Совершенствование методов диагностики и прогнозирования течения язвенного колита с применением искусственной нейронной сети тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Расмагина Ирина Алексеевна

• Расмагина Ирина Алексеевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Расмагина Ирина Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ДИАГНОСТИКЕ, ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ И ПРОГНОЗЕ ТЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Актуальные аспекты эпидемиологии и этиопатогенеза язвенного колита

1.2. Диагностика и дифференциальная диагностика при язвенном колите

1.2.1. Клинические признаки

1.2.2. Лабораторные методы диагностики

1.2.3. Эндоскопическая диагностика

1.2.4. Морфологическая диагностика

1.3. Прогноз течения заболевания. Благоприятные и неблагоприятные предикторы развития осложнений и течения язвенного колита

1.4. Искусственный интеллект в медицине и гастроэнтерологии. Применение искусственных нейронных сетей - новый подход в диагностике, дифференциальной диагностике и прогнозировании течения язвенного колита .. 44 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал и дизайн исследования

2.1.1. Первый этап - обучение искусственных нейронных сетей диагностике и дифференциальной диагностике язвенного колита при анализе клинико-лабораторных показателей

2.1.2. Второй этап - обучение искусственных нейронных сетей диагностике и дифференциальной диагностике язвенного колита по анализу эндоскопических и

морфологических изображений

2.1.3 Третий этап - выявление благоприятных и неблагоприятных предикторов течения язвенного колита

2.2. Лабораторные методы исследования

2.3. Инструментальные методы обследования

2.4. Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ИСКУССТВЕННОГО ИНТЕЛЛЕКТА ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА

3.1. Применение искусственных нейронных сетей для диагностики и дифференциальной диагностики язвенного колита с применением анализа клинико-лабораторных данных

3.2. Применение искусственных нейронных сетей для диагностики и дифференциальной диагностики язвенного колита на основе анализа

эндоскопических и патоморфологических изображений

ГЛАВА 4. АНАЛИЗ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ДАННЫХ, РЕЗУЛЬТАТОВ ЭНДОСКОПИЧЕСКОГО И ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ И ПРОГНОЗ ТЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА (ДИНАМИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ В ТЕЧЕНИИ 12 МЕСЯЦЕВ)

4.1. Клинико-лабораторная, эндоскопическая и патоморфологическая характеристика пациентов с язвенным колитом при динамическом наблюдении в течение 12 месяцев и прогноз течения

4.1.1. Клиническая характеристика пациентов

4.1.2. Характер течения язвенного колита в течение периода терапии

4.1.3. Результаты лабораторного обследования

4.1.4. Результаты эндоскопического и патоморфологического обследования

4.2. Прогноз течения язвенного колита в зависимости от клинико-лабораторных данных, результатов эндоскопического и патоморфологических исследований

4.2.1. Прогноз развития клинической ремиссии

4.2.2. Прогноз увеличения протяженности поражения и тяжести атаки

4.2.3. Прогноз развития стероидозависимости

4.2.4. Прогноз развития новых случаев внекишечных проявлений

4.2.5. Прогноз эндоскопической и гистологической ремиссии

4.3. Прогнозирование течения язвенного колита с помощью искусственных нейронных сетей

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение А. Карта обследования пациентов

Приложение Б. Классификация тяжести атаки язвенного колита (по индексу

Мейо)

Приложение В. Распределение пациентов в зависимости от заболевания и

клинико-анамнестических показателей

Приложение Г. Взаимосвязь частоты клинико-анамнестических показателей с

типом воспалительного заболевания кишечника

Приложение Д. Взаимосвязь случаев клинической ремиссии через 12 месяцев

лечения с клиническими показателями

Приложение Е. Взаимосвязь новых случаев развития стероидозависимости через

12 месяцев в зависимости от клинических параметров

Приложение Ж. Взаимосвязь частоты эндоскопической ремиссии через 12 месяцев лечения в зависимости от клинико-анамнестических показателей

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Совершенствование методов диагностики и прогнозирования течения язвенного колита с применением искусственной нейронной сети»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Язвенный колит (ЯК) - это хроническое прогрессирующее заболевание толстой кишки с иммуновоспалительным компонентом и сложным патогенезом, заболеваемость которым неуклонно увеличивается в последние годы [15, 16, 180]. В последние десятилетия отмечается стремительный рост развития новых случаев ЯК во всем мире: за 20 лет в странах Азии заболеваемость увеличилась в 30 раз (с 0,2 до 6,0 случаев на 100 тыс. населения), в Западной Европе - в 5,6 раз (с 1,5 до 8,4 случаев на 100 тыс. населения), а в США - в 8 раз (с 0,5 до 4,0 случаев на 100 тыс. населения) [170]. По прогнозам ряда авторов, распространенность как ЯК, так и болезни Крона (БК) к 2050 году достигнет 2% популяции [110]. Данные о распространенности ЯК в Российской Федерации ограничены [7, 16]. По современным отчетам, заболеваемость ЯК составляет 4,1 случай на 100 тыс. населения, а распространенность - 19,3-28,3 случая на 100 тыс. населения [15].

Диагностика ЯК имеет определенные трудности: при выявлении симптомов, схожих с манифестацией данного заболевания, требуется проведение большого спектра обследований для исключения других заболеваний с той же картиной [2, 16]. Отсутствие признаков, патогномоничных для этого заболевания, увеличивает сроки верификации диагноза, приводя к потере окна терапевтической возможности, что в дальнейшем может привести к развитию осложнений ЯК, в том числе колоректального рака и последующей колэктомии [7, 16]. В клинической практике отмечается поздняя диагностика ЯК, в связи с чем может иметь месяцевто несвоевременное начало адресной терапии [3, 7]. При длительном течении ЯК нередко выявляют увеличение протяженности воспаления в толстой кишке и степени активности заболевания, а также развития стероидозависимости [7, 16].

Искусственный интеллект в последнее десятилетие стал активно использоваться в медицинской сфере, встраиваясь в диагностические и прогностические алгоритмы [98]. Внедрение искусственных нейронных сетей (ИНС) позволяет ускорить диагностический процесс, в то же время повышая его точность, что позволяет рассматривать их как перспективного помощника врачей в клинической практике [22, 98]. Поэтому закономерным является поиск новых диагностических подходов и попытки разработки прогностических моделей на основе ИНС в гастроэнтерологии и при ЯК, в частности [1, 13, 98].

Степень разработанности темы исследования

Несмотря на растущее число новых случаев и распространенности ЯК, верификация заболевания происходит, в среднем, в течение 1 года. Стандартными методами выявления ЯК являются комбинация клинико-лабораторных, эндоскопических и морфологических признаков, однако при отсутствии достаточного клинического опыта, диагностика данного заболевания будет еще более длительной и несвоевременной.

В Российских и Европейских клинических рекомендациях имеются стандартные предикторы неблагоприятного течения ЯК, однако в практическом применении для своевременной коррекции лечения и изменения терапевтической тактики их использование затруднено. Следует отметить, что для определения вероятности развития того или иного осложнения отсутствуют удобные калькуляторы и формулы, которые могли бы использоваться в повседневной практике.

К настоящему времени имеются работы по анализу нейронными сетями эндоскопических изображений и гистологической активности ЯК, однако данные исследования активно не внедрены в клиническую практику [22, 115]. Указанные факты определяют необходимость проведения исследований, посвященных данной проблеме.

Цель исследования

Изучить возможности искусственной нейронной сети для оптимизации диагностики, дифференциальной диагностики и определения прогноза течения и вероятности развития осложнений у пациентов с язвенным колитом.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность анализа клинико-лабораторных показателей ИНС при диагностике ЯК.

2. Изучить возможности системы поддержки принятия врачебных решений (СППВР) на основе ИНС для диагностики и дифференциальной диагностики ЯК с использованием анализа цифровых эндоскопических и морфологических изображений.

3. Выявить предикторы (благоприятные и неблагоприятные) течения ЯК с использованием анализа профиля пациентов, клинико-лабораторных, эндоскопических и морфологических показателей, особенностей течения заболевания.

4. Изучить эффективность применения системы поддержки принятия решений на основе ИНС для оценки прогноза течения ЯК.

Научная новизна исследования

Впервые разработана СППВР для диагностики и дифференциальной диагностики ЯК с использованием комплексного анализа клинико-лабораторных показателей, эндоскопических и морфологических изображений с помощью ИНС.

Впервые выявлены предикторы увеличения протяженности воспалительного процесса в толстой кишке и тяжести атаки ЯК, стероидозависимости, а также клинической, эндоскопической и гистологической

ремиссии через 12 месяцев терапии на основе анализа клинико-лабораторных показателей.

Разработаны прогностические модели на основе ИНС для оценки вероятности развития новых случаев внекишечных проявлений (ВКП) через 6 месяцев терапии и стероидозависимости через 12 месяцев на основе анализа клинико-лабораторных показателей.

Теоретическая и практическая значимость работы

В ходе проведенного исследования были определены дополнительные клинические и лабораторные признаки, позволяющие диагностировать и дифференцировать ЯК. На основании анализа клинико-лабораторных показателей, эндоскопических и морфологических изображений разработаны ИНС, позволяющие диагностировать и дифференцировать ЯК. Созданная на их основе СППВР позволит за короткое время помочь клиницисту верифицировать наличие и тип воспалительного заболевания кишечника (ВЗК).

Были выявлены благоприятные и неблагоприятные предикторы течения ЯК и разработаны модели бинарной логистической регрессии в виде математических уравнений, которые могут быть использованы в клинической практике.

Разработаны ИНС, определяющие вероятность развития новых случаев ВКП и стероидозависимости с высокими и умеренными показателями чувствительности и специфичности, что позволит своевременно скорректировать терапевтический план.

Положения, выносимые на защиту

1. Клиническими показателями, которые следует использовать для верификации ЯК при применении ИНС, являются частота стула, наличие лихорадки, примеси крови в стуле, перианальных и внекишечных проявлений,

хирургического вмешательства на кишечнике и стриктур, сопутствующей функциональной патологии и отягощенной наследственности; к лабораторным показателям следует относить фекальный кальпротектин (ФК).

2. Система поддержки принятия врачебных решений на основе ИНС для диагностики ЯК на основе анализа клинико-лабораторных показателей, эндоскопических и морфологических изображений обладает высокими показателями чувствительности и специфичности.

3. К благоприятным прогностическим факторам развития клинической ремиссии через 12 месяцев относится терапия в соответствии с клиническими рекомендациями, к неблагоприятным признакам - потребность в системных глюкокортикостероидах (ГКС) на фоне пероральной терапии препаратами 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) через 3 месяца, повышенное значение ФК через 6 месяцев. Предикторами новых случаев стероидозависимости через 12 месяцев терапии являются наличие спонтанной ранимости слизистой толстой кишки исходно, примеси крови в стуле через 3 месяца на фоне терапии, умеренной активности по индексу Мейо через 6 месяцев терапии; фактором, снижающим вероятность развития стероидозависимости через 12 месяцев, относится нормализация частоты стула через 3 месяца терапии. Неблагоприятным предиктором развития новых случаев ВКП является длительность течения ЯК более 6 месяцев

4. Предикторами эндоскопической ремиссии через 12 месяцев являются терапия в соответствии с клиническими рекомендациями, наличие ВКП через 6 месяцев и достижение гистологической ремиссии через 6 месяцев; неблагоприятными факторами для достижения эндоскопической ремиссии через 12 месяцев являются наличие крови в стуле через 3 месяца и значение индекса Шредера (ИШ) более 0 баллов. Предиктором увеличения протяженности ЯК (воспалительного процесса в толстой кишке) и тяжести атаки через 12 месяцев терапии является сохранение повышенного уровня ФК на фоне лечения.

