Клинические и генетические факторы, ассоциированные с особенностями течения язвенного колита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Макейкина, Мария Анатольевна

• Макейкина, Мария Анатольевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Макейкина, Мария Анатольевна

СОДЕРЖАНИЕ

Список сокращений

Введение

Глава 1. Особенности течения язвенного колита, прогноз заболевания,

подходы к лечению (литературный обзор)

1.1. Прогностические факторы течения язвенного колита

1.2. Генетика иммунного ответа при язвенном колите

1.3. Курация пациентов с язвенным колитом, индивидуализированный подход к лечению

Глава 2. Материалы и методы исследования

Результаты собственных исследований

Глава 3. Ассоциации полиморфизмов генов IL 17А G-197A, IL 17F Т7488С, IL 12b А1188С, TNF a G-308A с особенностями

течения язвенного колита

3.1. Исследование ассоциации полиморфизмов генов IL 17А G-197A, IL 17F Т7488С, IL 12b А1188С, TNF a G-308A с возрастом дебюта заболевания

3.2. Исследование ассоциации полиморфизмов генов 1Ь 17А 0-197А, 1Ь 17Р Т7488С, 1Ь 12Ь А1188С, ТМ7 а С-308А на распространенность патологического процесса в слизистой оболочке толстой кишки у больных язвенным колитом в первые 5 лет

течения заболевания

3.3. Исследование ассоциации полиморфизмов генов 1Ь17А в-197А, 1Ь 17РТ7488С,1Ь 12Ь А1188С, ТЫБ а С-308А на тяжесть обострений

в анамнезе в течение 5 лет от дебюта заболевания

3.4. Исследование ассоциации полиморфизмов генов 1Ь 17А С-197А, 1Ь 17Р Т7488С, 1Ь 12Ь А1188С, ТМ7 а С-308А на формирование воспалительных полипов в первые 5 лет течения заболевания

3.5. Исследование ассоциации полиморфизмов генов IL 17А G-197A, IL 17F Т7488С, IL 12b AI 188C, TNF a G-308A с формированием потребности в глюкокортикостероидах у больных яз-

венным колитом

Глава 4. Клинические и инструментальные факторы, ассоциированные с тяжестью течения язвенного колита в первые 5 лет от дебюта заболевания

4.1. Клинико-инструментальные факторы, ассоциированные с легким течением язвенного колита в первые 5 лет от дебюта заболевания

4.2. Клинико-анамнестические и инструментальные факторы, ассоциированные с неэффективностью поддерживающей терапии препаратами 5-аминосалициловой кислоты у пациентов с тяжелыми и средней тяжести обострениями язвенного колита в первые 5 лет от дебюта заболевания

4.3. Прогностические факторы формирования неэффективности поддерживающей терапии препаратами 5-аминосалициловой кислоты в первые 5 лет от дебюта заболевания среди пациентов

со средним и тяжелым течением заболевания

Глава 5. Алгоритм курации пациентов с язвенным колитом

Обсуждение результатов собственных исследований

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

5-АСК 5-аминосалициловая кислота

ГКС глюкокортикостероиды

ДК диагностический коэффициент

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота

НПВП нестероидные противовоспалительные препараты

ОКИ острая кишечная инфекция

РНК рибонуклеиновая кислота

СРБ С-реактивный белок

ЯК язвенный колит

ASCA anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies, антитела к Saccha-

romyces cerevisiae CD claster determinant, кластер дифференцировки

CI confidence interval, доверительный интервал

F-критерий точный критерий Фишера I informativeness, информативность признака

IL interleikin, интерлейкин

IL-1 RN interleukin-1-receptor antagonist, антагонист рецептора ин-

терлейкина

IFN у interferon gamma, интерферон гамма

HBD human beta defensin, человеческие бета-дефензины

HD human defensin, человеческие дефензины

HLA human leukocyte antigen, главный комплекс гистосовместимости

HNP human neutrophils peptides, человеческие пептиды нейтрофила

Me mediana, медиана

MyD88 myeloid differentiation primary response gene 88, ген пер-

вичного ответа миелоидной дифференцировки 88 NF-kB nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated В cells, транс-

крипционный фактор NF-кВ (ядерный фактор «каппа-би»)

N0D1/CARD4 nucleotide binding oligomerisation domain, домен связывания нук-леотидов и олишмеризации/caspase recruitment domain-containing protein 4, белок, содержащий домен активации каспазы NOD2/CARD15 nucleotide binding oligomerisation domain, домен связывания нук-леотидов и олишмеризации/caspase recruitment domain-containing protein 15, белок, содержащий домен активации каспазы NK-клетки natural killer cells, натуральные киллеры OR odds ratio, отношение шансов

PAMP pathogen-associated molecular patterns, патоген-ассоциированные

молекулярные образы, структуры, осуществляющие распознавание каждого возможного антигена

pANCA

PRR

Р25-75 SNP

STAT-3

Th

TL1A -TLR TNF a Wnt/Tcf-4

X2

perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibodies, перинукле-арные антинейтрофильные цитоплазматические антитела pattern-recognition receptors, образраспознающие рецепторы интерквартильный размах

single-nucleotide polymorphism, полиморфизм единичных нуклеотидов

signal transducer and activator of transcription 3 (acute-phase response factor) преобразователь сигнала и активатор транскрипционного фактора 3 Т-хелперы

член семейства фактора некроза опухолей

toll-like receptor , толл-подобные рецепторы

tumor necrosis factor alpha, фактор некроза опухолей альфа

фактор транскрипции, обусловливающий дифференциров-

ку клеток Панета

хи-квадрат

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические и генетические факторы, ассоциированные с особенностями течения язвенного колита»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Язвенный колит относится к одному из наиболее тяжелых заболеваний пищеварительного тракта вследствие хронического прогрессирующего течения, высокого риска осложнений и необходимости длительной ступенчатой терапии. Формирование заболевания обусловлено взаимодействием генетических, инфекционных, аллергических, пищевых, иммунологических факторов с развитием хронического иммуно-опосредованного воспалительного процесса в слизистой оболочке толстой кишки [27].

Согласно эпидемиологическим данным между первыми симптомами заболевания и установлением диагноза часто проходит значительное время, что существенно затрудняет своевременность и правильность назначения адекватной терапии, способствует формированию рефрактерных к лечению форм язвенного колита и негативно сказывается на прогнозе заболевания [21,89,103,107,181].

В последние годы особый интерес представляет исследование клинических, биохимических, эндоскопических и генетических маркеров, позволяющих наиболее полно оценить тяжесть заболевания и его прогноз для повышения эффективности терапии. Ряд зарубежных исследований и немногочисленные исследования в России по оценке генетического аспекта цитокинового ответа имеют противоречивые результаты и требуют дальнейшего изучения с учетом исследуемой популяции в региональном аспекте [12,22,35,49,105,189].

Поиск прогностических факторов течения заболевания и ответа на терапию важен для выбора тактики ведения пациента, своевременного назначения альтернативного лечения во избежание развития осложнений заболевания [126].

Цель исследования

Выявить клинические и генетические факторы, ассоциированные с особенностями течения язвенного колита, для оптимизации курации больных.

Задачи:

1. Оценить ассоциации полиморфизмов генов, кодирующих синтез ин-терлейкина (1Ь) 12Ь А1188С, 1Ь 17А С-197А, 1Ь Ш Т7488С, фактора некроза опухо-

ли альфа (TNF а) G-308A, с клиническими, эндоскопическими признаками язвенного колита.

2. Оценить клинические факторы, ассоциированные с особенностями течения язвенного колита, в исследовании «случай-контроль».

3. На основании установленных клинических и генетических факторов, ассоциированных с особенностями течения заболевания, разработать алгоритм кура-ции больных язвенным колитом.

Научная новизна

В исследовании «случай-контроль» установлены ассоциации полиморфизма гена, кодирующего синтез TNF а G-308A, с дебютом заболевания в молодом возрасте, с повышенным риском формирования воспалительных полипов в первые 5 лет от дебюта заболевания, с развитием потребности в глюкокортикостероидах; полиморфизма гена IL 17F Т7488С - с более распространенным поражением слизистой оболочки толстой кишки (левосторонняя и тотальная форма).

Выявлены клинические факторы (молодой возраст дебюта заболевания, прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВГТ) в анамнезе, активность заболевания в дебюте, осложненное течение в 1-й год анамнеза заболевания, потребность в глюкокортикостероидах (ГКС) в первую атаку, в первый год от дебюта заболевания, отсутствие эффективной терапии в первый год анамнеза, тотальное поражение слизистой оболочки толстой кишки, формирование воспалительных полипов в первые 5 лет от дебюта заболевания), ассоциированные с риском формирования неэффективности поддерживающей терапии препаратами 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) у пациентов со средним и тяжелым течением обострений язвенного колита в анамнезе.

Практическая значимость

Оценка результатов генотипирования IL 17F Т7488С, TNF а G-308A, изучение клинических признаков позволили выявить факторы, ассоциированные с агрессивным течением язвенного колита.

