Дифференцированная тактика антиэпилептической терапии у детей резистентными фокальными эпилепсиями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Шулякова, Ирина Валерьевна

• Шулякова, Ирина Валерьевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шулякова, Ирина Валерьевна

Введение

Глава 1. Эффективность и переносимость антиэпилептической терапии у детей с криптогенными и симптоматическими фокальными эпилепсиями (обзор литературы). Страница 11.

Глава 2. Клиническая характеристика обследованных больных, объем и методы исследования. Страница 38.

Глава 3. Сравнительный анализ эффективности новых антиэпилептических препаратов при лечении фокальных эпилепсий у детей. Страница 51.

Глава 4. Удельный вес первичной неэффективности, аггравации, толерантности и побочных эффектов как причины отмены антиэпилептических препаратов и факторы риска их возникновения. Страница 61.

Глава 5. Обоснование оптимальной тактики дуотерапии у детей с криптогенной и симптоматической фокальной эпилепсией. Страница 106.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дифференцированная тактика антиэпилептической терапии у детей резистентными фокальными эпилепсиями»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Фокальные эпилепсии встречаются с частотой 20:100.000 детей, составляя значительную часть среди эпилепсий детского возраста (Максутова Э.Л., 1998; Annegers J. et al., 1995). Известно, что фокальные эпилепсии наблюдаются в 2 раза чаще, чем генерализованные (Мухин К.Ю., 2002; Silanpaa М. et al., 1990; Loiseau P., 1990). Фокальные эпилепсии составляют наибольший процент (60-65%) среди эпилептических синдромов детского возраста, большинство из них представлены симптоматическими и криптогенными формами.

Многие авторы (Smith M.L. et al., 2002; Jokeit H., Ebner А., 2002; Петрухин A.C., 2000) отмечают, что резистентная эпилепсия вызывает нарушения познавательных и социальных функций. Она сопровождается нарушениями интеллекта, слуховой и зрительной памяти, внимания, трудностями обучения. Известно, что в постнатальном онтогенезе формируются высшие психические функции человека, а нарушение процессов онтогенеза структурно-функциональной организации мозга отражается на развитии функций, составляющих основу когнитивной деятельности (память, внимание, гнозис, мышление и т. д.). Между тем, существуют доказательства того, что потенциально резистентные эпилепсии в случае раннего и адекватного лечения не приводят к тяжелым последствиям в виде умственной отсталости и нарушений поведения (Brodie M.J, 2005; Berg А. et al., 2003).

С момента начала попыток терапевтического лечения эпилепсий, АЭП претерпели значительную эволюцию. На настоящий момент в стандартах Международной противоэпилептической лиги указываются следующие антиэпилептические препараты: традиционные - карбамазепин, вальпроаты, фенитоин, фенобарбитал, примидон, этосуксимид, клоназепам, клобазам, ацетазоламид, АКТГ, диазепам; новые АЭП - ламотриджин, тиагабин, вигабатрин, габапентин, топирамат, окскарбазепин, фелбамат, зонизамид, леветирацетам, стирипентол; экспериментальные - лозигамон, ремацемид.

Фармакотерапия симптоматических и криптогенных фокальных эпилепсий, несмотря на существенные достижения в последние годы, нередко связана с большими трудностями. Препаратами первой очереди выбора при лечении фокальных эпилепсий являются карбамазепин и вальпроаты. Однако у 40% больных монотерапия антиконвульсантом не позволяет добиться полного контроля над приступами (Brodie М. et al., 2005).

При неэффективности лечения одним препаратом встает вопрос о политерапии, но когда и как должны подбираться комбинации антиэпилептических средств, до сих пор недостаточно известно. Не выработано единого мнения относительно обоснованной схемы подбора терапии. В клинической практике к базовому, традиционному антиконвульсанту (вальпроату натрия или карбамазепину) добавляют новый препарат; при этом наиболее часто используют ламотриджин, топирамат, леветирацетам (Simister R.J., et al. 2007; Abdul M., Riviello J.J. 2007). Очевидно, что выбор второго препарата должен базироваться на результатах сравнительной оценки эффективности и переносимости данных комбинаций. Основным требованием для успешной противоэпилептической терапии является оптимальное соотношение эффективности и переносимости антиконвульсантов, что отражает интегрированный показатель - уровень удержания на препарате (процент пациентов, продолжающих лечение через определенный промежуток времени).

Однако при проведении политерапии возникает целый ряд сложностей.

Так, при подборе терапии возможно ухудшение течения эпилепсии в виде утяжеления существовавших ранее приступов, их видоизменения и учащения, вызванное назначением противоэпилептических лекарственных 5 средств - аггравация приступов (Оиегпш Я., е! а1., 1998). К сожалению, в настоящее время существуют только единичные данные о частоте возникновения аггравации при применении различных противосудорожных препаратов. Имеются сведения, что при назначении политерапии риск аггравации повышается (Оеп1:оп Р. 1998; Оеп1;оп Р., 2000). Кроме того, использование комбинаций антиконвульсантов при лечении резистентных фокальных эпилепсий повышает риск побочных реакций, которые могут варьировать от минимального дискомфорта до серьезных жизнеугрожающих состояний (Кшап Р., ВгосНе М., 2006; Багуееу V. К., ег а1., 2007). Не установлено, как часто именно побочное действие препарата вынуждает пациента отказываться от его приема даже при наличии эффекта от противосудорожной терапии.