5. Благоприятными факторами развития гистологической ремиссии через 12 месяцев являются терапия в соответствии с клиническими рекомендациями и достижение клинической ремиссии через 6 месяцев терапии; неблагоприятным предиктором является наличие инфильтрации собственной пластинки слизистой оболочки по данным гистологического исследования через 6 месяцев терапии.

6. Применение обученных ИНС позволяет прогнозировать с высокой точностью течение ЯК, развитие новых случаев ВКП и стероидозависимости.

Методология и методы исследования

Исследование состояло из трех этапов: первые два этапа являлись когортными ретроспективными, а третий - продольным описательно-аналитическим с ретроспективной и проспективной группами. Исследование было одобрено Локальным Этическим комитетом ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России. Все больные проспективной части подписали информированное добровольное медицинское согласие на участие в исследовании. Методологической основой диссертационного исследования явились принципы и правила доказательной медицины.

Дизайн исследования включал три этапа: на первом этапе для создания ИНС с целью клинической диагностики и дифференциальной диагностики ЯК были ретроспективно включены 1006 пациентов - 323 пациента с синдромом раздраженного кишечника (СРК) и 683 пациента с ВЗК, у которых оценивались клинико-лабораторные показатели и выявлялись наиболее характерные признаки для каждой нозологии. На втором этапе ретроспективно были отобраны 2815 цифровых эндоскопических и 1133 морфологических цифровых изображений пациентов с верифицированными ЯК и БК, а также визуально и патоморфологически неизмененной слизистой, которые использовались для обучения и валидации разработанных ИНС с целью эндоскопической и патоморфологической диагностики ЯК. В ходе третьего этапа ретро- и

проспективно были включены 128 пациентов с ЯК, которые в течение 12 месяцев динамически наблюдались, в результате чего были выявлены предикторы течения заболевания.

Исследование проводилось на различных отделениях клиники им. Петра Великого ФГБОУ ВО СЗГМУ имени И.И. Мечникова Минздрава России, а также в Северо-Западном центре лечения воспалительных заболеваний кишечника. Теоретической основой послужили публикации отечественных и зарубежных авторов. Полученные в процессе выполненного исследования результаты были обработаны на персональном компьютере с применением методов параметрической и непараметрической статистики с использованием стандартного пакета программ статистического анализа IBM SPSS (версия 26). ИНС разрабатывались и обучались с помощью открытых библиотек Keras и TensorFlow на языке программирования Python доцентом кафедры биотехнических систем Санкт-Петербургского государственного электротехнического университета «ЛЭТИ» имени В. И. Ульянова (Ленина) Машевским Глебом Алексеевичем и сотрудником закрытого акционерного общества (ЗАО) «СП.АРМ» Шелякиной Натальей Максимовной.

Степень достоверности и апробация результатов работы

Достоверность полученных результатов определяется достаточным объемом данных и репрезентативностью выборок обследуемых с учетом критериев включения и исключения, высокой информативностью использованных методов обследования. Методы статистической обработки полученных данных адекватны поставленным задачам. Дизайн исследования и задачи, поставленные в работе, соответствуют намеченной цели. Выводы и практические рекомендации следуют из полученных в работе результатов.

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены в материалах международной конференции «16th Congress of European Crohn's and

colitis organization» (онлайн, 2-3 и 8-10 июля 2021 г.), Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (онлайн, 5-8 апреля 2021 г.), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Мультидисциплинарный подход в гастроэнтерологии» (г. Санкт-Петербург, 9-10 сентября 2022 г.), международной конференции «United European gastroenterology week 2022» (г. Вена, Австрия, 8-11 октября 2022 г.), Всероссийской научно-практической конференции аспирантов и молодых ученых с международным участием «Эйхвальдские чтения - 2022» (г. Санкт-Петербург, 14 апреля 2022 г.), 95 Всероссийской научно-практической конференции студенческого научного общества с международным участием «Мечниковские чтения» (27-28 апреля 2022 г.), научно-практической конференции с международным участием «Первый Байкальский колопроктологический форум молодых ученых» (г. Иркутск, 28-30 июля 2022 г.), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Зимняя школа воспалительных заболеваний кишечника» (г. Санкт-Петербург, 21 февраля 2023), XXX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство 2023» (г. Москва, 10-13 апреля 2023 г.), 96 Всероссийской научно-практической конференции студенческого научного общества с международным участием «Мечниковские чтения» (г. Санкт-Петербург, 26-27 апреля 2023 г.), XXVI Международной конференции по мягким вычислениям и измерениям (SCM'2023) (г. Санкт-Петербург, 24-26 мая 2023), I Петербургском международном молодежном саммите техноброкеров, изобретателей и рационализаторов (г. Санкт-Петербург, 24-26 мая 2023 г.), V Международной научной конференции в рамках VIII Всероссийского молодежного научного форума «Наука будущего - наука молодых» (г. Орел, 2023 сентября 2023 г.).

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, входящих в перечень рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации. Разработаны способ дифференциальной диагностики болезни Крона

или язвенного колита (патент на изобретение № 2777611 от 08.08.2022 г.), способ дифференциальной диагностики болезни Крона толстой кишки и язвенного колита на основе морфологического анализа с помощью искусственного интеллекта (приоритетная справка № 2023109902 от 19.04.2023 г.), программа морфологической диагностики и дифференциальной диагностики воспалительных заболеваний кишечника с применением искусственной нейронной сети (свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2023665770 от 20.07.2023 г.).

Результаты работы внедрены и используются в лечебном процессе гастроэнтерологического отделения клиники имени Петра Великого ФГБОУ ВО СЗГМУ имени И.И. Мечникова Минздрава России и терапевтическом отделении государственного бюджетного учреждения здравоохранения Ленинградской области «Всеволожской клинической межрайонной больницы», а также внедрены в учебный процесс по программам специалитета «Лечебное дело» 6 курса в лекциях и практических занятиях дисциплины «Особенности диагностической, лечебной и профилактической деятельности врача общей практики в амбулаторных условиях», по программам ординатуры по специальности «Гастроэнтерология» в лекциях и практических занятиях раздела «Гастроэнтерология: заболевания гепатобилиарной системы и кишечника», специальности «Терапия» в лекциях и практических занятиях раздела «Избранные вопросы гастроэнтерологии», специальности «Диетология» в лекциях и практических занятиях раздела «Гастроэнтерология» кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии им. С.М. Рысса ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России.

Личный вклад автора

Автор лично участвовал в разработке дизайна исследования, осуществлял анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме

диссертации, сбор первичного материала и выборку пациентов по теме исследования, участвовал в получении научных результатов, изложенных в диссертации, на всех этапах работы (организация исследования, курация и проведение осмотра и динамического наблюдения пациентов, получение цифровых изображений).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 214 листах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав, посвященных результатам исследования и их обсуждению, выводов, практических рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы исследования, списка литературы, включающего 16 отечественных и 166 зарубежных источников. Работа содержит 62 таблицы и 24 рисунка, 7 приложений. Приведены три клинических примера.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ДИАГНОСТИКЕ,

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ И ПРОГНОЗЕ ТЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Актуальные аспекты эпидемиологии и этиопатогенеза язвенного колита

Термин «язвенный колит» был предложен в 1875 году сэром Сэмюэлом Уилксом, после чего от единичных подтвержденных случаев ко второй половине двадцатого века количество новых случаев ЯК резко увеличилось [106]. На начало 21 века отмечается стабилизация и даже уменьшение заболеваемости ЯК в Западных странах [180], однако, несмотря на это, распространенность в развитых странах остается высокой. Так, распространенность ЯК составляет до 505 случаев на 100 тыс. населения [163].

В странах Азии и Южной Америки, заболеваемость ЯК начинает стремительно увеличиваться [180]. Считается, что возможной причиной роста заболеваемости является переход на западный тип питания - увеличение в рационе обработанных жиров, животных и молочных продуктов, простых углеводов, и снижение потребления клетчатки наравне с индустриализацией общества [180]. В то время как в 1990-2000 гг. в Восточной Азии заболеваемость ЯК составляла от 0,1 до 6,0 случаев на 100 тыс. населения, к 2014-2016 гг. она уже достигла от 2,3 до 172,9 случаев на 100 тыс. населения [122].

По данным О. Сар1ап и соавт., эволюция ВЗК и ЯК, в частности, проходит несколько стадий: возникновение ВЗК, ускорение темпов заболеваемости, растущая распространенность и ее стабилизация [110]. Недавно индустриализированные страны находятся на втором этапе эволюции, и предварительные данные прогнозируют о приближении заболеваемости в течение следующего десятилетия к таковой в Западном мире [110]. На третьей стадии расположены большинство европейских стран: несмотря на стабилизацию заболеваемости и даже снижение ее темпов в разных регионах,

распространенность все равно увеличивается в связи с увеличением продолжительности жизни населения, в том числе и пациентов с ВЗК, а также с миграционными потоками из развивающихся стран [110].

По результатам прогностических моделей актуальность ЯК будет только нарастать: по сравнению с 2010 годом, в 2030 году распространенность ВЗК увеличится на 182-258%, а к 2050 году она может увеличиться вдвое, и популяция пациентов с ВЗК достигнет 2% от всего населения [110]. Стабилизация распространенности (4 этап эволюции ВЗК) в Европе и Северной Америке предполагается только к 2050 году.

В Российской Федерации также, как и развивающихся странах, отмечается тенденция к росту заболеваемости ЯК [15]. Однако, точные данные о распространенности ВЗК в России можно получить только благодаря работе отдельных регистров. По имеющимся данным, заболеваемость ЯК составляет 4,1 случай на 100 тыс. населения [15], а распространенность - 19,3-28,3 случая на 100 тыс. населения [111].

Язвенный колит может быть диагностирован в любом возрасте, однако наиболее часто дебютирует у молодых [12]. ЯК имеет два характерных пика манифестации симптомов: в 20-30 лет и 60-79 лет [106]. В то же время педиатры отмечают рост заболеваемости у детей с 2000 года по настоящее время: в Средней Азии заболеваемость возросла в 30 раз (с 0,2 до 6,0 случаев на 100 тыс. населения), в Западной Европе - в 5,6 раз (с 1,5 до 8,4 случаев на 100 тыс. населения), а в США - в 8 раз (с 0,5 до 4,0 случаев на 100 тыс. населения) [69, 170].

По-прежнему сохраняет актуальность представление о частоте встречаемости различных по распространенности вариантов при ЯК. Имеются данные, что до 34% пациентов с ЯК имеют поражение только прямой кишки, 3451% - левостороннее поражение толстой кишки, а до 30-38% - тотальное [104, 122]. Однако при отсутствии адекватного лечения с учетом агрессивности течения

заболевания, ЯК может прогрессировать. Суммарный риск более проксимального распространения у пациентов с ЯК составляет от 11 до 28,3% [60, 122].

По течению заболевания более половины пациентов (до 55%) будут иметь невысокую активность ЯК или находиться в ремиссии после первой высокоинтенсивной атаки, у 37% наблюдаются периодические обострения в течение жизни, непрерывное течение встречается у 6%, и только у 1% пациентов активность будет нарастать после длительного периода минимального или неактивного ЯК [36]. При оценке активности ЯК в первые два года с момента верификации диагноза, более половины пациентов (50-70%) отмечают уменьшение активности заболевания [123]. Однако в течение 10 лет риск обострения сохраняется на высоком уровне - от 67 до 83% [123].