Анализ полученных данных позволяет выделить группу риска по формированию неэффективности поддерживающей терапии препаратами 5-аминосалициловой

кислоты среди пациентов со средним и тяжелым течением обострений язвенного колита в анамнезе. По материалам исследования для практического здравоохранения разработаны рекомендации по тактике ведения больных язвенным колитом для своевременного назначения системных иммуносупрессоров.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Полиморфизмы генов 1Ь 17Р Т7488С, ТМ7 а С-308А ассоциированы с более агрессивным течением язвенного колита. Полиморфизм гена 1Ь \7¥ Т7488С ассоциирован с распространенными формами поражения слизистой оболочки толстой кишки (левосторонняя, тотальная форма); полиморфизм гена ТМ7 а С-308А - с дебютом заболевания в молодом возрасте, формированием воспалительных полипов в первые 5 лет от дебюта заболевания, с формированием потребности в терапии глю-кокортикостероидами. Полиморфизмы генов 1Ь 12Ь А1188С, 1Ь 17А С-197А не ассоциированы с особенностями течения язвенного колита.

2. Клиническими факторами, ассоциированными с формированием неэффективности под держивающей терапии препаратами 5-аминосалициловой кислоты у пациентов со средним и тяжелым течением обострений в анамнезе, являются: молодой возраст дебюта заболевания, прием нестероидных противовоспалительных препаратов в анамнезе, высокая и средняя активность заболевания в дебюте, потребность в глюкокортикостероидах в первую атаку, в первый год течения заболевания, отсутствие эффективной терапии в первый год от дебюта заболевания, тотальное поражение слизистой оболочки толстой кишки, формирование воспалительных полипов в первые 5 лет от дебюта заболевания.

Внедрение в клиническую практику

Результаты работы используются в учебном процессе на кафедре факультетской терапии с курсом профессиональных болезней ГЪОУ ВПО ОмГМА Минздрава России, в работе клиники ОмГМА, ФКУЗ «МСЧ МВД России по Омской области», ФГБУЗ «Западно-Сибирский медицинский центр ФМБА России», БУЗОО «Клинический медико-хирургический центр Министерства здравоохранения Омской области».

{

Публикации

По теме диссертации опубликованы 10 работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации материалов диссертационных работ, 1 методические рекомендации регионального уровня.

Апробация работы

Основные положения работы доложены на Ш научной конференции молодых ученых ОмГМА (Омск, 2011), на 17-ой Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2011), на региональном съезде Международной гастроэнтерологической ассоциации совместно с 28-ой Турецкой гастроэнтерологической неделей (Анталия, 2011), на межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы гастроэнтерологии» (Омск, 2011,2012).

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа напечатана на 137 страницах, иллюстрирована 38 таблицами, 16 рисунками. Библиографический указатель содержит 200 работ (50 источников на русском языке и 150 иностранных источников).

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации

Автором проведен анализ отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации, предложена цель и задачи исследования, разработана методология его выполнения. Личное участие автора заключалось в клиническом обследовании пациентов, проведении генотипирования цитокинов, ведении медицинской документации, создании электронной базы данных. Лично автором проведена математическая обработка и статистический анализ всего клинического материала, проведена систематизация полученных результатов, сформулированы положения, выносимые на защиту, выводы, практические рекомендации.

ГЛАВА 1. ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА, ПРОГНОЗ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР) 1.1. Прогностические факторы течения язвенного колита

Группа хронических неинфекционных воспалительных заболеваний кишечника включает: язвенный колит (ЯК), болезнь Крона, недифференцированный колит. Это хронические заболевания желудочно-кишечного тракта с неизвестной этиологией, в основе которых лежит неконтролируемый воспалительный процесс, обусловленный взаимодействием генетических факторов, иммунной системы, микробных агентов и факторов внешней среды [4,13,27, 89, 198].

При язвенном колите воспаление развивается в слизистой оболочке толстой кишки, начиная с прямой кишки, непрерывно распространяясь в проксимальном направлении, с возможным вовлечением терминального отдела подвздошной кишки (ретроградный илеит, в англоязычной литературе «back wash ileitis»). При тяжелых случаях, фульминантных формах воспаление может захватывать подслизистый и мышечный слои и даже серозную оболочку [14, 37].

В литературе при описании язвенного колита встречаются различные термины. На XIII Российском съезде хирургов в 1913 году А. С. Казаченко предложил термин «неспецифический язвенный колит» [15, 50], тем самым подчеркивая неуточненную неспецифическую природу заболевания, исключая специфические формы колита (туберкулезный, радиационный, ишемиче-ский и другие). В международной литературе, МКБ 10 [26] принято обозначать данное заболевание как «язвенный колит».

Язвенный колит является одной из наиболее серьезных проблем современной медицины, что обусловлено не только постоянно возрастающей его распространенностью во всем мире, но и увеличением удельного веса осложненных форм заболевания, ростом тенденции в потребности терапии системными иммунносупрессорами и антицитокиновыми препаратами [3,19,27, 33, 126]. Определение прогноза текущего обострения язвенного колита и про-

гноза течения заболевания в целом является важной задачей на этапе выбора тактики ведения и алгоритма лечения [29].

Относительно эпизода обострения язвенного колита имеет значение прогноз тяжести атаки, риска развития грозных для жизни осложнений (кишечного кровотечения, токсической дилатации, перфорации стенки толстой кишки), необходимости оперативного вмешательства в связи с осложненным течением заболевания, прогноз в отношении эффективности назначаемой терапии с целью выбора оптимальной схемы лечения для купирования обострения в короткие сроки [152]. Исследование общеклинических, серологических и иммунологических показателей крови позволили прогнозировать тяжесть течения атаки. Доказано, что предикторами тяжелого обострения являются снижение уровня гемоглобина, повышение отношения нейтофилов к лимфоцитам (2,47 и более), повышение скорости оседания эритроцитов, уровня С-реактивного белка, уровня аденозин дезаминазы, снижение уровня альбуминов, альфа 1 гликопротеиновой кислоты в крови [64, 73, 79, 134, 144, 170]. При активном язвенном колите тяжелом и средней тяжести повышен уровень перинуклеарных антинейтрофильных цитоплазматических антител (pANCA perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibodies) в сыворотке крови [23, 127]. Соответственно тяжести атаки повышается уровень провоспали-тельных цитокинов (IL 1(3, IL 6, IL 8, TNF а и др.) [64, 151], уровень фекального кальпротектина, фекального лактоферрина [11, 44, 68, 96, 136]. Эндоскопическими предикторами тяжести обострения являются наличие изъязвлений, кровоточивость, рыхлость слизистой оболочки толстой кишки, зернистость слизистой, характер сосудистого рисунка [131, 133]. Низкие уровни альбуминов и альфа 1-гликопротеиновой кислоты в крови ассоциированы с неполным ответом к проводимой терапии [134].

Прогнозирование течения заболевания в целом (относительно частоты обострений, их тяжести, развития внекишечных проявлений, эффективности терапии) позволяет поддерживать клиническую, эндоскопическую, гистоло-

гическую ремиссию, профилактируя развитие обострений, развитие колорек-тального рака, снижение риска хирургического лечения заболевания [126].

Зарубежные и отечественные исследования последних лет выявили клинические [126], серологические [88] и иммунологические [141], молеку-лярно-генетические [197] и эндоскопические [56,] предикторы тяжести течения язвенного колита, развития осложнений, ответа на терапию. Такие клинические факторы, как возраст дебюта заболевания, курение, распространенность процесса, наличие внекишечных проявлений ассоциированы с течением болезни, развитием осложнений, с успехом консервативного и риском оперативного лечения [12, 49, 72, 105, 127, 129, 136, 151].

Дебют заболевания в молодом возрасте (до 40 лет), тотальный колит ассоциированы с более тяжелым течением болезни, кроме того, тотальный колит связан с повышенным риском осложненного течения болезни, колэк-томии, колоректального рака, увеличением летальности [127].

Норвежские исследователи доказали связь уменьшения риска колэкто-мии при дебюте заболевания в возрасте старше 50 лет [72].

У пациентов с дебютом заболевания в молодом возрасте с дистальным колитом при наличии первичного склерозирующего холангита увеличен риск проксимального распространения процесса по толстой кишке, более тяжелого течения и развития резистентности к терапии [158].

Многочисленные исследования доказали протективную роль курения на течение заболевания [93, 106] и уменьшение риска колэктомии [61, 90].

Длительное течение заболевания (более 10 лет) является неблагоприятным прогностическим фактором в отношении формирования дисплазии и колоректального рака [2, 28, 45, 59].

Исследование зарубежных коллег показало ассоциацию распространенных форм воспалительного процесса в слизистой оболочке толстой кишки (тотальная и левосторонняя форма язвенного колита) с увеличенным риском колэктомии [126].

Появление перинуклеарных антинейтрофильных цитоплазматических антител в сыворотке крови характерно для хронического течения язвенного колита и распространенных форм болезни [23]. Обнаружение в крови антител к Saccharomyces cerevisiae (ASCA - anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies) у пациентов с язвенным колитом ассоциировано с левосторонним поражением слизистой оболочки толстой кишки и резистентностью к глюкокор-тикостероидам [58].