Важной проблемой при лечении фокальных эпилепсий является снижение эффективности противосудорожной терапии (развитие толерантности) при длительном приеме противоэпилептических средств. Причины возникновения толерантности окончательно не установлены, неизвестна и частота её развития при применении различных антиконвульсантов.

Возникновение аггравации, побочные эффекты и развитие толерантности приводят к тому, что при длительном наблюдении количество пациентов, получающих назначенный препарат, снижается. В этой ситуации больным требуется дальнейший подбор терапии, что отрицательно сказывается на эффективности лечения. В связи с этим выбор второго препарата при дуотерапии должен учитывать риск развития аггравации, толерантности и побочных эффектов, а также индивидуальные особенности ребенка, его возраст, особенности течения заболевания.

Однако, несмотря на довольно большое количество исследований, посвященных эффективности и переносимости антиэпилептической терапии, многие вопросы остаются неизученными. Неизвестна реальная частота побочных эффектов при использовании дуотерапии, недостаточно данных относительно частоты развития аггравации и возникновения толерантности б для новых препаратов. Не выяснено, как часто в результате появления неблагоприятных последствий приходится отказываться от проводимой антиэпилептической терапии. Не установлены факторы, при наличии которых возможно более частое развитие аггравации, толерантности и побочных эффектов терапии.

Таким образом, для улучшения качества помощи детям, больным эпилепсией, необходимо выработать тактику лечения, учитывающую сравнительную эффективность и переносимость антиэпилептических препаратов, что в конечном итоге позволит снизить процент пациентов, резистентных к противосудорожной терапии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обоснование тактики рациональной противосудорожной терапии резистентных криптогенных и симптоматических фокальных эпилепсий у детей на основе оценки эффективности и переносимости новых антиэпилептических препаратов (ламотриджин, топирамат, леветирацетам) в режиме дуотерапии с использованием вальпроевой кислоты в качестве базового антиконвульсанта.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить факторы риска, частоту возникновения и спектр побочных эффектов комбинаций антиэпилептических препаратов и их переносимость у детей с резистентной фокальной эпилепсией.

2. Определить сравнительную эффективность комбинаций новых антиэпилептических препаратов в режиме дуотерапии, факторы риска (клинические, лабораторные и электроэнцефалографические) и частоту возникновения аггравации и развития толерантности при их применении.

3. Установить уровни удержания на терапии при использовании новых антиэпилептических препаратов, применяемых в режиме дуотерапии.

4. Обосновать оптимальную тактику антиэпилептической терапии резистентной криптогенной и симптоматической фокальной эпилепсии у детей.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

Впервые определены частота возникновеиия и спектр побочных эффектов при использовании ламотриджина, топирамата и леветирацетама в комбинации с вальпроатом натрия у детей с резистентной фокальной эпилепсией. Доказано, что основным фактором риска возникновения побочных эффектов при назначении ламотриджина является возраст ребенка до 3 лет.

Выявлены прогностические критерии низкой эффективности антиэпилептической терапии при лечении детей с резистентной криптогенной и симптоматической фокальной эпилепсией: возраст дебюта эпилепсии менее 5 лет и высокая частота приступов (более 10 в неделю) до начала дуотерапии.

Впервые получены научные данные об эффективности, уровне удержания на препарате, частоте развития аггравации, формирования толерантности при применении новых антиэпилептических средств в режиме дуотерапии у детей с фокальной эпилепсией. Установлено, что наилучшей первичной эффективностью и переносимостью отличается комбинация препарата вальпроевой кислоты с леветирацетамом.

Научно обоснованы критерии отбора препаратов для дуотерапии в зависимости от возраста пациентов, возраста манифестации болезни, наличия задержки психоречевого развития, особенностей течения заболевания (частота приступов, наличие вторично генерализованных приступов, статусное течение).

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ:

Разработана оптимальная тактика последовательности назначения антиэпилептических препаратов (ламотриджин, топирамат, леветирацетам) в режиме дуотерапии у детей с резистентной фокальной эпилепсией, в зависимости от возраста пациентов, тяжести и других особенностей заболевания. Выделены группы риска по неблагоприятному эффекту терапии при назначении отдельных препаратов. Определены показания для применения изученных антиконвульсантов у детей с фокальной эпилепсией.

Доказано, что у детей с симптоматической фокальной эпилепсией при отсутствии эффекта от монотерапии вальпроатом натрия препаратами выбора в режиме дуотерапии служат ламотриджин и леветирацетам. При этом у детей младшего возраста показана более высокая эффективность и безопасность применения леветирацетама; у детей с высокой частотой приступов установлена большая эффективность назначения ламотриджина.