В литературе описывается, что ВКП у пациентов с ЯК встречаются у 7-31% пациентов [122], и они могут проявляться как до манифестации заболевания [34], так и после [74]. По данным Северо-Западного регистра пациентов ВЗК, существующем в Санкт-Петербурге [10], у 23,2% пациентов с ЯК развились ВКП [5]. Также у них прослеживалась тенденция к росту числа внекишечных проявлений при большей протяженности воспалительного процесса. Так, при ограниченном проктите ВКП выявлялась у 13,1% больных, а при левосторонней локализации и при тотальном колите в 27% и 35% случаев, соответственно [5]. ВКП регистрировались чаще при наличии активного заболевания: при легкой атаке в 28,9% случаях, 32,7% - среднетяжелой атаке, 40% - тяжелой, по сравнению с ремиссией ЯК - 12% [5]. Среди пациентов Северо-Западного центра лечения ВЗК скелетно-мышечные симптомы являлись лидирующими среди ВКП и отмечались у 79,2% больных с ЯК [5].

Таким образом, ЯК - это хроническое прогрессирующее заболевание, распространенность и заболеваемость которого только увеличивается, и представляет собой глобальную проблему.

Несмотря на многочисленные исследования, этиология ЯК остается до конца неизвестной [16]. К развитию заболевания может привести комбинация

таких факторов как генетическая предрасположенность, нарушения иммунного ответа, измененный состав микробиоты кишечника и воздействие факторов окружающей среды [16].

Методом полногеномного поиска ассоциаций (genome-wide association studies (GWAS)) с 2005 года обнаружено 240 локусов предрасположенности к ВЗК [24, 90], однако они объясняют только 8,2% вероятности развития заболевания для ЯК [136], а 30 локусов являются общими как для ЯК, так и для БК [92].

К настоящему времени не получено единого мнения, является ли нарушение микрофлоры первичным триггером ЯК, или ее изменения уже вторичны [90]. У пациентов с ЯК отмечается снижение разнообразия микрофлоры [90], а также уменьшение числа микроорганизмов, продуцирующих бутират и короткоцепочечные жирные кислоты, являющиеся важными противовоспалительными соединениями [126]. Снижение концентрации жирных кислот влияет на дифференциацию и деление Т-регуляторных клеток и рост эпителиальных клеток, поддерживающих гомеостаз толстой кишки [169], а количество сульфатредуцирующих бактерий, наоборот, увеличивается и приводит к продукции гидросульфата, повреждающего эпителиоциты и инициирующего воспаление [158].

В метаанализе Sankarasubramanian J. и соавт., проанализировавшем микробиом 5 групп пациентов с ВЗК из 5 стран, была выявлена ассоциация между колонизацией толстой кишки Ruminococcus albus, Ruminococcus callidus, Faecalibacterium prausnitzii, Clostridium celatum и ЯК [93]. А по данным Castaño-Rodríguez N. и соавт. выявлена обратная связь между наличием Н. pylori и развитием ВЗК, что может быть объяснено иммуномодулирующей способностью данного микроорганизма [62]. Выявление энтерогепатического Helicobacter spp и Campylobacter spp, в особенности, C. concisus и C. Showae, наоборот повышают вероятность возникновения ВЗК [62].

К факторам окружающей среды относятся курение, повышенная масса тела, западный тип питания, включающий в себя большее употребление простых углеводов, насыщенных жирных кислот, красного жаренного мяса по сравнению с продуктами, содержащими клетчатку и полиненасыщенные жиры [68].

Курение является протективным фактором развития ЯК: по сравнению с некурящими шанс развития ЯК у курящих снижается в 1,72 раза (отношение шансов (ОШ) 0,58; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,45-0,75) [68]. Грудное вскармливание тоже снижает вероятность развития ЯК (ОШ 0,78; 95% ДИ: 0,67-0,91), его превентивный эффект заключается в снижении колонизации кишки Clostridioides difficile [160].

Количество пациентов с избыточной массой тела и ВЗК в последнее время увеличивается [68]. По данным Северо-Западного Регистра пациентов с ВЗК в Санкт-Петербурге только у 21,2% индекс массы тема (ИМТ) отмечен на уровне менее 18 кг/м2. Основная масса пациентов имела нормальные росто-весовые показатели: у 60,6% больных ИМТ составил 19-24,5 кг/м2, в 18,2% случаев -более 24,5 кг/м2 [12]. Повышенное количество жировой ткани не только приводит к изменению микробиоты желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), но и является депо образования провоспалительных маркеров [127, 164]. Однако, несмотря на эти работы, результаты когортных исследований показывают противоречивые данные, выявляя обратную связь между развитием ЯК и индексом массы тела [94, 127].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Расмагина Ирина Алексеевна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анализ гистологических изображений биоптатов слизистой толстой кишки у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника при помощи искусственной нейронной сети / И. Г. Бакулин, И. А. Расмагина, Р. В. Деев [и др.] // Медицинский вестник МВД. - 2023. - Т. 124, № 3 (124). - С. 21-24.

2. Бакулин, И. Г. Дифференциальная диагностика и прогнозирование течения воспалительных заболеваний кишечника: современные подходы / И. Г. Бакулин, И. А. Расмагина, М. И. Скалинская // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова. - 2021. - Т. 13, № 3. - а 19-30.

3. Бакулин, И. Г. Северо-Западный регистр пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника: достижения и уроки / И. Г. Бакулин, М. И. Скалинская, Е. В. Сказываева // Колопроктология. - 2022. - Т. 21, № 1 (79). - С. 37-49.

4. Болезнь Крона (К50), взрослые / Ю. А. Шелыгин, В. Т. Ивашкин, С. И. Ачкасов [и др.] // Колопроктология. - 2023. - Т. 22, № 3 (85). - С. 10-49.

5. Внекишечные проявления воспалительных заболеваний кишечника: современная концепция и вклад в представление о заболевании / И. Г. Бакулин, М. И. Скалинская, Е. В. Сказываева [и др.] // Терапия. - 2022. - Т. 8, № 1 (53). - С. 71-93.

6. Иммунологические маркеры сыворотки и плазмы крови в диагностике воспалительных заболеваний кишечника / Е. Б. Авалуева, И. Г. Бакулин, М. И. Скалинская [и др.] // Терапия. - 2022. - Т. 8, № 7 (59). - С. 44-53.

7. Клинико-демографические характеристики и лечебные подходы у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) в РФ. Первые результаты анализа Национального Регистра / Е. А. Белоусова, Ю. А. Шелыгин, С. И. Ачкасов [и др.] // Колопроктология. - 2023. -Т. 22, № 1 (83). - С. 65-82.

8. Клинико-лабораторные маркеры предтестовой вероятности воспалительных заболеваний кишечника / И. А. Расмагина, И. Г. Бакулин, В. Ш. Стамболцян [и др.] // Колопроктология. - 2023. - Т. 22, № 1(83). - С. 91-98.

9. Клинические рекомендации «Язвенный колит». - 2020. - Текст : электронный // Официальный интернет-портал правовой информации. - URL: https://legalacts.ru/doc/klinicheskie-rekomendatsii-iazvennyi-kolit-utv-minzdravom-rossii/. Дата обращения: 22.08.2023.

10. Опыт внедрения Федерального регистра пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника в Санкт-Петербурге / И. Г. Бакулин, Т. Н. Жигалова, Э. Л. Латария [и др.] // Фарматека. - 2017. - № S5. - С. 56-59.

11. Оценка гистологической активности колитов / Х. М. Ахриева, Е. А. Коган, А. С. Тертычный [и др.] // Архив патологии. - 2022. - Т. 84, № 2. - С. 5157.

12. Патоморфоз воспалительных заболеваний кишечника / И. В. Маев, Ю. А. Шелыгин, М. И. Скалинская [и др.] // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2020. - Т. 75, № 1. - C. 27-35.

13. Применение искусственного интеллекта для анализа эндоскопических изображений при воспалительных заболеваниях кишечника / И. Г. Бакулин, И. А. Расмагина, М. И. Скалинская [и др.] // Терапия. - 2022. - Т. 8, № 7(59). - С. 7-14.

14. Синдром раздраженного кишечника. Римские критерии IV / И. В. Маев, С. В. Черемушкин, Ю. А. Кучерявый, Н. В. Черемушкина // Consilium Medicum. - 2016. - Т. 18, № 8. - С. 79-85.

15. Эпидемиология воспалительных заболеваний кишечника. Современное состояние проблемы (обзор литературы) / О. В. Князев, Т. В. Шкурко, А. В. Каграманова [и др.] // Доказательная гастроэнтерология. - 2020. -Т. 9, № 2. - С. 66-73.

16. Язвенный колит (К51), взрослые / Ю. А. Шелыгин, В. Т. Ивашкин, Е. А. Белоусова [и др.] // Колопроктология. - 2023. - Т. 22, № 1 (83). - С. 10-44.

17. A machine learning model accurately predicts ulcerative colitis activity at one year in patients treated with anti-tumour necrosis factor a agents / I. V. Popa, A. Burlacu, C. Mihai, C. C. Prelipcean // Medicina. - 2020. - Vol. 56, № 11. - Article 628.

18. A panel to predict long-term outcome of infliximab therapy for patients with ulcerative colitis / M. T. Arias, N. V. Casteele, S. Vermeire [et al.] // Clinical gastroenterology and hepatology. - 2015. - Vol. 13, № 3. - P. 531-538.

19. A reproducible grading scale for histological assessment of inflammation in ulcerative colitis / K. Geboes, R. Riddell, A. Ost [et al.] // Gut. - 2000. - Vol. 47, № 3. - P. 404-409.

20. A review on the current status and definitions of activity indices in inflammatory bowel disease: how to use indices for precise evaluation / M. Kishi, F. Hirai, N. Takatsu [et al.] // Journal of gastroenterology. - 2022. - Vol. 57, № 4. - P. 246-266.

21. AGA technical review on the evaluation of functional diarrhea and diarrhea-predominant irritable bowel syndrome in adults (IBS-D) / A. Carrasco-Labra, L. Lytvyn, Y. Falck-Ytter [et al.] // Gastroenterology. - 2019. - Vol. 157, № 3. - P. 859-880.

22. Artificial intelligence applications in inflammatory bowel disease: Emerging technologies and future directions / J. Gubatan, S. Levitte, A. Patel [et al.] // World journal of gastroenterology. - 2021. - Vol. 27, № 17. - P. 1920-1935.

23. Assessment of clinical activity and severity using serum ANCA and ASCA antibodies in patients with ulcerative colitis / Y. Pang, H. Ruan, D. Wu [et al.] // Allergy, asthma, and clinical immunology. - 2020. - Vol. 16, Article 37.

24. Association analyses identify 38 susceptibility loci for inflammatory bowel disease and highlight shared genetic risk across populations / J. Z. Liu, S. van Sommeren, H. Huang [et al.] // Nature genetics. - 2015. - Vol. 47, № 9. - P. 979-986.

25. Association of endoscopic and histological remission with clinical course in patients of ulcerative colitis / V. Narang, R. Kaur, B. Garg [et al.] // Intestinal research. - 2018. - Vol. 16, № 1. - P. 55-61.

26. Atypical distribution of inflammation in newly diagnosed ulcerative colitis is not rare / S. H. Park, S. K. Yang, S. K. Park [et al.] // Canadian journal of gastroenterology and hepatology. - 2014. - Vol. 28, № 3. - P. 125-130.

27. Automatic detection of erosions and ulcerations in wireless capsule endoscopy images based on a deep convolutional neural network / T. Aoki, A. Yamada, K. Aoyama [et al.] // Gastrointestinal endoscopy. - 2019. - Vol. 89, № 2. - P. 357-363.e2.

28. Azad, S. Biological and histological parameters as predictors of relapse in ulcerative colitis: a prospective study / S. Azad, N. Sood, A. Sood // Saudi journal of gastroenterology. - 2011. - Vol. 17, № 3. - P. 194-198.

29. Beyond complete endoscopic healing: Goblet appearance using an endocytoscope to predict future sustained clinical remission in ulcerative colitis / K. Takishima, Y. Maeda, N. Ogata [et al.] // Digestive endoscopy. - 2022. - Vol. 34, № 5. - P. 1030-1039.

