Клинико-генетические аспекты долгожительства в городе Новосибирске тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.53, кандидат медицинских наук Пентегова, Валентина Александровна

• Пентегова, Валентина Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пентегова, Валентина Александровна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Медико-социальные исследования долгожительства в России.

1.2. Молекулярно-генетические исследования в области долгожительства

1.3. Ген ангиотензинпревращающего фермента как возможный маркер долголетия.

1.3.1. Популяционное распределение генотипов и аллелей гена ангиотензинпревращающего фермента.

1.3.2. Ассоциация полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента и развития возрастной патологии.

1.3.3. Ассоциация полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента и продолжительности жизни.

1.4. Ген метилентетрагидрофолатредуктазы как возможный генетический маркер долголетия.

1.5. Влияние полиморфизма гена аполипопротеина Е на развитие возрастной патологии.

1.6. Роль атеросклероза в развитии возрастной патологии. Особенности липидного состава крови в пожилом возрасте и у долгожителей

1.7. Роль окислительной модификации липопротеинов в патогенезе атеросклероза. Антиоксидантная защита организма.

Глава 2. Материал и методы исследования.

2.1. Группы обследованных.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Клиническое обследование.

2.2.2. Биохимические исследования.

2.2.3. Молекулярно-генетическое обследование.

2.2.4. Статистическая обработка данных.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Глава 3. Сравнительная оценка состояния сердечно-сосудистой системы у долгожителей и лиц старческого возраста г. Новосибирска.

3.1. Частота клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний в исследуемых группах.

3.2. Сравнительная оценка состояния сердечно-сосудистой системы у долгожителей и лиц старческого возраста г. Новосибирска по данным ЭКГ.

Глава 4. Полиморфизм некоторых генов наследственной предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям среди лиц старческого возраста и долгожителей г. Новосибирска.

4.1. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента в популяции лиц старческого возраста и долгожителей г. Новосибирска

4.2. Полиморфизм гена аполипопротеина Е в популяции лиц старческого возраста и долгожителей г. Новосибирска.

4.3. Полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы в популяции лиц старческого возраста и долгожителей г. Новосибирска.

Глава 5. Особенности липидного профиля крови и окислительно-антиоксидантного потенциала липопротеинов низкой плотности у лиц старческого возраста и долгожителей г. Новосибирска.

5.1. Липидный профиль крови у лиц старческого возраста и долгожителей г. Новосибирска.

5.2. Ассоциация липидного профиля крови у лиц старческого возраста и долгожителей г. Новосибирска и полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента.

5.3. Концентрация липофильных антиоксидантов сыворотки крови у лиц старческого возраста и долгожителей г. Новосибирска.

5.4. Концентрация липофильных антиоксидантов сыворотки крови у пациентов старших возрастных групп в зависимости от Alu-инсерционного полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента.

5.5. Окислительная резистентность липопротеинов низкой плотности сыворотки крови in vitro у лиц старческого возраста и долгожителей г. Новосибирска.

5.6. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента и окислительная резистентность липопротеинов низкой плотности сыворотки крови in vitro у лиц старческого возраста и долгожителей г. Новосибирска

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетические аспекты долгожительства в городе Новосибирске»

Актуальность проблемы. Развитие современной молекулярной биологии и генетики открыло новые перспективы в раскрытии наследственных основ патологии человека. В последние годы все большее внимание исследователей привлекают молекулярно-генетические исследования в области долгожительства с целью разработки профилактических и лечебных мероприятий для увеличения продолжительности активной жизни человека. Предполагается, что система генетического контроля продолжительности жизни включает большое число локусов генома, в число которых входят и гены, определенные аллельные варианты и генотипы связаны с развитием возрастной патологии (гены ангиотензинпревращающего фермента, ангиотензиногена, рецепторов ангиотензина II, аполипопротеи-нов, метилентетрагидрофолатредуктазы и др.).