Использование комбинаций новых антиэпилптических препаратов в комбинации с вальпроатом натрия позволило достичь долговременной ремиссии у большей части (57,8%) детей, страдающих резистентной криптогенной или симптоматической фокальной эпилепсией.

Решение поставленных задач осуществлялось в отделе психоневрологии и эпилептологии (руководитель - доктор медицинских наук, профессор Е. Д. Белоусова) ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий» (директор - доктор медицинских наук, профессор А.Д. Царегородцев), на базе эпилептологического кабинета Московского областного консультативного центра (главный врач А. Г. Карапетян) и Московской детской городской консультативной неврологической поликлиники (главный врач Е.В. Кессель).

Внедрение в практику

Разработанные методы внедрены в клиническую практику отдела психоневрологии и эпилептологии ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий».

Апробация работы

По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ в отечественной научной медицинской печати, в том числе 1 в изданиях, рекомендованных ВАК.

Материалы работы доложены и обсуждены на совместном методическом совещании отдела психоневрологии и эпилептологии ФГУ МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий и отдела наследственных заболеваний с нарушением психики ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий».

Основные положения диссертации доложены на следующих конференциях: Юбилейная сибирская конференции, посвященная 10-летию красноярского краевого общества клинических нейрофизиологов; Красноярск; март 2008, Областная научно-практическая конференция «Актуальные вопросы детской эпилепсии» Челябинск; май 2009.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста, иллюстрирована 27 таблицами, 24 рисунками, 1 схемой, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя (цитировано 147 работ, 39 на русском языке, и 108 работ зарубежных авторов).

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Шулякова, Ирина Валерьевна

Выводы

1) Факторами риска низкой эффективности лечения детей с фокальными эпилепсиями, получающими вальпроат натрия в сочетании с ламотриджином, топираматом или леветирацетамом служат возраст дебюта эпилепсии менее 5 лет и высокая частота приступов до начала дуотерапии. Дополнительным фактором риска при применении леветирацетама является отставание ребенка в психоречевом развитии.

2) Побочные эффекты терапии наблюдаются более чем у трети детей с резистентной фокальной эпилепсией, получающих вальпроат натрия в сочетании с ламотриджином или топираматом, и менее чем у 5% пациентов, использующих комбинацию вальпроата натрия и леветирацетама. Фактором риска побочных эффектов при включении в дуотерапию ламотриджина является ранний возраст детей (младше 3-х лет).

3) Наибольшей эффективностью и наилучшей переносимостью при лечении детей с фокальными эпилепсиями в режиме дуотерапии характеризуется

123 комбинация вальпроата натрия с леветирацетамом в качестве второго антиконвульсанта. Такая комбинация препаратов отличается наиболее высокой частотой аггравации эпилептических приступов, фактором риска которой служит их частота более 10 в неделю.

4) Использование для лечения детей с фокальной эпилепсией комбинации вальпроата натрия с топираматом характеризуется наиболее низким уровнем удержания на препарате и высоким риском формирования толерантности к данной комбинации препаратов.

5) Научно обосновано применение комбинации вальпроата натрия с леветирацетамом или ламотриджином у детей с резистентной фокальной эпилепсией. При отсутствии эффекта от их использования целесообразно назначение комбинации вальпроата натрия с топираматом.

Практические рекомендации

1)При отсутствии эффекта от монотерапии вальпроатом натрия симптоматической фокальной эпилепсии у детей следует ввести в качестве дополнительного препарата леветирацетам или ламотриджин в режиме дуотерапии.

2) Детям, отстающим в психоречевом развитии, с высокой частотой приступов, имеющих тенденцию к возникновению эпилептического статуса, рекомендуется назначать ламотриджин.

3) Для лечения детей раннего возраста (до 3-х лет), в первую очередь, следует использовать леветирацетам.

4) Комбинацию вальпроата натрия и топирамата рекомендуется применять в случае наличия противопоказаний к использованию первых двух комбинаций или отсутствия эффекта от них.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шулякова, Ирина Валерьевна, 2010 год

1. Алиханов A.A., Петрухин A.C., Мухин К.Ю., Гатауллина С.Х., Рыжков Б.Н., Перепелова Е.М., Костылев Ф.А., Чадаев В.А., Миронов М.Б. Магнитно-резонансная томография с высоким разрешением в оценке эпилептогенных поражений мозга // РГМУ, 2006. — 24 с.

2. Бадалян JI.O. Детская неврология.-М.: МЕДпресс, 1998.- 576с (551573).

3. Белоусова Е.Д. Судорожный синдром при детском церебральном параличе и его связь с дисгенезиями мозга //Диссертация, докт. мед. наук-М.: 2004. С. 139-178.

4. Белоусова Е.Д., Темин П.А, Лобов М.А. Дисгенезии мозга/ Наследственные нарушения нервно психического развития детей под ред. П.А. Темина, Л. Казанцевой- М. : Медицина, 2001.- 423 с (371409).