30. British Society of Gastroenterology consensus guidelines on the management of inflammatory bowel disease in adults / C. A. Lamb, N. A. Kennedy, T. Raine [et al.] // Gut. - 2019. - Vol. 68, Suppl. 3. - P. s1-s106.

31. Buades, A. Non-local algorithm for image denoising / A. Buades, B. Coll, J.-M. Morel // IEEE Computer society conference on computer vision and pattern recognition (CVPR'05), (San Diego, CA, USA, 20-25 June 2005). - 2005. - Vol. 2. - P. 60-65.

32. Can natural language processing help differentiate inflammatory intestinal diseases in China? Models applying random forest and convolutional neural network approaches / Y. Tong, K. Lu, Y. Yang [et al.] // BMC medical informatics and decision making. - 2020. - Vol. 20, № 1. - Article 248.

33. Cholapranee, A. Environmental hygiene and risk of inflammatory bowel diseases: a systematic review and meta-analysis / A. Cholapranee, A. N. Ananthakrishnan // Inflammatory bowel diseases. - 2016. - Vol. 22, № 9. - P. 21912199.

34. Chronological order of appearance of extraintestinal manifestations relative to the time of IBD diagnosis in the Swiss inflammatory bowel disease cohort / S. R. Vavricka, G. Rogler, C. Gantenbein [et al.] // Inflammatory bowel diseases. - 2015. -Vol. 21, № 8. - P. 1794-1800.

35. Clinical and biological predictors of response to standardised paediatric colitis therapy (PROTECT): a multicentre inception cohort study / J. S. Hyams, S. D. Thomas, N. Gotman [et al.] // Lancet. - 2019. - Vol. 393, № 10182. - P. 1708-1720.

36. Clinical course during the first 10 years of ulcerative colitis: results from a population-based inception cohort (IBSEN Study) / I. C. Solberg, I. Lygren, J. Jahnsen [et al.] // Scandinavian journal of gastroenterology. - 2009. - Vol. 44, № 4. - P. 431440.

37. Clinical features and course of ulcerative colitis diagnosed in asymptomatic subjects / S. K. Park, B. D. Ye, S. K. Yang [et al.] // Journal of Crohn's and colitis. - 2014. - Vol. 8, № 10. - P. 1254-1260.

38. Clinical features and natural history of ulcerative colitis in Korea / S. H. Park, Y. M. Kim, S. K. Yang [et al.] // Inflammatory bowel diseases. - 2007. - Vol. 13, № 3. - P. 278-283.

39. Clinical parameters correlate with endoscopic activity of ulcerative colitis: a systematic review / S. Restellini, C. Y. Chao, M. Martel [et al.] // Clinical gastroenterology and hepatology. - 2019. - Vol. 17, № 7. - P. 1265-1275.e8.

40. Clinical pattern and progression of ulcerative proctitis in the Japanese population: a retrospective study of incidence and risk factors influencing progression / H. Anzai, K. Hata, J. Kishikawa [et al.] // Colorectal disease. - 2016. - Vol. 18, № 3. -P. 097-0102.

41. Clinical, biological, and histologic parameters as predictors of relapse in ulcerative colitis / A. Bitton, M. A. Peppercorn, D. A. Antonioli [et al.] // Gastroenterology. - 2001. - Vol. 120, № 1. - P. 13-20.

42. Clinical, endoscopic and histological correlation and measures of association in ulcerative colitis / D. Fluxa, D. Simian, L. Flores [et al.] // Journal of digestive diseases. - 2017. - Vol. 18, № 11. - P. 634-641.

43. Colonic microRNA profiles, identified by a deep learning algorithm, that predict responses to therapy of patients with acute severe ulcerative colitis / I. Morilla, M. Uzzan, D. Laharie [et al.] // Clinical gastroenterology and hepatology. - 2019. - Vol. 17, № 5. - P. 905-913.

44. Comparing the continuous Geboes score with the Robarts histopathology index: definitions of histological remission and response and their relation to faecal calprotectin levels / F. Magro, J. Lopes, P. Borralho [et al.] // Journal of Crohn's and colitis. - 2020. - Vol. 14, № 2. - P. 169-175.

45. Correlation between concentrations of fecal calprotectin and outcomes of patients with ulcerative colitis in a phase 2 trial / W. J. Sandborn, J. Panés, H. Zhang [et al.] // Gastroenterology. - 2016. - Vol. 150, № 1. - P. 96-102.

46. Correlation between extraintestinal manifestations and clinical parameters with the histologic activity index in patients with inflammatory bowel diseases / M. Stulic, D. Culafic, D. Mijac [et al.] // Vojnosanitetski pregled. - 2013. - Vol. 70, № 10. - P. 947-952.

47. Correlation of C-reactive protein with clinical, endoscopic, histologic, and radiographic activity in inflammatory bowel disease / C. A. Solem, E. V. Loftus, W. J. Tremaine [et al.] // Inflammatory bowel diseases. - 2005. - Vol. 11, № 8. - P. 707-712.

48. Corticosteroid therapy in ulcerative colitis: Clinical response and predictors / J. Li, F. Wang, H. J. Zhang [et al.] // World journal of gastroenterology. - 2015. - Vol. 21, № 10. - P. 3005-3015.

49. Crohn, B. B. A combined form of ileitis and colitis / B. B. Crohn, B. D. Rosenak // Jama. - 1936. - Vol. 106, № 1. - P. 1-7.

50. Cumulative incidence and risk factors for hospitalization and surgery in a population-based cohort of ulcerative colitis / S. Samuel, S. B. Ingle, S. Dhillon [et al.] // Inflammatory bowel diseases. - 2013. - Vol. 19, № 9. - P. 1858-1866.

51. Deep learning-based automated quantification of goblet cell mucus using histological images as a predictor of clinical relapse of ulcerative colitis with endoscopic remission / J. Ohara, T. Nemoto, Y. Maeda [et al.] // Journal of gastroenterology. - 2022. - Vol. 57, № 12. - P. 962-970.

52. Defining faecal calprotectin thresholds as a surrogate for endoscopic and histological disease activity in ulcerative colitis - a prospective analysis / A. Walsh, A. Kormilitzin, C. Hinds [et al.] // Journal of Crohn's and colitis. - 2019. - Vol. 13, № 4. -P. 424-430.

53. Definition and evaluation of mucosal healing in clinical practice / S. Mazzuoli, F. W. Guglielmi, E. Antonelli [et al.] // Digestive and liver disease. - 2013. -Vol. 45, № 12. - P. 969-977.

54. Development and validation of a deep neural network for accurate evaluation of endoscopic images from patients with ulcerative colitis / K. Takenaka, K. Ohtsuka, T. Fujii [et al.] // Gastroenterology. - 2020. - Vol. 158, № 8. - P. 2150-2157.

55. Development and validation of a deep neural network for accurate identification of endoscopic images from patients with ulcerative colitis and Crohn's disease / G. Ruan, J. Qi, Y. Cheng [et al.] // Frontiers in medicine. - 2022. - Vol. 9, Article 854677.

56. Development and validation of a histological index for UC / M. H. Mosli, B. G. Feagan, G. Zou [et al.] // Gut. - 2017. - Vol. 66, № 1. - P. 50-58.

57. Development and validation of the Nancy histological index for UC / A. Marchal-Bressenot, J. Salleron, C. Boulagnon-Rombi [et al.] // Gut. - 2017. - Vol. 66, № 1. - P. 43-49.

58. Diagnostic value of different serological markers and correlation analysis with disease phenotype in inflammatory bowel disease / H. Tang, B. Tan, B. B. Shen [et al.] // Zhonghua yi xue za zhi. - 2022. - Vol. 102, № 47. - P. 3743-3748.

59. Disease activity assessment in IBD: clinical indices and biomarkers fail to predict endoscopic remission / J. D. Falvey, T. Hoskin, B. Meijer [et al.] // Inflammatory bowel diseases. - 2015. - Vol. 21, № 4. - P. 824-831.

60. Disease course and surgery rates in inflammatory bowel disease: a population-based, 7-year follow-up study in the era of immunomodulating therapy / M. K. Vester-Andersen, M. V. Prosberg, T. Jess [et al.] // The American journal of gastroenterology. - 2014. - Vol. 109, № 5. - P. 705-714.

61. Du, L. Epidemiology and pathogenesis of ulcerative colitis / L. Du, C. Ha // Gastroenterology clinics of North America. - 2020. - Vol. 49, № 4. - P. 643-654.

62. Dual role of Helicobacter and Campylobacter species in IBD: a systematic review and meta-analysis / N. Castaño-Rodríguez, N. O. Kaakoush, W. S. Lee, H. M. Mitchell // Gut. - 2017. - Vol. 66, № 2. - P. 235-249.

63. Dubinsky, M. Diagnostic and prognostic microbial biomarkers in inflammatory bowel diseases / M. Dubinsky, J. Braun // Gastroenterology. - 2015. -Vol. 149, № 5. - P. 1265-1274.e3.

64. Early corticosteroids requirement after the diagnosis of ulcerative colitis diagnosis can predict a more severe long-term course of the disease - a nationwide study of 1035 patients / N. H. Khan, R. M. Almukhtar, E. B. Cole, A. M. Abbas // Alimentary pharmacology and therapeutics. - 2014. - Vol. 40, № 4. - P. 374-381.

65. ECCO Topical review on clinicopathological spectrum and differential diagnosis of inflammatory bowel disease / R. Feakins, J. Torres, N. Borralho-Nunes [et al.] // Journal of Crohn's and colitis. - 2022. - Vol. 16, № 3. - P. 343-368.

66. ECCO-ESGAR Guideline for Diagnostic Assessment in IBD Part 1: Initial diagnosis, monitoring of known IBD, detection of complications / C. Maaser, A. Sturm, S. R. Vavricka [et al.] // Journal of Crohn's and colitis. - 2019. - Vol. 13, № 2. - P. 144-164.

67. ECCO-ESGAR Guideline for Diagnostic Assessment in IBD Part 2: IBD scores and general principles and technical aspects / A. Sturm, C. Maaser, E. Calabrese [et al.] // Journal of Crohn's and colitis. - 2019. - Vol. 13, № 3. - P. 273-284.

68. Environmental risk factors for inflammatory bowel diseases: an umbrella review of meta-analyses / D. Piovani, S. Danese, L. Peyrin-Biroulet [et al.] // Gastroenterology. - 2019. - Vol. 157, № 3. - P. 647-659.

69. Epidemiology, burden of disease, and unmet needs in the treatment of ulcerative colitis in Asia / S. C. Wei, J. Sollano, Y. T. Hui [et al.] // Expert review of gastroenterology and hepatology. - 2021. - Vol. 15, № 3. - P. 275-289.

70. Epithelial apoptosis is a prominent feature of the epithelial barrier disturbance in intestinal inflammation: effect of pro-inflammatory interleukin-13 on epithelial cell function / F. Heller, A. Fromm, A. H. Gitter [et al.] // Mucosal immunology. - 2008. - Vol. 1, Suppl. 1. - P. S58-S61.

71. European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: definitions and diagnosis / E. F. Stange, S. P. L. Travis, S. Vermeire [et al.] // Gut. - 2006. - Vol. 55, Suppl. 1. - P. i1-i15.

72. Evaluation of the risk of relapse in ulcerative colitis according to the degree of mucosal healing (Mayo 0 vs 1): a longitudinal cohort study / M. Barreiro-de Acosta, N. Vallejo, D. de la Iglesia [et al.] // Journal of Crohn's and colitis. - 2016. -Vol. 10, № 1. - P. 13-19.

