Применение тофацитиниба в качестве терапии «спасения» у пациентов с тяжелой гормонорезистентной формой язвенного колита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Подольская Дарья Владимировна

• Подольская Дарья Владимировна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Подольская Дарья Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННАЯ КОНЦЕПЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Язвенный колит: клиническая характеристика, диагностика, тактика ведения

1.2. Сверхтяжелая атака язвенного колита. Клинические особенности и тактика ведения

1.3. «Терапия спасения» сверхтяжелой атаки язвенного колита. Современное состояние проблемы

1.3.1. Вторая линия терапии: инфликсимаб и циклоспорин

1.3.2. Циклоспорин: эффективность и профиль безопасности

1.3.3 Инфликсимаб: эффективность и профиль безопасности

1.4. Новые возможности «терапии спасения» сверхтяжелой атаки язвенного колита

Глава 2. ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Дизайн проводимого исследования

2.2. Характеристика пациентов

2.3. Методы исследования

2.3.1. Лабораторные методы исследования

2.3.2. Инструментальные методы исследования

2.4. Проводимая терапия

2.5. Параметры, анализируемые в качестве предикторов неэффективности тофацитиниба или инфликсимаба при проведении терапии «спасения»

2.6. Статистический анализ

Глава 3. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ТЕРАПИИ «СПАСЕНИЯ» ТОФАЦИТИНИБОМ И ИНФЛИКСИМАБОМ

3.1. Эффективность и безопасность применения тофацитиниба и инфликсимаба

3.2. Анализ факторов риска неэффективности проводимой терапии

3.3. Клинические наблюдения

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы

Практические рекомендации

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение тофацитиниба в качестве терапии «спасения» у пациентов с тяжелой гормонорезистентной формой язвенного колита»

Актуальность темы исследования

Несмотря на значительные успехи в терапии язвенного колита (ЯК), расширение наших знаний о патогенезе ЯК, появление новых биологических препаратов, остается группа пациентов, которые устойчивы к общепринятым в настоящее время подходам лечения. Цель лечения данного заболевания направлена на контроль хронического воспаления, предотвращение прогрессирования заболевания, индукцию клинической, лабораторной и эндоскопической ремиссии [97]. Тяжелая атака ЯК, а также сверхтяжелая атака в современном мире остаются часто неразрешимой задачей. В настоящее время даже в специализированных центрах воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) тяжелая или сверхтяжелая атака является показанием к госпитализации в стационарные условия для постоянного мониторирования состояния пациента, а также незамедлительного принятия решения о выборе интенсивного консервативного или хирургического лечения. Даже в эпоху доступности и разнообразия биологических препаратов нередко встречаются первичная и вторичная неэффективность проводимой терапии. Это подчеркивает необходимость дальнейшего повышения эффективности терапии с хорошим профилем безопасности, учитывая длительность применения препаратов. За последние два десятилетия внедрение в терапию ингибиторов фактора некроза опухоли (ФНО) значительно улучшило результаты лечения среднетяжелой и тяжелой форм ЯК [21].

В настоящее время основой для лечения гормонорезистентной формы ЯК являются «ингибиторы фактора некроза опухоли (анти-ФНО)». Инфликсимаб был первым биологическим препаратом, одобренным для лечения, ЯК, который на сегодняшний момент является единственным биологическим препаратом для использования в качестве терапии «спасения». Однако, учитывая его биохимическую структуру, имеется высокий риск развития нейтрализующих антител (частота 10-20%), что может привести к потере эффективности и реакциям гиперчувствительности [59].

Отсутствие ответа на терапию достигает 50%, а кумулятивная частота рецидивов достигает 67-83% через 10 лет [60]. Это приводит к необходимости более частого использования глюкокортикостероидов, имеющих ограниченные терапевтические возможности, а также высокий риск развития осложнений. Благодаря лучшему пониманию патофизиологии воспалительных заболеваний кишечника и вариабельности или потере клинического ответа на предыдущие терапевтические варианты были разработаны новые препараты. Группа препаратов направлена на улучшение показателей ответа на лечение с более безопасным профилем и меньшим показателем побочных эффектов. Одной из таких терапевтических опций являются ингибиторы янус-киназы, которые представляют собой низкомолекулярные синтетические препараты. Ингибиторы янус-киназы отличаются простотой введения, быстрым началом действия, коротким периодом полувыведения и отсутствием иммуногенности по сравнению с их биологическими аналогами [75].

Известна высокая эффективность применения тофацитиниба при среднетяжелой и тяжелой атаках ЯК. Вместе с тем имеется небольшое количество исследований применения данного препарата у пациентов со сверхтяжелой атакой ЯК. Принимая во внимание быстроту начала действия тофацитиниба, возникла необходимость более детального изучения возможности его применения в качестве терапии «спасения».

Степень разработанности темы исследования

На сегодняшний момент доказана эффективность применения тофацитиниба при среднетяжелой и тяжелой атаке ЯК, однако его возможное применение в качестве второй линии терапии у гормонорезистентной тяжелой формы ЯК не изучено. В российских публикациях нет данных о применении тофацитиниба в качестве терапии «спасения», при анализе европейских публикаций результаты проанализированных данных демонстрируют наличие серии случаев и систематических анализов, которые говорят о успешном его применении в небольших группах, однако требуется проведение более масштабных исследований. Немногочисленность научных работ не позволяет

выработать и определить алгоритм возможного применения тофацитиниба в качестве терапии «спасения». Полученные в рамках данной работы результаты могут стать предпосылкой к расширению терапевтических возможностей по лечению тяжелых пациентов с ЯК.

Цель исследования - повышение эффективности терапии «спасения» у пациентов с тяжелой атакой гормонорезистентной формы язвенного колита.

Задачи исследования

1. Провести сравнительную оценку клинической эффективности тофацитиниба и инфликсимаба у пациентов с тяжелой атакой гормонорезистентной формы язвенного колита в качестве терапии «спасения» по основным точкам наблюдения: сроки достижения клинического ответа, клинической ремиссии, эндоскопической ремиссии, риски развития рецидива.

2. Сравнить динамику клинически значимых общеклинических и биохимических лабораторных показателей при проведении терапии тофацитинибом и инфликсимабом у пациентов с тяжелой атакой гормонорезистентной формы язвенного колита.

3. Установить частоту хирургических вмешательств при проведении терапии «спасения» тофацитинибом и инфликсимабом у пациентов с тяжелой атакой язвенного колита.

4. Выявить предикторы неэффективности терапии тофацитинибом и инфликсимабом при тяжелой гормонорезистентной форме язвенного колита в качестве терапии «спасения».

Научная новизна исследования

Впервые проведено проспективное рандомизированное исследование эффективности тофацитиниба в сравнении с инфликсимабом в качестве терапии «спасения» у пациентов с гормональной резистентностью при тяжелой гормонорезистентной форме язвенного колита.

Проведена сравнительная оценка безопасности тофацитиниба и инфликсимаба у пациентов с тяжелой гормонорезистентной формой язвенного колита.

Установлено, что тофацитиниб, как и инфликсимаб, столь же эффективен и безопасен в качестве терапии «спасения» у пациентов с тяжелой гормонорезистентной формой язвенного колита.

Проведен сбор и оценка демографических, клинических и эндоскопических параметров у пациентов с тяжелой атакой язвенного колита на фоне проводимой терапии тофацитинибом с целью выявления предикторов неэффективности терапии.