5. Белоусова Е.Д., Темин П.А. Неонатальные судороги / Диагностика и лечение эпилепсий у детей. Под редакцией П.А. Темина, М. Ю. Никаноровой Можайск: Терра, 1997.- С. 84-120.

6. Берснев В.П., Степанова Т.С., Зотов Ю.В., Касумов Р.Д., Яцук С.Л., Грачев К.В. Клинико-нейрофизиологические аспекты хирургического лечения фармакорезистентной эпилепсии. // Ж. Неврологии и психиатриии. -2004.- № 4.-С. 11-18

7. Бондаренко Е.С., Эделынтейн Э.А., Мизикова И.З. Эпилепсия у детей-М., 1982.-42с.

8. Вейн A.M. , Левин Я.И., Тарасов Б.А. Сон и эпилепсия. // Ж. неврологии и психиатр.-2003.-№9.-С. 73-78

9. Громов С.А. Реабилитация больных эпилепсией- Л.: медицина, 1987.-175с. Громов С.А., Лобзин В. С. Лечение и реабилитация больных эпилепсией-.: медицина, 1993.- 238 с.

10. Громов С.А., Харитонова P.A., Михайлов В.А., Липатова JI.B., Зайцев Д.Е. и др. Топамакс в системе медикаментозного лечения эпилепсии.// Ж. Неврологии и психиатрии. -2004.-№3.-С.38-41.

11. Зенков JI. Р. Клиническая электроэнцефалография (с элементами эпилептологии). Таганрог: Изд. ТРТУ.- 1996.-358с.

12. Зенков Л.Р. Депакин в лечении эпилепсии // М.: 2002. 106с.

13. Зенков Л.Р., Притыко А.Г. Фармакорезистентные эпилепсии. -М.: МЕДпресс-информ,-2003 .-208с.

14. Зенков Л.Р., Клиническая эпилептология (с элементами нейрофизиологии). Медицинское информационное агентство, -2002. -415с.

15. Зенков Л.Р., Усачева Е.Л. Утяжеление течения эпилепсии под влиянием противосудорожной фармакотерапии. В кн.: V Восточно-Европейская конференция «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология». Ялта-Гурзуф 2- 6 июня 2003. с. 177-179.

16. Калинин В.В. Новый антиэпилептический препарат топамакс // P.M. Ж. Психиатр.-2002.- № 25. Т.10. С.1-10

17. Карлов В. А. Эффективность депакина при терапевтически резистентной эпилепсии // Ж. Невропат. И психиатр.- 1993.-№1.- С.33-36.

18. Карлов В.А., Жидкова И. А. Префронтальная эпилепсия // Ж. Невропат, и психтиатр.-1997.-№ 7.-С8-10.

19. Кравцов Ю.И., Миридонов В.Т., Корж Г.С. и др. Эпилепсия детского возраста//Учебно-методическое пособие- Пермь, 1987. 88 с.

20. Максутова Э.Л., Психопатология при эпилепсии //Соврем. Психиатрия-1998- спец. выпуск С.4-8.

21. Мельничук П. В., Эпилепсия / Клиническая невропатология детского возраста под редакцией Цукер М.Б. -М.: Медицина.-1986, 464с (322341).

22. Мухин К.Ю. Височная эпилепсия // Ж. Неврол. и психиатр. 2000.-№ 9.-С. 48-58.

23. Мухин К.Ю., Петрухин A.C., Алиханов A.A., Меликян Э.Г. Диагностика и лечение парциальных форм эпилепсии. М: РГМУ, 2002,- 56с.

24. Мухин К.Ю., Петрухин A.C., Миронов М.Б. Клиническая эффективность и переносимость топамакса при комбинированной терапии эпилепсии // Ж. Неврол. и психиатр. -2003. -№3. -С.28-33.

25. Никанорова М.Ю. Закономерности формирования и динамики течения парциальных эпилепсий у детей. Дифференцированная медикаментозная терапия и профилактика инвалидизации. // Диссертация докт. мед.наук-М.,-1999.-С.105-193.

26. Никанорова М.Ю., Белоусова Е.Д., Ермаков А.Ю, В.С.Перминов. Фармакорезистентные эпилепсии у детей./ Российский медицинский журнал / 2, 2002, стр.43-45.

27. Никанорова М.Ю., Белоусова Е.Д., Ермаков А.Ю. Парциальные эпилепсии раннего детского возраста: клинические проявления, особенности течения, прогноз // Неврологический журнал.- 2001.-Т. 6. -С. 38-41.

28. Никанорова М.Ю., Белоусова Е.Д., Ермаков А.Ю. Топирамат в лечении эпилепсии у детей// Мед. Жур. Фарматека.-2003.-№ 4. С.23-60

29. Никанорова М.Ю., Ермаков А.Ю. Сравнительная эффективность депакина и финлепсина в лечении симптоматических парциальных эпилепсий у детей // Неврол. Ж.- 2001 (6) № 4.- С. 50-52.