73. Extraintestinal manifestations in inflammatory bowel disease: Prevalence and predictors in Indian patients / D. Bandyopadhyay, S. Bandyopadhyay, P. Ghosh [et al.] // Indian journal of gastroenterology. - 2015. - Vol. 34, № 5. - P. 387-394.

74. Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease: current concepts, treatment, and implications for disease management / G. Rogler, A. Singh, A. Kavanaugh, D. T. Rubin // Gastroenterology. - 2021. - Vol. 161, № 4. - P. 1118-1132.

75. Factors predictive of proximal disease extension and clinical course of patients initially diagnosed with ulcerative proctitis in an IBD referral center / S. da Costa Ferreira, L. R. Otoboni Aprile, R. Serafim Parra [et al.] // The Turkish journal of gastroenterology. - 2022. - Vol. 33, № 4. - P. 320-328.

76. Faecal calprotectin is a very reliable tool to predict and monitor the risk of relapse after therapeutic de-escalation in patients with inflammatory bowel diseases / A. Buisson, W. Y. Mak, M. J. Andersen [et al.] // Journal of Crohn's and colitis. - 2019. -Vol. 13, № 8. - P. 1012-1024.

77. Faecal calprotectin, an useful marker in discriminating between inflammatory bowel disease and functional gastrointestinal disorders / M. E. Lozoya Angulo, I. de Las Heras Gómez, M. Martinez Villanueva [et al.] // Gastroenterología y hepatología. - 2017. - Vol. 40, № 3. - P. 125-131.

78. Faecal lactoferrin, calprotectin, PMN-elastase, CRP, and white blood cell count as indicators for mucosal healing and clinical course of disease in patients with mild to moderate ulcerative colitis: post hoc analysis of a prospective clinical trial / J. Langhorst, J. Boone, R. Lauche [et al.] // Journal of Crohn's and colitis. - 2016. - Vol. 10, № 7. - P. 786-794.

79. Familial and sporadic inflammatory bowel disease: comparison of clinical features and serological markers in a genetically homogeneous population / L. Halme, U. Turunen, T. Helio [et al.] // Scandinavian journal of gastroenterology. - 2002. - Vol. 37, № 6. - P. 692-698.

80. Feakins, R. M. Inflammatory bowel disease biopsies: updated British Society of Gastroenterology reporting guidelines / R. M. Feakins // Journal of clinical pathology. - 2013. - Vol. 66, № 12. - P. 1005-1026.

81. Feakins, R. M. Ulcerative colitis or Crohn's disease? Pitfalls and problems / R. M. Feakins // Histopathology. - 2014. - Vol. 64, № 3. - P. 317-335.

82. Fecal calprotectin as a noninvasive test to predict deep remission in patients with ulcerative colitis / L. D. R. Malvao, K. Madi, B. C. Esberard [et al.] // Medicine. - 2021. - Vol. 100, № 3. - Article e24058.

83. Fecal calprotectin is more accurate than fecal immunochemical test for predicting mucosal healing in quiescent ulcerative colitis: a prospective multicenter study / E. S. Kim, H. S. Lee, S. K. Kim [et al.] // Scandinavian journal of gastroenterology. - 2020. - Vol. 55, № 2. - P. 163-168.

84. Fecal calprotectin predicts complete mucosal healing and better correlates with the ulcerative colitis endoscopic index of severity than with the Mayo endoscopic subscore in patients with ulcerative colitis / S. H. Lee, M. J. Kim, K. Chang [et al.] // BMC gastroenterology. - 2017. - Vol. 17, № 1. - Article 110.

85. Fecal lactoferrin accurately reflects mucosal inflammation in inflammatory bowel disease / M. G. Rubio, K. Amo-Mensah, J. M. Gray [et al.] // World journal of gastrointestinal pathophysiology. - 2019. - Vol. 10, № 5. - P. 54-63.

86. Fecal lactoferrin for assessment of inflammatory bowel disease activity: a systematic review and meta-analysis / C. Dai, M. Jiang, M. J. Sun, Q. Cao // Journal of clinical gastroenterology. - 2020. - Vol. 54, № 6. - P. 545-553.

87. Fibre intake and the development of inflammatory bowel disease: A European prospective multi-centre cohort study (EPIC-IBD) / V. Andersen, S. Chan, R. Luben [et al.] // Journal of Crohn's and colitis. - 2018. - Vol. 12, № 2. - P. 129-136.

88. Fully automated diagnostic system with artificial intelligence using endocytoscopy to identify the presence of histologic inflammation associated with ulcerative colitis (with video) / Y. Maeda, S. E. Kudo, Y. Mori [et al.] // Gastrointestinal endoscopy. - 2019. - Vol. 89, № 2. - P. 408-415.

89. Garber, A. Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease: epidemiology, etiopathogenesis, and management / A. Garber, M. Regueiro // Current gastroenterology reports. - 2019. - Vol. 21, № 7. - Article 31.

90. Genetic and epigenetic etiology of inflammatory bowel disease: an update / S. Jarmakiewicz-Czaja, M. Zielinska, A. Sokal, R. Filip // Genes. - 2022. - Vol. 13, № 12. - Article 2388.

91. Global prevalence of irritable bowel syndrome according to Rome III or IV criteria: a systematic review and meta-analysis / P. Oka, H. Parr, B. Barberio [et al.] // The lancet. Gastroenterology and hepatology. - 2020. - Vol. 5, № 10. - P. 908-917.

92. Guan, Q. A comprehensive review and update on the pathogenesis of inflammatory bowel disease / Q. Guan // Journal of immunology research. - 2019. -Vol. 2019, Article 7247238.

93. Gut microbiota and metabolic specificity in ulcerative colitis and Crohn's disease / J. Sankarasubramanian, R. Ahmad, N. Avuthu [et al.] // Frontiers in medicine. - 2020. - Vol. 7, Article 606298.

94. Harper, J. W. Interaction of obesity and inflammatory bowel disease / J. W. Harper, T. L. Zisman // World journal of gastroenterology. - 2016. - Vol. 22, № 35. -P. 7868-7881.

95. Histologic evaluation using the Robarts histopathology index in patients with ulcerative colitis in deep remission and the association of histologic remission with risk of relapse / J. Park, S. J. Kang, H. Yoon [et al.] // Inflammatory bowel diseases. -2022. - Vol. 28, № 11. - P. 1709-1716.

96. Histological healing favors lower risk of colon carcinoma in extensive ulcerative colitis / B. I. Korelitz, K. Sultan, M. Kothari [et al.] // World journal of gastroenterology. - 2014. - Vol. 20, № 17. - P. 4980-4986.

97. Histopathology of IBD Colitis. A practical approach from the pathologists of the Italian Group for the study of the gastrointestinal tract (GIPAD) / V. Villanacci, L. Reggiani-Bonetti, T. Salviato [et al.] // Pathologica. - 2021. - Vol. 113, № 1. - P. 39-53.

98. Hoogenboom, S. A. Artificial intelligence in gastroenterology. The current state of play and the potential. How will it affect our practice and when? / S. A. Hoogenboom, U. Bagci, M. B. Wallace // Techniques and innovations in gastrointestinal endoscopy. - 2020. - Vol. 22, № 2. - P. 42-47.

99. How could pathologists improve the initial diagnosis of colitis? Evidence from an international workshop / E. Bentley, D. Jenkins, F. Campbell, B. Warren // Journal of clinical pathology. - 2002. - Vol. 55, № 12. - P. 955-960.

100. Human mucosal addressin cell adhesion molecule-1 is preferentially expressed in intestinal tract and associated lymphoid tissue / M. Briskin, D. Winsor-Hines, A. Shyjan [et al.] // The American journal of pathology. - 1997. - Vol. 151, № 1. - P. 97-110.

101. Identification of pathologic features associated with "ulcerative colitislike" Crohn's disease / S. D. James, P. E. Wise, T. Zuluaga-Toro [et al.] // World journal of gastroenterology. - 2014. - Vol. 20, № 36. - P. 13139-13145.

102. Impact of histological and endoscopic remissions on clinical recurrence and recurrence-free time in ulcerative colitis / A. Ponte, R. Pinho, S. Fernandes [et al.] // Inflammatory bowel diseases. - 2017. - Vol. 23, № 12. - P. 2238-2244.

103. Impact of mucosal healing on long-term outcomes in ulcerative colitis treated with infliximab: a multicenter experience / D. Laharie, J. Filippi, X. Roblin [et al.] // Alimentary pharmacology and therapeutics. - 2013. - Vol. 37, № 10. - P. 9981004.

104. Incidence and phenotype of inflammatory bowel disease based on results from the Asia-pacific Crohn's and colitis epidemiology study / S. C. Ng, W. Tang, J. Y. Ching [et al.] // Gastroenterology. - 2013. - Vol. 145, № 1. - P. 158-165.e2.

105. Incorporating fecal calprotectin into clinical practice for patients with moderate-to-severely active ulcerative colitis treated with biologics or small-molecule inhibitors / P. S. Dulai, R. Battat, M. Barsky [et al.] // The American journal of gastroenterology. - 2020. - Vol. 115, № 6. - P. 885-894.

106. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review / N. A. Molodecky, I. S. Soon, D. M. Rabi [et al.] // Gastroenterology. - 2012. - Vol. 142, № 1. - P. 46-54.e42.

107. Incremental benefit of achieving endoscopic and histologic remission in patients with ulcerative colitis: a systematic review and meta-analysis / H. Yoon, S. Jangi, P. S. Dulai [et al.] // Gastroenterology. - 2020. - Vol. 159, № 4. - P. 1262-1275.e7.

108. Indicators of active disease and steroid dependency in patients with inflammatory bowel diseases not treated with biologics in a German real-world-setting / B. Bokemeyer, M. Ghiani, A. Fuchs [et al.] // International journal of colorectal disease. - 2020. - Vol. 35, № 8. - P. 1587-1598.

109. International consensus on methodological issues in standardization of fecal calprotectin measurement in inflammatory bowel diseases / F. D'Amico, D. T. Rubin, P. G. Kotze [et al.] // United European gastroenterology journal. - 2021. - Vol. 9, № 4. - P. 451-460.

110. Kaplan, G. G. The four epidemiological stages in the global evolution of inflammatory bowel disease / G. G. Kaplan, J. W. Windsor // Nature reviews. Gastroenterology and hepatology. - 2021. - Vol. 18, № 1. - P. 56-66.

111. Khalif, I. L. Inflammatory bowel disease treatment in Eastern Europe: current status, challenges and needs / I. L. Khalif, M. V. Shapina // Current opinion in gastroenterology. - 2017. - Vol. 33, № 4. - P. 230-233.

112. Khorasani, H. M. Detecting ulcerative colitis from colon samples using efficient feature selection and machine learning / H. M. Khorasani, H. Usefi, L. Peña -Castillo // Scientific reports. - 2020. - Vol. 10, № 1. - Article 13744.

113. Khrucharoen, U. Ischemic colitis as a cause of severe hematochezia: A mini review / U. Khrucharoen, D. M. Jensen // Journal of clinical and experimental gastroenterology. - 2022. - Vol. 1, № 1. - P. 22-26.

114. Kim, K. O. Endoscopic activity in inflammatory bowel disease: clinical significance and application in practice / K. O. Kim // Clinical Endoscopy. - 2022. -Vol. 55, № 4. - P. 480-488.

115. Koprowski, R. Machine learning and medicine: book review and commentary / R. Koprowski, K. R. Foster // Biomedical engineering online. - 2018. -Vol. 17, № 1. - Article 17.

116. Lack of utility of symptoms and signs at first presentation as predictors of inflammatory bowel disease in secondary care / A. C. Ford, P. Moayyedi, P. Bercik [et al.] // The American journal of gastroenterology. - 2015. - Vol. 110, № 5. - P. 716724.

