандидат наук Макейкина, Мария Анатольевна
Клинико-генетические факторы риска осложненного течения язвенного колита2024 год, кандидат наук Жилин Иван Валерьевич
Лечение воспалительных заболеваний кишечника аллогенными мезенхимальными стромальными клетками2010 год, доктор медицинских наук Князев, Олег Владимирович
Совершенствование методов диагностики и прогнозирования течения язвенного колита с применением искусственной нейронной сети2024 год, кандидат наук Расмагина Ирина Алексеевна
Роль цитомегаловирусной инфекции в течении тяжелых и среднетяжелых атак язвенного колита2023 год, кандидат наук Александров Тимофей Леонидович
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетические и иммунологические характеристики различных вариантов течения язвенного колита»
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность исследования
Язвенный колит (ЯК) — это хроническое заболевание, характеризующееся непрерывным воспалением слизистой оболочки толстой кишки, с обязательным вовлечением прямой кишки и различным по протяженности поражением ободочной кишки [242]. В последние годы наблюдается рост заболеваемости ЯК по всему миру, в частности, в Северной Америке и Европе [152, 207].
Ряд авторов, отмечая безусловный прогресс в диагностике и лечении ЯК, обращают внимание на актуальность исследования часто рецидивирующих, тяжелых и резистентных к лечению форм заболевания [9, 14, 10, 131]. Действительно, на сегодняшний день имеется недостаточно сведений о характере течения и прогнозе этих форм ЯК, относящихся к неблагоприятному варианту заболевания. Следствием этого является нередко встречающаяся недооценка тяжести болезни, влекущая формирование осложнений и увеличение риска летальности пациентов. Одним из направлений изучения ЯК можно считать поиск предикторов формирования неблагоприятного варианта течения заболевания.
Степень разработанности темы исследования
Принимая во внимание значительную роль наследственной предрасположенности к развитию ЯК, некоторые авторы высказывают предположение о существовании генов, ответственных за развитие тяжелых и резистентных к лечению форм [52, 84, 85, 272]. Другие исследователи не исключают возможность влияния иммунных нарушений, ассоциированных с теми или иными особенностями клинической картины заболевания [238, 266, 277]. Тем не менее, количество работ, посвященных комплексной оценке роли не только клинических, лабораторных, эндоскопических, но также иммунологических и генетических факторов в формировании неблагоприятного варианта течения ЯК крайне мало, а их результаты представляются неоднозначными.
В свете вышеизложенного, важным является изучение клинико-лабораторных показателей в сочетании с иммунологическими и генетическими
маркерами у пациентов с различными формами ЯК, комплексная оценка этих показателей в качестве факторов риска формирования неблагоприятного варианта течения заболевания, что, вероятно, позволит оптимизировать существующие подходы к диагностике и лечению этой нозологической формы.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучить клинико-генетические и иммунологические особенности благоприятного и неблагоприятного вариантов язвенного колита в интересах прогноза течения заболевания.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Сравнить клинические, лабораторные, эндоскопические и морфологические показатели у больных с различными вариантами течения язвенного колита.
2. Определить частоту полиморфизмов гена ЮТ-а у больных язвенным колитом и установить их связь с различными вариантами течения заболевания.
3. Уточнить частоту выявления диагностического титра антител к цитоплазме нейтрофилов с перинуклеарным типом свечения у пациентов с язвенным колитом и выявить ассоциацию этих антител с клиническими формами заболевания.
4. Оценить значение клинико-лабораторных, эндоскопических, иммунологических и генетических показателей в качестве факторов риска развития неблагоприятного варианта течения язвенного колита.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
1. Впервые определена роль полиморфизма -308 в/А гена ЮТ-а в развитии часто рецидивирующей формы язвенного колита у пациентов, проживающих на территории Санкт-Петербурга и Ленинградской области.
2. Обнаружена ассоциация между выявлением антител к цитоплазме нейтрофилов с перинуклеарным типом свечения в диагностическом титре и развитием неблагоприятного варианта течения язвенного колита.
3. Установлена роль ряда клинико-лабораторных (длительность анамнеза язвенного колита, кровь в стуле, лихорадка и снижение массы тела, абдоминальная боль и общее самочувствие, уровень лейкоцитов в крови в фазу обострения), эндоскопических (распространенность воспаления в толстой кишке), иммунологических (диагностический титр пАНЦА) и генетических (генотип -308 G/A гена TNF-a) маркеров в качестве факторов риска формирования неблагоприятного варианта течения язвенного колита.
4. Показана необходимость комплексной оценки этих факторов для прогнозирования течения заболевания.
ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ Установлены клинико-генетические и иммунологические особенности различных вариантов течения язвенного колита у пациентов, проживающих на территории Санкт-Петербурга и Ленинградской области.
Выявлены клинические, иммунологические и генетические факторы риска формирования неблагоприятного варианта течения язвенного колита.
В интересах практического здравоохранения показана целесообразность комплексного обследования пациентов с оценкой анамнеза заболевания, клинической картины, данных лабораторного и эндоскопического обследования в сочетании с определением антител к цитоплазме нейтрофилов с перинуклеарным типом свечения и генетических полиморфизмов, как для установления диагноза заболевания, так и для прогнозирования его течения.
МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Методологической основой диссертационного исследования явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в соответствии с принципами доказательной медицины, в дизайне когортного проспективного исследования. В исследовании использовались клинические, инструментальные, лабораторные, аналитические, статистические методы исследования. Объект исследования — больные ЯК, находящиеся на
амбулаторном и стационарном лечении. Предмет исследования — особенности клинических, иммунологических, генетических характеристик различных вариантов течения заболевания.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. Полиморфизм -308 G/A гена TNF-a имеет значение в патогенезе ЯК у пациентов, проживающих на территории Северо-Западного региона, и формировании часто рецидивирующей формы заболевания.
2. Наличие антител к цитоплазме нейтрофилов с перинуклеарным типом свечения в диагностическом титре у больных язвенным колитом ассоциировано с развитием неблагоприятного варианта течения заболевания.
3. Для прогнозирования течения язвенного колита необходимо проведение комплексной оценки наиболее значимых клинико-лабораторных и эндоскопических признаков, иммунологических и генетических маркеров.
СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ Степень достоверности определяется достаточным количеством пациентов (89 человек) и лиц контрольной группы (117 человек), формированием основных групп и подгрупп наблюдения, адекватными методами исследования и корректными методами статистической обработки.
Основные результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на 11-ом Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2009» (Санкт-Петербург, 2009) и 12-ом Международном СлавяноБалтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2010» (Санкт-Петербург, 2010), 10-м юбилейный съезд научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2010 г), научно-практической конференции «Трансляционная медицина: от теории к практике» (Санкт-Петербург, 2013).
Результаты исследования внедрены в научно-учебную и лечебно-диагностическую работу на клинической базе кафедры гастроэнтерологии и диетологии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И.Мечникова МЗ РФ — СПб ГБУЗ
«Городская клиническая больница №31». Результаты научного исследования внедрены в педагогический процесс кафедры гастроэнтерологии и диетологии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова МЗ РФ.
По материалам диссертации опубликовано 11 работ, из них 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ, и 6 тезисов (в том числе 2 в иностранных журналах).
ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О НЕБЛАГОПРИЯТНОМ ВАРИАНТЕ ТЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА, ЕГО КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЯХ
1.1. ПРЕДИКТОРЫ НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ТЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОГО
КОЛИТА
Несмотря на успехи в диагностике и лечении ЯК, это заболевание представляет собой серьезную проблему в современном обществе, поскольку достаточно часто встречается и нередко характеризуется тяжелым течением [15]. В последние годы активно ведется поиск генетических, серологических маркеров и других предикторов неблагоприятного течения ЯК. Термин «неблагоприятный вариант течения ЯК» не входит в большинство существующих классификаций заболевания. Тем не менее, рядом авторов [2,3] некоторые формы ЯК рассматриваются как неблагоприятные, требующие интенсивной терапии, оперативного лечения, нередко приводящие к гибели пациента. Э.Н. Федулова [15] выделяет у пациентов с ЯК в возрасте до 18 лет благоприятный (с отчетливой положительной динамикой на базисной терапии препаратами 5-аминосалициловой кислоты) и неблагоприятный (требующий использования гормонального или хирургического лечения) варианты течения заболевания.
Тяжесть обострения ЯК нередко рассматривается как неблагоприятный прогностический признак. Тяжелый ЯК составляет по разным данным от 8 до 27% всех случаев заболевания [4, 153, 188] и нередко ассоциирован с распространенным поражением толстой кишки (проксимальнее селезеночного угла) [6, 35]. Однако пациенты с левосторонним, и даже дистальным ЯК также могут иметь тяжелое течение заболевания [7, 9].
По мнению Е.А. Белоусовой [3] тяжесть ЯК определяется формой, протяженностью и активностью воспалительного процесса в кишке. Автор считает, что в этом случае активность следует рассматривать как интенсивность воспалительно-деструктивных изменений в слизистой оболочке толстой кишки (СОТК), имеющую клинико-лабораторный эквивалент. А.Э. Дорофеев [6] под
тяжестью ЯК понимает признак, который используется для унифицированной и объективной интерпретации состояния больного, подбора адекватной терапии и оценки её эффективности. Разработанные на основе различных показателей индексы используются для оценки тяжести ЯК. Наиболее часто в клинической практике используется классификация тяжести атаки ЯК согласно критериям Truelove-Witts [259]. Не менее часто применяется шкала Мейо [226], индекс активности заболевания DAI (или индекс Sutherland) [246], клинический индекс тяжести (активности) CAI [201] и ряд других.
Целесообразность выделения тяжелого ЯК в группу неблагоприятного течения определяется некоторыми особенностями заболевания у данной категории пациентов. Так, тяжелый ЯК ассоциирован с повышенным риском оперативного вмешательства (колэктомии), что подтверждается данными ряда авторов [112, 133]. Прогностически неблагоприятной считается тяжелая первая атака ЯК, при которой ремиссия достигается лишь в 40% случаях, а около 30% пациентов нуждаются в хирургическом лечении [15], при этом риск колэктомии возрастает в 6,8 раза [232]. Тяжелая первая атака заболевания также повышает риск летального исхода в течение первого года после установления диагноза [86]. М. Ruttern соавт. [215] связывают тяжелое обострение ЯК с высоким риском развития рака толстой кишки.
Многие работы посвящены изучению значения лабораторных показателей в определении тяжести обострения/атаки ЯК. Большинством исследователей признается роль С-реактивного белка (СРБ), повышенный уровень которого в крови у пациентов ассоциирован с тяжелым обострением ЯК [205, 239]. В своей работе K.H.Lok и соавт. [154] показали корреляцию высокого уровня СРБ не только с высокой клинической активностью, но и выраженностью воспалительного процесса в СОТК при гистологическом исследовании. В то же время С.А. Solem и соавт. [239] не смогли выявить связи между уровнем СРБ и активностью воспаления в СОТК.
S. Vermeire и соавт. [267] считают неблагоприятным сохраняющийся высокий уровень СРБ в крови (выше 45 мг/л) на третьи сутки лечения тяжелой
атаки заболевания на фоне внутривенного введения стероидов, рассматривая его в качестве предиктора потребности в колэктомии. По мнению S.C. Lindgren. и соавт. [148] уровень СРБ, определяющий необходимость хирургического лечения, может быть и ниже, составляя более 25 мг/л на третий день терапии системными стероидами.
Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) традиционно используется для расчета индексов тяжести (активности) обострения ЯК. Однако данные работ, в которых оценивалось значение СОЭ для определения степени тяжести ЯК, достаточно противоречивы. Так, J. На и соавт. [102] считают, что СОЭ является более достоверным маркером для определения степени тяжести обострения ЯК, чем уровень СРБ. К.Н. Ьоки соавт. [156] сообщают о связи между повышенной СОЭ и тяжелым ЯК у пациентов с распространенным колитом. Схожие результаты наблюдались и в работе D.B. Sachar и соавт. [216]. При этом авторы отмечают, что хотя СОЭ и была выше нормы, ее значения практически не отличались у пациентов с различной тяжестью заболевания, за исключением больных с язвенным проктитом. С другой стороны, R.K. Linskens и соавт. [150] не удалось выявить подобной ассоциации.