Наличие эозинофильной и нейтрофильной инфильтрации в собственной пластинке слизистой оболочки толстой кишки свидетельствует о риске развития обострения заболевания [64].

Данные эндоскопического исследования, отражающие активность воспалительного процесса, в период обострения болезни редко использовались для прогностической оценки течения язвенного колита. По результатам ряда зарубежных исследований показана ассоциация тяжелого течения заболевания, увеличенного риска колэктомии, резистентности к лечению в 91% случаев при выраженных эндоскопических проявлениях во время тяжелой атаки язвенного колита [56].

Несмотря на значительный прогресс в изучении патогенеза язвенного колита и наличие базисных препаратов как для индукции, так и для поддержания ремиссии, терапия не всегда бывает эффективной. По данным американских ученых, потребность в терапии стероидами уже в первые годы заболевания для купирования обострения язвенного колита возникает в 34% [184]. Мощное противоспалительное и иммуносупрессивное влияние глюко-кортикостероидов при длительном приеме чревато развитием серьезных побочных эффектов, но это не единственная проблема, связанная с их применением. На фоне приема глюкокортикостероидов развивается стероидозависи-мое/-резистентное течение заболевания с формированием потребности в терапии системными иммуносупрессорами и терапии антицитокиновыми препаратами. Результаты, полученные в клинике Мейо (США), показали, что у больных, впервые леченных глюкокортикостероидами, только у 49 % наблю-

дался пролонгированный эффект, у 22% развивалась стероидозависимость, а у 29% - необходимость в колэктомии из-за резистентности к лечению [3,27]. По данным зарубежных исследователей, феномен стероидозависимости/-резистентности имеет место и в детском возрасте. Среди пациентов, получавших стероиды, 45% остались стероидозависимыми через 1 год после начала лечения. Колэктомия была проведена 5% пациентов [54, 66, 185]. Частота рефрактерных к стероидам форм воспалительных заболеваний кишечника в Российской популяции составляет 26 % [34].

От 15% до 57 % пациентов с язвенным колитом не достигают клинической ремиссии при использовании системных глюкокортикостероидов (по данным испанских авторов) [152].

В прогностическом аспекте важна оценка течения язвенного колита в первые 5 лет с момента дебюта, когда определяется характер и тяжесть заболевания, происходит формирование резистентности к базисному лечению, развитие грозных для жизни осложнений [94]. Это требует дифференцированных подходов в диагностике и подборе разной степени агрессивности проводимой терапии. Для обеспечения адекватной тактики ведения больных необходимы четкие диагностические и прогностические критерии течения заболевания, которые до настоящего времени отсутствуют.

Таким образом, поиск клинико-инструментальных детерминант формирования стероидопотребности в первые 5 лет от дебюта заболевания как предиктора формирования стероидозависимости и стероидорезистентности необходим для выбора тактики ведения и лечения пациента, своевременного назначения альтернативной терапии антицитокиновыми препаратами для максимально эффективного и своевременного купирования обострения язвенного колита во избежание развития осложненного течения заболевания, снижения потребности в хирургическом вмешательстве, повышения качества жизни, сокращения летальности, поддержания длительной ремиссии, профилактики канцерогенеза.

1.2. Генетика иммунного ответа при язвенном колите

В современную эру молекулярной медицины, помимо изучения клинических, инструментальных прогностических факторов течения язвенного колита, большой интерес представляет оценка значения генетического фактора для прогноза возникновения заболевания, прогноза его течения с позиции невозможности модификации наследственно-обусловленных факторов как к предрасположенности риска развития болезни, так и фенотипическому проявлению патологии [63, 75, 76, 86].

Бесконтрольное хроническое воспаление слизистой оболочки толстой кишки, по современным представлениям, является продуктом сложного взаимодействия генетических факторов, нарушенной иммунной реактивности, в первую очередь, на уровне слизистой оболочки кишечника, нарушенной барьерной функции кишки и повышенной чувствительности к воздействию факторов внешней среды, в том числе к кишечной микрофлоре и специфическим антигенам (рис. 1) [7, 30, 52, 163, 193].

бокаловидна« Эпителиальна* (¡Р*

нтиген/бактврия Клетка

М клетка Памстл

Просвет кишечника

Дендритная клетк»

Недифференцированные Т ьлетки

II 17 II ».» Болезнь Крон . Аутоиммунными болезнь-

Рис. 1 . Схема иммунного ответа при воспалительных заболеваниях кишечника [173]

Имеющиеся успехи в исследованиях относительно механизма развития заболевания позволяют ученым не только понять патогенетические факторы заболевания, прогнозировать его возникновение, течение, но и обсуждать перспективные методы лечения, такие как биологическая терапия (антицито-киновые препараты, антитела к натуральным киллерам), что имеет чрезвычайно важное значение не только для науки, но и для практического здравоохранения [110].

Проведенные эпидемиологические исследования позволили установить наличие наследственной предрасположенности. Диапазон конкордантности при язвенном колите у монозиготных близнецов, по данным разных авторов, составляет от 6-14% до 14-19%, для дизиготных - 0-7%. Такие небольшие значения конкордантности свидетельствуют о большой роли влияния внешних факторов среды на наследственные механизмы [78,181].

Многочисленные иммунные сдвиги, наблюдаемые при язвенном колите, в настоящее время рассматриваются как следствие генетически обусловленного дефекта иммунорегуляции [63, 70, 102, 197].

Наиболее частой причиной различий в структуре генов являются точечные мутации - замены единичных нуклеотидов или т.н. полиморфизм единичных нуклеотидов (SNP - single-nucleotide polymorphism). Частота появления замен нуклеотидов в результате редупликации составляет более 1 %, следовательно, учитывая наличие в геноме человека примерно 3,2 миллиардов оснований, у конкретного индивидуума возможно присутствие нескольких миллионов SNP. Однако большая часть SNP в кодирующих участках генов (экзонах) элиминируется как в процессе репарации дезоксирибонуклеи-новой кислоты (ДНК), так и в результате естественного отбора, т.к. приводит к серьезным нарушениям структуры кодируемого белка. Поэтому SNP в экзонах, приводящие к замене аминокислоты, встречаются достаточно редко -

лишь в 5% случаев всех выявляемых точечных мутаций. Большинство выяв-

>

ляемых SNP-замен чаще затрагивают регуляторные участки генов, например область промотора, или располагаются в некодирующих областях (интронах)

и не отражаются на аминокислотной последовательности транслируемого белка. Часть из них может влиять на скорость транскрипции генов, стабильность матричной РНК и тем самым приводить к увеличению или уменьшению количества и уровня биологической активности синтезируемого пептида. Это явление получило название "функционального (ответственного за измененную продукцию) аллельного полиморфизма гена". В первую очередь это касается генов регуляторных молекул, обеспечивающих начальные этапы развития воспалительного процесса: распознавание антигена, проведение внутриклеточного активационного сигнала и синтез провоспалительных медиаторов [196]. Считается, что наличие однонуклеотидных замен является одним из факторов, определяющих индивидуальные особенности течения болезни, и их выявление может быть использовано для определения прогноза заболевания.

К распространенным полиморфизмам генов также относят вариабельное число тандемных повторов (VNTR - Variable Number of Tandem Repeats), неравновесных по сцеплению с влияющими на транскрипционную активность участков генов [22].

Реакция макроорганизма реализуется на трех основных уровнях: кишечный эпителий, иннантный иммунный ответ с вовлечением клеток мие-лоидного ростка (моноциты, дендритные клетки, гранулоциты) и адаптивный иммунный ответ (В- и Т-клетки) [67], на каждом из которых наследственно закодированные особенности влекут за собой индивидуальность ответа организма хозяина во взаимодействии с внешними факторами и определяют предрасположенность к заболеванию, характер его течения, риск осложнений, ответ на терапию.

Неспецифический иммунный ответ

Неспецифический иммунитет действует так же, как и механизм предупреждения или механизм тревоги, который активирует компоненты специфического иммунитета на самой ранней стадии инфекционного воздействия [18]. В отличие от адаптивного иммунитета, врожденное иммунное распознава-

ние опосредовано наследственно закодированными рецепторами, что означает генетическую предопределенность специфичности каждого рецептора [135].

Примерами эффекторов неспецифического иммунитета являются де-фензины, лактоферрин, интерфероны, лизоцим, лактопероксидаза, пропер-дин, система комплемента, манносвязывающий лектин, макрофаги.

Дефензины - это простые пептиды (состоящие из 6-40 аминокислотных остатков) с антимикробным действием (природные антибиотики) [53]. Открыто 3 подсемейства: 0 -, |3 - и а-дефензины. Дефензины входят в состав важнейшей группы лизосомально-катионных белков, обеспечивающих высокую эффективность в отношении подавляющего большинства прокариотов (бактерии, вирусы, грибы, протозойные паразиты). В организме человека они синтезируются нейтрофильными гранулоцитами, клетками Панета тонкой кишки, плазматическими клетками толстой кишки [32]. Дефензины встраиваются в мембрану и формируют нерегулируемый ионный канал. При этом против дефензинов не развивается бактериальной резистентности.