117. Meta-analysis of the association of extraintestinal manifestations with the development of pouchitis in patients with ulcerative colitis / K. Hata, S. Okada, T. Shinagawa [et al.] // BJS open. - 2019. - Vol. 3, № 4. - P. 436-444.

118. Milan ultrasound criteria are accurate in assessing disease activity in ulcerative colitis: external validation / M. Allocca, E. Filippi, A. Costantino [et al.] // United European gastroenterology journal. - 2021. - Vol. 9, № 4. - P. 438-442.

119. Moran, G. VERDICT: In active ulcerative colitis, a randomized controlled trial for determination of the optimal treatment target / G. Moran. - Text : electronic // Health Research Authority : website. - URL: https://www.hra.nhs.uk/planning-and-improving-research/application-summaries/research-summaries/trial-to-determine-optimal-treatment-target-in-ulcerative-colitis/ (date of request: 25.08.2023).

120. Mucosal healing in inflammatory bowel disease: results from a Norwegian population-based cohort / K. F. Freslie, J. Jahnsen, B. A. Moum [et al.] // Gastroenterology. - 2007. - Vol. 133, № 2. - P. 412-422.

121. Mucosal healing is associated with improved long-term outcomes of patients with ulcerative colitis: a systematic review and meta-analysis / S. C. Shah, J. F. Colombel, B. E. Sands, N. Narula // Clinical gastroenterology and hepatology. - 2016. -Vol. 14, № 9. - P. 1245-1255.e8.

122. Natural disease course of ulcerative colitis during the first five years of follow-up in a European population-based inception cohort - an Epi-IBD study / J. Burisch, K. H. Katsanos, D. K. Christodoulou [et al.] // Journal of Crohn's and colitis. -2019. - Vol. 13, № 2. - P. 198-208.

123. Natural history of adult ulcerative colitis in population-based cohorts: a systematic review / M. Fumery, S. Singh, P. S. Dulai [et al.] // Clinical gastroenterology and hepatology. - 2018. - Vol. 16, № 3. - P. 343-356.

124. Nelamangala Ramakrishnaiah, V. P. Chronic haemorrhagic radiation proctitis: A review / V. P. Nelamangala Ramakrishnaiah, S. Krishnamachari // World journal of gastrointestinal surgery. - 2016. - Vol. 8, № 7. - P. 483-491.

125. Nie, J.-Y. Beverage consumption and risk of ulcerative colitis: Systematic review and meta-analysis of epidemiological studies / J.-Y. Nie, Q. Zhao // Medicine. -2017. - Vol. 96, № 49. - Article e9070.

126. Nutrition, IBD and gut microbiota: a review / M. C. Mentella, F. Scaldaferri, M. Pizzoferrato [et al.] // Nutrients. - 2020. - Vol. 12, № 4. - Article 944.

127. Obesity in IBD: epidemiology, pathogenesis, disease course and treatment outcomes / S. Singh, P. S. Dulai, A. Zarrinpar [et al.] // Nature reviews. Gastroenterology and hepatology. - 2017. - Vol. 14, № 2. - P. 110-121.

128. Optimal cut-off value of fecal calprotectin for the evaluation of ulcerative colitis: An unsolved issue? / A. K. Jha, M. Chaudhary, V. M. Dayal [et al.] // JGH open.

- 2018. - Vol. 2, № 5. - P. 207-213.

129. Overexpression of miR-595 and miR-1246 in the sera of patients with active forms of inflammatory bowel disease / G. W. Krissansen, Y. Yang, F. M. McQueen [et al.] // Inflammatory bowel diseases. - 2015. - Vol. 21, № 3. - P. 520-530.

130. Park, S. H. Appendiceal skip inflammation and ulcerative colitis / S. H. Park, E. V. Loftus, S.-K. Yang // Digestive diseases and sciences. - 2014. - Vol. 59, № 9. - P. 2050-2057.

131. Patchy cecal inflammation associated with distal ulcerative colitis: a prospective endoscopic study / G. D'Haens, K. Geboes, M. Peeters [et al.] // The American journal of gastroenterology. - 1997. - Vol. 92, № 8. - P. 1275-1279.

132. Patil, D. T. Backwash is hogwash: the clinical significance of ileitis in ulcerative colitis / D. T. Patil, R. D. Odze // The American journal of gastroenterology.

- 2017. - Vol. 112, № 8. - P. 1211-1214.

133. Pauwels, R. W. M. Fecal calprotectin is a reliable marker of endoscopic response to vedolizumab therapy: A simple algorithm for clinical practice / R. W. M. Pauwels, A. C. de Vries, C. J. van der Woude // Journal of gastroenterology and hepatology. - 2020. - Vol. 35, № 11. - P. 1893-1901.

134. PICaSSO Histologic Remission Index (PHRI) in ulcerative colitis: development of a novel simplified histological score for monitoring mucosal healing and predicting clinical outcomes and its applicability in an artificial intelligence system / X. Gui, A. Bazarova, R. Del Amor [et al.] // Gut. - 2022. - Vol. 71, № 5. - P. 889898.

135. Positioning tofacitinib in the treatment algorithm of moderate to severe ulcerative colitis / S. Danese, F. D'Amico, S. Bonovas, L. Peyrin-Biroulet // Inflammatory bowel diseases. - 2018. - Vol. 24, № 10. - P. 2106-2112.

136. Predicting corticosteroid free endoscopic remission with vedolizumab in ulcerative colitis / A. K. Waljee, B. Liu, K. Sauder [et al.] // Alimentary pharmacology and therapeutics. - 2018. - Vol. 47, № 6. - P. 763-772.

137. Predicting hospitalization and outpatient corticosteroid use in inflammatory bowel disease patients using machine learning / A. K. Waljee, R. Lipson, W. L. Wiitala [et al.] // Inflammatory bowel diseases. - 2017. - Vol. 24, № 1. - P. 45-53.

138. Predictive factors of clinical response to treatment with anti-TNF agents in ulcerative colitis: what have we learned from our patients? / L. Ramos, A. Hernández Camba, R. de la Barreda Heusser [et al.] // Revista española de enfermedades digestivas. - 2020. - Vol. 112, № 8. - P. 636-641.

139. Predictive value of Milan ultrasound criteria in ulcerative colitis: A prospective observational cohort study / M. Allocca, C. Dell'Avalle, V. Craviotto [et al.] // United European gastroenterology journal. - 2022. - Vol. 10, № 2. - P. 190-197.

140. Predictors and outcomes of histological remission in ulcerative colitis treated to endoscopic healing / S. Jangi, H. Yoon, P. S. Dulai [et al.] // Alimentary pharmacology and therapeutics. - 2020. - Vol. 52, № 6. - P. 1008-1016.

141. Prevalence of primary sclerosing cholangitis in patients with inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis / B. Barberio, D. Massimi, N. Cazzagon [et al.] // Gastroenterology. - 2021. - Vol. 161, № 6. - P. 1865-1877.

142. Prognostic role of circulating exosomal miRNAs in multiple myeloma / S. Manier, C. J. Liu, H. Avet-Loiseau [et al.] // Blood. - 2017. - Vol. 129, № 17. - P. 2429-2436.

143. Prospective evaluation of terminal ileitis in a surveillance population of patients with ulcerative colitis / M. J. Hamilton, F. M. Makrauer, K. Golden [et al.] // Inflammatory bowel diseases. - 2016. - Vol. 22, № 10. - P. 2448-2455.

144. Proximal disease extension and related predicting factors in ulcerative proctitis / B. Kim, S. J. Park, S. P. Hong [et al.] // Scandinavian journal of gastroenterology. - 2014. - Vol. 49, № 2. - P. 177-183.

145. Reinisch, W. Factors associated with poor outcomes in adults with newly diagnosed ulcerative colitis / W. Reinisch, A. R. Reinink, P. D. R. Higgins // Clinical gastroenterology and hepatology. - 2015. - Vol. 13, № 4. - P. 635-642.

146. Risk factors for colorectal cancer in inpatients with ulcerative colitis: a nationwide cross-sectional analysis / S. Kommuru, S. N. Aziz, S. Sagireddy [et al.] // Cureus. - 2022. - Vol. 14, № 7. - Article e27114.

147. Risk factors for extraintestinal manifestations in inflammatory bowel diseases - data from the Romanian national registry / A. M. Singeap, I. Girleanu, M. Diculescu [et al.] // Journal of gastrointestinal and liver diseases. - 2021. - Vol. 30, № 3. - P. 346-357.

148. Risk of colorectal cancer in ulcerative colitis patients: a systematic review and meta-analysis / Q. Zhou, Z. F. Shen, B. S. Wu [et al.] // Gastroenterology research and practice. - 2019. - Vol. 2019, Article 5363261.

149. Rogler, G. Clinical utility of biomarkers in IBD / G. Rogler, L. Biedermann // Current gastroenterology reports. - 2015. - Vol. 17, № 7. - Article 26.

150. Screening irritable bowel syndrome patients for symptoms predictive of crohn's disease using the red flag score / M. Mosli, M. Bamarhul, A. Alharbi [et al.] // Saudi journal of gastroenterology. - 2017. - Vol. 23, № 4. - P. 229-232.

151. Selecting therapeutic targets in inflammatory bowel disease (STRIDE): determining therapeutic goals for treat-to-target / L. Peyrin-Biroulet, W. Sandborn, B. E. Sands [et al.] // The American journal of gastroenterology. - 2015. - Vol. 110, № 9. - P. 1324-1338.

152. Serum biomarkers for inflammatory bowel disease / P. Chen, G. Zhou, J. Lin [et al.] // Frontiers in medicine. - 2020. - Vol. 7, Article 123.

153. Serum procalcitonin differentiates inflammatory bowel disease and self-limited colitis / K. R. Herrlinger, R. Dittmann, G. Weitz [et al.] // Inflammatory bowel diseases. - 2004. - Vol. 10, № 3. - P. 229-233.

154. Simonyan, K. Very deep convolutional networks for large-scale image recognition / K. Simonyan, A. Zisserman // arXiv. - 2015. - Article 1409.1556v6.

155. Simultaneous measurements of faecal calprotectin and the faecal immunochemical test in quiescent ulcerative colitis patients can stratify risk of relapse / A. Nakarai, S. Hiraoka, S. Takahashi [et al.] // Journal of Crohn's and colitis. - 2018. -Vol. 12, № 1. - P. 71 -76.

156. Smolander, J. Comparing deep belief networks with support vector machines for classifying gene expression data from complex disorders / J. Smolander, M. Dehmer, F. Emmert-Streib // FEBS open bio. - 2019. - Vol. 9, № 7. - P. 12321248.

157. STRIDE-II: An update on the selecting therapeutic targets in inflammatory bowel disease (STRIDE) initiative of the international organization for the study of IBD (IOIBD): determining therapeutic goals for treat-to-target strategies in IBD / D. Turner, A. Ricciuto, A. Lewis [et al.] // Gastroenterology. - 2021. - Vol. 160, № 5. - P. 15701583.

158. Sulfate-reducing bacteria in human feces and their association with inflammatory bowel diseases / J. Loubinoux, J. P. Bronowicki, I. A. Pereira [et al.] // FEMS microbiology ecology. - 2002. - Vol. 40, № 2. - P. 107-112.

159. Systematic review and case series: flexible sigmoidoscopy identifies most cases of checkpoint inhibitor-induced colitis / A. P. Wright, M. S. Piper, S. Bishu, R. W. Stidham // Alimentary pharmacology and therapeutics. - 2019. - Vol. 49, № 12. - P. 1474-1483.

160. Systematic review with meta-analysis: breastfeeding and the risk of Crohn's disease and ulcerative colitis / L. Xu, P. Lochhead, Y. Ko [et al.] // Alimentary pharmacology and therapeutics. - 2017. - Vol. 46, № 9. - P. 780-789.