B.J. Chakravarty [64] отметил увеличение частоты колэктомии у больных с повышенной СОЭ при тяжелом ЯК, a L. Benazzato и соавт. [41] показали, что при уровне СОЭ выше 75 мм/ч (по методу Вестергрена) риск колэктомии увеличивается в 4,4 раза.
Предложенный в 1959 году S.C. Truelove и соавт. [258] индекс для оценки степени тяжести обострения ЯК включал в себя уровень гемоглобина, снижение которого менее 100 г/л было характерно для тяжелого ЯК. Е.А. Белоусова [3] для оценки тяжести заболевания также использует уровень гемоглобина крови. По мнению автора, тяжелая форма ЯК характеризуется снижением этого показателя ниже 90 г/л. Анемия рассматривается как характерный признак тяжести ЯК и рядом других авторов [42, 201]. В то же время J.J. Ibarra-Rodriguez и соавторы [122] отмечают, что использование уровня гемоглобина и гематокрита крови для оценки тяжести ЯК ограничено низкой чувствительностью метода и, возможно,
является актуальным только для тяжелого ЯК. A.N. Ananthakrishnan и соавт. [27] установили, что снижение уровня гемоглобина при тяжелом ЯК повышает риск потребности в колэктомии более чем в 2 раза.
В ряде публикаций обсуждалось значение лейкоцитоза [153] и тромбоцитоза [122, 154] в качестве маркеров тяжелого обострения ЯК, однако количество таких работ ограничено, а данные, полученные авторами, зачастую противоречивы.
Большое значение в настоящее время придается уровню альбумина в крови у пациентов с тяжелым обострением (атакой) ЯК. В ряде работ получены данные о том, что гипоальбуминемия у этой группы больных ассоциирована с неэффективностью медикаментозного лечения и потребностью в колэктомии [132, 232, 239].
Несколько исследований было посвящено роли генетических и серологических маркеров, ассоциированных с тяжелым обострением ЯК. Наиболее изученными являются HLA аллели второго класса, среди которых строгая ассоциация с тяжелым течением ЯК найдена для HLA-DRB1*0103 [24, 52, 210, 271]. Для гена TNF-a, активно исследуемого в последнее десятилетие, подобной связи выявлено не было [59, 240].
В ряде работ была обнаружена ассоциация между наличием пАНЦА и степенью тяжести заболевания [151, 238, 277], однако другие исследователи не подтвердили эти данные [146, 167].
Протяженность воспалительного процесса в толстой кишке также рассматривается некоторыми авторами в качестве фактора развития неблагоприятного варианта ЯК [82, 133]. Европейским Консенсусом по диагностике и лечению ЯК (2012) для описания протяженности заболевания рекомендована Монреальская классификация [236], согласно которой выделяют: проктит (проксимальной границей распространения воспаления является ректосигмоидный угол), левостороннее (воспаление ограничено дистальной частью ободочной кишки до селезеночного изгиба) и распространенное
поражение (воспаление распространяется проксимальнее селезеночного изгиба, включая панколит).
Частота встречаемости распространенного ЯК варьирует от 6 до 30% [153, 268]. Некоторые исследователи выявили ассоциацию между протяженностью поражения толстой кишки и клиническими проявлениями ЯК. Так, А.Э. Дорофеев [6] отметил, что среди больных с левосторонним поражением превалировала средняя тяжесть заболевания (56,3%), а у лиц с распространенным колитом чаще наблюдалось тяжелое обострение (68%). S. Karoui и соавт. [133] обнаружили корреляцию между протяженностью ЯК и частотой колэктомий. Авторами установлено, что у пациентов с распространенным колитом чаще отмечалось тяжелое течение заболевания, требовавшее удаление толстой кишки. Сходные данные получены R.G. Farmer и соавт. [82], которые выявили у пациентов с распространенным ЯК большую частоту токсической дилятации толстой кишки.
Еще одна форма ЯК — часто рецидивирующая — также относится к неблагоприятному варианту течения заболевания [2, 237]. Согласно определению Европейского консенсуса по диагностике и лечению ЯК (2008) понятие «частый рецидив» включает в себя два и более рецидива заболевания в течение года [242]. Часто рецидивирующая форма заболевания наблюдается у 6,1-63% больных ЯК [4, 5,251].
Помимо часто рецидивирующего, отдельно рассматривается непрерывное течение ЯК [15,18,242], характеризующееся персистирующей активностью заболевания в течение 6 месяцев и более при условии адекватной терапии всеми вариантами базисных препаратов [3]. Следует отметить, что этот вариант ЯК встречается с частотой 9-29% [11, 57, 114].
Рядом исследователей делались попытки выявить факторы, которые предрасполагают к возникновению частых рецидивов ЯК, однако полученные результаты неоднозначны. Согласно данным M.J. Romberg-Camps и соавт. [206] более старший возраст на момент установления диагноза увеличивал риск частых рецидивов. Напротив, E.S. Jang и соавт. [125] выявили, что возраст моложе 45 лет является предиктором частых рецидивов. М. Henriksen и соавт. [114] также
считают, что пациенты с частыми рецидивами имеют более молодой возраст. Кроме того, авторы выявили большую частоту рецидивов ЯК у лиц женского пола. Похожие результаты были получены и A. Bitton и соавт. [50], которые помимо молодого возраста пациентов в качестве независимого предиктора раннего рецидива ЯК назвали также частые рецидивы в анамнезе у лиц женского пола. Авторы не выявили связи уровней СОЭ, СРБ, диагностического титра пАНЦА с частотой обострений заболевания. М. Henriksen и соавт. [113] отмечают большую частоту рецидивов ЯК у пациентов с отягощенной наследственностью по заболеванию.
Существует также ряд факторов, снижающих частоту рецидивов ЯК. Среди них наиболее пристально рассматривается влияние курения и аппендэктомии. О. Hoie и соавт. [119] считают, что у курящих пациентов рецидивы заболевания наблюдаются реже, чем у некурящих. В то же время некоторые исследователи не выявили зависимости частоты рецидивов заболевания от статуса курения [93, 170]. М. Naganuma и соавт. [173] отмечают протективную роль аппендэктомии, которая, по мнению авторов, снижает частоту рецидивов ЯК.
В качестве факторов, способствующих возникновению рецидивов ЯК, большинством исследователей рассматривается прием неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов (ННПВП). Так, A.M. Meyer и соавт. [164] выявили повышение риска рецидива заболевания в 6.3 раза при приеме ННПВП. Схожие результаты представлены в работах К. Takeuchi и соавт. [248], Н. Kefalakes и соавт. [135].
Часто рецидивирующее и непрерывное течение ЯК являются прогностически неблагоприятными формами заболевания, поскольку повышают риск оперативного вмешательства [131], а также увеличивают частоту госпитализаций пациентов [234].
Большой интерес для исследователей представляют формы ЯК с недостаточным ответом на наиболее часто используемые средства базисной терапии (такие, как препараты 5-аминосалициловой кислоты и стероидные гормоны) или его отсутствием. Авторами используются разные термины,
описывающие подобные формы заболевания. Так, W.J. Sandborn и соавт. [218] к резистентному типу ЯК относит отсутствие ответа на препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) и местные стероиды. Европейский Консенсус по диагностике и лечению ЯК (2008) выделяет стероидозависимость и стероидорезистентность [242]. Согласно Консенсусу, стероидозависимый ЯК -форма заболевания, при которой:
а) невозможно уменьшить дозу стероидных гормонов ниже эквивалента преднизолона 10 мг/сутки в течеиие 3 месяцев после начала стероидной терапии без рецидива активности заболевания;
б) наблюдается рецидив ЯК в течение 3 месяцев после отмены стероидных гормонов.
Стероидорезистентный ЯК характеризуется сохранением симптомов активности заболевания, несмотря на применение преднизолона в дозе до 0,75 мг/кг/сутки в течение 4 недель [76]. Напротив, G. Haens и соавт. [103] считают, что следует устанавливать стероидозависимость при ЯК, в случае возникновения рецидива заболевания в течение 30 дней после завершения курса лечения стероидами, или применение стероидов в дозе 15-25 мг/сутки в течение, по крайней мере, 6 месяцев.
Н.А.Морозова и соавт. [10] в своей работе рассматривают стероидозависимый и стероидорезистентный ЯК в рамках резистентной формы заболевания.
Частота развития стероидозависимости в течение первого года после начала лечения ЯК по данным разных авторов колеблется от 12 до 65% [3, 4, 96, 275], в то время как стероидорезистентность формируется у 4-29% леченых гормонами больных [48, 87, 275].
P.G. Bianchi с соавт. [46], рассматривая причины, способствующие формированию стероидозависимости при ЯК, выделяют недостаточную дозу глюкокортикостероидов (ГКС), назначаемых на старте лечения, и их низкую биодоступность при высокой активности заболевания. Однако это не объясняет
случаи развития стероидозависимости при введении адекватных доз гормонов внутривенно с последующим их постепенным снижением.
Механизмы развития стероидозависимости не до конца изучены. Известно, что глюкокортикостероидные гормоны оказывают свое противовоспалительное действие, связываясь с внутриклеточными цитозольными рецепторами [39]. Согласно представлениям ряда авторов [19, 78], в результате образуются гормон-рецепторные комплексы, которые поступают в клеточное ядро, взаимодействуют с определенными генами, активируя или ингибируя их транскрипцию, что приводит к функциональным или морфологическим изменениям в клетках-мишенях.
I.C. Chikanza с соавт. [66] выделяют, по крайней мере, три механизма формирования зависимости от стероидных гормонов:
1) снижение концентрации стероидных гормонов в клетках-мишенях вследствие повышенного их выхода из цитоплазмы. Одной из причин авторы называют нарушение экспрессии гена множественной резистентности (MDR1);
2) нарушение внутриклеточного взаимодействия стероидов с рецепторами вследствие снижения концентрации последних;
3) активация молекул-регуляторов, таких как интерлейкины IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, пролактин.
Стоит отметить, что в более поздних работах в качестве причин снижения эффективности ГКС рассматриваются нарушения внутриядерного переноса гормон-рецепторных комплексов [191], а также влияние полиморфизмов гена рецепторов ГКС (по данным E.F. Van Rossum и соавт. [263] полиморфизм Tthllll снижает сродство рецептора к гормонам).
Предложенные механизмы, вероятно, не являются единственными. Так, изучается роль генов IL-10, TNF-a в формировании стероидозависимости [61].
Причины развития резистентности к средствам базисной терапии в настоящее время также изучены не до конца. H.J1. Шимановский [19] выделяет ряд механизмов формирования резистентности к стероидам при ЯК:
1) десенситизация или снижение чувствительности к гормонам - возникает при уменьшении количества внутриклеточных стероидных рецепторов или при нарушении их стабильности. Количество рецепторов может уменьшаться под влиянием самих стероидов, что обусловлено подавлением транскрипции гена, ответственного за синтез рецепторов;
2) нарушение димеризации и гетеродимеризации стероидных рецепторов. Синтез двух изоформ этих рецепторов (а- и b-изоформы) кодируется разными генами. R. De Rijk и соавт. [75] выявили, что в норме взаимодействие стероидных гормонов происходит с а-изоформой рецепторов, а при преобладании Р-изоформы не наблюдается образование гормон-рецепторного комплекса, не инициируется транскрипция генов. Более того, Р-изоформа способна подавлять синтез а-изоформы. С.М. Bamberger с соавт. [32] отметили увеличение экспрессии Р-изоформы рецепторов на лимфоцитах в случаях резистентного ЯК.
J.C. Кат и соавт. [130] рассматривают роль влияния цитокинов на Т-лимфоциты, когда избыточное воздействие провоспалительных молекул микроокружения снижает чувствительность клеток к стероидным гормонам. По мнению Е.А. Белоусовой [3], важной причиной стероидорезистентности является подавление препаратами базисной терапии не только синтеза провоспалительных (IL-1, IL-6, IL-8), но и защитных, регуляторных цитокинов (IL-4, IL-10). Кроме того, автор считает, что такая неселективная иммуносупрессия подавляет синтез факторов регенерации (TGF-P и эпидермальный фактор роста), что нарушает репарацию СОТК.