Теоретическая и практическая значимость работы

В настоящем исследовании изучена эффективность и безопасность тофацитиниба в качестве второй линии терапии или терапии «спасения» у пациентов с тяжелой атакой гормонорезистентной формы язвенного колита.

Установлено, что длительность заболевания более 7 лет повышает риск неэффективности лекарственной терапии и высокой вероятности хирургического вмешательства.

Результаты проведенного исследования позволили внедрить применение тофацитиниба в клиническую практику по ведению пациентов с тяжелой гормонорезистентной формой язвенного колита.

Установлено, что проведение терапии тофацитинибом в качестве терапии «спасения» способствуют достижению клинической, лабораторной и эндоскопической ремиссии.

Методология и методы исследования

В проведенном сравнительном рандомизированном исследовании предложены новые возможности применения препарата для расширения возможностей и повышения эффективности терапии у пациентов с тяжелой атакой гормонорезистентной формы язвенного колита.

Объект исследования: пациенты с тяжелой атакой гормонорезистентной формы язвенного колита.

Предмет исследования: использованы клинические показатели, лабораторные и эндоскопические методы исследования.

Исследование проводилось на базе ФГБУ «НМИЦ колопроктологии имени А. Н. Рыжих» Минздрава России.

Для проведения статистического анализа полученной информации использовались современные методы: параметрическая и непараметрическая статистика, корреляционный анализ, бинарная логистическая регрессия, а также были применены критерии соответствия %2 (хи-квадрат) Пирсона, критерий Стьюдента, Манна - Уитни.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Установлено, что тофацитиниб столь же эффективен в качестве терапии «спасения» у пациентов с тяжелой атакой гормонорезистентной формы язвенного колита, как и инфликсимаб.

2. Тофацитиниб, так же, как и инфликсимаб, эффективен в поддержании клинико-эндоскопической ремиссии у пациентов с тяжелой атакой гормонорезистентной формы язвенного колита.

3. Продемонстрирован высокий профиль безопасности применения тофацитиниба у пациентов с тяжелой атакой гормонорезистентной формы язвенного колита.

4. Длительность заболевания более 7 лет является предиктором неэффективности проводимой терапии, в том числе тофацитинибом.

Апробация диссертации

Диссертационное исследование одобрено локальным независимым этическим комитетом ФГБУ НМИЦ колопроктологии имени А. Н. Рыжих Минздрава России от 20.12.2019.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научной конференции сотрудников ФГБУ НМИЦ колопроктологии имени А. Н. Рыжих Минздрава России от 22.12.2022.

Публикации и участие в научных конференциях

Предварительные результаты исследования, основные положения диссертационной работы, материалы и результаты доложены на «Российском колопроктологическом форуме» (г. Самара, 2019 г.)» ; на Всероссийской научно-

практической конференции с международным участием «Левитановские чтения» (г. Москва, 2020 г.) ; на 28-й Объединенной Европейской гастроэнтерологической неделе (2020 г.).

По теме диссертации опубликовано 3 работы в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов кандидатских и докторских диссертаций:

1. Подольская, Д. В. Эффективность тофацитиниба в качестве «терапии спасения» у пациентов с язвенным колитом тяжелой степени / Д. В. Подольская, М. В. Шапина, Т. А. Баранова, И. А. Тишаева, Т. Л. Александров, О. В. Князев, Б. А. Нанаева. - Б01 10.33878/2073-7556-2021-20-3-43-50 // Колопроктология. -2021. - 20(3). - Р. 43-50.

2. Александров, Т. Л. Влияние цитомегаловирусной инфекции на течение язвенного колита средней и тяжелой степени / Т. Л. Александров, Б. А. Нанаева, Т. А. Баранова, И. А. Тишаева, Д. В. Подольская, Е. С. Педа, О. В. Князев, М. В. Шапина. - Б01 10.33878/2073-7556-2021-20-3-28-34 // Колопроктология. - 2021.-№ 20 (3). - С. 28-34.

3. Князев, О. В. Эффективность и безопасность тофацитиниба при язвенном колите средней и тяжелой степени в реальной клинической практике. 3 года наблюдения / А. В. Каграманова, А. А. Лищинская, И. А. Ли, Д. В. Подольская, Т. В. Шкурко, Б. А. Нанаева, Т. Л. Александров, Т. А. Баранова, М. Ю. Звяглова, А. И. Парфенов. - Б01 10.21518/2079-701Х-2021-15-20-2 // Медицинский Совет. -2021. - № 15. - С. 20-29.

Личный вклад соискателя

Соискателем сформулированы цели и задачи, определен дизайн исследования. Диссертант самостоятельно проводил отбор пациентов, мониторировал пациентов на амбулаторных и стационарных этапах. Соискателем изучил все анамнестические и демографические данные, оценивал клинически значимые показатели и последствия применения терапии, проведен самостоятельно выполнен статистический анализ всех полученных данных. Кроме того, сформулированы и изложены практические рекомендации.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав, выводов и практических рекомендациях, списка литературы. Данные исследования изложены на 1 16 страницах печатного текста. Библиографический список включает 107 наименований, из них 10 - отечественных, 97 - зарубежных. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 19 рисунками.

Глава 1. СОВРЕМЕННАЯ КОНЦЕПЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Язвенный колит: клиническая характеристика, диагностика,

тактика ведения

Язвенный колит (ЯК) является хроническим воспалительным заболеванием кишечника, которое поражает слизистую оболочку толстой кишки. Заболевание дебютирует преимущественно в молодом возрасте и на сегодняшний момент не имеет терапевтических возможностей для полного излечения [98].

ЯК относится к группе тяжелых заболеваний, учитывая рецидивирующее течение, возникновение частых осложнений и неблагоприятный прогноз [5].

Несмотря на большое количество гипотез возникновения данного заболевания, этиология остается неизвестной. На сегодняшний момент предполагается вклад факторов окружающей среды, которые повышают риски развития ЯК. Начало заболевания связывают с нарушения барьерной функции слизистой оболочки кишки, изменением баланса микробиоты кишечника, которые стимулируют чрезмерный иммунный ответ.

В настоящее время продолжается активное изучение влияния генетических факторов. Идентифицировано 260 локусов, ассоциированных с возможным участием в возникновении ВЗК. Из них 163 локуса являются общими и для ЯК, и для БК [58]. Важно подчеркнуть, что генами, расположенными в этих участках ДНК, кодируются белки, участвующие как во врожденных, так и приобретенных иммунных реакциях. В равной мере это относится к механизмам возникновения и других аутоиммунных заболеваний, таких как целиакия, болезнь Бехтерева, ревматоидный артрит (РА), псориаз и пр. Однако в настоящее время такого рода механизмы возникновения ЯК возможно обнаружить менее чем в 19% наблюдений [19].

Известно, что передача сигналов JAK-STAT важна для регуляции и модуляции иммунного ответа. Генетические исследования продемонстрировали, что однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в цитокинах (IL-12B), рецепторах цитокинов (IL-23R), JAK (JAK2, TYK2) и белках STAT (STAT3) связаны с повышенным риском развития ВЗК [12, 22].

В равной мере было обнаружено, что ключевые члены сигнального пути JAK-STAT играют роль в патогенезе колита посредством регуляции оси IL-12/IL-23, а также в поддержании гомеостаза кишечника и снижении активности заболевания [51, 56]. Эти исследования выявили несколько важных компонентов пути JAK-STAT, которые необходимы для баланса иммунных медиаторов.