Однако уменьшенная экспрессия дефензинов ставит под угрозу иммунный ответ и, следовательно, может изменить выраженность воспалительного процесса в организме человека.

Во многих исследованиях получил доказательство факт измененной экспрессии дефензинов при воспалительных заболеваниях кишечника, в частности при язвенном колите. Но является ли дефицит дефензинов одним из патогенетических факторов развития воспалительных заболеваний кишечника, в том числе язвенного колита, или же это следствие болезни, пока не ясно [85]. При язвенном колите отмечено увеличение уровня матричной рибонуклеиновой кислоты (м-РНК) а-дефензинов (человеческих пептидов нейтрофи-лов 1-3 (human neutrophils peptides, HNP 1-3), человеческих дефензинов 5,6 (human defensin, HD 5,6)), Р-дефензинов: человеческих Р-дефензинов 2, 3 и 4 (human beta defensin, HBD -2, HBD -3 и HBD -4) по сравнению со здоровой контрольной группой [62].

Другие же исследователи, оценивая взаимосвязь экспрессии дефензи-нов и локализации воспалительного процесса при воспалительных заболеваниях кишечника, показали снижение уровня (3-дефензинов при язвенном колите и болезни Крона с локализацией в толстой кишке, а-дефензинов - при локализации процесса в подвздошной кишке при болезни Крона [85,108].

Японские исследователи показали корреляцию уровня а-дефензинов с индексом активности болезни Крона, согласно чему плазматический уровень НКГР 1-3 может использоваться как индикатор активности болезни Крона [77].

Экспрессия дефензинов генетически детерминирована. Уровень а-дефензина зависит от фактора транскрипции обусловливающего

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Макейкина, Мария Анатольевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдулхаков С. Р. Неспецифический язвенный колит: современные подходы к диагностике и лечению / С. Р. Абдулхаков, Р. А. Абдулхаков // Вестник современной клинической медицины.—2009. - Т. 2, вып. 1. - С. 32-41.

2. Белоусова Е. А. Место и цели применения аминосалицилатов при язвенном колите [Электронный ресурс] / Е. А. Белоусова, Н. В. Никитина // WWW.CHIL.COM.UA- Национальный медицинский Интернет-конгресс. К139_28-03-08. Фармакотерапия. - Режим доступа: htф://www.cЫl.com.ua/firшs/falk/articles/ursofalk_24.htшl. - [Дата обращения 09/10/2013].

3. Белоусова Е. А. Реальные и потенциальные возможности лечения рефрактерных форм воспалительных заболеваний кишечника / Е. А. Белоусова // Болезни органов пищеварения (для специалистов и врачей общей практики) (библиотека Русского медицинского журнала). - 2005. - Т. 7, № 2. - С. 88-95 .

4. Белоусова Е. А. Язвенный колит и болезнь Крона / Е. А. Белоусова. - М. : Триада, 2002.-128 с.

5. Белоусова Е. А. Биологическая стратегия в лечении воспалительных заболеваний кишечника / Е. А. Белоусова. - Фарматека. - 2006.—№ 6. - С. 10-18.

6. Белоусова Е. А. Лечение язвенного колита легкого и среднетяжелого течения / Е. А. Белоусова, Н. В. Никитина, О. М. Цодикова // Фарматека. - 2013. - № 2. - С. 4246.

7. Бехало В.А. Иммунологические и молекулярно-генетические основы патогенеза хронических воспалительных заболеваний кишечника / В.А. Бехало, В.М. Бонда-ренко, Е.В. Сысолятина// Иммунология.-2010.-№4.-С. 215-218.

8. Боровиков В. ЗТАПБТТСА. Искусство анализа данных на компьютере: для профессионалов / В. Боровиков. - СПб.: Питер, 2003. - 688 с.

9. Буеверов А. О. Терапевтические возможности влияния на баланс цитокинов при заболеваниях кишечника и печени [Электронный ресурс] / А. О. Буеверов, М. И. Секачева // Электронный медицинский журнал. - 2005. — № 1. — Режим доступа: Ьйр:// www.nnj.ru [Дата обращения: 5.07.2009].

10. Буеверов А.О. Терапевтические возможности влияния на баланс цитокинов при заболеваниях кишечника и печени / А.О. Буеверов, М.И. Секачева // Русский медицинский журнал. — 2005. - Т. 7, № 1. - С. 40.

11. Бурцев ДБ. Дифференциальная диагностика воспалительных и онкологических заболеваний кишечника с помощью молекулярных серологических и копрологи-ческих методов / ДБ. Бурцев, О.И. Кит, А.Ю. Максимов // Современные проблемы науки и образования: электронный научный журнал. - 2012. - № 4. - Режим доступа: http://www.science-education.ru/.

12. Валуйских Е. Ю. Влияние генетических и средовых факторов на клинические проявления хронических воспалительных заболеваний кишечника (болезнь крона и неспецифический язвенный колит) : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е. Ю. Валуйских. - Новосибирск, 2012. - 32 с.

13. Воспалительные заболевания кишечника: на перекрёстке проблем [Электронный ресурс] / АБ. Ткачев [и др.] // Практическая медицина. Гастроэнтерология, Лекции для врачей общей практики. - 2012. - № 03 (12). - Режим доступа: Ьйр://тМ.п^уозра1кеЬуе-2аЬо1еуаш^

14. Гастроэнтерология. Национальное руководство / под ред. В.Т. Ивашкина, Т.Л. Лапиной. - М.: ГЭОТАР Медиа, 2008. - 754 с.

15. Гребнев А. Л. Болезни кишечника (современные достижения в диагностике и терапии) / А. Л. Гребнев, Л. П. Мягкова. - М.: Медицина, 1994. - 400 с.

16. Гринхальх Т. Основы доказательной медицины / Т. Гринхальх. - М. : ГЭО-ТАР-Медиа, 2006. - 240 с.

17. ДранникГ. Н. Клиническая иммунология и аллергология / Г. Н. Дранник. -М.: Мед. информ. агентство, 2003. - 604 с.

18. Ивашкин В. Т. Основные понятия и положения фундаментальной иммунологии / В. Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатолопш, колопрок-тологии. - 2008. - Т. 4. - С. 4-14.

19. Инфликсимаб при язвенном колите: обзор исследований и собственные результаты / Е. А. Белоусова [и др.] // Фарматека. - 2011. - № 2 (215). - С. 72-77.

20. Климентов М.Н Оперативное лечение неспецифического язвенного колита [Электронный ресурс] / М.Н Климентов // Современные проблемы науки и образования: электронный научный журнал. - 2013. - № 3. - С. 151. - Режим доступа: http://www.science-education.ni/.0

21. Клинико-генетические аспекты воспалительных заболеваний кишечника / Е. Ю. Валуйских [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, коло-проктологии. - 2008. - № 6. - С. 68-73.

22. Коненков В. И. Структурные основы и функциональная значимость аллель-ного полиморфизма генов цитокинов человека и их рецепторов / В. И. Коненков, М. В. Смольникова // Медицинская иммунология. - 2003. - Т. 5, № 1/2. - С. 11-28.

23. Конович Е.А. Перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела у больных язвенным колитом и болезнью Крона / Е.А. Конович, И. Л. Халиф // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрокголопш. - 2009. -Т. 19, № 5. - С.72-77.

24. Кононов А. В. Молекулярная генетика и фенотип воспаления, вызванного Helicobacter pylori / А. В. Кононов // Омский научный вестник. - 2007. - № 3 (61). - С. 17-23.

25. Ливзан М. А. Неспецифический язвенный колит: генетика иммунного ответа / М. А. Ливзан, М. А. Макейкина // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2012. - № 1. - С. 28-33.

26. Международная классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://mkb-10.com/

27. Неспецифические воспалительные заболевания кишечника. В 5 т. Т. 5 / под ред. Г. И. Воробьева, И. Л. Халифа. - М.: Миклош, 2008. - 399 с.

28. Никитина Н. В. Язвенный колит и рак толстой кишки: формирование групп риска, скрининг и профилактика [Электронный ресурс] / Н. В. Никитина // Фарматека. -2004. -№ 13.-Режимдоступа: http://www.pharmateca.ru/ru/archive/article/5635.

29. Новые критерии прогнозирования течения и оценки эффективности терапии язвенного колита у детей [Электронный ресурс] / Э. Н. Федулова [и др.] // СТМ J. -

2012. - № 3. - С. 66-72. - Режим доступа: http://www.stm-journal.ru/_resources/item/804/fields/File/ Б1т_3_201 2_б 12_p66_72.pdf.

30. ОИага А. М. Кишечная микрофлора: анализ терапевтического потенциала / А. М. О'Нага, Б. БИапаИап // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. - 2008. - Т.

1,№ 4.-С. 236-247.

31. Петри А. Наглядная медицинская статистика : пер. с англ. / А. Петри, К. Сэбин. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. -166 с.

32. Полевщиков А. В. Местные антимикробные препараты: причины и механизмы высокой антибактериальной активности фузафунгина [Электронный ресурс] / Consilium-Medicum. - 2006. - Том 8, № 6. - Режим доступа: Ьйр://оЫ.соп51Ншп-medicшn.coш/media/consiliunl/06_01/42.shtml. - [Дата обращения: 27.10.2009].