Клинические особенности стероидозависимого и стероидорезистентного ЯК в литературе представлены в ограниченном количестве. Данный вопрос практически не рассматривается исследователями, при этом делается акцент на эффективности различных лекарственных препаратов при указанных формах заболевания [38]. Лишь небольшое число работ дает характеристику этих вариантов ЯК, рассматривает роль генетических и иммунологических факторов, связанных с развитием стероидной зависимости и резистентности.
Так, М. Barreiro-de Acosta и соавт. [35] в своей работе показали, что наличие распространенного ЯК повышает риск неэффективности гормональной терапии и иммуносупрессоров в 2,7 раза. Похожие данные были получены R.A. Falcone с коллегами [79], в исследовании которых 73% пациента со стероидозависимостыо и распространенным колитом в течение 3 лет потребовали проведение колэктомии. Независимым фактором развития резистентных форм заболевания является молодой возраст [35] и высокая эндоскопическая активность в дебюте заболевания [275]. S.C. Lindgren и соавт. [148] в своей работе показали, что предикторами развития резистентности к стероидам являются длительный анамнез ЯК и терапия глюкокортикостероидами в предыдущие атаки.
Похожие диссертационные работы по специальности «Внутренние болезни», 14.01.04 шифр ВАК
Повышение эффективности ранней диагностики рецидива у пациентов с язвенным колитом2022 год, кандидат наук Юмукян Кнара Андраниковна
Влияние генетических и средовых факторов на клинические проявления хронических воспалительных заболеваний кишечника (болезнь Крона и неспецифический язвенный колит)2012 год, кандидат медицинских наук Валуйских, Екатерина Юрьевна
Нутриционная поддержка при тяжелом течении язвенного колита2024 год, кандидат наук Смирнова Ольга Андреевна
Применение тофацитиниба в качестве терапии «спасения» у пациентов с тяжелой гормонорезистентной формой язвенного колита2023 год, кандидат наук Подольская Дарья Владимировна
«Хирургическая стратегия лечения больных язвенным колитом»2017 год, доктор наук Кашников Владимир Николаевич
Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Харитонов, Андрей Геннадьевич, 2013 год
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Адлер, Г. Болезнь Крона и язвенный колит / Г. Адлер. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001.-500 с.
2. Барановский, А.Ю. Язвенный колит / АЛО. Барановский, С.Ф. Пак //Бюллетень Санкт-Петербургской ассоциации врачей-терапевтов. - 2005. -Т.2, №5. - С. 3-30.
3. Белоусова, Е.А. Язвенный колит и болезнь Крона / Е.А. Белоусова. - Тверь: ООО Издательство «Триада», 2002. - 128 с.
4. Валуйских, ЕЛО. Влияние генетических и средовых факторов на клинические проявления хронических воспалительных заболеваний кишечника (болезнь Крона и неспецифический язвенный колит): автореферат дис. ... канд. мед. наук : 14.00.04 / Валуйских Екатерина Юрьевна. - Новосибирск, 2012. - 31 с.
5. Голованчикова, В.М. Дебют язвенного колита в зависимости от формы заболевания / В.М. Голованчикова, О.С. Шифрин, А.Е. Леонович, [и др.] //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2009. -Т.19, №1, Прил. №33. - С. 89.
6. Дорофеев, А.Э. Клинико-эндоскопическая характеристика больных неспецифическим язвенным колитом, проживающих в Донецком промышленном регионе / А.Э. Дорофеев // Гастроентеролопя. м1жвщомчий зб1рник. - 2006. - №37. - С. 14-23.
7. Комаров, Ф.И. Неспецифический язвенный колит / A.M. Осадчук, М.А. Осадчук, И.М. Кветной. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2008. - 256 с.
8. Конович, Е.А. Перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела у больных язвенным колитом и болезнью Крона / Е.А. Конович, И.Л. Халиф // Рос. журнал гастроэнт. гепат. колопрокт. - 2009. - Т.19, №5. -С. 72-77.
9. Михайлова, Т.Л. Клиническое значение трансформации дистальных форм НЯК / Т.Л. Михайлова, И.Л. Халиф, Н.С. Малахова // Акт. вопр. колопрокт. Сб. тез. 1-го съезда колопроктологов России. - 2003. - С. 463-465.
10. Морозова, H.A. Применение азатиоприна при рефрактерном язвенном колите: зарубежные данные и собственный опыт / H.A. Морозова, Е.А. Белоусова, Е.В. Великанов, М.Б. Долгова // Фарматека. - 2007. - №2. -С. 27-30.
11. Неспецифические воспалительные заболевания кишечника / под ред. Г.И. Воробьева. - М.: Миклош, 2008. - 400 с.
12. Никулина, И.В. Оценка клинико-эпидемиологических показателей воспалительных заболеваний кишечника в Московской области /И.В. Никулина, А.Р. Златкина, Е.А. Белоусова, В.Г. Румянцев //Рос. журнал гастроэнт. гепат. колопрокт. - 1997. -№2. - С. 67-71.
13. Павленко, С.С. Клиническое значение HLA-антигенов при язвенном колите / С. С. Павленко // Мед. помощь. - 2003. - №4. - С. 21-23.
14. Рукшина, O.A. Клинико-морфологическое обоснование прогнозирования резистентных форм неспецифического язвенного колита: автореферат дис. ... канд. мед. наук : 14.00.47 / Рукшина Ольга Анатольевна. - СПб., 2003. - 22 с.
15. Румянцев, В.Г. Язвенный колит: руководство для врачей / В.Г.Румянцев. -М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2009. - 424 с.
16. Рыдловская, A.B. Функциональный полиморфизм гена TNF-a и патология /A.B. Рыдловская, A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2005. - Т.4, №3. - С. 4-10.
17. Федулова, Э.Н. Варианты течения неспецифического язвенного колита у детей: прогнозирование и определение тактики лечения / Э.Н.Федулова, O.A. Тутина, О.В. Федорова [и др.] // Педиатрическая фармакология. - 2009. - Т.6, №3. - С. 111-119.
18. Халиф, И.Л. Воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит и болезнь Крона) клиника, диагностика и лечение / И.Л.Халиф, И.Д. Лоранская. - М.: Миклош, 2004. - 88 с.
19. Шимановский, Н.Л. Резистентность к глюкокортикоидам: механизмы и клиническое значение / Н.Л. Шимановский //Фарматека. -2005. -№7. -С. 30-33.
20. Abad, E. Relationship between ANCA and clinical activity in inflammatory bowel disease: variation in prevalence of ANCA and evidence of heterogeneity / E. Abad, C. Tural, E. Mirapeix, A. Cuxart // J. Autoimmun. - 1997. - Vol. 10, N.2. - P. 175180.
21. Achkar, J. Perinuclear neutrophil antibodies are not markers for genetic susceptibility or indicators of genetic heterogeneity in familial ulcerative colitis /J. Achkar, M. Barmada, R. Duerr // Am. J. Gastroenterol. - 2002. - Vol. 97. -P. 2343-2349.
22. Achkar, J. Phenotype-stratified genetic linkage study demonstrates that IBD2 is an extensive ulcerative colitis locus / J. Achkar, T. Dassopoulos, M. Silverberg [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 101, N.3. - P. 572-580.
23. Ahmad, T. Genetics of inflammatory bowel disease: The role of the HLA complex / T.Ahmad, S. Marshall, D. Jewell // World J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 12, N. 23.-P. 3628-3635.
24. Ahmad, T. The contribution of human leucocyte antigen complex genes to disease phenotype in ulcerative colitis / T. Ahmad, A. Armuzzi, M. Neville [et al.] // Tissue Antigens. - 2003. - Vol. 62, N. 6. - P. 527-535.
25. Ahmad, T. The molecular classification of the clinical manifestations of Crohn's disease / T. Ahmad, A. Armuzzi, M. Bunce [et al.] // Gastroenterology. - 2002. -Vol. 122.-P. 854-866.
26. Altarescu, G. Relationship between CYP2A6 genetic polymorphism, as a marker of nicotine metabolism, and ulcerative colitis / G. Altarescu, D. Rachmilewitz, S. Zevin // Isr. Med. Assoc. J. - 2011. - Vol. 13, N. 2. - P. 87-90.
27. Ananthakrishnan, A. Simple score to identify colectomy risk in ulcerative colitis hospitalizations / A. Ananthakrishnan, E. McGinley, D. Binion, K. Saeian // Inflamm. Bowel Dis. - 2010. - Vol. 16, N. 9. - P. 1532-1540.
28. Annese, V. Clinical features in familial cases of Crohn's disease and ulcerative colitis in Italy: a GISC study. Italian Study Group for the Disease of Colon and Rectum / V. Annese, A. Andreoli, M. Astegiano [et al.] //Am. J. Gastroenterol. -2001.-Vol. 96, N.10.-P. 2939-2945.
29. Annese, V. Genetic analysis in Italian families with inflammatory bowel disease supports linkage to the IBD1 locus—a GISC study / V. Annese, A. Latiano, P. Bovio [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. - 1999. - Vol. 7. - P. 567-573.
30. Annese, V. Frequency of NOD2/CARD15 variants in both sporadic and familial cases of Crohn's disease across Italy. An Italian group of inflammatory bowel disease study / V. Annese, O. Palmieri, A. Latiano [et al.] // Dig. Liver Dis. - 2004. -Vol. 36.-P. 121-124.
31. Balding, J. Inflammatory bowel disease: the role of inflammatory cytokine gene polymorphisms / J. Balding, W.Livingstone, J. Conroy [et al.] //Mediators Inflamm. - 2004. - Vol. 13, N. 3.-P. 181-187.
32. Bamberger, C. Glucocorticoid receptor, a potential endogenous inhibitor of glucocorticoid action in humans / C. Bamberger, A. Bamberger, M. Castro // Journ. Clin. Investigation. - 1995. - Vol. 95, N. 6. - P. 2435-2441.
33. Bansi, D. Prevalence and diagnostic role of antineutrophil cytoplasmic antibodies in inflammatory bowel disease / D. Bansi, R. Chapman, K. Fleming // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 1996. - Vol. 8. - P. 881-885.
34. Barahona-Garrido, J. Antinuclear antibodies: a marker associated with steroid dependence in patients with ulcerative colitis / J. Barahona-Garrido, J. Camacho-Escobedo, C. Garcia-Martinez [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. - 2009. - Vol. 15, N. 7.-P. 1039-1043.
35. Barreiro-de Acosta, M. Ulcerative colitis in northern Portugal and Galicia in Spain / M. Barreiro-de Acosta, F. Magro, D. Carpio [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. -2010.-Vol. 16, N. 7.-P. 1227-1238.
36. Bartunkova, J. Diagnostic and pathogenic role of antineutrophil cytoplasmic antibodies / J. Bartunkova, V. Tesar, A. Sediva // Clin. Immunol. - 2003. -Vol. 106.-P. 73-82.
37. Basu, D. Impact of race and ethnicity on inflammatory bowel disease / D. Basu, I. Lopez, A. Kulkarni, J. Sellin // Am. J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 100, N.10. -P. 2254-2261.
38. Baumgart, D. Tacrolimus is safe and effective in patients with severe steroid-refractory or steroid-dependent inflammatory bowel disease - a long-term follow-up / D. Baumgart, J. Pintoffl, A. Sturm [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2006. -Vol. 101, N.5. -P. 1048-1056.
39. Beato, M. Steroid hormone receptors: many actors in search of a plot / M. Beato, P. Herrlich, G. Schutz // Cell - 1995. - Vol. 83, N.6. - P. 851-857.
40. Beaugerie, L. Impact of cessation of smoking on the course of ulcerative colitis /L. Beaugerie, N. Massot, F. Carbonnel [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2001. -Vol. 96, N.7.-P. 2113-2116.
41. Benazzato, L. Prognosis of severe attacks in ulcerative colitis: effect of intensive medical treatment / L. Benazzato, R. D'Inca, F. Grigoletto [et al.] // Dig. Liver Dis. - 2004. - Vol. 36, N. 7. - P. 461-466.