30. Никанорова М.Ю., Темин П.А. Генетика эпилептических синдромов // Наследственные болезни нервной системы. Под ред. Ю.Е. Вельтищева, П.А Темина-М.Медицина, 1998.- С. 105-191.

31. Перунова Н.Ю., Сорокова Е.В., Шершевер A.C. Опыт применения ламиктала для лечения больных резистентной эпилепсией в амбулаторных условиях // Ж. Неврол. и психиатр. — 2003.- № 1. С.30-34.

32. Петрухин А.С. Эпилепсия: частота в популяции и факторы риска ее развития. // Эпилептология детского возраста. Под редакцией А.С. Петрухина-М.: Медицина, 2000. С. 44-60.

33. Сараджишвили П.М., Геладзе Т. Ш. Эпилепсия-М,: Медицина, 1977.304 с.

34. Стенон Гланц. Медико-биологическая статистика. — Москва: Пракика, 1999.-690с.

35. Темин П. А. Судорожные состояния у детей (факторы риска, диагностика, лечение и профилактика) // прилож. к журн. Рос. вестн. перинат. и педиатрии- М., 1997.- 70 с.

36. Темин П.А., Никанорова М.Ю. Диагностика и лечение эпилепсий у детей Можайск: Терра, 1997.-655 с. (225-248).

37. Темин П.А., Никанорова М.Ю. Эпилепсия и судорожные синдромы у детей.-М.: Медицина, 1999.-656с.

38. Шанько Г.Г., Бондаренко Е.С. и др. Неврология детского возраста: болезни нервной системы новорожденных и детей раннего возраста, эпилепсия, опухоли, травматические и сосудистые поражения. — Минск: Выш. шк., 1990.-495с (228-313)

39. Эди М., Тайрер Д. Противосудорожная терапия- М.: Медицина, 1993.-382с.

40. Abdul М, Riviello J.J Update on the Newer Antiepileptic Drugs in Child Neurology: Advances in Treatment of Pediatric Epilepsy. Current Treatment Options in Neurology 2007; 9: 395 403.

41. Abou-Khalil B. Levetiracetam in the treatment of epilepsy. Neuropsychiatr Dis Treat. 2008; Jun;4(3):507-23.

42. Airaksinen E.M. , Matilainen R., Mononen Т., Mustonen K., Partanen J., Jokela V., Halonen P. A population-based study on epilepsy in mentally retarded children. Epilepsia; 2000; V. 41(9); P. 1214-20

43. Aneja S., Ahuja В., Taluja В., Bhatia V.K. Epilepsy in children with cerebral palsy. Indizn J. Pediatr.; 2001; V. 68(2); P.l 11-115.

44. Annegers J., Hauser A., Elverback LR. Remission of seizures and relapse in patients with epilepsy. Epilepsia; 1979; 20: 729-737

45. Annegers J., Hauser A., Rocca W., Kurland L. Incidence of acute symptomatic seizures in Rochester, Minnesota // Epilepsia. 1995. -vol.36. -P. 327-333

46. Appleton R., Baker G., Chadwisk D., Smith D. Epilepsy. Third edition. Martin Dinitz ltd. 1995.

47. Aso K., Watanabe K. Limitations in the medical treatment of cryptogenic or symptomatic localization-related epilepsies of childhood onse //Epilepsia.-2000 ; 41 Suppl 9:18-20.

48. Baker G. Knowledge of epilepsy: European perspective// 3 rd Sanofi-Synthelabo Sympozium on Epilepsy Management.-Lisbon, 2001.-P. 89.

49. Berg A., Dulac O., Hauser A. Prognosis of epilepsies // Paris. -2003.- 327p.

50. Berg A., Shinnar S., Levy S., Testa F., Smith-Rapaport S., Beckeri B. Early development of intractable epilepsy in children: a prospective study // Neurology.-2001;V 56(11);P. 1445-52.

51. Berg A., Shinnar S., Levy S., Testa F., Smith-Rapaport S., Beckeri B., Ebrahimi N. Two-year remission and subsequent relapse in children with newly diagnosed epilepsy // Epilepsia. -2001; V.42(12); P. 1553-62

52. Berg A., Shinnar S., Levy S., Testa F., Smith-Rapaport S., Beckeri B., Ebrahimi N. Defining early seizure outcomes in pediatric epilepsy: the goo the bad and the in -between // Epilepsy Res.-2001; 43(1): P. 75-84.

53. Berkovic S.F. Aggravation of generalized epilepsies. Epilepsia. 1998. - Y. 39. Suppl.3. - P. 13-14.

54. Bird J.M., Joseph Z.A. Levetiracetam in clinical use-a prospective observational study. // Seizure. 2003 Dec; 12 (8):613-6.

55. Bourne P., Peters A., Brouwer O. Long term couse of childhood epilepsy following relapse afte antiepileptic drug withdrawal // J. Neurol Neurosurg Psychiatry.-2002 ; V72(4): P. 507-10.