К настоящему времени накоплены данные, согласно которым структурное состояние гена ангиотензинпревращающего фермента, выражающееся во вставке (инсерции) и отсутствии вставки (делеции) 286 пар нук-леотидов в 16 интроне гена, ассоциируется с его функциональным состоянием [И^а! В. е1 а1., 1990]. Инсерционно-делеционный полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента ассоциирован с вариабельностью уровня как сывороточного, так и тканевого ангиотензинпревращающего фермента. Наиболее документирована связь полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента с наличием сердечно-сосудистой патологии в различных возрастных группах. Большинством авторов не отрицается положительная корреляционная связь между гомозиготным делеционным генотипом и развитием ишемической болезни сердца [Гукова С.П. и соавт., 1997; №Ы К. е1 а1., 1997], артериальной гипертензии [Ио^гш С. е1 а1., 1996; Ыакапо У. е1 а1., 1998; Оег^е1 О.Я. е1 а1., 2001] и цереброваскулярных заболеваний [ЗЬагта Р. е1 а1., 1994].

По данным многих исследователей, с4-аллель гена аполипопротеина

Е ассоциирован с развитием дислипидемий и атеросклероза [Corbo R.M. et al., 1997; Okumura К. et al., 1999; Hubacutecek J.A. et al., 2003], ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда [Aalto-Setala К. et al., 1998; Мустафина О.Е. и соавт., 2002; Stephens J.W., Humphries S.E., 2003].

В последние годы большое значение в патогенезе ишемической болезни сердца придается повышенному уровню плазменного гомоцистеина. Имеются данные, согласно которым нарушение метаболизма фолиевой кислоты, приводящее к гипергомоцистеинемии, наблюдается у носителей мутантного 677Т-аллеля гена метилентетрагидрофолатредуктазы [Frosst Р. et al., 1995]. По некоторым наблюдениям, 677Т-аллель гена метилентетра-гидрофолатредуктазы является одним из независимых факторов риска развития ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда [Nair K.G. et al., 2002]. Однако другие исследователи отрицают связь генотипов гена мети-лентетрагидрофолатредуктазы с развитием патологии сердечнососудистой системы [Spence M.S. et al., 2002]. По-видимому, сложность оценки ассоциации генотипа с развитием возрастной сердечно-сосудистой патологии связана с мультифакториалыюстыо патогенеза этих заболеваний.

Открытым остается и вопрос об ассоциации генотипов ангиотензин-превращающего фермента, аполипопротеина Е и метилентетрагидрофо-латредуктазы с продолжительностью жизни человека. Результаты исследований, посвященных решению этой проблемы, противоречивы. По некоторым данным, частоты распределения аллелей этих генов у долгожителей не отличаются от средних значений в популяции [Bladbjerg Е.М. et al., 1999; Grzeszczak W., Misztalski Т., 2002]. Другие авторы выявили существенное изменение распределения аллельных вариантов и генотипов с возрастом [Schachter F. et al., 1994; Faure-Delanef L. et al., 1998; Rahmutula D. et al., 2002].

Известно, что продолжительность жизни современного человека лимитирована состоянием сердечно-сосудистой и центральной нервной систем [Котко Д.Н. и соавт., 1990]. Сердечно-сосудистые заболевания являются доминирующей причиной смерти в пожилом возрасте, хотя с возрастом частота их несколько снижается. В основе большинства заболеваний сердечно-сосудистой системы лежит атеросклеротическое поражение сосудов. Значительную роль в патогенезе атеросклероза занимают нарушения ли-пидного обмена [Amarenco Р. et al., 1994; Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1995], а также активация процессов перекисного окисления липидов [Yla-Herttuala S., 1991; Aviram M., 1995, 1998]. Существенное влияние на развитие атеросклероза оказывает состояние антиоксидантной защиты организма [Gey K.F., Puska Р., 1989]. Из всего вышесказанного следует, что выявление особенностей субфракционного состава липидов крови и окисли-тельно-антиоксидантного потенциала липопротеинов низкой плотности у лиц старше 90 лет, а также изучение ассоциации клинических, биохимических и молекулярно-генетических параметров является важным как для понимания механизмов феномена долгожительства, так и для решения вопроса о стратегии терапии, направленной на увеличение продолжительности активной жизни у лиц старшей возрастной группы.

Цель исследования: изучить характер ассоциации между полиморфизмом гена ангиотензинпревращающего фермента и особенностями патологии сердечно-сосудистой системы у долгожителей г. Новосибирска.

Задачи исследования:

1. Оценить частоту клинических проявлений патологии сердечнососудистой системы и изучить особенности ЭКГ у долгожителей г. Новосибирска в сравнении с лицами старческого возраста.