42. Bergamaschi, G. Prevalence and pathogenesis of anemia in inflammatory bowel disease. Influence of anti-tumor necrosis factor-alpha treatment / G. Bergamaschi, A. Sabatino, R. Albertini [et al.] // Haematologica. -2010.-Vol. 95,N. 2.-P. 199-205.
43. Bernstein, C. Assessing inflammatory bowel disease-associated antibodies in Caucasian and First Nations cohorts / C. Bernstein, H. El-Gabalawy, M. Sargent [et al.] // Can. J. Gastroenterol. - 2011. - Vol. 25, N.5. - P. 269-273.
44. Beutler, B. Tumor necrosis factor in the pathogenesis of infectious diseases / B. Beutler, G. Grau // Crit. Care Med. - 1993. - Vol. 21, suppl. 10. - P.423-435.
45. Beutler, B. The biology of cachectin/TNF - a primary mediator of the host response / B. Beutler, A. Cerami // Annu. Rev. Immunol. - 1989. - Vol.7. -P. 625-655.
46. Bianchi, P. Review article: the management of steroid dependency in ulcerative colitis / P. Bianchi, A. Cassinotti, E. Ferrara [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. -2007. - Vol. 26, N. 6. - P. 779-794.
47. Binder, V. A genetic study of ulcerative colitis / V. Binder, E. Weeke, J. Olsen [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. - 1966. - Vol.1, N.l. - P. 49-56.
48. Binder, V. Genetic epidemiology in inflammatory bowel disease / V. Binder // Dig. Dis. - 1998. - Vol. 16, N.6. - P. 351-355.
49. Birrenbach, T. Inflammatory bowel disease and smoking: a review of epidemiology, pathophysiology, and therapeutic implications / T. Birrenbach, U. Bocker // Inflamm. Bowel Dis. - 2004. - Vol. 10, N. 6. - P. 848-859.
50. Bitton, A. Clinical, biological, and histologic parameters as predictors of relapse in ulcerative colitis / A. Bitton, M. Peppercorn, D. Antonioli [et al.] //Gastroenterology.-2001.-Vol. 120, N. l.-P. 13-20.
51. Bouma, G. Distribution of four polymorphisms in the tumour necrosis factor (TNF) genes in patients with inflammatory bowel disease (IBD) / G. Bouma, B. Xia, J. Crusius [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 1996. - Vol. 103, N. 3. - P. 391-396.
52. Bouma, G. Genetic markers in clinically well defined patients with ulcerative colitis (UC) / G. Bouma, J. Crusius, M. Garcia-Gonzalez [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 1999. - Vol. 115, N. 2. - P.294-300.
53. Bouma, G. The immunological and genetic bases of inflammatory bowel disease / G. Bouma, W. Strober // Nat. Rev. Immunol. - 2003. - Vol. 3. - P.521-533.
54. Braegger, C. Tumour necrosis factor alpha in stool as a marker of intestinal inflammation / C. Braegger, S. Nicholls, S. Murch [et al.] // Lancet. - 1992. -Vol. 339, N. 8785.-P. 89-91.
55. Brandtzaeg, P. The B-cell system in inflammatory bowel disease / P. Brandtzaeg, H. Carlsen, T. Halstensen // Adv. Exp. Med. Biol. - 2006. - Vol. 579. - P. 149167.
56. Buckland, M. Serological Markers (Anti-Saccharomyces cerevisiae Mannan Antibodies and Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies) in Inflammatory Bowel Disease: Diagnostic Utility and Phenotypic / M. Buckland, M. Mylonaki, D. Rampton, H. Longhurst // Clin. Diagn. Lab. Immunol. - 2005. - Vol. 12, N. 11. -P. 1328-1330.
57. Calderon, A. Clinical and epidemiological profile of ulcerative colitis in a hospital in Lima / A. Calderon, O. Velarde, M. Yoshidaira, E. Barahona // Rev. Gastroenterol. Peru. - 2004. - Vol. 24, N. 2. - P. 135-142.
58. Calkins, B. A meta-analysis of the role of smoking in inflammatory bowel disease / B. Calkins//Dig. Dis. Sci. - 1989.-Vol. 34.-P. 1841-1854.
59. Cantor, M. The role of cytokine gene polymorphisms in determining disease susceptibility and phenotype in inflammatory bowel disease / M. Cantor, P.Nickerson, C.Bernstein // Am. J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 100, N.5. -P. 1134-1142.
60. Cao, Q. Genetic susceptibility to ulcerative colitis in the Chinese Han ethnic population: association with TNF polymorphisms / Q. Cao, Q. Zhu, M. Wu [et al.] //Chin. Med. J.-2006.-Vol. 119,N. 14.-P. 1198-1203.
61. Castro-Santos, P. TNF-a and TL-10 gene polymorphisms in inflammatory bowel disease. Association of 1082AA low producer IL-10 genotype with steroid dependency / P. Castro-Santos, A. Suarez, L. Lopez-Rivas, C. Gutierrez // Am. J. Gastroenterol.-2006.-Vol. 101.-P. 1039-1047.
62. Castro-Santos, P. Association of IL-10 and TNFalpha genotypes with ANCA appearance in ulcerative colitis / P. Castro-Santos, A. Suarez, L. Mozo, C. Gutierrez//Clin. Immunol. - 2007. - Vol. 122, N. 1.-P. 108-114.
63. Cavanaugh, J. Analysis of Australian Crohn's disease pedigrees refines the localization for susceptibility to inflammatory bowel disease on chromosome 16 / J. Cavanaugh, D. Callen, S. Wilson [et al.] // Ann. Hum. Genet. - 1998. - Vol. 62. -P. 291-298.
64. Chakravarty, B. Predictors and the rate of medical treatment failure in ulcerative colitis / B. Chakravarty // Am. J. Gastroenterol. - 1993. - Vol. 88, N. 6. - P. 852855.
65. Chan, C. Activation of transcription factors of nuclear factor kappa B, activator protein-1 and octamer factors in hyperalgesia / C. Chan, W. Sun, J. Lin, S. Lin-Shiau // Eur. J. Pharmacol. - 2000. - Vol. 402, N. 1-2. - P. 61-68.
66. Chikanza, I. The molecular and cellular basis of corticosteroid resistance /1. Chikanza, D. Kozaci, Y. Chernajovsky // J. Endocrinol. - 2003. - Vol. 179. -P. 301-310.
67. Cohavy, O. Colonic bacteria express an ulcerative colitis pANCA-related protein epitope / O. Cohavy, L. Gordon, R. Misra [et al.] // Infect. Immun. - 2000. -Vol. 68, N. 3.-P. 1542-1548.
68. Corazza, N. Nonlymphocyte-derived tumor necrosis factor is required for induction of colitis in recombination activating gene (RAG)2(-/-) mice upon transfer of CD4(+)CD45RB(hi) T cells / N. Corazza, S. Eichenberger, H. Eugster, C. Mueller // J. Exp. Med. - 1999. - Vol. 190, N. 10. - P. 1479-1492.
69. Cosnes, J. Effects of appendicectomy on the course of ulcerative colitis / J. Cosnes, F. Carbonnel, L. Beaugerie [et al.] // Gut. - 2002. - Vol. 51, N.6. - P. 803-807.
70. Cui, M. Diagnostic value of antineutrophil cytoplasmic antibodies in patients with ulcerative colitis: a meta-analysis / M. Cui, Y. Liu, W. Yu, X. Li // Zhonghua Yi. Xue. Za. Zhi. - 2008. - Vol. 88, N. 44. - P. 3116-3119.
71. Cuthbert, A. The contribution of NOD2 gene mutations to the risk and site of disease in inflam-matory bowel disease / A. Cuthbert, S. Fisher, M. Mirza [et al.] // Gastroenterology. - 2002. - Vol. 122. - P. 867-874.
72. D'Alfonso, S. A polymorphic variation in a putative regulation box of the TNFA promoter region / S. D'Alfonso, P. Richiardi // Immunogenetics. - 1994. - Vol. 39, N. 2.-P. 150-154.
73. Dechairo, B. Replication and extension studies of inflammatory bowel disease susceptibility regions confirm linkage to chromosome 6p (IBD3) / B. Dechairo, C. Dimon, D. Heel [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. - 2001. - Vol. 9. - P. 627-633.
74. De La Concha, E. Amino acid polymorphism at residue 71 in HLA-DR beta chain plays a critical role in susceptibility to ulcerative colitis / E. De la Concha, M. Fernandez-Arquero, A.Martinez [et al.] // Dig. Dis. Sci. - 1999. - Vol.44, N. 11.-P. 2324-2329.
75. DeRijk, R. Glucorticoid receptors variants: clinical implications / R. DeRijk, M. Schaaf, E. Kloet // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. - 2002. - Vol. 18. - P. 103122.
76. Dignass, A. Second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis: Definitions and diagnosis / A. Dignass,
R. Eliakim, F. Magro et al. // J. Crohn's Colitis. -2012. - Vol. 6, N. 10. - P.965-990.
77. Dionne, S. The effect of inflammation severity and of treatment on the production and release of TNFalpha by colonic explants in inflammatory bowel disease / S. Dionne, F. Ruemmele, S. Laberge, E. Seidman // Aliment. Pharmacol. Ther. -2000.-Vol. 14, N. 11.-P. 1435-1442.
78. Escriva, H. Ligand binding and nuclear receptor evolution / FI. Escriva, F. Delaunay, V. Laudet // Bioessays. - 2000. - Vol. 22. - 717-727
79. Falcone, R. Predicting the need for colectomy in pediatric patients with ulcerative colitis / R. Falcone, L. Lewis, B. Warner // J. Gastrointest. Surg. - 2000. - Vol. 4, N. 2.-P. 201-206.
80. Falk, R. Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies with specificity for myeloperoxidase in patients with systemic vasculitis and idiopathic necrotizing and crescentic glomerulonephritis / R. Falk, J. Jennette // N. Engl. J. Med. - 1988. -Vol. 318, N. 25. - P. 1651-1657.
81. Fan, W. Relationship between the polymorphism of tumor necrosis factor-a-308 G>A and susceptibility to inflammatory bowel diseases and colorectal cancer: a meta-analysis / W. Fan, W. Maoqing, C. Wangyang [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. - 2011. - Vol. 19, N. 4. - P. 432-437.
82. Farmer, R. Clinical patterns, natural history, and progression of ulcerative colitis. A long-term follow-up of 1116 patients / R. Farmer, K. Easley, G. Rankin // Dig. Dis. Sci.- 1993.-Vol. 38, N. 6.-P. 1137-1146.
83. Farmer, R. Studies of family history among patients with inflammatory bowel disease / R. Farmer, W. Michener, E. Mortimer // Clin. Gastroenterol. - 1980. -Vol. 9, N. 2.-P. 271-277.
84. Farrell, R. Glucocorticoid resistance in inflammatory bowel disease / R. Farrell, D. Kelleher // J. Endocrinol. - 2003. - Vol. 178, N. 3. - P. 339-346.
85. Farrell, R. High multidrug resistance (P-glycoprotein-170) expression in inflammatory bowel disease patients who fail medical therapy / R. Farrell,
A. Murphy, A. Long [et al.] // Gastroenterology. - 2000. - Vol. 118, N. 2. - P. 279288.
86. Farrokhyar, F. Low mortality in ulcerative colitis and Crohn's disease in three regional centers in England / F. Farrokhyar, E. Swarbrick, R. Grace [et al.] // Am. J. Gastroenterol.-2001.-Vol. 96, N. 2.-P. 501-507.
87. Faubion, W. The natural history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease: a population-based study / W. Faubion, E. Loftus, W. Harmsen [et al.] // Gastroenterology. - 2001. - Vol. 121. - P. 255-260.
88. Fdez-Morera, J. MHC class I chain-related gene A transmembrane polymorphism modulates the extension of ulcerative colitis / J. Fdez-Morera, L. Rodrigo, A. Lopez-Vazquez [et al.] // Hum. Immunol. - 2003. - Vol. 64, N. 8. - P. 816-822.
89. Fekih, M. Interest of serologic markers in inflammatory bowel disease. About 105 cases / M. Fekih, S. Hlima, M. Zitouni [et al.] // Tunis. Med. - 2007. - Vol. 85, N. 10.-P. 821-828.