33. Предикторы эффективности инфликсимаба у больных с тяжелой атакой язвенного колита / А. О. Головенко [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2013. -№ 5. - С. 65-73.

34. Применение азатиоприна при рефрактерном язвенном колите: зарубежные данные и собственный опыт / Н.А. Морозова [и др.] // Фарматека. - 2007. - № 2 (137). -С. 27-30.

35. Прогностическое значение комбинации аллельных вариантов генов цитоки-нов и гемохроматоза у больных хроническим гепатитом С / Л. М. Самоходская [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2007. — Т.

2.-С. 50-56.

36. Прогрессирование язвенного колита в колоректальный рак: эффективность месалазина [Электронный ресурс] / ТЬ. Штап [и др] // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. - 2009. - Т. 2, № 6. - Режим доступа: Ийр ://11еак11.е15еУ1ег.ги/] оигпаЫп^-гиз^азй-оЛззиеБ/12/?1ё=2873%201аг§е1=_Ыапк.

37. Проект клинических рекомендаций по диагностике и лечению взрослых пациентов с язвенным колитом. Рекомендации российской группы по изучению воспалительных заболеваний кишечника / В.Т Ивашкин [и др.] // Колопрокгология. -

2013.-№ 3 (45), (прил.).-С. 4-21.

38. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STAHSTICA / О. Ю. Реброва. -М.: МедиаСфера, 2002. -312 с.

39. Румянцев В.Г. Стандартные и нетрадиционные подходы к терапии язвенного колита / В .Г. Румянцев, В.А. Рогозина // Фарматека. - 2003. - № 10. - С. 72-79.

40. Связь между активностью болезни и сывороточными и фекальными биомаркерами болезни Крона / J. Jones [и др.] // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. — 2009. - Т. 2, № 6. - Режим доступа: http://health.elsevier.ru/journals/med-rus/gastro/issues/12/?id=2872.

41. Секачева М.И Лекарственная терапия воспалительных заболеваний кишечника: что выбрать практическому врачу? / М.И. Секачева // Русский медицинский журнал. - 2005. - Т. 73, № 1. - С. 50.

42. Ситкин С.И. Влияние месалазина на заживление слизистой оболочки кишечника при язвенном колите / С.И. Ситкин // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. -2013.-№1.-С. 19-24.

43. Степанов Ю. М.. Содержание фекального кальпротектина у больных хроническими воспалительными заболеваниями кишечника / Ю.М. Степанов, Н.С. Фёдорова // Сучасна Гастроентеролопя. - 2010. - № 2 (52). - С. 44-48.

44. Татьянина О. Ф. Неинвазивные критерии оценки активности воспаления у детей с неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона : автореф. дис. ... канд. мед. наук / О. Ф. Татьянина. -М., 2008. - 24 с.

45. Циммерман Я. С. Колоректальный рак: современное состояние проблемы / Я. С. Циммерман // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрокто-логии. - 2012. - Т. 22, № 4. - С. 5-16.

46. Шимановский Л. Резистентность к глюкокортикоидам: механизмы и клиническое значение / Л. Шимановский. - Фарматека. - 2005. - № 7 (102). - С. 30-33.

47. Шифрин О.С. Лекарственная терапия язвенного колита и ее возможные осложнения / О.С. Шифрин // Справочник поликлинического врача. - 2006. - Т. 4, № 6.-С. 48-50.

48. Шифрин О.С. Ремикейд - новый этап в лечении воспалительных заболеваний

кишечника / О.С. Шифрин // Consilium medicum. Гастроэнтерология. - 2005. - Т. 7, №

1.-С. 13-15.

49. Шумилов П. В. Патогенетические факторы развития и течения болезни крона и неспецифического язвенного колита у детей : автореф. дис.... д-ра мед. наук / П. В. Шумилов.-М, 2010.-13 с.

50. Язвенный колит: результаты первичных оперативных вмешательств / О. Ю. Карпухин [и др.] // Практическая медицина. - 2008. - № 29. - С. 15-18.

51. Afshari J.T. Association of IL-1 beta gene polymorphism with susceptibility to systemic lupus erythematosus / J.T. Afshari, Z. Rezaieyazdi, M. Mazhani // International Journal of Rheumatic Diseases. - 2008. - Volume 11.- Issue 1. - P. 30 - 32.

52. Abraham C. Interactions between the host innate immune system and microbes in inflammatory bowel disease / C. Abraham, R. Medzhitov // Gastroenterology. - 2011. - Vol. 140, №6. -P. 1729-1737.

53. A novel horse a-defensin: gene transcription, recombinant expression and characterization of the structure and function / O. Bruhn [et al.] // Biochem. J. - 2007. - Vol. 407, №

2.-P. 267-276.

54. A population-based study of the frequency of corticosteroid resistance and dependence in pediatric patients with Crohn's disease and ulcerative colitis / J. Tung [et al.] // Inflamm. Bowel Dis.-2006.-Vol. 12,№ 12.-P. 1093-1100.

55. Absence of a genetic association between IL-1RN and IL-1B gene polymorphisms in ulcerative colitis and Crohn disease in multiple populations from northeast England / A. Craggs [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. -2001. - Vol. 36, № 11. -P. 1173-1178.

56. Allez M. Role of endoscopy in predicting the disease course in inflammatory bowel disease / M. Allez, M. Lemann // World J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 16, № 21. - P. 26262632.

57. Association between IL-18 gene promoter polymorphisms and inflammatoiy bowel disease in a Japanese population / T. Takagawa [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. - 2005. - Vol. 11, №12.-P. 1038-1043.

58. Association of antineutrophil cytoplasmic antibodies with resistance to treatment of left-sided ulcerative colitis: results of a pilot study / W. J. Sandbom [et al.] // Mayo Clin. Proc. -1996.-Vol. 71, № 5. - P. 431-436.

59. Association of IL-10 and TNFalpha genotypes with ANCA appearance in ulcerative colitis / P. Castro-Santos [et al.] // Clin. Immunol. - 2007. - Vol. 122, № 1. - P. 108-114.

60. Association of the interleukin 1 receptor antagonist gene with ulcerative colitis in Northern European Caucasians / M. J. Carter [et al.] // Gut. - 2001. - Vol. 48, № 4. - P. 461467.

61. Bastida G. Ulcerative colitis in smokers, non-smokers and ex-smokers / G. Bastida, B. Beltran // World J. Gastroenterol. - 2011. - Vol. 17, № 22. - P. 2740-2747.

62. Beta-defensin production by human colonic plasma cells: a new look at plasma cells in ulcerative colitis / A. Rahman [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. - 2007. - Vol. 13, № 7. - P. 847-855.

63. Beyond gene discovery in inflammatory bowel disease: the emerging role of epige-netics /N. T. Ventham [et al.] // Gastroenterology. - 2013. - Vol. 145, № 2. - P. 293-308.

64. Biological and Histological Parameters as Predictors of Relapse in Ulcerative Colitis: A Prospective Study / S. Azad, N. Sood,. A. Sood // Saudi J Gastroenterol. - 2011. - Vol. 17, №13.-P. 194-198.

65. Bosani M. Biologic targeting in the treatment of inflammatory bowel diseases / M. Bosani, S. Ardizzone, G. B. Porro // Biologies. - 2009. - Vol. 3. - P. 77-97.

66. Bradley G. M. Pediatric ulcerative colitis: current treatment approaches including role of infliximab / G. M. Bradley, M. Oliva-Hemker // Biologies. - 2012. - Vol. 6. - P. 125134.

67. Brown S. J. The immune response in inflammatory bowel disease / S. J. Brown, L. Mayer//Am. J. Gastroenterol. -2007. - Vol. 102, № 9. -P. 2058-2069.

68. Can calprotectin predict relapse risk in infammatory bowel disease? / R. D'Inca [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 103, № 8. - P. 2007-2014.

69. Cantor M. J. The role of cytokine gene polymorphisms in determining disease susceptibility and phenotype in inflammatory bowel disease / M. J. Cantor, P. Nickerson, C. N. Bernstein // Am. J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 100, № 5. - P. 1134-1142.

70. Cho J. H. Inflammatory bowel disease: genetic and epidemiologic considerations / J. H. Cho // World J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 14, № 3. - P. 338-347.

71. Cho J. Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease / J.H. Cho, S.R. Brant/ Gastroenterology. - 2011. - Vol. 140, № 6. - P. 1704-1712.

72. Clinical course during the first 10 years of ulcerative colitis: results from a population-based inception cohort (IBSEN Study) /1. C. Solberg [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. -2009. - Vol. 44. - P. 431-440.

73. Clinical, biological, and histologic parameters as predictors of relapse in ulcerative colitis/Bitton A. [etal.]//Gastroenterology.-2001.-Vol. 120,№ l.-P. 13-20.

74. Cominelli F. Interleukin-1 and interleukin-1 receptor antagonist in inflammatory bowel disease / F. Cominelli, T. T. Pizarro // Aliment. Pharmacol. Ther. - 1996. - Vol. 10, № 2.-P. 49-53.