По данным литературы за период с 2012 г. по 2015 г. показания к госпитализации пациентов с ЯК возросли на 31,7% [7], что, прежде всего, связано с ростом заболеваемости ЯК и, наиболее вероятно. обусловлено различными внешними факторами [66]. Так, например, растет число лиц с манифестацией ЯК после отказа от курения, что может свидетельствовать о расширении групп риска заболеваемости ЯК. Противовоспалительный эффект, вызываемый курением, опосредован монооксидом углерода [95]. Следовательно, как и при многих других многофакторных заболеваниях, многочисленные внешние факторы приводят к развитию ЯК и влияют на последующее его течение и тяжесть заболевания [58].

На сегодняшний момент, согласно «Монреальской классификации по протяженности поражения, язвенный колит разделяется на проктит (ограниченное поражение прямой кишки), левосторонний колит (поражение распространяется до левого изгиба ободочной кишки), и тотальный колит (включая субтотальный колит и ретроградный илеит в том числе)» [88].

Для оценки тяжести настоящего обострения и выбора правильной тактики ведения пациента используются критерии Truelove - Witts, которые применяются в реальной практической работе, и индекс Мейо (индекс активности ЯК, DAI), используемый в клинических испытаниях [96].

Целью терапии ЯК является достижение заживления слизистой оболочки, которое подтверждается отсутствием активного воспаления по данным эндоскопического исследования. Появление значительного количества данных о достижении отсутствия признаков гистологического воспаления, может выступать маркером продолжительности ремиссии ЯК и риска развития рецидива, хотя в настоящий момент понятие гистологической ремиссии неоднозначно [104].

Также выделяется классификация ЯК «по ответу на гормональную терапию, так как данное состояние определяет дальнейшее ведение пациента и определяет возможности консервативной терапии:

1. Гормональная резистентность:

- в случае тяжелой атаки - отсутствие положительной динамики со стороны клинических и лабораторных показателей, несмотря на применение системных ГКС в дозе, эквивалентной 2 мг/кг массы тела преднизолона в сутки, в течение более чем 7 дней ;

- в случае среднетяжелой атаки - сохранение активности заболевания при пероральном приеме ГКС в дозе, эквивалентной 1 мг/кг массы тела преднизолона, в течение 2 недель.

2. Гормональная зависимость:

- увеличение активности болезни, возникшее при уменьшении дозы ГКС после достижения исходного улучшения в течение 3 месяцев от начала лечения ;

- возникновение рецидива болезни в течение 3 месяцев после окончания лечения ГКС».

У каждого пятого пациента в течение жизни развивается, по крайней мере, одно тяжелое обострение, требующее госпитализации, каждому 10-му требуется хирургическое вмешательство при тяжелой атаке [4, 30]. Тяжелая атака язвенного колита является жизнеугрожающим состоянием, риск возникновения которой в течение жизни составляет от 15% до 25% [65]. Несмотря на высокую эффективность консервативной терапии, частота колэктомии у пациентов с тяжелой атакой язвенного колита колеблется от 50 до 62% на протяжении 3 лет [11]. Тяжелая атака устанавливается в соответствии с критериями Truelove и Witts, включающими частоту жидкого стула более 5-6 раз в сутки с примесью крови в каждой порции, с признаками системной эндотоксемии, такими как повышение температуры тела более 37,8 °C, снижение уровня гемоглобина ниже 105 г/л, повышение уровня СОЭ более 30 мм/ч, также наличие метаболических нарушений [96].

Принимая во внимания данные характеристики, пациенты такой категории нуждаются в тщательном мониторировании и своевременном адекватном лечении. Перед проведением консервативной терапии у этих пациентов необходимо исключение сопутствующего инфекционного процесса, в частности с помощью ИФА кала на токсины А и В С1. Difficile и биопсия слизистой оболочки толстой кишки для выявления ЦМВ-инфекции.

По данным ретроспективных и проспективных исследований, в которых проводилась оценка воздействия клостридиальной инфекции на течение ВЗК, выявлено неблагоприятное воздействие на клиническое течение ЯК [44]. Было проведено проспективное когортное исследование, включающее 126 пациентов с язвенным колитом. Данные пациенты были разделены на две подгруппы, в зависимости от наличия ЦМВ-инфекции, при этом сопоставимы по характеристикам. ЦМВ был выявлен у 51 (40,5%) пациента, проводимая противовирусная терапия была эффективна в 60% наблюдений. В группе с положительным ответом на терапию отсутствовала необходимость в хирургическом вмешательстве, в отличие от группы с отрицательным ответом, в которой оперативное лечение проведено у 8 (15,8%) из 51 человек. Таким образом, ЦМВ-инфекция увеличивает риск развития гормональной резистентности у пациентов с тяжелой атакой [1].

ЦМВ-ассоциированный колит может имитировать симптоматическую картину истинного рецидива ЯК и являться причиной неэффективности лечения у 10% пациентов, имеющих резистентность к проводимой терапии [23]. В выборе оптимальной лечебной тактики особое значение имеет эндоскопическая оценка состояния слизистой оболочки толстой кишки. В ретроспективном исследовании проводилась оценка корреляции эндоскопической картины с исходами терапии [23]. Включено 89 пациентов с тяжелой атакой ЯК, которым проведена оценка эндоскопического индекса, включающего отсутствие сосудистого рисунка, наличие контактной и спонтанной кровоточивости, определение и оценка размера и глубины язв. Пациенты были разделены на категории: необходимость хирургического вмешательства, необходимость назначения биологической

терапии. Продолжительность наблюдение составила в среднем 13 месяцев. В общей сложности. 36 пациентов (около 40%) нуждались в проведении биологической терапии.

По данным ретроспективного исследования Ачкасова С. И. и соавторов, опубликованного в 2020 г., при сочетании обширных язв с «островками слизистой оболочки толстой кишки», с уровнем альбумина ниже 31 г/л и уровня гемоглобина менее 107 г/л, риск колэктомии составляет 100% [2].

Выбор консервативной терапии или хирургического вмешательства должен проводиться с привлечением гастроэнтерологов, колопроктологов и индивидуален для каждого пациента, основываясь на клинических, лабораторных и эндоскопических показателях. Европейские и отечественные клинические рекомендации определяют положительный ответ на проводимую терапию как снижение эндоскопического индекса> 30% [5, 92].

Принятие решения о пролонгировании проводимой терапии при отсутствии положительного эффекта может увеличивать риск послеоперационных осложнений, а также смертности [72]. Риск колэктомии коррелирует с протяженностью поражения, так, риск хирургического вмешательства при тотальном поражении составляет около 40%, при левостороннем и дистальном поражениях - 5% и 2%, соответственно [53]. Согласно клиническим рекомендациям, назначение гормональной терапии преднизолоном в/в в дозе 2 мг/кг при лечении тяжелой атаки язвенного колита является первой линией терапии. Впервые системная гормональная терапия была представлена в знаковом исследования Truelove и Witts. Применение ГКС снизило смертность у пациентов с тяжелой формой язвенного колита с 30% до 1% [45]. При отсутствии положительного эффекта на проводимую гормональную терапию и отсутствии адекватной смены терапии риск колэктомии у данной категории пациентов достигает 85% [26]. Многие исследования показали, что длительность гормональной терапии для оценки эффективности составляет 3-5 дней.

Использование прогностической модели оценки эффективности консервативной терапии должно проводиться при поступлении в стационар с

целью определения дальнейшей тактики лечения. В частности, язвенный колит с поражением проксимальнее левого изгиба ободочной кишки является предиктором неэффективности ГКС [41]. Проспективное исследование показало, что самый высокий риск колэктомии наблюдался в группе пациентов, у которых тяжелая атака характеризовалась тремя и более критериями Truelove - Witts [26].