90. Ferguson, L. Single nucleotide polymorphism in the tumor necrosis factor-alpha gene affects inflammatory bowel diseases risk / L. Ferguson, C. Huebner, I. Petermann [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 14, N. 29. - P. 46524661.
91. Fiocchi, C. Inflammatory bowel disease: etiology and pathogenesis / C.Fiocchi // Gastroenterology. - 1998. - Vol. 115, N. 1. - P. 182-205.
92. Forabosco, P. Combined segregation and linkage analysis of inflammatory bowel disease in the IBD1 region using severity to characterise Crohn's disease and ulcerative colitis / P. Forabosco, A. Collins, A. Latiano [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. - 2000. - Vol. 8. - P. 846-852.
93. Fraga, X. Effects of smoking on the presentation and clinical course of inflammatory bowel disease / X. Fraga, M. Vergara, C. Medina [et al.] // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 1997. - Vol. 9, N. 7. - P. 683-687.
94. Futami, S. ITLA-DRB1 * 1502 allele, subtype of DR15, is associated with susceptibility to ulcerative colitis and its progression / S. Futami, N. Aoyama, Y. Honsako [et al.] //Dig. Dis. Sci. - 1995. - Vol. 40, N. 4. - P. 814-818.
95. Garcia-Herola, A. HLA antigens and anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) in inflammatory bowel disease / A. Garcia-Herola, P. Nos, J. Hinijosa [et al.] // Rev. Esp. Enferm. Dig. - 2003. - Vol. 95, N. 11. - P. 760-764.
96. Garcia-Planella, E. Long-term outcome of ulcerative colitis in patients who achieve clinical remission with a first course of corticosteroids / E. Garcia-Planella, M. Manosa, M. Domselaar et al. // Dig. Liver Dis. - 2012. -Vol. 44, N. 3. - P.206-210.
97. Garrity-Park, M. Tumor necrosis factor-alpha polymorphisms in ulcerative colitis-associated colorectal cancer / M. Garrity-Park, E. Loftus, S. Bryant [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 103, N. 2. - P. 407-415.
98. Giachino, D. Analysis of the CARD 15 variants R702W, G908R and L1007fs in Italian IBD patients / D. Giachino, M. Duist, S. Regazzoni [et al.] // European Eur. J. Hum. Genet. - 2004. - Vol. 12. - P. 206-212.
99. Gilligan, H. Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies interact with primary granule constituents on the surface of apoptotic neutrophils in the absence of neutrophil priming / H. Gilligan, B. Bredy, H. Brady [et al.] // J. Exp. Med. - 1996. -Vol. 184.-P. 2231-2241.
100. Gionchetti, P. Lack of effect of antineutrophil cytoplasmic antibodies associated with ulcerative colitis on superoxide anion production from neutrophils / P. Pionchetti, M. Vecchi, F. Rizzello [et al.] // Gut. - 1997. - Vol. 40. - P. 102104.
101. Grivceva-Stardelova, K. Total parenteral nutrition in treatment of patients with inflammatory bowel disease / K. Grivceva-Stardelova, P. Misevska, M. Zdravkovska [et al.] // Prilozi. - 2008. - Vol. 29, N. 1. - P. 21-43.
102. Ha, J. Comparative usefulness of erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein in assessing the severity of ulcerative colitis / J. Ha, J. Lee, H. Kim [et al.] // Korean J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 48, N. 5. - P. 313-320.
103.Haens, G. A review of activity indices and efficacy end points for clinical trials of medical therapy in adults with ulcerative colitis / G. Haens, W. Sandborn, B. Feagan [et al.] // Gastroenterology. - 2007. - Vol. 132, N. 2. - P. 763-786.
104.HalfVarson, J. Inflammatory bowel disease in a Swedish twin cohort: a long-term follow-up of concordance and clinical characteristics / J. Halfvarson, L. Bodin, C. Tysk [et al.] // Gastroenterology - 2003. - Vol. 124. - P. 1767-1773.
105. Halme, L. Familial and sporadic inflammatory bowel disease: comparison of clinical features and serological markers in a genetically homogeneous population / L. Halme, U. Turunen, T. Helio [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. - 2002. -Vol. 37, N. 6.-P. 692-698.
106. Hampe, J. Association between insertion mutation in NOD2 gene and Crohn's disease in German and British populations / J. Hampe, A. Cuthbert, P. Croucher [et al.] // Lancet. - 2001. - Vol. 357, N. 9272. - P. 1925-1928.
107. Hampe, J. A genomewide analysis provides evidence for novel linkages in inflammatory bowel disease in a large european cohort / J. Hampe, S. Schreiber, S. Shaw [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 1999. - Vol. 64. - P. 808-816.
108. Hampe, J. Linkage of inflammatory bowel disease to human chromosome 6p /J. Hampe, S. Shaw, R. Saiz [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 1999. - Vol. 65. -P. 1647-1655.
109. Hanh, B. Mechanisms of disease: Antibodies to DNA / B. Hanh // N. Engl. J. Med. - 1998.-Vol. 338.-P. 1359-1368.
110. Haslett, C. Granulocyte apoptosis and inflammatory disease / C. Haslett // Br. Med. Bull. - 1997. - Vol. 53. - P. 669-683.
111. Heide, F. Effects of active and passive smoking on Crohn's disease and ulcerative colitis in a cohort from a regional hospital / F. Heide, M. Wassenaar, K. Linde [et al.] //Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2011. - Vol. 23, N. 3. - P. 255-261.
112. Hefti, M. Severity of inflammation as a predictor of colectomy in patients with chronic ulcerative colitis / M. Hefti, D. Chessin, N. Harpaz [et al.] // Dis. Colon. Rectum. - 2009. - Vol. 52, N. 2. - P. 193-197.
113. Henriksen, M. Are there any differences in phenotype or disease course between familial and sporadic cases of inflammatory bowel disease? Results of a population-based follow-up study / M. Henriksen, J. Jahnsen, I. Lygren [et al.] //Am. J. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 102,N. 9.-P. 1955-1963.
114. Henriksen, M. Ulcerative colitis and clinical course: results of a 5-year population-based follow-up study (the IBSEN study) / M. Henriksen, J. Jahnsen, I. Lygren [et al.] // Inflamm. Bowel. Dis. - 2006. - Vol. 12, N. 7. - P. 543-350.
115. Herrmann, S. Polymorphisms of the tumour necrosis factor-alpha gene, coronary heart disease and obesity / S. Herrmann, S. Ricard, V. Nicaud [et al.] // Eur. J. Clin. Invest. - 1998. - Vol. 28, N. 1. - P. 59-66.
116. Hertervig, E. Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in chronic inflammatory bowel disease. Prevalence and diagnostic role / E. Hertervig, J. Wieslander, C. Johansson [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. - 1995. - Vol. 30, N. 7. - P. 693698.
117.Hirv, K. Polymorphisms in tumour necrosis factor and adhesion molecule genes in patients with inflammatory bowel disease: associations with HLA-DR and -DQ alleles and subclinical markers / K. Hirv, M. Seyfarth, R. Uibo [et al.] // Scand. J. Gastroenterol.-1999.-Vol. 34, N. 10.-P. 1025-1032.
118. Ho, G.T. Predicting the outcome of severe ulcerative colitis: development of a novel risk score to aid early selection of patients for second-line medical therapy or surgery / G.T. Ho, C. Mowat, C.J. Goddard [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. -2004.-Vol. 19, N. 10.-P. 1079-1087.
119. Hoie, O. Ulcerative colitis: patient characteristics may predict 10-yr disease recurrence in a European-wide population-based cohort / O. Hoie, F. Wolters, L. Riis [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 102, N. 8. - P. 1692-1701.
120.Hugot, J. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with sus-ceptibility to Crohn's disease / J. Hugot, M. Chamaillard, H. Zouali [et al.] // Nature. - 2001. -Vol. 411.-P. 599-603.
121. Hugot, J. Mapping of a susceptibility locus for Crohn's disease on chromosome 16 / J. Hugot, P. Laurent-Puig, C. Gower-Rousseau [et al.] //Nature. - 1996. -Vol. 379.-P. 821-823.
122. Ibarra-Rodriguez, J. Sensitivity, specificity, and predictive values of the level of hemoglobin, hematocrit and platelet count as an activity index in ulcerative colitis
/ J. Ibarra-Rodriguez, E. Santiago-Luna, G. Velazquez-Ramirez [et al.] // Cir. Cir. -2005. - Vol. 73, N. 5. - P. 355-362.
123. Israeli, E. Anti-Saccharomyces cerevisiae and antineutrophil cytoplasmic antibodies as predictors of inflammatory bowel disease / E. Israeli, I. Grotto, B. Gilburd [et al.] // Gut. - 2005. - Vol. 54, N. 9. - P. 1232-1236.
124. Jacob, C. Heritable major histocompatibility complex class II-associated differences in production of tumor necrosis factor alpha: relevance to genetic predisposition to systemic lupus erythematosus / C. Jacob, Z. Fronek, G. Lewis [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1990. - Vol. 87, N. 3. - P. 1233-1237.
125. Jang, E. Age as a clinical predictor of relapse after induction therapy in ulcerative colitis / E. Jang , D. Lee, J. Kim [et al.] // Hepatogastroenterology. - 2009. -Vol. 56, N. 94-95. - P. 1304-1309.
126. Jenkins, D. Guidelines for the initial biopsy diagnosis of suspected chronic idiopathic inflammatory bowel disease. The British Society of Gastroenterology Initiative / D.Jenkins, M. Balsitis, S. Gallivan [et al.] //J.Clin. Pathol. -1997. -Vol. 50, N. 2.-P. 93-105.
127. Jess, T. Disease concordance, zygosity, and NOD2/CARD15 status: follow-up of a population cohort of Danish twins with inflammatory bowel disease / T. Jess, L. Riis, C. Jespersgaard [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 100, N. 11. -P. 2486-2492.
128. Jung, H. A distinct array of proinflammatory cytokines is expressed in human colon epithelial cells in response to bacterial invasion / H. Jung, L. Eckmann, S. Yang [et al.] // J. Clin. Invest. - 1995. - Vol. 95, N. 1. - P. 55-65.
129. Kallenberg, C. Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies: current diagnostic and pathophysiolical potential / C. Kallenberg, E. Brouwer, J. Weening, J. Tervaert //Kidney Int. - 1994.-Vol. 46, N. l.-P. 1-15.
130. Kam, J. Combination IL-2 and IL-4 reduces glucocorticoid receptor binding affinity and T cell response to glucocorticoids / J. Kam, S. Szefler, W. Surs [et al.] // Journal of Immunology. - 1993. - Vol. 151, N. 7. - Vol. 3460-3466.
131. Kaminaga, N. Long-term prognosis of ulcerative colitis / N. Kaminaga, Y. Satake // Nippon. Rinsho. - 1999. - Vol. 57, N. 11. - P. 2437-2442.
132.Karoui, S. Predictive factors of failure of intravenous corticosteroid treatment in acute severe colitis of Crohn's disease and ulcerative colitis / S.Karoui, S. Djebbi, J. Boubaker, A. Filali // Tunis Med. - 2006. - Vol. 84, N. 8. - P. 480-486.
133. Karoui, S. Frequency and predictive factors of colectomy and restorative colo-proctectomy in ulcerative colitis / S. Karoui, M. Serghini, M. Chaieb [et al.] // Tunis. Med. - 2009. - Vol. 87, N. 2. - P. 115-119.
134. Kaser, A. Interleukin-6 stimulates thrombopoiesis through thrombopoietin: role in inflammatory thrombocytosis / A. Kaser, G. Brandacher, W. Steurer [et al.] // Blood. - 2001. - Vol. 98, N. 9. - P. 2720-2725.
135. Kefalakes, H. Exacerbation of inflammatory bowel diseases associated with the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: myth or reality? / H. Kefalakes, T. Stylianides, G. Amanakis, G. Kolios // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2009. -Vol. 65,N. 10.-P. 963-970.
136. Kocaman, O. Endothelial dysfunction in patients with ulcerative colitis / O. Kocaman, T. Sahin, C. Aygun [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. - 2006. -Vol. 12, N. 3.-P. 166-171.