2. Изучить распределение генотипов генов ангиотензинпревращающего фермента, аполипопротеина Е и метилентетрагидрофолатредуктазы у долгожителей г. Новосибирска в сравнении с лицами среднего и старческого возраста той же популяции.

3. Исследовать особенности липидного профиля крови и содержания липофильных антиоксидантов у долгожителей в сравнении с лицами среднего и старческого возраста.

4. Оценить чувствительность липопротеинов низкой плотности к окислению in vitro у долгожителей г. Новосибирска в сравнении с лицами среднего и старческого возраста.

5. Исследовать характер ассоциации биохимических и клинических показателей с распределением генотипов гена ангиотензинпревращающего фермента у долгожителей и лиц старческого возраста.

Научная новизна. Впервые оценены особенности распределения генотипов и аллелей генов ангиотензинпревращающего фермента, аполи-попротеина Е, метилентетрагидрофолатредуктазы у долгожителей Новосибирской популяции в сравнении с лицами старческого и среднего возраста, проявляющиеся в увеличении «частоты встречаемости» гомозиготного инсерционного генотипа гена ангиотензинпревращающего фермента и отсутствии достоверных изменений распределения частот генотипов и аллелей генов аполипопротеина Е и метилентетрагидрофолатредуктазы. Показано, что у лиц старческого возраста Новосибирской популяции в сравнении с лицами среднего возраста наблюдается достоверное уменьшение «частоты встречаемости» б4-аллеля гена аполипопротеина Е при отсутствии достоверных изменений распределения частот генотипов и аллелей генов ангиотензинпревращающего фермента и метилентетрагидрофо-латредуктазы. Впервые изучена «частота встречаемости» возрастной патологии сердечно-сосудистой системы у лиц старшей возрастной группы в г. Новосибирске, показано, что частота выявления ишемической болезни сердца у долгожителей достоверно ниже, чем у лиц старческого возраста. Выявлены особенности показателей ЭКГ у долгожителей г. Новосибирска, заключающиеся в достоверном увеличении «частоты встречаемости» нарушений внутрижелудочковой проводимости и признаков гипертрофии левого желудочка. Впервые проведено сравнение липидного профиля крови и резистентности липопротеинов низкой плотности к окислению in vitro у долгожителей, пациентов старческого и среднего возраста. Показано, что у пациентов старших возрастных групп гомозиготный делеционный генотип гена ангиотензинпревращающего фермента ассоциирует с низким содержанием холестерина липопротеинов высокой плотности и липофиль-ных антиоксидантов, меньшей резистентностью липопротеинов низкой плотности сыворотки крови к окислению in vitro и высокой частотой наличия возрастной патологии сердечно-сосудистой системы.

Практическая значимость. Выявленные особенности частоты клинических проявлений патологии сердечно-сосудистой системы и изменений на ЭКГ у пациентов старших возрастных групп, заключающиеся в более высокой частоте клинических проявлений ишемической болезни сердца у лиц старческого возраста по сравнению с долгожителями, достоверном возрастании среди долгожителей пациентов с признаками нарушений внутрижелудочковой проводимости и гипертрофии левого желудочка, целесообразно использовать как в оценке состояния системы органов кровообращения, так и при проведении профилактических мероприятий у лиц старческого возраста и долгожителей. Оценка липидного профиля крови и состояния резистентности липопротеинов низкой плотности сыворотки крови к окислению in vitro у пациентов старших возрастных групп перспективна для разработки регионарных нормативов состояния метаболизма у долгожителей и лиц старческого возраста. Наличие клинико-генетических параллелей у лиц старческого возраста и долгожителей определяется частотой встречаемости в этих популяциях генотипов гена ангиотензинпревращающего фермента, что необходимо учитывать при проведении дифференцированных лечебных и профилактических мероприятий у пациентов старших возрастных групп. Результаты исследования используются в качестве методических рекомендаций на курсе геронтологии и гериатрии кафедры терапии факультета усовершенствования врачей Новосибирской государственной медицинской академии.

Положении, выносимые на защиту:

1. Клинические проявления патологии сердечно-сосудистой системы у лиц старческого возраста обнаруживаются достоверно чаще, чем в группе долгожителей, и определяется достоверная связь между частотой сердечно-сосудистой патологии и носительством D — аллеля гена ангиотензин-превращающего фермента.