Итальянское проспективное исследование продемонстрировало, что повышение значения СОЭ выше 75 мм/ч в сочетании с фебрильной температурой тела связаны с повышением риска колэктомии в 4,6 и 8,8 раз соответственно [13]. На основе исследования шотландской когорты, включавшей 167 пациентов, G. Ho и соавторы разработали шкалу для отбора пациентов ЯК для проведения второй линии медикаментозной терапии или хирургического лечения. Для оценки состояние пациента и ответа на ГКС были использованы такие значимые критерии, как частоты стула на 3-и сутки, уровень сывороточного альбумина и наличие признаков дилатации ободочной кишки [41] (Таблица 1).

Таблица 1 - Шкала Ш G. для прогнозирования развития гормональной резистентности [41]

Оцениваемые показатели на 3-5-й день Значение Балл

< 4 0

Средняя частота стула 4-6 1

6-9 2

> 9 3

Расширение ободочной кишки Есть 4

Нет 0

Альбумин (г/л) < 30 1

Суммарный балл от 0 до 1: низкий риск развития гормональной резистентности.

Суммарный балл от 2 до 3: средний риск развития гормональной резистентности.

Суммарный балл более 4: высокий риск развития гормональной резистентности.

Проведен статистический анализ значимых колебаний, которые включали частоту стула на 3-й день гормональной терапии, уровень сывороточного альбумина и наличие расширения ободочной кишки. В итоге было выявлено, что наличие частоты дефекации от 6 до 9 раз в сочетании с гипоальбуминемией являлось предиктором неэффективности гормональной терапии.

Гипоальбуминемия коррелировала с худшими результатами еще в одном исследовании, в котором приняло участие 39 пациентов с тяжелой гормонорезистентной формой язвенного колита. Уровень альбумина ниже 34 на 3-й день гормональной терапии повышал риск колэктомии [41].

Проводилось также исследование по измерению фекальных маркеров, таких как фекальный кальпротектин. Однако полезность его использования по сравнению с клиническо-лабораторным мониторированием неоднозначна, поскольку он является общим показателем воспаления, не имея специфичности для определенного процесса. В то же время в качестве маркера ответа на лечение во время гормональной терапии фекальный кальпротектин может использоваться для оценки степени стихания активности воспалительного процесса [41].

При выявлении гормональной резистентности во время лечения или высоком уровне прогноза неэффективности гормональной терапии согласно критериям, рекомендован переход на вторую линию терапии или обсуждение необходимость хирургического вмешательства [41].

Внедрение генно-инженерных биологических препаратов в терапию «спасения» предоставила альтернативу для таких пациентов.

1.2. Сверхтяжелая атака язвенного колита.

Клинические особенности и тактика ведения

Понятие сверхтяжелой атаки ЯК введено в клиническую практику относительно недавно. В российских клинических рекомендациях выделена сверхтяжелая или крайне тяжелая атака ЯК, характеризующаяся большей частотой и суточным объемом стула, тяжелой гипопротеинемией, гипоальбуминемией, прогрессирующей анемией, высоким уровнем С-реактивного белка, образованием

обширных язв до мышечной оболочки с небольшими островками слизистой оболочки [5]. Однозначно, данное состояние сопряжено с большим риском развития осложнений, а также выполнения хирургического вмешательства [2]. В иностранной литературе данное состояние определено как «острый тяжелый ЯК». При этом стоит отметить, что в иностранных публикациях в термин «острый тяжелый ЯК» или acute severe ulcerative colitis (ASUC) вкладывается понятие манифестации ЯК с тяжелыми клиническими проявлениями [20].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Подольская Дарья Владимировна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александров, Т. Л. Влияние цитомегаловирусной инфекции на течение язвенного колита средней и тяжелой степени / Т. Л. Александров, Б. А. Нанаева, Т. А. Баранова [и др.]. - DOI 10.33878/2073-7556-2021-20-3-28-34 // Колопроктология. - 2021. - № 3 (20). - С. 28-34.

2. Ачкасов, С. И. Предикторы колэктомии у пациентов со сверхтяжелым язвенным колитом / С. И. Ачкасов, М. В. Шапина, В. В. Веселов [и др.]. - DOI 10.33878/2073-7556-2020-19-3-37-48 // Колопроктология. - 2020. - № 3 (19). - С. 3748.

3. Белоусова, Е. А. Опыт применения тофацитиниба в терапии язвенного колита в условиях реальной клинической практики / Е. А. Белоусова, Д. И. Абдулганиева, О. П. Алексеева [и др.] // Колопроктология. - 2019. - № 4 (18). - С. 86-99.

4. Воробьев, Г. И. Неспецифические воспалительные заболевания кишечника / Г. И. Воробьев, И. Л. Халиф. - Миклош, 2008. - 400 с.

5. Ивашкин, В. Т. Проект клинических рекомендаций по диагностике и лечению язвенного колита / В. Т. Ивашкин, Ю. А. Шелыгин, Е. А. Белоусова [и др.] // Колопроктология. - 2019. - № 4 (18). - С. 7-36.

6. Князев, О. Эффективность и безопасность тофацитиниба при язвенном колите средней и тяжелой степени в реальной клинической практике: три года наблюдения / О. Князев, А. Каграманова, А. Лищинская. - DOI 10.21518/2079-701Х-2021 -15-20-29 // Медицинский совет. - 2021. - № 15. - С. 20-29.

7. Князев, О. В. Эпидемиология воспалительных заболеваний кишечника. Современное состояние проблемы (обзор литературы) / О. В. Князев, Т. В. Шкурко, А. В. Каграманова [и др.] // Доказательная гастроэнтерология. - 2020. - № 2 (9). -С. 72-79.

8. Мингазов А.Ф. Факторы риска колэктомии у больных со сверхтяжелой атакой язвенного колита. / А.Ф. Мингазов, А.В. Варданян, О.И. Сушков [и др.]// Колопроктология.- 2023. - №1(22). - С. 45-53.

9. Халиф, И. Л. Течение хронических воспалительных заболеваний кишечника и методы их лечения, применяемые в Российской Федерации (Результаты многоцентрового популяционного одномоментного наблюдательного исследования) / И. Л. Халиф, М. В. Шапина, А. О. Головенко [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2018 - № 3 (28). -С. 54-62.

10. Шелыгин, Ю. А. Клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике Clostridium difficile-ассоциированной диареи. Клинические рекомендации / Ю. А. Шелыгин, В. А. Алёшкин, М. А. Сухина [и др.]. - М., 2017. -24 с.

11. Actis, G. C. Colectomy rate in steroid-refractory colitis initially responsive to cyclosporin: a long-term retrospective cohort study / G. C. Actis, M. Fadda, E. David, A. Sapino [et al] // BMC Gastroenterology. - 2007. - Vol. 7. - P. 13.

12. Anderson, C. Meta-analysis identifies 29 additional ulcerative colitis risk loci, increasing the number of confirmed associations to 47 / C. Anderson, G. Boucher, C. Lees [et al.]. - DOI 10.1038/ng.764 // Nature Genetics. - 2011. - № 3 (43). - Р. 246252.

13. Benazzato, L. Prognosis of severe attacks in ulcerative colitis: effect of intensive medical treatment / L. Benazzato, R. D'Inca, F. Grigoletto [et al.] // Dig. Liver Dis. - 2004. - Vol. 36. - Р. 461-466.