161. Systematic review with meta-analysis: proximal disease extension in limited ulcerative colitis / G. Roda, N. Narula, R. Pinotti [et al.] // Alimentary pharmacology and therapeutics. - 2017. - Vol. 45, № 12. - P. 1481-1492.

162. The association between arthralgia and vedolizumab using natural language processing / T. Cai, T. C. Lin, A. Bond [et al.] // Inflammatory bowel diseases.

- 2018. - Vol. 24, № 10. - P. 2242-2246.

163. The burden of inflammatory bowel disease in Europe / L. Burisch, T. Jess, M. Martinato [et al.] // Journal of Crohn's and colitis. - 2013. - Vol. 7, № 4. - P. 322337.

164. The human microbiome and obesity: moving beyond associations / P. Maruvada, V. Leone, L. M. Kaplan, E. B. Chang // Cell host and microbe. - 2017. -Vol. 22, № 5. - P. 589-599.

165. The role of genetic factors in characterizing extra-intestinal manifestations in Crohn's disease patients: are bayesian machine learning methods improving outcome predictions? / D. Bottigliengo, P. Berchialla, C. Lanera [et al.] // Journal of clinical medicine. - 2019. - Vol. 8, № 6. - Article 865.

166. Third European evidence-based consensus on diagnosis and management of ulcerative colitis. Part 1: Definitions, diagnosis, extra-intestinal manifestations, pregnancy, cancer surveillance, surgery, and ileo-anal pouch disorders / F. Magro, P. Gionchetti, R. Eliakim [et al.] // Journal of Crohn's and colitis. - 2017. - Vol. 11, № 6.

- P. 649-670.

167. Three-dimensional nanoscale nuclear architecture mapping of rectal biopsies detects colorectal neoplasia in patients with inflammatory bowel disease / S. Uttam, J. G. Hashash, J. LaFace [et al.] // Cancer prevention research. - 2019. - Vol. 12, № 8. - P. 527-538.

168. Treatment targets in ulcerative colitis: is it time for all in, including histology? / P. Wetwittayakhlang, L. Lontai, L. Gonczi [et al.] // Journal of clinical medicine. - 2021. - Vol. 10, № 23. - Article 5551.

169. Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota / K. Atarashi, T. Tanoue, K. Oshima [et al.] // Nature. - 2013. -Vol. 500, № 7461. - P. 232-236.

170. Twenty-first century trends in the global epidemiology of pediatric-onset inflammatory bowel disease: systematic review / M. E. Kuenzig, S. G. Fung, L. Marderfeld [et al.] // Gastroenterology. - 2022. - Vol. 162, № 4. - P. 1147-1159.e4.

171. Ulcerative colitis / R. Ungaro, S. Mehandru, P. B. Allen [et al.] // Lancet. -2017. - Vol. 389, № 10080. - P. 1756-1770.

172. Ulcerative colitis as a progressive disease: the forgotten evidence / J. Torres, V. Billioud, D. V. Sachar [et al.] // Inflammatory bowel diseases. - 2012. - Vol. 18, № 7. - P. 1356-1363.

173. Ulcerative colitis in northern Portugal and Galicia in Spain / M. Barreiro-de Acosta, F. Magro, D. Carpio [et al.] // Inflammatory bowel diseases. - 2010. - Vol. 16, № 7. - P. 1227-1238.

174. Ulcerative colitis progression: a retrospective analysis of disease burden using electronic medical records / D. Dahlgren, L. Agreus, J. Stälhammar, P. M. Hellström // Upsala journal of medical sciences. - 2022. - Vol. 127, Article 8833.

175. Ulcerative colitis: Impact of early disease clearance on long-term outcomes - A multicenter cohort study / F. D'Amico, G. Fiorino, V. Solitano [et al.] // United European gastroenterology journal. - 2022. - Vol. 10, № 7. - P. 775-782.

176. Urban-rural environmental exposure during childhood and subsequent risk of inflammatory bowel disease: a meta-analysis / C. Song, J. Yang, W. Ye [et al.] // Expert review of gastroenterology and hepatology. - 2019. - Vol. 13, № 6. - P. 591602.

177. Validated indices for histopathologic activity predict development of colorectal neoplasia in ulcerative colitis / R. K. Pai, D. J. Hartman, J. A. Leighton [et al.] // Journal of Crohn's and colitis. - 2021. - Vol. 15, № 9. - P. 1481-1490.

178. Validation and investigation of the operating characteristics of the ulcerative colitis endoscopic index of severity / D. C. de Jong, M. Löwenberg, I.

Koumoutsos [et al.] // Inflammatory bowel diseases. - 2019. - Vol. 25, № 5. - P. 937944.

179. Vermeire, S. The role of C-reactive protein as an inflammatory marker in gastrointestinal diseases / S. Vermeire, G. Van Assche, P. Rutgeerts // Nature clinical practice. Gastroenterology and hepatology. - 2005. - Vol. 2, № 12. - P. 580-586.

180. Windsor, J. W. Evolving epidemiology of IBD / J. W. Windsor, G. G. Kaplan // Current gastroenterology reports. - 2019. - Vol. 21, № 8. - Article 40.

181. Wu, J. Application of artificial intelligence in gastrointestinal endoscopy / J. Wu, J. Chen, J. Cai // Journal of clinical gastroenterology. - 2021. - Vol. 55, № 2. -P. 110-120.

182. Zuiderveld, K. Contrast limited adaptive histogram equalization / K. Zuiderveld // In: Graphics gems IV / ed. by P. S. Heckbert. - San Diego : Academic press, 1994. - Chapter VIII.5. - P. 474-485.

Таблица А.1 - Карта обследования пациентов

Объем обследования Временные интервалы обследований

1 визит (при поступлении пациента) 3 месяца 6 месяцев 9 месяцев 12 месяцев

Клиническое обследование х х х х х

Клинический анализ крови х х х х х

Биохимический анализ крови* х х х х х

Кал на скрытую кровь х х х х х

Фекальный кальпротектин х х х х х

Видеоколоноскопия/ гибкая сигмоидоскопия х х** х

Морфологическое исследование х х** х

* Примечание - * - аланинаминотрасфераза, аспартатаминотрансфераза, щелочная фосфатаза, гамма-глютамилтранспептидаза, общий белок, альбумин, общий билирубин, креатинин, глюкоза, С-реактивный белок ** - исследование проводится при необходимости

Таблица Б.1 - Классификация тяжести атаки язвенного колита (по индексу Мейо)

Показатель Баллы

0 баллов 1 балл 2 балла 3 балла

Частота стула обычная на 1-2 раза > обычной на 3-4 раза > обычной на 5 раз > обычной

Примеси крови в стуле нет прожилки видимая кровь преимущественно кровь

Эндоскопическая активность норма (ИШ=0) минимальная активность (ИШ=1) умеренная активность (ИШ=2) выраженная активность (ИШ=3)

Общая оценка состояния пациента врачом норма удовлетворительное средней степени тяжести тяжелое

Таблица В.1 - Распределение пациентов в зависимости от заболевания и клинико-анамнестических показателей

Показатели Группы пациентов р V

СРК (п=323) ВЗК (п=683)

Абс. (%) Абс. (%)

Женский пол 229 (70,9) 362 (53,0) <0,001 0,170

Запоры 124 (38,4) 34 (5,0) <0,001 0,429

Отсутствие жидкого стула 125 (38,7) 43 (6,3) <0,001 0,406

Жидкий стул 1-2 р/сут 87 (26,9) 116 (17,0) <0,001 0,116

Жидкий стул 3-4 р/сут 89 (27,6) 247 (36,2) 0,007 0,085

Жидкий стул >5 р/сут 20 (6,2) 273 (40,0) <0,001 0,347

Кровь в стуле 22 (6,8) 446 (65,3) <0,001 0,547

Абдоминальная боль 323 (100,0) 507 (74,2) <0,001 0,264

Ночные симптомы 9 (2,8) 107 (15,7) <0,001 0,188

Снижение веса 75 (23,2) 298 (43,6) <0,001 0,197

Снижение веса на фоне диеты 40 (12,4) 21 (3,1) <0,001 0,182

Отсутствие ВКП 304 (94,1) 453 (66,3) <0,001 0,301

Периферическая артропатия 4 (1,2) 183 (26,6) <0,001 0,306

Спондилоартрит 0 (0,0) 20 (2,9) <0,001 0,098

Поражение кожи 0 (0,0) 19 (2,8) 0,001 0,095

Поражение слизистых 15 (4,6) 52 (7,6) 0,078 -

Поражение глаз 0 (0,0) 6 (0,9) 0,185 -

Поражение органов ЖКТ 0 (0,0) 7 (1,0) 0,104 -

Лихорадка более 37С 22 (6,8) 145 (21,2) <0,001 0,181

Показатели Группы пациентов р V

СРК (п=323) ВЗК (п=683)

Абс. (%) Абс. (%)

Отсутствие ПАП 310 (96,0) 570 (83,5) <0,001 0,177

Анальная трещина 8 (2,5) 41 (6,0) 0,015 0,076

Парапроктит 3 (0,9) 22 (3,2) 0,03 0,069

Перианальный инфильтрат 0 (0,0) 21 (3,1) <0,001 0,100

Параректальные свищи 0 (0,0) 23 (3,4) <0,001 0,105

Стриктуры 0 (0,0) 79 (11,6) <0,001 0,201

Межкишечные свищи 0 (0,0) 20 (2,9) <0,001 0,098

Абсцессы 0 (0,0) 13 (1,9) 0,013 0,079

Хирургическое лечение 4 (1,2) 72 (10,5) <0,001 0,164

Функциональная патология 90,0 (27,9) 59 (8,6) <0,001 0,253

Семейный анамнез аутоиммунных заболеваний 4 (1,2) 36 (5,3) 0,002 0,096

Таблица Г.1 - Взаимосвязь частоты клинико-анамнестических показателей с типом воспалительного заболевания кишечника

Показатели Заболевание р V Крамера

ЯК, п=350 БК, п=333

Абс. (%) Абс. (%)

Женский пол 179 (51,1) 183 (55,0) 0,318 -

Запоры 10 (2,9) 24 (7,2) 0,009 0,1

Отсутствие жидкого стула 21 (6,0) 22 (6,6) 0,744 -

Жидкий стул 1-2 р/сут 44 (12,6) 72 (21,6) 0,002 0,12

Жидкий стул 3-4 р/сут 117 (33,4) 130 (39,0) 0,127 -

Жидкий стул 5 и более р/сут 169 (48,3) 141 (42,3) <0,001 0,174

Кровь в стуле 305 (87,1) 263 (79,0) <0,001 0,470

Ночные симптомы 57 (16,3) 50 (15,0) 0,648 -

Снижение веса 148 (42,3) 150 (45,0) 0,467 -

Снижение веса на фоне диеты 14 (4,0) 7 (2,1) 0,151

Отсутствие ВКП 257 (73,4) 196 (58,9) <0,001 0,154

Периферическая артропатия 77 (22,0) 105 (31,5) 0,005 0,108

Спондилоартрит 5 (1,4) 15 (4,5) 0,022 0,091

Поражение кожи 6 (1,7) 13 (3,9) 0,104 -

Поражение слизистых 13 (3,7) 39 (11,7) <0,001 0,151

Поражение глаз 2 (0,6) 4 (1,2) 0,440 -

Поражение органов ЖКТ 4 (1,1) 3 (0,9) 1,00 -

Лихорадка более 37С 59 (16,9) 86 (25,8) 0,004 0,11

Показатели Заболевание р V Крамера

ЯК, п=350 БК, п=333

Абс. (%) Абс. (%)