137.Komatsu, M. Tumor necrosis factor-alpha in serum of patients with inflammatory bowel disease as measured by a highly sensitive immuno-PCR / M. Komatsu, D. Kobayashi, K. Saito [et al.] // Clin. Chem. - 2001. - Vol. 47, N. 7. - P. 12971301.
138. Koss, K. Cytokine (TNF alpha, LT alpha and IL-10) polymorphisms in inflammatory bowel diseases and normal controls: differential effects on production and allele frequencies / K. Koss, J. Satsangi, G. Fanning [et al.] // Genes. Immun. - 2000. - Vol. 1, N. 3. - P. 185-190.
139.Kossa, K. Antigen specificity of circulating anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in inflammatory bowel disease / K. Kossa, A. Coulthart, C. Ives [et al.] // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 1995. - Vol. 7, N. 8. - P. 783-789.
140. Laharie, D. Inflammatory bowel disease in spouses and their offspring / D. Laharie, S. Debeugny, M. Peeters [et al.] // Gastroenterology. - 2001. -Vol. 120, N. 4.-P. 816-819.
Ml.Lakatos, L. Striking elevation in incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in a province of western Hungary between 1977-2001 / L. Lakatos, G. Mester, Z. Erdelyi [et al.] // World. J. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 10, N. 3. -p. 404-409.
142. Lala, S. Crohn's disease and the NOD2 gene: a role of paneth cells / S. Lala, Y. Ogura, C. Osborne [et al.] // Gastroenterology. - 2003. - Vol. 125. - P. 47-57.
143. Larsen, S. Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease: epidemiology, diagnosis, and management / S. Larsen, K. Bendtzen, O. Nielsen // Ann. Med. - 2010. - Vol. 42, N. 2. - P. 97-114.
144. Lawrance, I. A prospective comparative study of ASCA and pANCA in Chinese and Caucasian IBD patients / I. Lawrance, K. Murray, A. Hall [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 99, N. 11. - P. 2186-2194.
145. Lee, J. Antineutrophil antibodies in familial infl ammatory bowel disease / J. Lee, J. Lennard-Jones, G. Cambridge // Gastroenterology. - 1995. - Vol. 108. - P. 428433.
146. Lee, J. The prevalence and clinical significance of perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibody in Korean patients with ulcerative colitis / J. Lee, J. Cheon, M. Chung [et al.] // Dig. Dis. Sci. - 2010. - Vol. 55, N. 5.-P. 1406-1412.
147. Lee, J. Why children with inflammatory bowel disease are diagnosed at a younger age than their affected parent / J. Lee, S. Bridger, C. McGregor [et al.] // Gut. -1999.-Vol. 44, N. 6.-P. 808-811.
148.Lindgren, S. Early predictors of glucocorticosteroid treatment failure in severe and moderately severe attacks of ulcerative colitis / S. Lindgren, L. Flood, A. Kilander [et al.] //Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 1998. - Vol. 10, N. 10. - P. 831-835.
149. Ling, K. Clinical characteristics of ulcerative colitis in Singapore, a multiracial city-state / K. Ling, C. Ooi, W. Luman [et al.] // J. Clin. Gastroenterol. - 2002. -Vol. 35, N. 2.-P, 144-148.
150. Linskens, R. Predictive value of inflammatory and coagulation parameters in the course of severe ulcerative colitis / R. Linskens, A. Bodegraven, M. Schoorl [et al.] // Dig. Dis. Sci. - 2001. - Vol. 46, N. 3. - P. 644-648.
151. Liu, X. The diagnostic significance of antineutrophil cytoplasmic antibodies in ulcerative colitis / X. Liu, T. Yu, M. Zhao [et al.] // Zhonghua Nei. Ke. Za. Zhi. -1999. - Vol. 38,N. 7.-P. 451-454.
152. Loftus, C. Update on the incidence and prevalence of Crohn's disease and ulcerative colitis in Olmsted County, Minnesota, 1940-2000 / C. Loftus, E. Loftus, W. Harmsen [et al.] // Inflamm. Bowel. Dis. - 2007. - Vol. 13, N. 3. - P. 254-261.
153. Lok, K. Correlation of serum biomarkers with clinical severity and mucosal inflammation in Chinese ulcerative colitis patients / K. Lok, C. Ng, H. Hung [et al.] // J. Dig. Dis. - 2008. - Vol. 9, N. 4. - P. 219-224.
154. Lok, K. Epidemiology and clinical characteristics of ulcerative colitis in Chinese population: experience from a single center in Hong Kong / K. Lok, H. Hung, C. Ng [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2008. - Vol. 23, N. 3. - P. 406-410.
155. Lombardi, G. Antineutrophil cytoplasmic antibodies in inflammatory bowel disease: clinical role and review of the literature / G. Lombardi, V. Annese, A. Piepoli [et al.] // Dis. Colon Rectum. - 2000. - Vol. 43, N. 7. - P. 999-1007.
156. Louis, E. Cytokine gene polymorphisms in inflammatory bowel disease / E. Louis, J. Satsangi, M. Roussomoustakaki [et al.] // Gut. - 1996. - Vol. 39, N. 5. - P. 705710.
157. Low, J. Inflammatory bowel disease is linked to 19pl3 and associated with ICAM-1 / J. Low, F. Williams, X. Yang [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. - 2004. - Vol. 10, N. 3.-P. 173-181.
158. Lu, Z. Effect of the polymorphism of tumor necrosis factor-alpha-308 G/A gene promoter on the susceptibility to ulcerative colitis: a meta-analysis / Z. Lu, L. Chen, H. Li [et al] // Digestion. - 2008. - Vol. 78, N. 1. - P. 44-51.
159. Mallolas, J. Antineutrophil antibodies associated with ulcerative colitis interact with the antigen(s) during the process of apoptosis / J. Mallolas, M. Esteve, E. Rius [et al.] // Gut. - 2000. - Vol. 47, N. 1. - P. 74-78.
160. Masuda, H. Distinct relationship between HLA-DR genes and intractability of ulcerative colitis / H. Masuda, Y. Nakamura, T. Tanaka, S. Hayakawa // Am. J. Gastroenterol.-1994.-Vol. 89, N. 11.-P. 1927-1928.
161. McConnell, R. Ulcerative colitis—genetic features / R. McConnell // Scand. J. Gastroenterol. Suppl. - 1983. - Vol. 88. - P. 14-16.
162. McGovern, D. Further evidence of IBD5/CARD15 (NOD2) epistasis in the susceptibility to ulcerative colitis / D. McGovern, D. Heel, K. Negoro [et al.] //Am. J. Hum. Genet. -2003. - Vol. 73, N. 6. - P. 1465-1466.
163.Melson, J. Histopathology predictors of medically refractory ulcerative colitis / J. Melson, D. Giusto, M. Kwasny [et al.] // Dis. Colon Rectum. - 2010. - Vol. 53, N. 9.-P. 1280-1286.
164. Meyer, A. Relapse of inflammatory bowel disease associated with use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs / A. Meyer, N. Ramzan, R. Heigh, J. Leighton // Dig. Dis. Sci. - 2006. - Vol. 51, N. 1. - P. 168-172.
165.Mirpour, S. Evaluation of relationship between clinical and colonoscopic features in patients with active ulcerative colitis / S. Mirpour, R. Rabie, K. Mirpour, A. Gholamrezanezhad // Indian J. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 26, N.2. - P. 74-76.
166.Mokrowiecka, A. Assessment of usefulness of anti-Saccharomyces cerevisiae and anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in patients with unspecific inflammatory bowel diseases / A. Mokrowiecka, A. Gasiorowska, E. Malecka-Panas // Pol. Merkur. Lekarski. - 2004. - Vol. 17. - P. 22-26.
167. Mokrowiecka, A. P-ANCA and ASCA in the diagnosis of different subtypes of inflammatory bowel disease / A. Mokrowiecka, A. Gasiorowska, E. Malecka-Panas // Hepatogastroenterology. - 2007. - Vol. 54, N. 77. - P. 1443-1448.
168. Monsen, U. Inflammatory bowel disease. An epidemiological and genetic study / U. Monsen // Acta. Chir. Scand. Suppl. - 1990. - Vol. 559. - P. 1-42.
169. Monsen, U. Prevalence of inflammatory bowel disease among relatives of patients with ulcerative colitis / U. Monsen, O. Brostrom, B. Nordenvall [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. - 1987. - Vol. 22, N. 2. - P. 214-218.
170. Mourn, B. Clinical course during the 1st year after diagnosis in ulcerative colitis and Crohn's disease. Results of a large, prospective population-based study in southeastern Norway, 1990-93 / B. Mourn, A. Ekbom, M. Vatn [et al.] // Scand. J. Gastroenterol.-1997.-Vol. 32, N. 10.-P. 1005-1012.
171. Mulder, A. Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) in inflammatory bowel disease: characterization and clinical correlates / A. Mulder, J. Broekroelofs,
G. Horst [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 1994. - Vol. 95, N. 3. - P. 490-497.
172. Myung, S. HLA-DRB 1*1502 confers susceptibility to ulcerative colitis, but is negatively associated with its intractability: a Korean study / S. Myung, S. Yang,
H. Jung [et al.] // Int. J. Colorectal. Dis. - 2002. - Vol. 17, N. 4. - P. 233-237.
173.Naganuma, M. Appendectomy protects against the development of ulcerative colitis and reduces its recurrence: results of a multicenter case-controlled study in Japan / M. Naganuma, B. Iizuka, A. Torii [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2001. -Vol. 96,N. 4.-P. 1123-1126.
174.Nedospasov, S. The genes for tumor necrosis factor (TNF-alpha) and lymphotoxin (TNF-beta) are tandemly arranged on chromosome 17 of the mouse / S. Nedospasov, B. Hirt, A. Shakhov [et al.] // Nucleic Acids Res. - 1986. -Vol. 14, N. 19.-P. 7713-7725.
175.Neurath, M. Predominant pathogenic role of tumor necrosis factor in experimental colitis in mice / M. Neurath, I. Fuss, M. Pasparakis [et al.] // Eur. J. Immunol. -1997.-Vol. 27, N. 7.-P. 1743-1750.
176. Nisihara, R. Diagnostic role and clinical association of ASCA and ANCA in Brazilian patients with inflammatoiy bowel disease / R. Nisihara, W. Carvalho, S. Utiyama [et al.] // Dig. Dis. Sci. - 2010. - Vol. 55, N. 8. - P. 2309-2315.
177. Ogura, Y. A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn's disease / Y. Ogura, D. Bonen, N. Inohara [et al.] // Nature. - 2001. -Vol. 411.-P. 603-606.
178. Ogura, Y. Expression of NOD2 in Paneth cells: a possible link to Crohn's ileitis / Y. Ogura, S. Lala, W. Xin [et al.] // Gut. - 2003. - Vol. 52. - P. 1591-1597.
179. Ogura, Y. Nod2, a Nodl/Apaf-1 family member that is restricted to monocytes and activates NF-kB / Y. Ogura, N. Inohara, A. Benito [et al.] // J. Biol. Chem. - 2001. -Vol. 276.-P. 4812-4818.
180. Orholm, M. Concordance of inflammatory bowel disease among Danish twins. Results of a nationwide study / M. Orholm, V. Binder, T. Sorensen [et al.] // Scand. J. Gastroenterol.-2000.-Vol. 35.-P. 1075-1081.
181. Orholm, M. Familial occurrence of inflammatory bowel disease / M. Orholm, P. Munkholm, E. Langholz [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1991. - Vol. 324, N. 2. -P. 84-88.
182. Orchard, T. Peripheral arthropathies in inflammatory bowel disease: their articular distribution and natural history / T. Orchard, B. Wordsworth, D. Jewell // Gut. -
1998. - Vol. 42, N. 3. - P. 387-391.
183. Osangthamnont, C. Antibodies to neutrophil cytoplasma in patients with ulcerative colitis and their first-degree relatives in Thailand / C. Osangthamnont, S. Manatsathit, S. Pongprasopchai [etal.] //J.Gastroenterol. Hepatol. - 2001. -Vol. 16, N. 8.-P. 866-871.
184. Ozen, S. NOD2/CARD15, NOD1/CARD4 and ICAM-1 gene polymorphism in Turkish patients with Inflammatory bowel disease / S. Ozen, U. Dagli, M. Kilic [et al.] // J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 41, N. 4. - P. 304-310.