14. Berinstein, J. A. Efficacy of induction therapy with high-intensity tofacitinib in 4 patients with acute severe ulcerative colitis / J. Berinstein, C. Steiner, R. Regal [et al.]. -DOI 10.1016/j.cgh.2018.11.022 // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2019. - Vol. 17. - P. 988990.

15. Berinstein, J. A. Tofacitinib for Biologic-Experienced Hospitalized Patients With Acute Severe Ulcerative Colitis: A Retrospective Case-Control Study / J. A. Berinstein, J. L. Sheehan, M. Dias [et al.]. - DOI 10.1016/j.cgh.2021.05.038. -PMID: 34048936 // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2021. - № 10 (19). - Р. 2112-2120.

16. Biemans, V. Tofacitinib for ulcerative colitis: Results of the prospective Dutch Initiative on Crohn and Colitis (ICC) registry / V. Biemans, J. Sleutjes, A. De Vries [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2020. - Vol. 51 - P. 880-888.

17. Bitton, A. Treatment of hospitalized adult patients with severe ulcerative colitis: Toronto consensus statements / A. Bitton, D. Buie, R. Enns [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2012. - Vol. 107. - P. 179-194.

18. Campbell, S. Cyclosporine use in acute ulcerative colitis: a long-term experience / S. Campbell, S. Travis, D. Jewell // Eur. Gastroenterol. Hepatol. - 2005. -Vol. 17. - P. 79-84.

19. Chen, G. B. Estimation and partitioning of (co)heritability of inflammatory bowel disease from GWAS and immunochip data / G. Chen, S. Lee, M. Brion [et al]. -DOI 10.1093/hmg/ddu174 // Hum. Mol. Genetics. - 2014. -Vol. 17 (23). - P. 47104720.

20. Chen, J. H. IBD Sydney Organisation and the Australian Inflammatory Bowel Diseases Consensus Working Group. Review article: acute severe ulcerative colitis -evidence-based consensus statements / J. H. Chen, J. Andrews, V. Kariyawasam [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2016. - Vol. 2 (44). - P. 127-144.

21. Chimenti, M. Update on the therapeutic management of patients with it her psoriaticarthritisor ulcerative colitis: focus on the JAK inhibitor tofacitinib / M. Chimenti, P. Conigliaro, L. Biancone. - DOI 10.1177/1759720X20977777 // Ther. Adv. Musculoskelet. Dis. - 2021. - Vol. 13.

22. Cho, J. Genomics and the multifactorial nature of human autoimmune disease / J. Cho, P. Gregersen. - DOI 10.1056/NEJMra1100030 // N. Engl. J. Med. -2011. - Vol. 17 (365). - P. 1612-1623.

23. Corte, C. Prevalence of cytomegalovirus infection in severe refractory ulcerate. Correlation between the Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity (UCEIS) and outcomes in acute severe ulcerative colitis / C. Corte, A. Fernandopulle, A. Catuneanu [et al.] // Gastroenterology. - 2013. - Vol. 144. - P. 773-775.

24. D'Amico, F. Tofacitinib for Acute Severe Colitis: When the going Gets Tough, the Tough Get Going / F. D'Amico, L. Peyrin-Biroulet, S. Danese. - DOI 10.1093/ecco-jcc/jjaa028 // J. Crohns. Colitis. - 2020. - Vol. 14, № 7. - P. 883-885.

25. D'Haens, G. Intravenous cyclosporine versus intravenous corticosteroids as single therapy for severe attacks of ulcerative colitis / G. D'Haens, L. Lemmens, K. Geboes [et al.] // Gastroenterology. - 2001. - Vol. 120. - P. 1323-1329.

26. Dinesen, L. C. The pattern and outcome of acute severe colitis / L. Dinesen, A. Walsh, M. Protic [et al.] // J. Crohns. Colitis. - 2010. - № 4. - P. 431-437.

27. Dotan, I. Patient factors that increase infliximab clearance and shorten halflife in inflammatory bowel disease: a population pharmacokinetic study / I. Dotan, Y. Ron, H. Yanai [et al.] - DOI 10.1097/MIB.0000000000000212 // Inflamm. Bowel. Dis. - 2014. - № 20. - P. 2247-2259.

28. Dowty, M. E. The pharmacokinetics, metabolism, and clearance mechanisms of tofacitinib, a Janus kinase inhibitor, in humans / M. E. Dowty, J. Lin, T. Ryder [et al]. -DOI 10.1124/dmd. 113.054940 // Drug Metab. Dispos. - 2014. - № 4 (42). - P. 759-773.

29. Dulai, P. S. Market access analysis of biologics and small-molecule inhibitors for inflammatory bowel disease among US health insurance policies / P. S. Dulai, M. T. Osterman, K. Lasch [et al]. - D0I10.1007/s10620-019-05594-7 // Dig. Dis. Sci. -2019. - № 64. - P. 2478-2488.

30. Edwards, F. The course and prognosis of ulcerative colitis / F. Edwards, S. Truelove. - DOI 10.1136/gut.4.4.299 // Gut. - 1963. - № 4. - P. 299-315.

31. Fasanmade, A. Serum albumin concentration: a predictive factor of infliximab pharmacokinetics and clinical response in patients with ulcerative colitis / A. Fasanmade, O. Adedokun, A. Olson [et al]. - DOI 10.5414/cpp48297 // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. - 2010. - № 5 (48). - P. 297-308.

32. Fernandez-Clotet, A. JAK inhibition: The most promising agents in the IBD pipeline? / A. Fernandez-Clotet, J. Castro-Poceiro, J. Panes [et al.]. - DOI 10.5414/ cpp48297 // Curr. Pharm. Des. - 2019. - № 25. - P. 32-40.

33. Gibson, D. CRP/Albumin Ratio: an early predictor of steroid responsiveness in acute severe ulcerative colitis / D. Gibson, K. Hartery, J. Doherty [et al.]. - DOI 10.1097/ MCG.0000000000000884 // J. Clin. Gastroenterol. - 2018. - № 6 (52). - P. 48-52.

34. Gisbert, J. Acute severe ulcerative colitis: state of the art treatment / J. Gisbert, M. Chaparro. - DOI 10.1016/j.bpg.2018.05.007 // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - - 2018. - P. 59-69.

35. Griller, N. Rapid onset of tofacitinib induction therapy for the treatment of ulcerative colitis / N. Griller, L. Cohen. - DOI 10.1016/j.cgh.2018.11.038 // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2019. - № 6 (17). - P. 1213.

36. Halpin, S. Infliximab rescue therapy in ulcerative colitis, and the effect on subsequent colectomy rates / S. Halpin, P. Hamlin, A. Ford. - DOI 10.1111/j.1365-2036. 2010.04478.x // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2010. - № 32. - P. 1294-1295.

37. Hanauer, S. Tofacitinib induction therapy reduces symptoms within 3 days for patients with ulcerative colitis / S. Hanauer, R. Panaccione, S. Danese [et al.]. - DOI 10.1016/j.cgh.2018.07.009 // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2019. - № 17. - P 139 -147.

38. Harbord, M. Third European evidence-based consensus on diagnosis and management of ulcerative colitis. Part 2: current management / M. Harbord, R. Eliakim, D. Bettenworth [et al.]. - DOI 10.1093/ecco-jcc/jjx009 // J. Crohns. Colitis. - 2017. -№ 7 (11). - P. 769-784.