56. Brodie M.J. Response to antiepileptic drug therapy: winners and loosers. Epilepsia 2005; 46(suppl 10): 31-32

57. Brodie M.J., Overstall P.W., Giorgi L. and the UK Lamotrigine Elderly Study Group. Multicentre , double-blind , randomized comparison between lamotrigine and carbamazepine in elderly patiends newly diagnosed epilepsy. Epilepsy Res 1999; 37: 81-87

58. Brodie M.J., Richens A., Yuen A.W.C. Double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newly diagnosed epilepsy. Lancet 1995; 345: 476-9.

59. Chauvel P., Bancaud J. The spectrum of frontal lobe seizures: with a note on frontal lode symptomatology // In: P. Wolf (ed.) Epileptic seizures and syndromes- London: John Libbey, 1994. P.331-334.

60. Chen L., Wang N., Lin M. Seizure outcome of intractable partial epilepsy in children// Pediatr. Neurol.2002 Apr; V26 (4)282-7.

61. Chung S., Wang N., Hank N. Comparative retention rates and long-term tolerability of new antiepileptic drugs. Seizure; 2007; V.16; P. 296-304

62. Commission on classification and terminology of the international league against epilepsy. Proposal for Revised Classification of Epilepsies and Epileptic Syndromes. //Epilepsia 1989;30:389-399

63. DeGiorgio Ch.M., Thompson J., Lewis P. et al. Vagus nerve stimulation: Análisis of device parameters in 154 patients during the long-term XE5 study// Epilepsy.-2001 .-V.42.-P. 1017-1020.

64. Deskers C.L.P., Hekster Y.A., Keyser A., et al. Monotherapy versus polytherapy for epilepsy: a multicenter double-blind randomized study. Epilepsia 2001; 42: 1387-94.

65. Dooley M., Plosker G.L. Levetiracetam: a review of its adjunctive use in the management of partial onset seizures. Drugs 2000;60:871-93.

66. Dulac O. Strategy of AED treatment in children // Epilepsia.- 1998. vol.39 (suppl.2)- P. 14

67. Dulac O. The use of Lamotrigine in children// Rev. Contemp. Pharmacother. 1994. — V.5. - P. 133-139.

68. Duncan J. Introduction and Limitations of current treatment of epilepsy // Epilepsia.-1998.- vol.39 (suppl.2)- P. 14

69. Duncan J., Sharvon S., Fish D. Clinical Epilepsy- New York : Chirchill Livingstone, 1995/- 408p.

70. Dupont S., Baulac M. Contribution of MRI to the exploration of partial refractory epilepsy. RevNeurologi 2004; Jun;160 Spec No l:5S91-7.

71. Epileptic Syndromes in Infancy, Childhood and Adolescence. 3rd edition. Ed. J. Roger, M. Bureau, Ch. Dravet, P. Genton, C.A. Tassinari and P. Wolf. J. Libbey a Co Ltd., United Kingdom; 2002; 544 p.)

72. Faught E., Morris G., Jacobson M., et al. Adding lamotrigine to valproate: incidence of rash and other adverse effects. Postmarketing Antiepileptic Drug Survey (PADS) Group. Epilepsia 1999;40:1135-40.

73. Perrillo F., Beelke M., De Carli F. et al. Sleep- EEG modulation of interictal epileptiform discharges in adult partial epilepsy: a spectral analysis study// Clin. Neurophysiol.-2000; 111: 916-23

74. French J. A. The Role of New Antiepileptic Drugs The Amer. Jr. of managed care vol. 7, (2003) sup. S209-214

75. Frey H.H., Froscher W., Koella W.P., Meinardi H. Tolerance to beneficial and adverse effects of antiepileptic drugs. //New York: Raven Press, 1986.

76. Genton P. and McMenamin J. Aggravation of Seizures by Antiepileptic Drugs: What to Do in Clinical Practice //Epilepsia 1998; 39(Suppl.3):S26-S29.

77. Genton P. When antiepileptic drugs aggravate epilepsy? Brain & Development 22 (2000):75-80

78. Gibbs E., Gibbs F. Diagnostic and localizing value of electroencephalographic studies in sleep. Res Publ Assoc Res Nerv Ment Disord 1947; V26: 366-77.

79. Guerrini R., Belmonte A., and Genton P. Antiepileptic Drug-Induced Worsening of Seizures in Children //Epilepsia 1998;(Suppl.3):S2-S10.

80. Herodes M.,Oun A., Haldre S., Kaasic A. -E. Epilepsy in Estonia; a quality of Life study//Epilepsia.-2001.-V.42-P. 1061-1073.

81. Hovinga C.A. Levetiracetam: a novel antiepileptic drug. Pharmacotherapy 2001;21:1375-88.

82. Kanner A.M., Positron emission tomography and single photon emission computed tomography in epilepsy care. Semin Neurol 2008; Jul; 28(3):364-78.

83. Kellinghaus C., Liiders H.O. Frontal lobe epilepsy in childhood. Epileptic Disord 2004; Dec;6(4):223-39.

84. Kimmel R.J., Irwin S.A., Meyer J.M. Valproic acid-associated hyperammonemic encephalopathy: a case report from the psychiatric setting. Int Clin Psychopharmacol. 2005; 20(l):57-8.