75. Common variants at five new loci associated with early-onset inflammatory bowel disease / M. Imielinski [et al.] // Nat. Genet. - 2009. - Vol. 41, № 12. - P. 1335-1340.

76. Comparison of family history risk of complex disease / B. D. Chuong [et al.] // PLOS Genetics.-2012.-Vol. 8,№ 10.-P. 1002973.

77. Concentrations of alpha- and beta-defensins in plasma of patients with inflammatory bowel disease / N. Yamaguchi [et al.] // Inflamm. Res. - 2009. - Vol. 58, № 4. - P. 192197.

78. Cosnes J. Epidemiology and natural history of inflammatory bowel diseases / J. Cosnes [et al.] // Gastroenterology. - 2011. - Vol. 140, № 6. - P. 1785-1794.

79. C-reactive protein: a predictive factor and marker of infammation in infammatory bowel disease. Results from a prospective population-based study / M. Henriksen [et al.] // Gut.-2008.-Vol. 57,№ 11.-P. 1518-1523.

80. Cui D. J. Early aggressive therapy for severe extensive ulcerative colitis / D. J. Cui // World J. Gastroenterol. - 2009. - Vol. 15, № 33. - P. 4218-4219. Lewis S. J. Stool form scale as a useful guide to intestinal transit time / S. J. Lewis, K. W. Heaton // Scand. J. Gastroenterol. -1997. - Vol. 32, № 9. - p. 920-924.

81. Cytokine (TNF alpha, LT alpha and IL-10) polymorphisms in inflammatory bowel diseases and normal controls: differential effects on production and allele frequencies / K. Koss [etal.]// Genes Immun.-2000. -Vol. 1,№3.-P. 185-190.

82. Cytokine (TNF[alpha], LT[alpha] and IL-10) polymorphisms in inflammatory bowel diseases and normal controls: differential effects on production and allele frequencies / K. Koss [et al.] // Genes Immun. - 2000. - Vol. 1, № 3. - P. 185-190.

83. Cytokine gene polymorphisms in Turkish patients with inflammatory bowel disease / Y. Celik [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 41, № 5. - P. 559-565.

84. Cytokine tumor necrosis factor-alpha A promoter gene polymorphism at position -308 G->A and pediatric inflammatory bowel disease: implications in ulcerative colitis and Crohn's disease / J. Sykora [et al.] // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2006. - Vol. 42, № 5. -P. 479-487.

85. Defensins and inflammation: the role of defensins in inflammatory bowel disease / M. Ramasundara [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2009. - Vol. 24, №2. - P. 202-208.

86. Devlin S.M. Determination of serologic and genetic markers aid in the determination of the clinical course and severity of patients with IBD / S.M. Devlin, M.C. Dubinsky//Inflammatory Bowel Diseases.-2008.-Vol. 14, № l.-P. 125-128.

87. Distribution of four polymorphisms in the tumour necrosis factor (TNF) genes in patients with inflammatory bowel disease (IBD) / G. Bouma [et al.] // Clin Exp Immunol. -1996.-Volume 103. - Issue 3.-P. 391-396.

88. Dubinsky M. C. Serologic and laboratory markers in prediction of the disease course in infammatory bowel disease / M. C. Dubinsky // World J. Gastroenterol. - 2010. -Vol. 16, № 21. -P. 2604-2608.

89. Duggan J. M. The Epidemiology of Alimentary / ed. by J.M. Duggan, A.E. Duggan. — Netherlands: Springer, 2006. - 242 p.

90. Early azathioprine/biological therapy is associated with decreased risk for frst surgery and delays time to surgery but not reoperation in both smokers and nonsmokers with Crohn's disease, while smoking decreases the risk of colectomy in ulcerative colitis / T. Sza-mosi [et al.] // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2009. - Vol. 22, № 7. - P. 872-879.

91. Effect of the polymorphism of tumor necrosis factor-alpha-308 G/A gene promoter on the susceptibility to ulcerative colitis: a meta-analysis / Z. Lu [et al.] // Digestion. - 2008. -Vol. 78, №l.-p. 44-51.

92. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation / A. G. Wilson [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1997. - Vol. 94, №7.-P. 3195-3199.

93. Effects of cigarette smoking on the clinical course of ulcerative colitis / E. J. Boyko [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. - 1988. - Vol. 23, № 9. - P. 1147-1152.

94. European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis: Definitions and diagnosis / E. F. Stange [et al.] // J. Crohns Colitis. - 2008. - Vol. 2,№ l.-P. 1-23.

95. Faubion W. A. Step-up versus top-down: Application of new biological agents in pediatric inflammatory bowel disease / W. A. Faubion // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2006. -Vol. 4, №9.-P. 1094-1096.

96. Fecal calprotectin and lactofenin for the prediction of infammatoiy bowel disease relapse / J. P. Gisbert [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. - 2009. - Vol. 15, № 8. - P. 1190-1198.

97. Five genetic markers in the interleukin 1 family in relation to inflammatory bowel disease/P.C.Stokkers [etal.]//Gut.-1998.-Vol.43,№ 1.-P.33-39.

98. Functional and ethnic association of allele 2 of the interleukin-1 receptor antagonist gene in ulcerative colitis / N. A. Tountas [et al.] // Gastroenterology. - 1999. - Vol. 117, № 4. -P. 806-813.

99. Functional correlates of the interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism in the colonic mucosa in ulcerative colitis / M. J. Carter [et al.] // Genes Immun. - 2004. - Vol. 5,№ l.-P. 8-15.

100. Gene expression changes associated with resistance to intravenous corticosteroid therapy in children with severe ulcerative colitis. B. Kabakchiev [et al.] // PLoS One. -2010.-Vol. 5, №9.-P. 13085.

101. Genetic variants of Wnt transcription factor TCF-4 (TCF7L2) putative promoter region are associated with small intestinal Crohn's disease / M. J. Koslowski [et al.] // PLoS ONE. - 2009. - Vol. 4, № 2. - P. 4496.

102. Genetics of inflammatory bowel disease in Asia: systematic review and meta-analysis / S. C. Ng[etal.]//Inflamm. Bowel Dis.-2012.-Vol. 18, №6.-P. 1164-1176.

103. Goh K. Inflammatory bowel disease: a survey of the epidemiology in Asia / K. Goh, S.D. Xiao//J. Dig. Dis.-2009.-Vol. 10,№ l.-P. 1-6.

104. High frequency haplotypes in the X chromosome locus TLR8 are associated with Both CD and UC in females / M. Saruta [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. - 2009. - Vol. 15, №3.-P. 321-327.

105. Immune response and gene polymorphism profiles in Crohn's disease and ulcerative colitis / D. M. Queiroz [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. - 2009. - Vol. 15, № 3. - P. 353358.

106. Impact of cessation of smoking on the course of ulcerative colitis / L. Beaugerie [et al.] //Am. J. Gastroenterol. -2001. - Vol. 96, № 7. -P. 2113-2116.

107. Incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in a Northern California managed care organization, 1996-2002 / J.L. Herrinton [et al.] // Am J Gastroenterol. -2008. - Vol. 103, № 8. - P. 1998-2006.

108. Inducible and constitutive beta-defensins are differentially expressed in Crohn's disease and ulcerative colitis / J. Wehkamp [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. - 2003. - Vol. 9, №4.-P. 215-223.

109. Inflammatory bowel disease: the role of inflammatory cytokine gene polymorphisms / J. Balding [et al.] // Mediators Inflamm. - 2004. - Vol. 13, № 3. - P. 181-187.

110. Inflammatory bowel diseases: an immunological approach / S. E. Sepulveda [et al.] // Rev. Med. Chil. - 2008. - Vol. 136, № 3. - P. 367-375.

111. Infliximab in ulcerative colitis is associated with an increased risk of postoperative complications after restorative proctocolectomy /1. J. Mor [et al.] // Dis Colon Rectum. — 2008. — Vol. 51, № 8. - P. 1202-1207.

112. Influence of interleukin-10 on the interleukin-1 receptor antagonist/interleukin-1 beta ratio in the colonic mucosa of ulcerative colitis / K. Ishizuka [et al.] // Digestion. -2001. - Vol. 63, № 1. - P. 22-27.

113. Interleukin IB gene (TL-1B) and interleukin 1 receptor antagonist gene (IL-1RN) polymorphisms in Helicobacter pylori-negative gastric cancer of intestinal and diffuse his-totype / A. Ruzzo [et al.] // Ann. Oncol. - 2005. - Vol. 16, № 6. - P. 887-892.

114. Interleukin-1 promoter region polymorphism role in rheumatoid arthritis: a metaanalysis of IL-1B-511A/G variant reveals association with rheumatoid arthritis / P. Harrison [et al.] // Rheumatology. - 2008. - Vol. 47, № 12. - P. 1768-1770.

115. Interleukin-10 (IL-10) genotypes in inflammatory bowel disease / A. Tagore [et al.] // Tissue Antigens. -1999. - Vol. 54, № 4. _ p. 386-390.

116. Interleukin-10 promoter polymorphisms influence susceptibility to ulcerative colitis in a gender-specific manner / A. Tedde [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 43, №6.-P. 712-718.