39. Hazel, K. Emerging treatments for inflammatory bowel disease / K. Hazel, A. O'Connor. - DOI 10.1177/2040622319899297 // Ther. Adv. Chronic Dis. - 2020. -№ 35. - P. 746-762.

40. Hindryckx, P. Acute severe ulcerative colitis: from pathophysiology to clinical management / P. Hindryckx, V. Jairath, G. D'Haens. -DOI 10.1038/nrgastro.2016.116 // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2016. - № 11 (13). - P. 654-664.

41. Ho, G. Predicting the outcome of severe ulcerative colitis: development of a novel risk score to aid early selection of patients for second-line medical therapy or surgery / G. T. Ho, C. Mowat, C. J. R. Goddard [et al]. - DOI 10.1111/j.1365-

2036.2004. 01945.x. - PMID: 15142197 // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2004. - № 10 (19). - P. 1079-1087.

42. Honap, S. Tofacitinib in Acute Severe Ulcerative Colitis-A Real-World Tertiary Center Experience / S. Honap, P. Pavlidis, S. Ray [et al.]. -DOI 10.1093/ibd/izaa157. - PMID: 32566937 // Inflamm. Bowel Dis. - 2020. - № 11 (26). - P. 147-149.

43. Ishida, N. Real-World Efficacy and Safety Monitoring for Predicting Continuation of Tofacitinib Therapy in Patients with Ulcerative Colitis / N. Ishida, T. Miyazu, S. Tamura [et al.]. - DOI 10.1007/s10620-021-07233-6. - PMID: 34460029 // Dig. Dis. Sci. - 2021. - P. 19.

44. Issa, M. Impact of Clostridium difficile on inflammatory bowel disease / M. Issa, A. Vijayapal, M. Graham [et al]. - DOI 10.1016/j.cgh.2006.12.028. - PMID: 17368234 // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2007. - № 5. - P. 345-351.

45. Jakobovits, S. Management of acute severe colitis / S. Jakobovits, S. Travis. -DOI 10.1093/bmb/ldl001. - PMID: 16847166 // Br. Med. Bull. - 2005. - № 75-76. -P. 131-144.

46. Jena, A. Tofacitinib in acute severe ulcerative colitis: case series and a systematic review / A. Jena, S. Mishra, A. Sachan [et al]. - DOI 10.1093/ibd/izab087. -PMID: 33988233 // Inflamm. Bowel. Dis. - 2021. - № 27. - P. 101-103.

47. Kochar, B. Risk of Thrombotic and Cardiovascular Events with Tofacitinib and Anti-TNF Agents in Patients with Inflammatory Bowel Diseases / B. Kochar, D. Cheng, T. Cai [et al.]. - DOI 10.1007/s10620-022-07404-z // Dig. Dis. Sci. - 2022. - N. 16 (37). - P. 123.

48. Kohn, A. Infliximab in severe ulcerative colitis: short-term results of different infusion regimens and long-term follow-up / A. Kohn, M. Daperno, A. Azzi [et al.]. -DOI 10.1111/j.1365-2036.2007.03415.x. - PMID: 17697208 // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2007. -№ 26. - P. 747-756.

49. Kotwani, P. Tofacitinib for rescue therapy in acute severe ulcerative colitis: areal-world experience / P. Kotwani, J. Terdiman, S. Lewin. - DOI 10.1093/ecco-jcc/ jjaa018. - PMID: 32020189 // J. Crohns. Colitis. - 2020. - № 7 (14). - P. 1026-1028.

50. Kotyla, P. Thromboembolic adverse drug reactions in janus kinase (JAK) inhibitors: does the inhibitor specificity play a role? / P. Kotyla, M. Engelmann, J. Giemza-Stoklosa [et al.]. - DOI 10.3390/ijms22052449. - PMID: 33671049 // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - № 5 (22). - P. 2449.

51. Kuhn, R. Interleukin-10-deficient mice develop chronic enterocolitis / R. Kuhn, J. Lohler, D. Rennick [et al.]. - DOI 10.1016/0092-8674(93)80068-p. -PMID: 8402911// Cell. - 1993. - № 2 (75). - P. 263-274.

52. Laharie, D. Long-term outcome of patients with steroid-refractory acute severe UC treated with ciclosporin or infliximab / D. Laharie, A. Bourreille, J. Branche. - DOI 10.1136/gutjnl-2016-313060. - PMID: 28053054 // Gut. - № 2 (67). - P. 237243.

53. Langholz, E. Course of ulcerative colitis: analysis of changes in disease activity over years / E. Langholz, P. Munkholm, M. Davidsen [et al.]. -DOI 10.1016/0016-5085(94)90054-x. - PMID: 8020674 // Gastroenterology. - 1994. -№ 1 (107). - P. 3-11.

54. Le Berre, C. Combination therapy with vedolizumab and tofacitinib in a patient with ulcerative colitis and spondyloarthropathy / C. Le Berre, D. Loeuille, L. Peyrin-Biroulet. - DOI 10.1016/j.cgh.2018.08.017. - PMID: 30114486 // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2019. - № 17 - P. 794-796.

55. Lee, S. H. Early changes in serum albumin predict clinical and endoscopic outcomes in patients with ulcerative colitis starting anti-TNF treatment / S. H. Lee, M. Walshe, E. Oh [et al.]. - DOI 10.1093/ibd/izaa309 // Inflamm. Bowel. Dis. - 2020. -№ 27. - P. 1452-1461.

56. Lees, C. W. New IBD genetics: common pathways with other diseases / C. W. Lees, J. Barrett, M. Parkes [et al.]. - DOI 10.1136/gut.2009.199679. -PMID: 21300624 // Gut. - 2011. - № 12 (60). - P. 1739-1753.

57. Lichtiger, S. Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy / S. Lichtiger, D. Present, A. Kornbluth [et al]. - DOI 10.1056/ NEJM199406303302601. - PMID: 8196726 // N. Engl. J. Med. - 1994. - № 330. - P. 1841-1845.

58. Liu, J. Association analyses identify 38 susceptibility loci for inflammatory bowel disease and highlight shared genetic risk across populations / J. Liu, S. van Sommeren, H. Huang [et al.]. - DOI 10.1038/ng.3359. - PMID: 26192919 // Nat. Genet. - 2015. - № 9 (47). - P. 979-986.

59. López- Sanromán, A. Pharmacology and safety of tofacitinib in ulcerative colitis / A. López-Sanromán, J. Esplugues, E. Domenech. - DOI 10.1016/j.gastrohep.2020.04.012.

- PMID: 32829958 // Gastroenterol. Hepatol. - 2021. - № 1 (44). - P. 39-48.

60. Ma, C. Innovations in oral therapies for inflammatory bowel disease / C. Ma, R. Battat, P. S. Dulai, C. E. Parker [et al.]. - DOI 10.1007/s40265-019-01169-y // Drugs.

- 2019. - P. 1321-1335.

61. Ma, G. Population pharmacokinetics of tofacitinib in adult patients with moderate to severe chronic plaque psoriasis / G. Ma, R. Xie, B. Strober [et al]. - DOI 10.1002/cpdd.471. - PMID: 29856518 // Clin. Pharmacol. Drug Dev. -2018. - № 6 (7).

- P. 587-596.

62. Martínez-Meléndez, A. Current knowledge on the laboratory diagnosis of Clostridium difficile infection / A. Martínez-Meléndez, A. Camacho-Ortiz, R. Morfin-Otero [et al.]. - DOI 10.3748/wjg.v23.i9.1552 // World J. Gastroenterol. - 2017. - N 9 (23). - P. 1552-1567.