185. Palmieri, O. Multidrug resistance 1 gene polymorphisms are not associated with infl ammatory bowel disease and response to therapy in Italian patients / O. Palmieri, A. Latiano, R. Valvano [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2005. -Vol. 22.-P. 1129-1138.
186. Papadakis, K. Role of cytokines in the pathogenesis of inflammatory bowel disease / K. Papadakis, S. Targan // Annu. Rev. Med. - 2000. - Vol. 51. - P. 289-298.
187. Papp, M. Evaluation of the combined application of ethanol-fixed and formaldehyde-fixed neutrophil substrates for identifying atypical perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibodies in inflammatory bowel disease / M. Papp, I. Altorjay, G. Lakos, J. Tumpek // Clin. Vaccine Immunol. - 2009. - Vol. 16, N. 4. _p. 464-470.
188. Park, S. Clinical features and natural history of ulcerative colitis in Korea / S. Park, Y. Kim, S. Yang [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. - 2007. - Vol. 13, N. 3. - P. 278283.
189. Park, J. Familial occurrence of inflammatory bowel disease in Korea / J.Park, S.Yang, J. Byeon [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. - 2006. - Vol. 12, N. 12. -P. 1146-1151.
190.Parkes, M. The IBD2 locus shows linkage heterogeneity between ulcerative colitis and Crohn disease / M. Parkes, M. Barmada, J. Satsangi [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2000. - Vol. 67.-P. 1605-1610.
191.Peen, E. Anti-lactoferrin antibodies and other types of ANCA in ulcerative colitis, primary sclerosing cholangitis, and Crohn's disease / E. Peen, S. Aimer, G. Bodemar [et al.] // Gut. - 1993. - Vol. 34, N. 1. - P. 56-62.
192. Pemberton, L.F. Mechanisms of receptor-mediated nuclear import and nuclear export / L.F. Pemberton, B.M. Paschal // Traffic. - 2005. - Vol. 6, N. 3. - P. 187198.
193.Persson, P. Inflammatory bowel disease and tobacco smoke - a case-control study /P. Persson, A. Ahlbom, G. Hellers // Gut. - 1990. - Vol. 31, N. 12. - P. 13771381.
194. Pierik, M. Toll-like receptor-1, -2, and -6 polymorphisms influence disease extension in inflammatory bowel diseases / M. Pierik, S. Joossens, K. Steen [et al.] //Inflamm. Bowel Dis. - 2006. - Vol. 12, N. l.-P. 1-8.
195. Pinter, M. Significance of serum antibodies ANCA, ASCA, ABBA in diagnostics of idiopathic intestinal inflammations / M. Pinter, K. Pinterova, M. Drahosova [et al.] // Cas. Lek. Cesk. - 2007. - Vol. 146, N. 11. - P. 863-867.
196. Polinska, B. Assessment of the influence of the inflammatory process on the activation of blood platelets and morphological parameters in patients with ulcerative colitis (colitis ulcerosa) / B. Polinska, J. Matowicka-Karna, H. Kemona //Folia Histochem. Cytobiol.-2011. - Vol. 49, N. l.-P. 119-124.
197.Pongprasobchai, S. Ulcerative colitis in Thailand: a clinical study and long term follow-up / S. Pongprasobchai, S. Manatsathit, S. Leelakusolvong [et al.] // J. Med. Assoc. Thai. - 2001. - Vol. 84, N. 9. - P. 1281-1288.
198. Powell-Tuck, J. A comparision of oral prednisolon given as single or multiple daily doses for active proctocolitis / J. Powell-Tuck, R. Bown, J. Lennard-Jones // Scand. J. Gastroenterol. - 1978. - Vol. 13. - P. 833-837.
199. Preda, C. Prevalence and significance of perinuclear anti-neutrophil antibodies (pANCA) in Romanian patients with Crohn's disease and ulcerative colitis /C. Preda, S. Vermeire, P. Rutgeerts [et al.] // Rom. J. Gastroenterol. - 2005. -Vol. 14,N. 4.-P. 357-360.
200. Probert, C. Prevalence and family risk of ulcerative colitis and Crohn's disease: an epidemiological study among Europeans and south Asians in Leicestershire /C. Probert, V. Jayanthi, A.Hughes [et al.] // Gut. -1993. - Vol.34, N.ll. -P. 1547-1551.
201. Rachmilewitz, D. Coated mesalazine (5-aminosalicylic acid) versus sulphasalazine in the treatment of active ulcerative colitis: a randomised trial / D. Rachmilewitz // BMJ. - 1989. - Vol. 298, N. 6666. - P. 82-86.
202. Reumaux, D. Serological markers in inflammatory bowel diseases / D. Reumaux, B. Sendid, D. Poulain [et al.] // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2003. -Vol. 17.-P. 19-35.
203. Rhodes, J. Nicotine treatment in ulcerative colitis. Current status / J.Rhodes, G. Thomas//Drugs. - 1995.-Vol. 49, N. 2. - P. 157-160.
204. Rioux, J. Genomewide search in Canadian families with inflammatory bowel disease reveals two novel susceptibility loci / J. Rioux, M. Silverberg, M. Daly [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2000. - Vol. 66, N. 6. - P. 1863-1870.
205.Rodgers, A. CRP correlates with clinical score in ulcerative colitis but not in Crohn's disease / A. Rodgers, A. Cummins // Dig. Dis. Sci. - 2007. - Vol. 52, N. 9. -P. 2063-2068.
206. Romberg-Camps, M. Influence of phenotype at diagnosis and of other potential prognostic factors on the course of inflammatory bowel disease / M. Romberg-
Camps, P. Dagnelie, A. Kester [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2009. - Vol. 104, N. 2.-P. 371-383.
207. Ronnblom, A. Ulcerative colitis in the county of Uppsala 19452007: incidence and clinical characteristics / A. Ronnblom, S. Samuelsson, A. Ekbom // J. Crohns Colitis. - 2010. - Vol. 4, N. 5. - P. 532-536.
208. Roozendaal, C. Prevalence and clinical significance of anti-lactoferrin autoantibodies in inflammatory bowel diseases and primary sclerosing cholangitis /C. Roozendaal, G. Horst, K. Pogany [et al.] // Adv. Exp. Med. Biol. - 1998. -Vol. 443.-P. 313-319.
209. Roth, M. Familial empiric risk estimates of inflammatory bowel disease in Ashkenazi Jews / M. Roth, G. Petersen, C. McElree [et al.] // Gastroenterology. -1989.-Vol. 96, N. 4.-P. 1016-1020.
210. Roussomoustakaki, M. Genetic markers may predict disease behavior in patients with ulcerative colitis / M. Roussomoustakaki, J. Satsangi, K. Welsh [et al.] //Gastroenterology.-1997.-Vol. 112,N. 6.-P. 1845-1853.
211.Rudra, T. Does smoking improve colitis? / T. Rudra, R.Motley, J.Rhodes // Scand. J. Gastroenterol. Suppl. - 1989. - Vol. 170. - P. 61-63.
212. Rump, J. A new type of perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibody (p-ANCA) in active ulcerative colitis but not in Crohn's disease / J. Rump, J. Scholmerich, V. Gross [et al.] // Immunobiology. - 1990. - Vol. 181, N. 4-5. -P. 406-413.
213. Russell, R. IBD: a family affair / R. Russell, J. Satsangi // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 18,N. 3.-P. 525-539.
214.Rutgeerts, P. Medical therapy of inflammatory bowel disease / P. Rutgeerts // Digestion. - 1998. - Vol. 59, N. 5. - P. 453-469.
215. Rutter, M. Severity of inflammation is a risk factor for colorectal neoplasia in ulcerative colitis / M. Rutter, B. Saunders, K. Wilkinson [et al.] // Gastroenterology. - 2004. - Vol. 126, N. 2. - P. 451-459.
216. Sachar, D. Erythrocytic sedimentation rate as a measure of clinical activity in inflammatory bowel disease / D. Sachar, I-I. Smith, S. Chan [et al.] // J. Clin. Gastroenterol. - 1986. - Vol. 8, N. 6. - P. 647-650.
217. Saibeni, S. Diagnostic role and clinical correlates of anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies (ASCA) and anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (p-ANCA) in Italian patients with inflammatory bowel diseases / S. Saibeni, C. Folli, R. Franchis [et al.] // Dig. Liver Dis. - 2003. - Vol. 35, N. 12. - P. 862-868.
218. Sandborn, W. Association of antineutrophil cytoplasmic antibodies with resistance to treatment of left-sided ulcerative colitis: results of a pilot study / W. Sandborn, C. Landers, W. Tremaine, S. Targan // Mayo Clin. Proc. - 1996. - Vol. 71, N. 5. -P. 431-436.
219. Sartor, R. Pathogenesis and immune mechanisms of chronic IBD / R. Sartor // Am. J. Gastroenterol. - 1997.-Vol. 92.-P. 55-155.
220. Sashio, H. Polymorphisms of the TNF gene and the TNF receptor superfamily member IB gene are associated with susceptibility to ulcerative colitis and Crohn's disease, respectively / H. Sashio, K. Tamura, R. Ito [et al.] // Immunogenetics. -2002.-Vol. 53, N. 12.-P. 1020-1027.
221. Satsangi, J. Clinical patterns of familial inflammatory bowel disease / J. Satsangi, C. Grootscholten, H. Holt, D. Jewell // Gut. - 1996. - Vol. 38, N. 5. - P. 738-741.
222. Satsangi, J. Two stage genome-wide search in inflammatory bowel disease provides evidence for susceptibility loci on chromosomes 3, 7 and 12 / J. Satsangi, M. Parkes, E. Louis [et al.] //Nat. Genet. - 1996. - Vol. 14, N. 2. - P. 199-202.
223. Saxon, A. A distinct subset of antineutrophil cytoplasmic antibodies is associated with inflammatory bowel disease / A. Saxon, F. Shanahan, C. Landers // J. Allergy Clin. Immunol. - 1990. - Vol. 86. - P. 202-210.
224. Schreyer, S. Accelerated atherosclerosis in mice lacking tumor necrosis factor receptor p55 / S. Schreyer, J. Peschon, R. LeBoeuf // J. Biol. Chem. - 1996. -Vol. 271, N. 42. - P. 26174-26178.
225. Schnabel, A. Antineutrophil cytoplasmic antibodies in systemic lupus erythematosus. Prevalence, specificities, and clinical significance / A. Schnabel,
E. Csernok, D. Isenberg [et al.] // Arthritis Rheum. - 1995. - Vol. 38, N. 5. -P. 633-637.
226. Schroeder, K. Coated oral 5-aminosalicylic acid therapy for mildly to moderately active ulcerative colitis. A randomized study / K. Schroeder, W. Tremaine, D. Ilstrup // N. Engl. J. Med. - 1987. - Vol. 317, N. 26. - P. 1625-1629.
227. Seibold, F. Neutrophil autoantibodies: a genetic marker in primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis / F. Seibold, D. Slametschka, M. Gregor, P. Weber // Gastroenterology. - 1994. - Vol. 107, N. 2. - P. 532-536.
228. Seibold, F. P-ANCA represents a cross-reactivity to enteric bacterial antigens /F. Seibold, S. Brand wein, S.Simpson [et al.] // J. Clin. Immunol. - 1998. -Vol. 18,N. 2.-P. 153-160.
229. Seldenrijk, C. Histopathological evaluation of colonic mucosal biopsy specimens in chronic inflammatory bowel disease: diagnostic implications / C. Seldenrijk, B. Morson, S. Meuwissen [et al.] // Gut. - 1991. - Vol. 32. - P. 1514-1520.
230. Selby, W. Appendectomy protects against the development of ulcerative colitis but does not affect its course / W. Selby, S. Griffin, N. Abraham, M. Solomon // Am. J. Gastroenterol. - 2002. - Vol. 97, N. 11. - P. 2834-2838.
231. Shanahan, F. Neutrophil autoantibodies in ulcerative colitis: familial aggregation and genetic heterogeneity / F. Shanahan, R. Duerr, J. Rotter [et al.] // Gastroenterology. - 1992. - Vol. 103, N. 2. - P. 456-461.