85. Knudsen F.U. Febrile Seizures: Treatment and Prognosis // Epilepsia.-2000.-Vol.41 (l).-P. 2-9.

86. Ko T., Holmes G. EEG and clinical predictors of medically intractable childhood epilepsy// Clin. Neurophysiol. 1999 Jun; V.l 10 (7): 1245-51.

87. Kotagal P. Psychomotor seizures: clinical and EEG findings- In: Wyllie E.(ed.) The treatment of epilepsy: principles and practice- Philadelphia, London: Lea & Febiger, 1993-P.378-392.

88. Kwan P., Brodie M.J. Clinical trials of antiepileptic medications in newly diagnosed patients with epilepsy. Neurology 2003; V60 (Suppl 4): S 2-12

89. Kwan P., Brodie M.J. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med 2000; V. 341; P. 314-9

90. Kwan P., Brodie M.J. Epilepsy after the first drug fails: substitution or addon? Seizure 2000; V.9; P. 464-8

91. Kwan P., Martin J. Brodie. Combination Therapy in Epilepsy. Drags 2006; 66(14):1817-1820.

92. Landmark C.J., Rytter E., Johannessen S.I. Clinical use of antiepileptic drugs at a referral centre for epilepsy. Seizure. 2007;16(4):356-64.

93. Lemiux L. Elektroencephalography-correlated functional MR imaging studies of epileptic activity. Neuroimaging Clin N Am.: 2004 Aug; 14(3):487-506.

94. Loiseau J., Loiseau P., Guyot M. et al. Survey of seizure disorders in the French Southwest. Incidence of epileptic syndromes // Epilepsia. -1990. -vol. 31.-P. 391-396.

95. Loscher W., Schmidt D. Experimental and Clinical Evidence for Loss of Effect (Tolerance) during Prolonged Treatment with Antiepileptic Drugs// Epilepsia 1989;30:230-4.

96. Luders H.O Awad I. Conceptual considerations// In : Luders H.O. MacDonald B. Sourse: Seizure, 10(5): 347- 58. 2001 (ed.). Epilepsy Surgery. New York: Raven Press, 1992. - P. 51-62.

97. Menkes D.L., Gruenthal M. Slow-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation in a patient with focal cortical dysplasia // Epilepsy.-2000.-V.41.-P.240-242.

98. Mennink S., van Nieuwenhuizen O., Jennekens-Schinkel A., van der Schouw Y.T. et al. Early prediction of seizure remission in children with occipital Lobe epilepsy // Eur J Paediatr Neurol. -2003; V7(4): 161-5.

99. Mizrachi E.M., Watanabe K. Symtomatic neonatal seizures //Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. Third edition/ Ed. J. Roger M. Bureau et al.- United Kingdom : John Libbey a Co Ltd, 2002. -Vol. 43.-Suppl.8.- P.191-201.

100. Moeller J.J., Rahey S.R., Sadler R.M. Lamotrigine-valproic acid combination therapy for medically refractory epilepsy. Epilepsia. 2009; 50(3): 475-9.

101. Montenegro M.A., Li L.M., Guerreiro M.M., Guerreiro C.A., Cendes F. J. Focal cortical dysplasia: improving diagnosis and localization with magnetic resonance imaging multiplanar and curvilinear reconstruction. Neuroimaging, 12(3): 224-30 2002

102. Mukhin K. U., Petrukhin A.S., Mironov M.B. Clinical efficacy and tolerability of topamax in combined therapy of epilepsy Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2003;103(3):28-33.

103. Nakken K.O., Eriksson A.S., Lossius R., Johannessen S.I. A paradoxical effect of levetiracetam may be seen in both children and adults with refractory epilepsy// Seizure.-2003; 12(1): 42-6.

104. Ohtsuka Y., Yoshinaga H., Kobayashi K. Refractory childhood epilepsy and factors related to refractoriness // Epilepsia.- 2000.-V. 41 (supp 19) P.7-14.

105. Ohtsuka Y., Yoshinaga H., Kobayashi K., Murakami N., Yamatogi Y.et al. Predictors and underlying causes of medically intractable localization-related epilepsy in childhood// Pediatr Neurol.-2001 Mar:V24(3): 209-13.

106. Okumura A., Hayakawa F., Kato T., Kuno K., Negero T., Watanabe K. Five-year follow-up of patients with partial epilepsies in infant // Pediatr. Neurol. -2001 Apr; V24(4):290-6.

107. Osorio I., Burnstine H., Remler B., Manon-Espaillat R., Reed R.C. Phenytoin-indused seizures: a paradoxical effect at toxic concentration in epileptic patients// Epilepsia 1994;35:1154-9

108. Ozate§ M., Acar M., Ba§ak F. Cranial MRI findings in epileptic children. Tani Girisim Radyol. 2003; Dec; 9(4):427-31.

109. Peake D., Mordekar S. et al. Retention rate of Levetiracetam in children with intractable epilepsy at 1 year. Seizure. 2007 Mar; 16(2): 185-9.