117. Interleukin-17 Serum Levels and TLR4 Polymorphisms in Ulcerative Colitis

/ M. Mohammadi // Iran.J.Immunol. - 2013. - Vol. 10, № 2. - P. 83-92.

118. IL23R and IL12B polymorphisms in spanish IBD patients: No evidence of interaction / A. Márquez [et al.] // Inflammatory Bowel Diseases. - 2008. - Volume 14. - Issue 9. -P. 1192-1196.

119. Is interleukin-6 important in inflammatory bowel disease? / K Koss [et al.] // Genes Immun.-2000.-Vol. 1,№3.-P. 207-212.

120. Janeway C. A. Signals and signs for lymphocyte responses / C. A. Janeway, K. Bottomly // Cell. -1994. - Vol. 76. - P. 275-285.

121. Kornbluth A. Ulcerative Colitis Practice Guidelines in Adults: American College of Gastroenterology, Practice Parameters Committee / A. Kornbluth, D. B. Sachar, The Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology // Am. J. Gastroenterol. -2010. - Vol. 105. - P. 501-523.

122. Kozuch P. L. Treatment of inflammatory bowel disease: a review of medical therapy / P. L. Kozuch, S. B. Hanauer// World J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 14. - P. 354-377.

123. Kurien M. Going out-of-programme as a specialty trainee: procrastination or optimisation of training? / M. Kurien, I. A. Azmy, D. S. Sanders // Clin. Med. - 2011. - Vol. 11, №6.-P. 563-566.

124. Lack of association between an interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism and ulcerative colitis / U. T. Hacker [et al.] // Gut. - 1997. - Vol. 40, № 5. - P. 623627.

125. Lacucci M. Mucosal healing in inflammatory bowel diseases / M. Lacucci, S. Ghosh // European Gastroenterology and Hepatology Review. - 2005. - Vol. 6, № 1. — P. 11-18.

126. Lakatos P. L. Do clinical factors help to predict disease course in inflammatory bowel disease? / P. L. Lakatos // World J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 16, № 21. - P. 2600-2603.

127. Lakatos P. L. Is the disease course predictable in inflammatory bowel diseases? / P. L. Lakatos, L. S. Kiss // World J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 16, № 21. - P. 2591-2599.

128. Lakatos P. L. Prediction of disease course in inflammatory bowel diseases / P. L. Lakatos // World J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 16, № 21. - P. 2589-2590.

129. Lakatos P. L. Smoking in inflammatory bowel diseases: good, bad or ugly? / P. L. Lakatos, T. Szamosi, L. Lakatos // World J. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 13, № 46. - P. 6134-6139.

130. Lewis J. The utility of biomarkers in the diagnosis and therapy of inflammatory bowel disease / J.D. Lewis // Gastroenterology. - 2011. - Vol. 140, № 6. - P. 1817-1826.

131. Magnifying colonoscopy used to predict disease relapse in patients with quiescent ulcerative colitis /Watanabe C. [et al.] //Inflamm Bowel Dis. - 2009. - Vol. 15, № 11. - P. 1663-1669.

132. Mayer L. Evolving paradigms in the pathogenesis of IBD / L. Mayer // J. Gastroenterol. -2010. -Vol. 45, № 1. -P. 9-16.

133. Measurement of disease activity in ulcerative colitis: interobserver agreement and predictors of severity / Thia K.T. [et al.] //Inflamm Bowel Dis. - 2011. - Vol. 17, № 6. - P. 1257-1264.

134. Measurement of serum proteins during attacks of ulcerative colitis as a guide to patient management / N.A. Buckell [et al.] // Gut. -1979. - Vol. 20, № 1. - P. 22-27.

135. Medzhitov R. Innate immune recognition and control of adaptive immune responses / R. Medzhitov, C. A. Janeway // Semin. Immunol. - 1998. - Vol. 10, № 5. - P. 351-353.

136. Mindenmark M. Rulling out IBD estimation of the possible economic effects of pre-endoscopic screening with F-calprotectin / M. Mindenmark, A. Larsson // Clin. Bio-chem. - 2012. - Vol. 45,7-8. - P. 552-555.

137. Mittal R. D. IL-1 receptor antagonist (IL-IRa) gene polymorphism in patients with inflammatory bowel disease in India / R. D. Mittal, H. K. Bid, U. C. Ghoshal // Scand. J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 40, № 7. - P. 827-831.

138. Momiyama Y. Association between IL-IB gene polymorphism and myocardial infarction / Y. Momiyama, R. Ohmori, F. Ohsuzu // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2005.-Vol. 25, №4.-P. 36.

139. Monteleone I. Interleukin-23 and Thl7 Cells in the Control of Gut Inflammation /1. Monteleone, F. Pallone, G. Monteleone // Mediators Inflamm. - 2009. - Vol. 2009, № 297645.-P 1-7.

140. Moss A. C. Steroid-Refractory Severe Ulcerative Colitis: What are the Available Treatment Options? / A. C. Moss, M. A. Peppercorn // Drugs. - 2008. - Vol. 68, № 9. - P. 1157-1167.

141. Mucosal biomarkers in inflammatory bowel disease: Key pathogenic players or disease predictors? / F. Scaldaferri [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 16, № 21.-P. 2616-2625.

142. Mudter J. IL-6 Signaling in Inflammatory Bowel Disease / J. Mudter, M. F. Neurath //Inflamm.BowelDis.-2007.-Vol. 13,№ 8.-P. 1016-1023.

143. Multi Drug Resistance Gene Single Nucleotide Polymorphisms in Inflammatory Bowel Disease / K. Katsanos [et al.] // Annals of Gastroenterology. 2006. -

Vol. 19,№ l.-P. 14-17.

144. Neutrophil-lymphocyte ratio as a predictor of disease severity in ulcerative colitis / Celikbilek M [et al.] //J Clin Lab Anal. - 2013. - Vol. 27, № 1. - P. 72-76.

145. Ng S. Review Article: New Drug Formulations, Chemical Entities and Therapeutic Approaches for the Management of Ulcerative Colitis / S.C. Ng, M.A. Kamm// Alimentary Pharmacology & Therapeutics Gastroenterology. - 2008. - Vol. 28, № 7. - P. 815-829.

146. Polymorphisms in the interleukin-10 gene and relation tophenotype in patients with ulcerative colitis / J. L. Mendoza [et al.] // Rev. Esp. Enferm. Dig. -2006. - Vol. 98, № 2. -P. 93-100.

147. Polymorphism in the interleukin-17A promoter contributes to gastric cancer /A. Rafiei [et al.] // World J Gastroenterol. - 2013. - Volume 19. - Issue 34. - P. 5693-5699.

148. Polymorphisms in tumour necrosis factor and adhesion molecule genes in patients with inflammatory bowel disease: associations with HLA-DR and -DQ alleles and subclinical markers / K. Hirv [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. -1999. - Vol. 34, № 10. - P. 10251032.

149. Polymorphisms of interleukin-1 and interleukin-2 genes in patients with gastric cancer in Korea / W G. Shin [et al.] // Gastroenterol. Hepatol. - 2008. - Vol. 23, № 10. - P. 1567-1573.

150. Potential role of Thl 7 cells in the pathogenesis of inflammatory bowel disease / Z. J. Liu [etal.]//World J. Gastroenterol.-2009.-Vol. 15,№46.-P. 5784-5788.

151. Predictors of aggressive inflammatory bowel disease / A. J. Yarur [et al.] // Gastroenterol. Hepatol. (NY). -2011. - Vol. 7, № 10. -P. 652-659.

152. Predictors of clinical response to systemic steroids in active ulcerative colitis / I. Bemal [et al.] // Dig. Dis. Sci. - 2006. - Vol. 51, № 8. - P. 1434 - 1438.

153. Redlitz K. H. Differential contribution of IL-IRa isoforms to allele-specific IL-IRa mRNA accumulation / K. H. Redlitz, V. F. Yamshchikov, F. Cominelli // J. Interferon Cytokine Res. - 2004. - Vol. 24, № 4. - P. 253-260.

154. Reenaers C. Current directions of biologic therapies in inflammatory bowel disease / C. Reenaers, E. Louis, J.Belaiche// Therapeutic Advances in Gastroenterology. - 2010. -Vol.3, №2.-P. 99-106.

155. Regional variation in gene expression in the healthy colon is dysregulated in ulcerative colitis / C.L. Noble [et al.] // Gut. - 2008. - Vol. 57, № 10. - P. 1398-1405.

156. Report of the ECCO pathogenesis workshop on anti-TNF therapy failures in inflammatory bowel diseases: definitions, frequency and pharmacological aspects / M. Allez [et al.] // J Crohns Colitis. - 2010. - Vol. 4, № 4. - P. 355-366.

157. Report of the ECCO workshop on anti-TNF therapy failures in inflammatory bowel diseases: Biological roles and effects of TNF and TNF antagonists / Y. Chowers [et.al] // J Crohns Colitis. - 2010. - Vol. 4, № 4. - P. 367-376.

158. Risk factors and characteristics of extent progression in ulcerative colitis / M. J. Etchevers [et al.] // Infamm. Bowel Dis. - 2009. - Vol. 15, № 9. - P. 1320-1325.