232. Shiga, H. What determines the later clinical course of patients who do not undergo colectomy at the first attack? A Japanese cohort study on ulcerative colitis / H. Shiga, S. Takagi, R. Inoue [et al.] // Digestion. - 2010. - Vol. 81, N. 2. -P. 104-112.
233. Shivananda, S. Incidence of inflammatory bowel disease across Europe: is there a difference between north and south? Results of the European Collaborative Study on Inflammatory Bowel Disease (EC-IBD) / S. Shivananda, J. Lennard-Jones, R. Logan [et al.] // Gut. - 1996. - Vol. 39, N. 5. - P. 690-697.
234. Sicilia, B. Ulcerative pancolitis predicts the need for colectomy: study of an incident cohort of patients with ulcerative colitis in Aragon (Spain) / B. Sicilia,
R. Vicente, M. Arroyo [et al.] // Gastroenterol. Hepatol. - 2005. - Vol. 28, N. 2. -P. 55-59.
235. Silverberg, M. A population- and family-based study of Canadian families reveals association of IILA DRB1*0103 with colonic involvement in inflammatory bowel disease / M. Silverberg, L. Mirea, S. Bull [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. - 2003. -Vol. 9, N. 1. - P. 1-9.
236. Silverberg, M. Toward an integrated clinical, molecular and serological classification of inflammatory bowel disease: Report of a Working Party of the 2005 Montreal World Congress of Gastroenterology / M. Silverberg, J. Satsangi, T. Ahmad [et al.] // Can. J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 19. - P. 5-36.
237. Sobajima, J. Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) in ulcerative colitis: anti-cathepsin G and a novel antibody correlate with a refractory type / J. Sobajima, S. Ozaki, T. Okazaki // Clin. Exp. Immunol. - 1996. - Vol. 105, N.l. -P. 120-124.
238. Solberg, I. Predictive value of serologic markers in a population-based Norwegian cohort with inflammatory bowel disease /1. Solberg, I. Lygren, M. Cvancarova [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. - 2009. - Vol. 15, N. 3. - P. 406-414.
239. Solem, C. Correlation of C-reactive protein with clinical, endoscopic, histologic, and radiographic activity in inflammatory bowel disease / C. Solem, E. Loftus, W. Tremaine [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. - 2005. - Vol. 11, N. 8. - P. 707-712.
240. Song, Y. Correlation between a gene polymorphism of tumor necrosis factor and inflammatory bowel disease / Y. Song, K. Wu, L. Zhang [et al.] // Chin. J. Dig. Dis. - 2005. - Vol. 6, N. 4. - P. 170-174.
241. Spies, T. Genes for the tumor necrosis factors alpha and beta are linked to the human major histocompatibility complex / T. Spies, C. Morton, S. Nedospasov [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1986. - Vol. 83, N. 22. - P. 8699-8702.
242. Stange, E. European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis: Definitions and diagnosis / E. Stange, S. Travis, S. Vermeire [et al.] // J. Crohn's Colitis. - 2008. - Vol. 2, N. l.-P. 1-23.
243. Stokkers, P. HLA-DR and DQ phenotypes in inflammatory bowel disease: a metaanalysis / P. Stokkers, P. Rectsma, G. Tytgot, S. Deventer // Gut. - 1999. - Vol. 45, N. 3.-P. 395-401.
244. Subhani, J. Concordance rates of twins and siblings in inflammatory bowel disease (IBD) / J. Subhani, S. Montgomery, R. Pounder, A. Wakefield // Gastroenterology. - 1998. - Vol. 114, N. 4. - P. 1093.
245. Sugi, K. Antineutrophil cytoplasmic antibodies in Japanese patients with inflammatory bowel disease: prevalence and recognition of putative antigens / K. Sugi, O. Saitoh, R. Matsuse [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 1999. - Vol. 94, N. 5.-P. 1304-1312.
246. Sutherland, L. 5-Aminosalicylic acid enema in the treatment of distal ulcerative colitis, proctosigmoiditis, and proctitis / L. Sutherland, F. Martin, S. Greer [et al.] // Gastroenterology. - 1987. - Vol. 92, N. 6. - P. 1894-1898.
247. Sykora, J. Cytokine tumor necrosis factor-alpha A promoter gene polymorphism at position -308 G—>A and pediatric inflammatory bowel disease: implications in ulcerative colitis and Crohn's disease / J. Sykora, I. Subrt, P. Didek [et al.] // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2006. - Vol. 42, N. 5. - P. 479-487.
248. Takeuchi, K. Prevalence and mechanism of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced clinical relapse in patients with inflammatory bowel disease / K. Takeuchi, S. Smale, P. Premchand [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2006. - Vol. 4, N. 2.-P. 196-202.
249. Tan, Y. Ulcerative colitis in a multiracial Asian country: racial differences and clinical presentation among Malaysian patients / Y. Tan, K. Goh // World. J. Gastroenterol.-2005.-Vol. 11,N. 37.-P. 5859-5862.
250. Targan, S. Perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibodies are spontaneously produced by mucosal B cells of ulcerative colitis patients / S. Targan, C. Landers, L. Cobb [et al.] // J. Immunol. - 1995. - Vol. 155, N. 6. - P. 3262-3267.
251. Teh, L. Ulcerative colitis in Singapore: a clinical study of sixty-one patients / L. Teh, D. Koh, H. Ng [et al.] // Ann. Acad. Med. Singapore. - 1987. - Vol. 16, N. 3.-P. 474-479.
252. Terjung6 B. "Atypical p-ANCA" in IBD and hepatobiliary disorders react with a 50-kilodalton nuclear envelope protein of neutrophils and myeloid cell lines / B. Terjung, U. Spengler, T. Sauerbruch, H. Worman // Gastroenterology. - 2000. -Vol. 119, N. 2.-P. 310-322.
253. Thompson, N. Genetics versus environment in inflammatory bowel disease: results of a British twin study / N. Thompson, R. Driscoll, R. Pounder, A. Wakefield // Br. Med. J. - 1996. - Vol. 312. - P. 95-96.
254. Toader, E. Clinical extraintestinal manifestations in patients with ulcerative colitis /E. Toader // Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. - 2007. - Vol. Ill, N. 4. -P. 845-851.
255. Toader, E. P-ANCA prevalence in ulcerative colitis patients and first-degree relatives / E. Toader, C. Durnea // Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. - 2010. -Vol. 114, N. 3.-P. 687-693.
256. Trachtenberg, E. HLA class II haplotype associations with inflammatory bowel disease in Jewish (Ashkenazi) and non-Jewish Caucasian populations /E. Trachtenberg,. H. Yang, E. Hayes [et al.] // Hum. Immunol. - 2000. - Vol. 61, N. 3.-P. 326-333.
257. Travis, S. Predicting outcome in severe ulcerative colitis / S.Travis, J. Farrant, C. Ricketts [et al.] // Gut. - 1996. - Vol. 38, N. 6. - P. 905-910.
258. Truelove, S. Cortisone and corticotrophin in ulcerative colitis / S. Truelove, L. Witts // Br. Med. J. - 1959. - Vol. 1, N. 5119. - P. 387-94.
259. Truelove, S. Cortisone in ulcerative colitis; preliminary report on a therapeutic trial / S. Truelove, L. Witts // Br. Med. J. - 1954. - Vol. 2, N. 4884. - P. 375-378.
260. Tysk, C. Ulcerative colitis and Crohn's disease in an unselected population of monozygotic and dizygotic twins. A study of heritability and the influence of smoking / C. Tysk, E. Lindberg, G. Jarnerot, B. Floderus-Myrhed // Gut. - 1988. -Vol. 29. - P. 990-996.
261. Uglialoro, A. Identification of three new single nucleotide polymorphisms in the human tumor necrosis factor-alpha gene promoter / A. Uglialoro, D. Turbay, P. Pesavento [et al.] // Tissue Antigens. - 1998. - Vol. 52, N. 4. - P. 359-367.
262. Underhill, D. The Toll-like receptor 2 is recruited to macrophage phagosomes and discriminates between pathogens / D. Underhill, A. Ozinsky, A. Hajjar, A. Stevens [et al.] // Nature. - 1999. - Vol. 401, N. 6755. - P. 811 -815.
263. Van Rossum, E.F. Polymorphisms in the glucocorticoid receptor gene and their associations with metabolic parameters and body composition / E.F. Van Rossum, S.W. Lamberts // Recent Prog. Horm. Res. - 2004. - Vol. 59. - P. 333-357.
264. Vassalli, P. The pathophysiology of tumor necrosis factors / P. Vassalli // Annu. Rev. Immunol. - 1992.-Vol. 10.-P. 411-452.
265. Vatay, A. Relationship between the tumor necrosis factor alpha polymorphism and the serum C-reactive protein levels in inflammatory bowel disease / A. Vatay, L. Bene, A. Kovacs [et al.] // Immunogenetics. - 2003. - Vol. 55, N. 4. - P. 247252.
266. Vergara, T. Presence of antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) and anti Saccharomyces cerevisiae antibodies (ASCA) among patients with ulcerative colitis / T. Vergara, P. Cofre, S. Cifuentes [et al.] // Rev. Med. Chil. - 2006. -Vol. 134,N. 8.-P. 960-964.
267. Vermeire, S. C-reactive protein as a marker for inflammatory bowel disease / S. Vermeire, G. Assche, P. Rutgeerts // Inflamm. Bowel Dis. - 2004. - Vol. 10, N. 5.-P. 661-665.
268. Wang, Y. Ulcerative colitis in China: retrospective analysis of 3100 hospitalized patients / Y. Wang, Q. Ouyang // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2007. - Vol. 22, N. 9. -P. 1450-1455.
269. Watts, D. The genetic jigsaw of IBD / D. Watts, J. Satsangy // Gut. - 2002. -Vol. 50, Supp. 3. - P. 31-36.
270. Xu, J. A subset of ulcerative colitis with positive proteinase-3 antineutrophil cytoplasmic antibody / J. Xu, C. Yang, X. Chen [et al.] // World J. Gastroenterol. -2008. - Vol. 14, N. 45. - P. 7012-7015.
271. Yamamoto-Furusho, J. Clinical and genetic heterogeneity in Mexican patients with ulcerative colitis / J. Yamamoto-Furusho, L. Uscanga, G. Vargas-Alarcon [et al.] //Hum. Immunol.-2003.-Vol. 64, N. l.-P. 119-123.
272. Yamamoto-Furusho, J. HLA-DRB1 Alleles are Associated with the Clinical Course of Disease and Steroid Dependence in Mexican Patients with Ulcerative Colitis / J. Yamamoto-Furusho, L. Rodriguez-Bores, J. Granados // Colorectal. Dis. -2010.-Vol. 12, N. 12.-P. 1231-1235.
273. Yang, H. Familial empirical risks for inflammatory bowel disease: differences between Jews and non-Jews / H. Yang, C. McElree, M. Roth [et al.] // Gut. - 1993. -Vol. 34, N. 4.-P. 517-524.
274. Yang, H. Ulcerative colitis: a genetically heterogeneous disorder defined by genetic (HLA class II) and subclinical (antineutrophil cytoplasmic antibodies) markers / H. Yang, J. Rotter, H. Toyoda [et al.] // J. Clin. Invest. - 1993. - Vol. 92. -P. 1080-1084.
275.Yoon, J.Y. Clinical outcomes and factors for response prediction after the first course of corticosteroid therapy in patients with active ulcerative colitis / J.H. Cheon, J.J. Park, S.P. Hong, T.I. Kim [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. -2011. - Vol. 26, N. 7. - P. 1114-1122.
276. Zholudev, A. Serologic testing with ANCA, ASCA, and anti-OmpC in children and young adults with Crohn's disease and ulcerative colitis: diagnostic value and correlation with disease phenotype / A. Zholudev, D. Zurakowski, W. Young [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 99, N. 11. - P. 2235-2241.
277. Zhou, F. The prevalence and diagnostic value of perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibodies and anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies in patients with inflammatory bowel disease in mainland China / F. Zhou, B. Xia, F. Wang [et al.] // Clin. Chim. Acta. - 2010. - Vol. 411, N. 19-20. - P. 461-465.
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.