2. У обследованных лиц старческого возраста и долгожителей г. Новосибирска имеются значимые различия в «частоте встречаемости» генотипов и аллелей генов ангиотензинпревращающего фермента и аполипопро-теина Е в сравнении с Новосибирской популяцией среднего возраста. Различий в частоте встречаемости генотипов и аллелей гена метилентетрагид-рофолатредуктазы у обследованных групп не обнаружено.

3. Особенностями липидного профиля крови лиц старческого возраста и долгожителей являются: пониженное, по сравнению с условной нормой, содержание холестерина липопротеинов высокой плотности без существенных сдвигов концентрации общего холестерина сыворотки крови; снижение содержания холестерина липопротеинов высокой плотности у долгожителей ассоциировано со сниженной антиоксидантной активностью; содержание продуктов перекисного окисления липидов в группе долгожителей характеризуется исходно высокими его показателями, а индуцированное окисление липопротеинов низкой плотности сыворотки крови in vitro — замедленной скоростью в сравнении с людьми среднего возраста.

4. Клинико-биохимическая ассоциация патологии сердечно-сосудистой системы у долгожителей и лиц старческого возраста характеризуется положительной корреляцией между гомозиготным DD-генотипом, снижением уровня холестерина липопротеинов высокой плотности, низким содержанием липофильных антиоксидантов в сыворотке крови и более активным индуцированным окислением липопротеинов низкой плотности сыворотки крови in vitro.

Апробация материалов диссертации:

Основные положения работы доложены и обсуждены на I краевой геронтологической конференции (Хабаровск, 2000), I Съезде геронтологов и гериатров Сибири и Дальнего Востока (2000), конференции молодых ученых НГМА (Новосибирск, 2000), VI Сибирской научно-практической конференции (Красноярск, 2001), VI Европейском Конгрессе по проблемам клинической геронтологии (Москва, 2002), региональной конференции «Гериатрическая кардиология» (Барнаул, 2002), II Съезде геронтологов и гериатров России (Москва, 2003).

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, из них 3 статьи.

Объем и структура диссертации:

Диссертационная работа содержит введение, 6 глав, состоящих из литературного обзора, главы «Материал и методы исследования», 3 глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводы и указатель литературы. Текст диссертации изложен на 155 страницах машинописного текста. Работа иллюстрирована 8 рисунками, 28 таблицами. Список литературы включает 280 источников, из которых 87 -отечественных и 193 - зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Геронтология и гериатрия», Пентегова, Валентина Александровна

Выводы:

1. Частота клинических проявлений ИБС среди обследованных лиц старческого возраста г. Новосибирска достоверно выше (в 1,4 раза) в сравнении с долгожителями той же популяции. «Частота встречаемости» нарушений внутрижелудочковой проводимости у обследованных долгожителей составила 40%, признаков гипертрофии левого желудочка -52,3%.

2. В возрасте старше 90 лет «частота встречаемости» гомозиготного ин-серционного генотипа гена АПФ среди обследованных жителей г. Новосибирска в 1,6 раза выше, чем среди лиц среднего возраста. В распределении генотипов и аллелей гена АПФ у лиц старческого возраста не отмечено достоверных различий в сравнении их с аналогичными показателями лиц среднего возраста. Существенных изменений распределения аллелей гена метилентетрагидрофолатредуктазы с возрастом среди жителей г. Новосибирска не выявлено.

3. Распределение частот генотипов и аллелей гена АпоЕ у долгожителей не имело статистически достоверных различий по сравнению с показателями популяции среднего возраста, тогда как у лиц старческого возраста «частота встречаемости» с4-аллеля гена АпоЕ была достоверно ниже аналогичного показателя средневозрастной группы (в 2,6 раза).

4. У лиц старческого возраста и долгожителей липидный профиль крови существенно не отличался от параметров, выявляемых у условно здоровых лиц среднего возраста, за исключением сниженного содержания ХС-ЛПВП, при более высокой резистентности ЛНП к окислению in vitro.