63. Milev, S. An economic evaluation of tofacitinib for the treatment of moderately-to-severely active ulcerative colitis: modeling the cost of treatment strategies in the United States / S. Milev, M. DiBonaventura, P. Quon [et al.]. - DOI 10.1080/ 13696998.2019.1609481. - PMID: 31012362 // J. Med. Econ. - 2019. - № 22. - P. 859-868.

64. Molnar, T. Long-term outcome of cyclosporin rescue therapy in acute, steroid-refractory severe ulcerative colitis / T. Molnar, K. Farkas, Z. Szepes [et al]. -DOI 10.1177/2050640614520865. - PMID: 24918015 // United European Gastroenterol. J. - 2014. - № 2. - P. 108-112.

65. Molnar, T. Response to first intravenous steroid therapy determines the subsequent risk of colectomy in ulcerative colitis patients / T. Molnar, K. Farkas, T. Nyari [et al.]. - PMID: 22187700 // J. Gastrointestin. Liver Dis. - 2011. - № 4 (20). - P. 359-363.

66. Moskovitz, D. Incidence of colectomy during long-term follow-up after cyclosporine-induced remission of severe ulcerative colitis / D. Moskovitz, G. Van Assche, B. Maenhout [et al.]. - DOI 10.1016/j.cgh.2006.04.001. - PMID: 1671675 // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2006. - № 4. - P. 760-765.

67. Ng, S. Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: a systematic review of population-based studies / S. Ng, H. Shi, N. Hamidi [et al.]. - DOI 10.1016/S0140-6736(17)32448-0. - PMID: 29050646 // Lancet. - 2018. - № 390 (10114). - P. 2769-2778.

68. Ochsenkuhn, T. Infliximab for acute, not steroid-refractory ulcerative colitis: a randomized pilot study / T. Ochsenkuhn, M. Sackmann, B. Goke. - DOI 10.1097/ 00042737-200411000-00014. - PMID: 15489577 // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. -2004. - № 11 (16). - P. 1167-1171.

69. Olivera, P. Expert review of clinical immunology JAK inhibition in inflammatory bowel disease / P. Olivera, S. Danese, L. Peyrin-biroulet. -DOI 10.1097/00042737-200411000-00014. - PMID: 15489577 // Expert Rev. Clin. Immunol. - 2017. - № 13. - P. 693-703.

70. Olivera, P. Safety of Janus kinase inhibitors in patients with inflammatory bowel diseases or other immune-mediated diseases: a systematic review and meta-analysis / P. Olivera, J. Lasa, S. Bonovas [et al.]. - DOI 10.1053/j.gastro.2020.01.001. -PMID: 31926171 // Gastroenterology. - 2020. - № 158. - P. 1554-1573.

71. Panes, J. Tofacitinib in patients with ulcerative colitis: Health-related quality of life in phase 3 randomised controlled induction and maintenance studies / J. Panes, S. Vermeire, J. Lindsay [et al.]. - DOI 10.1093/ecco-jcc/jjx133. - PMID: 29028981 // J. Crohns. Colitis. - 2018. - № 12. - P. 145-156.

72. Randall, J. Delayed surgery for acute severe colitis is associated with increased risk of postoperative complications / J. Randall, B. Singh, B. F. Warren [et al.]. - DOI 10.1002/bjs.6874. - PMID: 20101648 // Br. J. Surg. - 2010. - № 3 (97). - P. 404-409.

73. Roberts, S. Mortality in patients with and without colectomy admitted to hospital for ulcerative colitis and Crohn's disease: record linkage studies / S. E. Roberts,

J. G. Williams, D. Yeates [et al.]. - DOI 10.1136/bmj.39345.714039.55 - PMID: 17977817 // BMJ. - 2007. - № 335 (7628). - P. 1033.

74. Rosen, M. Review article: applying pharmacokinetics to optimize dosing of anti-TNF biologics in acute severe ulcerative colitis / M. Rosen, P. Minar, A. Vinks. - DOI 10.1111/apt.13175 // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2015. - № 11 (41). - P. 1094-1103.

75. Rubin, D. Worldwide post-marketing safety surveillance experience with tofacitinib in ulcerative colitis / D. Rubin, I. Modesto, S. Vermeire [et al.]. -DOI 10.1111/ apt.16619. - PMID: 34626429 // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2022. - № 3 (55). - P. 302310.

76. Rubin, D. ACG clinical guideline: Ulcerative colitis in adults / D. Rubin, A. Ananthakrishnan, C. Siegel [et al.]. - DOI 10.14309/ajg.0000000000000152. - PMID: 30840605 // Am. J. Gastroenterol. - 2019. - № 114. - P. 384-413.

77. Russello, G. Laboratory diagnosis of Clostridium difficile associated diarrhoea and molecular characterization of clinical isolates / G. Russello, A. Russo, F. Sisto [et al]. - DOI 10.1111/apt.16619. - PMID: 34626429 // New Microbiol. - 2012. -№ 35. - P. 307-316.

78. Salas, A. JAK-STAT pathway targeting for the treatment of inflammatory bowel disease / A. Salas, C. Hernandez-Rocha, M. Duijvestein [et al.]. - DOI 10.1038/ s41575-020-0273-0. - PMID: 32203403 // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2020. -№ 17. - P. 323-337.

79. Sandborn, W. Colectomy rate comparison after treatment of ulcerative colitis with placebo or infliximab / W. Sandborn, P. Rutgeerts, B. Feagan [et al.]. - DOI 10.1053/ j.gastro.2009.06.061. - PMID: 19596014 // Gastroenterology. - 2009. - № 4 (137). - P. 1250-1260.

80. Sandborn, W. Safety of tofacitinib for treatment of ulcerative colitis, based on 4.4 years of data from global clinical trials / W. Sandborn, J. Panés, G. D'Haens [et al.] - DOI 10.1016/j.cgh.2018.11.035. - PMID: 30476584 // Clin. Gastroenterol. Hepatol. -2019. - № 8 (17). - P. 1541-1550.

81. Sands, B. Infliximab in the treatment of severe, steroid-refractory ulcerative colitis: a pilot study / B. Sands, W. Tremaine, W. Sandborn [et al.]. - DOI 10.1097/

00054725-200105000-00001. - PMID: 11383595 // Inflamm. Bowel. Dis. - 2001. -№ 2 (7). - P. 83-88.

82. Sands, B. Tofacitinib treatment is associated with modest and reversible increases in serum lipids in patients with ulcerative colitis / B. Sands, P. Taub, P. A. Armuzzi [et al.]. - DOI 10.1016/j.cgh.2019.04.059. - PMID: 31077827 // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2020. - № 1 (181). - P. 123-132.

83. Schroeder, K. W. Coated oral 5-aminosalicylic acid therapy for mildly to moderately active ulcerative colitis / K. W. Schroeder, W. J. Tremaine, D. M. Ilstrup. - DOI 10.1056/NEJM198712243172603 // N. Engl. J. Med. - 1987. - № 26 (317). - P. 16251629.

84. Seah, D. Review article: the practical management of acute severe ulcerative colitis / D. Seah, P. De Cruz. - DOI 10.1111/apt.13491. - PMID: 26725569 // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2016. - № 4 (43). - P. 482-513.

85. Seow, C. Trough serum infliximab: predictive factor of clinical outcome for infliximab treatment in acute ulcerative colitis / C. Seow, A. Newman, S. Irwin [et al.]. -DOI 10.1136/gut.2009.183095 // Gut. - 2010. - № 1 (59). - P. 49-54.