159. Risk factors for neoplasia in inflammatory bowel disease patients with pancolitis / V. Bergeron [et al.] //Am. J. Gastroenterol. -2010. - Vol. 105, № 11. -P. 2405-2411.

160. Risk factors for perianal Crohn's disease: the role of genotype, phenotype, and ethnicity / A. Karban [et al.] II Am. J. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 102, № 8. - P. 17021708.

161. Role of alkaline phosphatase in colitis in man and rats / A. Tuin [et al.] // Gut. -2009. - Vol. 58, № 3. - P. 379-387.

162. Role of interleukin-17F in asthma / M. Kawaguchi [et al.] // Inflamm Allergy Drug Targets. - 2009. - Volume 8. - Issue 5. - P. 383-389.

163. Role of M cells in intestinal barrier function / T. Kucharzik [et al.] // Ann. N. Y. Acad. Sci. -2000. - Vol. 915. -P. 171-183.

164. Role of polymorphisms in the interleukin-10 gene in determining disease susceptibility and phenotype in inflammatory bowel disease / G. P. Aithal [et al.] // Dig. Dis. Sci. -2001.-Vol. 46, №7.-P. 1520-1525.

165. Role of the novel Thl7 cytokine IL-17F in inflammatory bowel disease (IBD): upregulated colonic IL-17F expression in active Crohn's disease and analysis of the IL17F p.Hisl61 Arg polymorphism in IBD / J. Seiderer [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. - 2008. -Vol. 14, №4.-P. 437-445.

166. Rutgeerts P. A. Biological therapies for inflammatory bowel diseases / P. A. Rut-geerts, S. Vermeire, G. Van Assche // Gastroenterology. - 2009. - Vol. 136. - P. 11821197.

167. Sanchez-Munoz F. Role of cytokines in inflammatory bowel disease / F. Sanchez-

Munoz, A. Dominguez-Lopez, J.K. Yamamoto-Furusho I I World J Gastroenterol. - 2008. -Volume 14.-Issue 27.-P. 4280-4288.

168. Sandbor n W.J. Step-Up Versus Top-Down Therapy in the Treatment of Ulcerative Colitis /W.J. Sandborn // Gastroenterol Hepatol (NY). - 2007. - Vol. 3, № 1. - P. 16-17.

169. Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis part 2: current management / A. Dignass [et al.] // J. Crohns Colitis. -2012.-Vol. 6,№ 10.-P. 991-1030.

170. Serum adenosine deaminase activity as a predictor of disease severity in ulcerative colitis /Beyazit Y. [et al.] // J Crohns Colitis. - 2012. - Vol. 6, № 1. - P. 102-107.

171. Shale M. Beyond TNF, Thl and Th2 in inflammatory bowel disease / M. Shale, S. Ghosh //Gut.-2008.-Vol. 57,№ 10.-P. 1349-1351.

172. Shih D. Q. Immunopathogenesis of inflammatory bowel Disease / D. Q. Shih, S. R. Targan // World J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 14. - P. 390-400.

173. Shih D. Q. Insights into IBD Pathogenesis / D. Q. Shih, S. R. Targan // Curr. Gastroenterol. Rep. - 2009. - Vol. 11, № 6. - P. 473-480.

174. Single nucleotide polymorphism in the tumor necrosis factor-alpha gene affects inflammatory bowel diseases risk / L. R. Ferguson [et al.] // World J. Gastroenterol. -2008. - Vol. 14, № 29. - P. 4652-4661.

175. Sohrabpour A. A. Current therapeutic approaches in inflammatory bowel disease / A. A. Sohrabpour, R Malekzadeh, A. Keshavarzian // Curr. Pharm. Des. - 2010. - Vol. 16, №33.-P. 3668-3683.

176. Strober W. Proinflammatory cytokines in the pathogenesis of inflammatory bowel diseases / W. Strober, I.J. Fuss // Gastroenterology. - 2011. - Vol. 140, № 6. - P. 17561767.

177. Strober W. The fundamental basis of inflammatory bowel disease / W. Strober, I. Fuss, P. Mannon // J. Clin. Invest. - 2007. - Vol. 117. - P. 514-521.

178. Synergistic enhancement of Toll-like receptor responses by NODI activation / D. A. van Heel [et al.] // Eur. J. Immunol. - 2005. - Vol. 35, № 8. - P. 2471-2476.

179. Talley N. J. Novel insights into the pathology of upper gut symptoms: new syndromes, new diseases / N. J. Talley, M. M. Walker // Med. J. Aust. - 2013. - Vol. 199, № 7.-P. 440-441.

180. The combination of polymorphisms within MCP-1 and IL-1 beta associated with ulcerative colitis / K. S. Li [et al.] // Int. J. Immunogenet. - 2009. - Vol. 36, № 3. - P. 135139.

181. The Epidemiology of Alimentary Diseases / ed. by J.M. Duggan, A.E. Duggan. -Netherlands: Springer, 2006. - 242 p.

182. The IL-10 gene is not involved in the predisposition to inflammatory bowel disease / W. Klein [et al.] // Electrophoresis. - 2000. - Vol. 21, № 17. -P. 3578-3582.

183. The Influence of Polymorphisms of Interleukin-17A and Interleukin-17F Genes on the Susceptibility to Ulcerative Colitis / T. Arisawa [et al.] // J. Clin. Immunol. - 2008. -Vol. 28, №1.-P. 44-49.

184. The natural history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease: a population-based study / W. A. Faubion [et al.] // Gastroenterology. - 2001. -Vol. 121, № 2.-P. 255-260.

185. The natural history of corticosteroid therapy for ulcerative colitis in children / J. Hyams [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2006. - Vol. 4, № 9. - P. 1118-1123.

186. The Paneth cell alpha-defensin deficiency of ileal Crohn's disease is linked to Wnt/Tcf-4/J. Wehkamp [et al.] //J. Immunol. - 2007. - Vol. 179, № 5. -P. 3109-3118.

187. The Role of Mannan-Binding Lectin (MBL) Gene Polymorphism in Ulcerative Colitis / F. Y. Wang [et al.] // J. Clin. Biochem. Nutr. - 2008. - Vol. 42, № 1. - P. 54-58.

188. TLR8 signaling inhibits the expression of the IBD-associated cytokine TL1A in human monocytes / M. Saruta [et al.] // Gastroenterology. - 2008. - Vol. 134. - P. 506.

189. TNF alfa polymorphism and course of ulcerative colitis / L. Jalocha [et al.] // Pol. Merkur. Lekarski. - 2009. - Vol. 26, № 155. -P. 444-445.

190. TNF alpha and IL-10 gene polymorphisms in inflammatory bowel disease. Association of -1082 AA low producer IL-10 genotype with steroid dependency / P. CastroSantos [et al.] // Am. J. Gastroenterol.-2006.-Vol. 101,№5.-P. 1039-1047.

,137

191. Toll-like receptor 4 is a sensor for autophagy associated with innate immunity / Y. Xu[etal.]//Immunity.-2007.-Vol.27,№ i._p. 135-144.

192. Tsianos E. V. Do we really understand what the immunological disturbances in inflammatoiy bowel disease mean? / E. V. Tsianos, K. Katsanos // World J. Gastroenterol. -2009.-Vol. 15, №5.-P. 521-525.

193. Ullman T. Intestinal inflammation and cancer / T.A. Ullman, S.H. Itzkowitz // Gastroenterology. - 2011. - Vol. 140, № 6. - P. 1807-1816.

194. Van Sommeren S. The genetic background of inflammatory bowel diseases / S. Van Sommeren, R.K. Weersma // European Gastroenterology and Hepatology Review. -2005.-Vol. 6,№ l.-P. 8-10.

195. Verma R Frequency of single nucleotide polymorphisms in NODI gene of ulcerative colitis patients: a case-control study in the Indian population / Verma R, Ahuja V, Paul J.// BMC Med. Genet.-2009.-Vol. 10.-P. 82.

196. Vermeire S. Current status of genetics research in inflammatoiy bowel disease / S. Vermeire, P. Rutgeerts // Genes Immun. - 2005. - Vol. 6, № 8. - P. 637-645.

197. Vermeire S. Role of genetics in prediction of disease course and response to therapy / S. Vermeire, G. Van Assche, P. Rutgeerts // World J. Gastroenterol. - 2010. -Vol. 16, № 21. -P. 2609-2615.

198. Weinstock J. V. Helminths and the IBD hygiene hypothesis / J. V. Weinstock, D. E. Elliott//Inflamm. Bowel Dis.-2009.-Vol. 15, № l.-P. 128-133.

199. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines. Inflammatory bowel disease:a global perspective. June 2009. - Режим доступа: http://www.worldgastroenterology.org/assets/downloads/en/pdf/guidelines/ 21_inflammatory_bowel_disease.pdf. - [Дата обращения 11/05/2011].

200. Yamamoto-Furusho J. К. Immunogenetics of chronic ulcerative colitis / J. K. Yamamoto-Furusho // Rev. Invest. Clin. - 2003. - Vol. 55, № 6. - P. 705-710.