Анальная трещина 6 (1,7) 35 (10,5) <0,001 0,185

Отсутствие ПАП 341 (97,4) 229 (68,8) <0,001 0,386

Парапроктит 2 (0,6) 20 (6,0) <0,001 0,154

Перианальный инфильтрат 0 (0,0) 21 (6,3) <0,001 0,183

Параректальные свищи 0 (0,0) 23 (6,9) <0,001 0,191

Стриктуры 0 (0,0) 79 (23,7) <0,001 0,371

Межкишечные свищи 1 (0,3) 19 (5,7) <0,001 0,161

Абсцессы 0 (0,0) 13 (3,9) <0,001 0,143

Хирургическое лечение 5 (1,4) 67 (20,1) <0,001 0,304

Функциональная патология 31 (8,9) 28 (8,4) 0,835

Семейный анамнез аутоиммунных заболеваний 20 (5,7) 16 (4,8) 0,595

Таблица Д.1 - Взаимосвязь частоты случаев клинической ремиссии через 12

месяцев лечения с клиническими показателями

Фактор Частота случаев клинической ремиссии через 12 месяцев Р V Крамера

Наличие фактора Отсутствие фактора

Абс.т % Абс.т %

Проспективная группа 45/70 64,3 25/58 43,1 0,017 0,212

Среднетяжелая атака исходно 47/96 49,0 23/32 71,9 0,024 0,199

Стул на 5 и более раз больше нормы исходно 22/52 42,3 48/76 63,2 0,020 0,206

Терапия 5-АСК исходно 21/43 48,8 49/85 57,5 0,344 -

Комбинированная терапия 5-АСК исходно 43/75 57,3 27/53 50,9 0,474 -

Клиническая ремиссия через 3 месяца 48/77 62,3 22/51 43,1 0,033 0,189

Среднетяжелая атака через 3 месяца 11/31 35,5 59/97 60,8 0,014 0,218

Нормальный стул по Мейо через 3 месяца 40/63 63,5 30/65 46,2 0,049 0,174

Стероидозависимость через 3 месяца 3/14 21,4 67/114 58,8 0,010 0,234

Фактор Частота случаев клинической ремиссии через 12 месяцев Р V Крамера

Наличие фактора Отсутствие фактора

Абс.т % Абс.т %

Стул на 5 и более раз больше нормы через 3 месяца 2/14 14,3 68/114 59,6 0,001 0,284

Потребность в ГКС на фоне монотерапии 5-АСК через 3 месяца 2/11 18,2 68/117 58,1 0,023 0,225

Клиническая ремиссия через 6 месяцев 52/77 67,5 18/51 35,3 <0,001 0,317

Нормальная частота стула через 6 месяцев 44/61 72,1 26/67 38,8 <0,001 0,334

Стул через 3-4 раза более нормы через 6 месяцев 3/12 25,0 67/116 57,8 0,036 0,192

Кровь в стуле через 6 месяцев 15/44 34,1 55/84 65,5 0,001 0,299

Прожилки крови в стуле через 6 месяцев 12/35 34,3 58/93 62,4 0,004 0,251

Стероидозависимость через 6 месяцев 8/23 34,8 62/105 59,0 0,034 0,187

ИШ = 0 баллов через 6 месяцев 21/25 84,0 46/97 47,4 0,001 0,297

ИШ = 2 балла через 6 месяцев 19/48 39,6 48/74 64,9 0,006 0,248

Фактор Частота случаев клинической ремиссии через 12 месяцев Р V Крамера

Наличие фактора Отсутствие фактора

Абс.т % Абс.т %

Гистологическая ремиссия через 6 месяцев 28/36 77,8 29/55 52,7 0,016 0,253

Положительный результат кала на скрытую кровь через 6 месяцев 23/53 43,4 41/59 69,5 0,005 0,263

Деформация крипт через 6 месяцев 21/44 47,7 36/47 76,6 0,004 0,298

Пероральная терапия препаратами 5-АСК 17/42 40,5 53/86 61,6 0,024 0,200

Комбинированная терапия 5-АСК через 6 месяцев 43/71 60,6 27/57 47,5 0,136 -

Преднизолон через 6 месяцев 9/26 34,6 61/102 59,8 0,021 0,204

2 госпитализации за текущий год 20/27 74,1 50/101 49,5 0,023 0,201

Примечание - N - число наблюдений

Таблица Е.1 - Взаимосвязь частоты новых случаев развития стероидозависимости

через 12 месяцев в зависимости от клинических параметров

Фактор Частота новых случаев стероидозависимости через 12 месяцев лечения р V Крамера

Наличие Фактора Отсутствие фактора

Абс.т % Абс.т %

Проспективная группа 7 28 63 103 0,003 0,264

Наличие ВКП исходно 1/25 4,0 24/103 23,3 0,027 0,193

Спонтанная ранимость слизистой исходно 6/12 50,0 18/115 15,7 0,011 0,257

Комбинированная терапия 5-АСК исходно 6/55 10,9 19/73 26,0 0,033 0,189

Потребность в назначении ГКС на фоне монотерапии 5-АСК 8/21 38,1 17/107 15,9 0,032 0,207

Потребность в назначении ГКС на фоне комбинированной терапии 5-АСК 9/15 60,0 16/113 14,2 <0,001 0,372

Клиническая ремиссия через 3 месяца 7/77 9,1 18/51 35,3 <0,001 0,324

Среднетяжелая атака через 3 месяца 15/31 48,4 10/97 10,3 <0,001 0,411

Фактор Частота новых случаев стероидозависимости через 12 месяцев лечения Р V Крамера

Наличие фактора Отсутствие фактора

Абс.т % Абс.т %

Тяжелая атака через 3 месяца 2/2 100,0 23/126 18,3 0,037 0,256

Утяжеление атаки через 3 месяца 3/3 100,0 22/125 17,6 0,007 0,314

Нормальная частота стула через 3 месяца 4/63 6,3 21/65 32,3 <0,001 0,327

Стул на 5 и более раз чаще нормы через 3 месяца 8/14 57,1 17/114 14,9 0,001 0,332

Кровь в стуле через 3 месяца 17/45 37,8 8/83 9,6 <0,001 0,339

Видимая кровь через 3 месяца 9/13 69,2 16/115 13,9 <0,001 0,421

Кишечное осложнение через 3 месяца 2/2 100,0 23/126 18,3 0,037 0,245

Положительный результат кала на скрытую кровь через 3 месяца 16/44 36,4 6/71 8,5 <0,001 0,345

Фактор Частота новых случаев стероидозависимости через 12 месяцев лечения Р V Крамера

Наличие фактора Отсутствие фактора

Абс./N % Абс./N %

Потребность в назначении ГКС на фоне комбинированной терапии 5-АСК через 3 месяца 8/13 61,5 17/115 14,8 <0,001 0,356

Среднетяжелая атака через 6 месяцев 14/24 58,3 11/104 10,6 <0,001 0,470

Тяжелая атака через 6 месяцев 3/4 75,0 22/124 17,7 0,023 0,251

Увеличение тяжести через 6 месяцев 4/5 80,0 21/123 17,1 0,005 0,308

Клиническая ремиссия через 6 месяцев 5/77 6,5 20/51 39,2 <0,001 0,404

Нормальная частота стула через 6 месяцев 3/61 4,9 22/67 32,8 <0,001 0,352

Стул на 3-4 раза чаще нормы через 6 месяцев 6/12 50,0 19/116 16,4 0,013 0,247

Стул на 5 и более раз чаще нормы через 6 месяцев 10/15 66,7 15/113 13,3 <0,001 0,433

Фактор Частота новых случаев стероидозависимости через 12 месяцев лечения р V Крамера

Наличие фактора Отсутствие фактора

Абс.т % Абс.т %

Слизь в стуле через 6 месяцев 13/37 35,1 12/91 13,2 0,007 0,251

Кровь в стуле 6 месяцев 17/44 38,6 8/84 9,5 <0,001 0,349

Видимая кровь в стуле через 6 месяцев 6/9 66,7 19/119 16,0 0,002 0,327

ВКП через 6 месяцев 10/75 13,3 15/53 28,3 0,035 0,186

Монотерапия 5-АСК через 6 месяцев 13/42 31,0 12/86 14,0 0,032 0,201

ГКС через 6 месяцев 17/26 65,4 8/102 7,8 <0,001 0,584

Положительный результат кала на скрытую кровь через 6 месяцев 17/53 32,1 6/59 10,2 0,004 0,271

Индекс Шредера = 3 балла через 6 месяцев 6/10 60,0 19/112 17,0 0,005 0,292

Эрозии слизистой толстой кишки через 6 месяцев 18/58 31,0 7/64 10,9 0,006 0,249

Контактная ранимость через 6 месяцев 18/44 40,9 7/78 9,0 <0,001 0,380

Фактор Частота новых случаев стероидозависимости через 12 месяцев лечения р V Крамера

Наличие фактора Отсутствие фактора

Абс.т % Абс.т %

Язвы слизистой через 6 месяцев 4/5 80,0 21/117 17,9 0,006 0,305

Гистологическая ремиссия через 6 месяцев 2/36 5,6 14/55 25,5 0,022 0,256

Крипт-абсцессы через 6 месяцев 7/19 36,8 9/72 12,5 0,036 0,260

Монотерапия препарами 5-АСК через 6 месяцев 13/42 31,0 12/86 14,0 0,032 0,201

Терапия системными ГКС через 6 месяцев 17/26 65,4 8/102 7,8 <0,001 0,584

Отсутствие госпитализации за текущий год 4/55 7,3 21/73 28,8 0,002 0,268

3 госпитализации и более за текущий год 6/8 75,0 19/120 15,8 0,001 0,361

Примечание - N - число наблюдений

Таблица Ж.1 - Взаимосвязь частоты эндоскопической ремиссии через 12 месяцев

терапии в зависимости от клинико-анамнестических показателей

Фактор Частота эндоскопической ремиссии через 12 месяцев терапии р V Крамера

Наличие фактора Отсутствие фактора

Абс.т % Абс.т %

Включение в проспективную группу 26/35 74,3 9/35 25,7 0,006 0,242

Нормальная частота стула на момент включения 8/12 66,7 27/116 23,3 0,003 0,284

5-АСК ректально исходно 4/6 66,7 31/122 25,4 0,047 0,196

Наличие клинической ремиссии через 3 месяца 29/77 37,7 6/51 11,8 0,001 0,284

Нормальная частота стула через 3 месяца 26/63 41,5 9/65 13,8 0,001 0,308

Кровь в стуле через 3 месяца 5/45 11,1 30/83 36,1 0,002 0,268

Прожилки крови в стуле через 3 месяца 3/30 10,0 32/98 32,7 0,018 0,215

5-АСК ректально через 3 месяца 5/7 71,4 30/121 24,8 0,016 0,238

Фактор Частота эндоскопической ремиссии через 12 месяцев терапии р V Крамера

Наличие фактора Отсутствие фактора

Абс.т % Абс.т %

Положительный результат кала на скрытую кровь через 3 месяца 4/44 9,1 28/71 39,4 <0,001 0,329

Потребность в ГКС на фоне монотерапии 5-АСК через 3 месяца 0/11 0,0 35/117 29,9 0,035 0,188

Среднетяжелая атака через 6 месяцев 1/24 4,2 34/104 32,7 0,004 0,250

Наличие клинической ремиссии через 6 месяцев 30/77 39,0 5/51 9,8 <0,001 0,320

Нормальная частота стула через 6 месяцев 26/61 42,6 9/67 13,4 <0,001 0,327

Стул на 5 и более раз чаще нормы через 6 месяцев 0/15 0,0 35/113 31,0 0,011 0,224

Наличие ВКП через 6 месяцев 26/75 34,7 9/53 17,0 0,027 0,195

Кал на скрытую кровь через 6 месяцев 7/53 13,2 25/59 42,4 0,001 0,322