86. Sharma, S. Pharmacokinetics and exposure-efficacy relationship of adalimumab in pediatric patients with moderate to severe Crohn's disease: results from a randomized, multicenter, phase-3 study / S. Sharma, D. Eckert, J. Hyams [et al.]. - DOI 10.1097/MIB.0000000000000327. - PMID: 25723614 // Inflamm. Bowel Dis. - 2015. - № 4 (21). - P. 783-792.

87. Shivaji, U. N. Small molecule oral targeted therapies in ulcerative colitis / U. N. Shivaji, O. Nardone, R. Cannatelli [et al.]. - DOI 10.1016/S2468-1253(19)30414-5. - PMID: 32171056 // Lancet Gastroenterol. Hepatol. - 2020. - № 5 (9) - P. 850-861.

88. Silverberg, M. Toward an integrated clinical, molecular and serological classification of inflammatory bowel disease: report of a working party of the 2005 Montreal World Congress of Gastroenterology / M. Silverberg, J. Satsangi, T. Ahmad [et al.]. - DOI 10.1155/2005/269076. - PMID: 16151544 // Can. J. Gastroenterol. -2005. - № 19 (Suppl A). - P. 5A-36A.

89. Singh, S. Systematic review with network meta-analysis: First- and second-line pharmacotherapy for moderate-severe ulcerative colitis / S. Singh, M. Fumery, W. Sandborn [et al.]. - DOI 10.1111/apt.14422.- PMID: 29205406 // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2018. - № 47. - P. 162-175.

90. Spinlera, J. Probiotics as adjunctive therapy for preventing Clostridium difficile infection - What are we waiting for? / J. Spinlera, C. Rossa, T. Savidgea. -DOI 10.1016/j.anaerobe.2016.05.007. - PMID: 33988233 // Anaerobe. - 2016. - № 41. - P. 51-57.

91. Stadtmauer, E.A. A phase 1/2 study of an adjuvanted varicella-zoster virus subunit vaccine in autologous hematopoietic cell transplant recipients / E. A. Stadtmauer, K. M. Sullivan, F. M. Marty [et al.] // Blood. - 2014. - Vol. 124. - P. 29212929.

92. Stange, E. European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis: definitions and diagnosis / E. Stange, S. Travis, S. Vermeire [et al.]. - DOI 10.1016/j.crohns.2007.11.001. - PMID: 21172194 // J. Crohns. Colitis. - 2008. - № 2. - P. 1-23.

93. Steven, R. Cardiovascular and Cancer Risk with Tofacitinib in Rheumatoid Arthritis / R. Steven, L. Deepak, T. Mikulus [et al.]. - DOI 10.1056/NEJMoa2109927 // N. Engl. J. Med. - 2022. - № 4 (386). - P. 316-326.

94. Taxonera, C. Real-World Effectiveness and Safety of Tofacitinib in Patients with Ulcerative Colitis: Systematic Review with Meta-Analysis / C. Taxonera, D. Olivares, C. Alba. - DOI 10.1093/ibd/izab011 // Inflamm. Bowel Dis. - 2021. - № 1 (28). - P. 32-40.

95. Thomas, T. Global smoking trends in inflammatory bowel disease: A systematic review of inception cohorts / T. Thomas, J. Chandan, S. Li [et al.]. - DOI 10.1371/journal.pone.0221961. - PMID: 31545811 // PLoS One. - 2019. - № 9 (14). -P. e0221961.

96. Truelove, S. Cortisone in ulcerative colitis ; final report on a therapeutic trial / S. Troelove, L. Witts. - DOI 10.1136/bmj.2.4947.1041. - PMID: 13260656 // Br. Med. J. - 1995. - № 2 (4947). - P. 1041-1048.

97. Turner, D. STRIDE-II: An Update on the Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease (STRIDE) Initiative of the International Organization for the Study of IBD (IOIBD): Determining Therapeutic Goals for Treat-to-Target strategies in IBD / D. Turner, A. Ricciuto, A. Lewis [et al.]. -DOI 10.1053/j.gastro.2020.12.031 // Gastroenterology. -2021. - Vol. 160, № 5. - P. 1570-1583.

98. Ungaro, R. Ulcerative colitis / R. Ungaro, S. Mehandru, P. Allen [et al.]. -DOI 10.1016/S0140-6736(16)32126-2. - PMID: 27914657 // Lancet. - 2017. - № 389.

- P. 1756-1770.

99. Van Assche, G. Randomized, double-blind comparison of 4 mg/kg versus 2 mg/kg intravenous cyclosporine in severe ulcerative colitis / G. Van Assche, G. D'Haens, M. Noman [et al.] - DOI 10.1016/s0016-5085(03)012149. - PMID: 14517785 // Gastroenterology. - 2003. - № 4 (125). - P. 1025-1031.

100. Van Gossum, A. Short- and long-term efficacy of cyclosporin administration in patients with acute severe ulcerative colitis / A. Van Gossum, A. Schmit, M. Adler [et al.]. - PMID: 9396174 // Acta Gastroenterol. Belg. - 1997. - № 3 (60). - P. 197-200.

101. Varyani, F. Profile of tofacitinib in the treatment of ulcerative colitis: An evidence-based review of recent data / F. Varyani, K. Argyriou, F. Phillips [et al.]. -DOI 10.2147/DDDT.S182891. - PMID: 31819376 // Drug Des. Devel. Ther. - 2019. - № 13.

- P. 4091-4105.

102. Viscido, A. Has infliximab influenced the course and prognosis of acute severe ulcerative colitis? / A. Viscido, C. Papi, G. Latella [et al.]. - DOI 10.2147/BTT. S179006. - PMID: 31114154 // Biol. Theory. - 2019. - № 13. - P. 1323-1331.

103. Vong, C. Population Pharmacokinetics of Tofacitinib in Patients With Moderate to Severe Ulcerative Colitis / C. Vong, W. Martin, C. Deng [et al.] -DOI 10.1002/cpdd.899. - PMID: 33513294 // Clin. Pharmacol. Drug Dev. - 2021. -№ 3 (10). - P. 229-240.

104. Weber, C. Inflammatory bowel disease: is it really just another break in the wall? / C. Weber, J. Turner. - DOI 10.1136/gut.2006.104182. - PMID: 17172583 // Gut.

- 2007. - № 1 (56). - P. 6-8.

105. Wollenhaupt, J. Safety and efficacy of tofacitinib for up to 9.5 years in the treatment of rheumatoid arthritis: Final results of a global, open-label, long-term extension study / J. Wollenhaupt, E. Lee, J. Curtis [et al]. - DOI 10.1186/s13075-019-1866-2. - PMCID: PMC6451219 // Arthritis Res. Ther. - 2019. - № 21. - P. 1-18.

106. Xiao, Y. Effectiveness of Tofacitinib for Hospitalized Patients with Acute Severe Ulcerative Colitis: Case Series / Y. Xiao, N. Benoit, R. Sedano [et al.]. - DOI 10.1007/s10620-022-07439-2. - PMID: 35244825 // Dig. Dis. Sci. - 2022.

107. Xie, W. Effect of tofacitinib on cardiovascular events and all-cause mortality in patients with immune-mediated inflammatory diseases: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials / W. Xie, S. Xiao, Y. Huang [et al.]. - DOI 10.1177/1759720X19895492. - PMID: 31897092 // Ther. Adv. Musculoskelet. Dis. -2019. - № 11. - P. 1-18.