110. Perucca E. Pharmacological and therapeutic properties of valproate/ A summary after 35 years of clinical experience // CNS drugs; 2002; 16(10): 695-714.

111. Polak L.A. Neurology secrets 4th edition//USA, Elsevier Mosby. -2005. -456 p.

112. Ramos-Lizana J., Cassinello-Garcia E., Carrasco-Marina L. et al. Remission of epilepsy after onset of antiepileptic treatment: prospective study in childhood//Rev Neurol-2001; 1-15;V 33(11): 1021-6

113. Ramos-Lizana J., Cassinello-Garcia E., Carrasco-Marina L. et al. Long term remission of epilepsy in childhood: a prospective study// Rev Neurol.-2002; l-15;V34(9):824-9.

114. Rytter E., Landmark C.J., Johannessen S.I. Antiepileptic drug treatment of children at a referral centre for epilepsy-Does admission make a difference? Seizure. 2009; Jul; 1.

115. Rodin E. The prognosis of patients with epilepsy. Springfield, IL :Charles C Thomas, 1968.

116. Rogawski M.A., Loscher W. The neurobiology of antiepileptic drags. // Nat RevNeurosci 2004;5:553-64.

117. Roger J., Bureau M., Dravet Ch., Genton P., Tassinari C., Wolf P. //Epileptic syndromes in infanncy, childhood and adolescence .-2002.-544p.

118. Sabers A., Gram L. Newer anticonvulsants: comparative review of drag interactions and adverse effects. Drugs 2000;60:23-33.

119. Sanjeev V. Kothare, Kaleyias J. The adverse effects of antiepileptic drugs in children. Drugs. 2007; 6: 251 260.135

120. Schlienger R.G., Shapiro L.E., Shear N.H. Lamotrigine-induced severe cutaneous adverse reactions. Epilepsia 1998;39:S22-S26.

121. Schmidt D., Kramer G. The new anticonvulsant drugs. Implications for avoidance of adverse effects. Drug Saf 1994;11:422-31.

122. Schumberger E., Chavez F., Palacios L., et al. Lamotrigine in treatment of 120 children with epilepsy. Epilepsia 1994;35:359-67.

123. Seino M. Patterns of epilepsy care in Japan // Neurology. 1997. - V. 48, Suppl. - 8. -P. 33 -38.

124. Shafer S. Q.,Hauser W. A., Annegers J. F., Klaus D. W. EEG and other early predictors of epilepsy remission: a community study. Epilepsia 1988; 29:590-600.

125. Shorvon S. Epilepsy: current concepts London: Current medical literature, 1996.- 94p.

126. Silanpaa M. Predicting risk of relapse following discontinuation of antiepileptic drug therapy. Epilepsia; 2002; V.23; Suppl.8; P.6.

127. Silanpaa M., Johannessen S., Blennow G. Pediatric epilepsy- Petersfield: Wrightson Biomed. Publishing, 1990. 375p.

128. Sills G.J., Brodie M. J. Update on the mechanisms of action of antiepileptic drugs.// Epileptic Disord 2001; 3: 165-72.

129. Simister R.J., Sander J.W., Koepp M.J. Long-term retention rates of new antiepileptic drugs in adults with chronic epilepsy and learning disability. Epilepsy Behav. 2007 Mar;10(2):336-9.

130. Szucs A., Clemens Z., Jakus R., Rasonyi G., Fabo D., Hollo A., Bares G., Kelemen A., Janszky J. The risk of paradoxical levetiracetam effect is increased in mentally retarded patients. Epilepsia. 2008;49(7):1174-9.

131. Talwar D. Arora M.S., Sherk P.K, EEG changes and seizure exacerbation in young children treated with carbamazepine //Epilepsia 1994;35:1154-9.

132. Tukel K, Jasper H. The electroencephalogram in parasagittal lesions. // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1952, 4. P. 481- 494.

133. Vigevano F. Levetiracetam in pediatrics. Child Neurologica. 2005; 20(2):87-93.

134. Wadzinski J, Franks R, Roane D, Bayard M. Valproate-associated hyperammonemic encephalopathy. Juornal of the American Board of Family Medicine 2007;20(5):499-502.

135. Wallace S.J. Newer antiepileptic drugs: advantages and disadvantages. Brain Dev 2000;23:277-83.

136. Wolf P. Epileptic seizures and syndromes. London: John Libbey, 1994.-678p.

137. Wong I.C, Mawer G.E, Sander J.W, Factors influencing the incidence of lamotrigine-related skin rash. Ann Pharinacother 1999; 33:1037-42.

138. Zaccara G, Franciotta D, Perucca E. Idiosyncratic Adverse reactions to Antiepileptic Drugs. Epilepsia 2007;48;7:S1223-S1239.

139. Zaccara G, Messori A. Comparison of the efficacy and tolerability of new antiepileptic drugs: what can we learn from long-term studies? Acta Neurologica Scandinavica 2006:114: S157-167.