5. У пациентов старших возрастных групп DD-генотип гена АПФ ассоциирует с неблагоприятными изменениями биохимических параметров крови (низким содержанием ХС-ЛПВП и липофильных антиоксидан-тов, низкой резистентностью ЛНП к окислению in vitro) и высокой частотой наличия возрастной патологии сердечно-сосудистой системы.

Практические рекомендации

1. В клинической практике проведение молекулярно-генетического обследования пациентов среднего возраста (в частности, определение ге-нотипической принадлежности по генам АПФ, АпоЕ, МТГФР) целесообразно для раннего выявления наследственной предрасположенности к развитию возрастной патологии сердечно-сосудистой системы.

2. С целью определения показаний к проведению антиоксидантной терапии у пациентов старших возрастных групп в перечень параклинического обследования может быть рекомендовано включение исследования резистентности ЛНП к окислению in vitro. Исследование данного показателя в динамике может быть критерием эффективности антиоксидантной терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пентегова, Валентина Александровна, 2004 год

1. Анисимов В.Н., Крутько В.Н. Фундаментальные проблемы изучения продолжительности жизни. Вестник Российской академии наук. 1996. -Т. 66.-N6.-C. 507-511.

2. Арабидзе Г.Г., Арабидзе Гр.Г. Изолированная систолическая гипертония у пожилых: патофизиология, диагностика и лечение. // РМЖ. 1996. -N4.

3. Бойцов С.А. Десять лет поиска генетической основы гипертонической болезни: трудности и перспективы. // Артериальная гипертензия. 2002. -Т. 8.-N.5.-С. 7-9.

4. Бондарева З.Г., Отева Э.А. Экологические, биологические и социально-гигиенические факторы долголетия. // Терапевтический архив. 1989. -N 10.-С. 154-158.

5. Бреев Б.Д. К вопросу о постарении населения и депопуляции. // СОЦИС. 1998.-N2.-С. 62-63.

6. Вержиковская Н.В., Витте Н.К. и др. Основы геронтологии / Под ред. Д.Ф. Чеботарева. М.: Медицина, 1969. - С.584, 590.

7. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. М.: Медицина, 1997. 400 с.

8. Гукова С.П., Фомичева Е.В., Ковалев Ю.Р. Роль структурного полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента в развитии инфаркта миокарда. // Клинич.медицина. 1997. - N 9. - С. 36-39.

9. Гукова С.П. Значение структурных особенностей ДНК в области генов ангиотензин-превращающего фермента и аполипопротеина Е для развития инфаркта миокарда. Автореф. дисс.канд.мед.наук. СПб., 1998. 24 с.

10. Дворецкий JI. И. Пожилой больной в практике терапевта. // РМЖ.1997.-Т. 5.-N20.

11. Демуров Л.М., Чистяков Д.А., Чугунова Л.А. и др. Исследование полиморфизма типа вставка/делеция гена АПФ в норме и среди больных сахарным диабетом с сосудистыми осложнениями. // Молекуляр. биология. 1997. -N 31. - С. 59-62.

12. Долгих М.М. Молекулярно-генетическое исследование гипертрофии левого желудочка в популяции города Новосибирска. Автореф. дисс. канд. мед. наук. Новосибирск, 1998. с.

13. Донцов В.И., Крутько В.Н., Подколзин A.A. Старение: механизмы и пути преодоления. М.: Биоинформсервис, 1997. 220 с.

14. Енукидзе З.Д. Комплексное медико-демографическое исследование феномена долгожительства у долгожителей Абхазской АССР в возрасте 100 лет и выше. Автореф.дисс.канд.мед.наук. Ереван, 1987.

15. Жданова О.Н. Изолированная систолическая артериальная гипертензия у пожилых людей. // Артериальная гипертензия. 2002. - Т. 8. - N. 4. -С. 31-33.

16. Камышников B.C. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике: в 2 т: Т2. Мн.: Беларусь, 2000. - 463с.

17. Киселев В.И., Киселев О.И., Юрьев М.З. Молекулярно-генетические прогнозы инфаркта миокарда. // Вопр. биол. мед. и фармац. химии.1998. N 1. - С. 15-16.

18. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. // СПб: Питер Пресс, 1995. 298 с.

19. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения (руководство для врачей). // СПб.: Питер Ком, 1999. 512 с.

20. Кобалава Ж.Д., Демуров J1.M., Терещенко С.Н. и др. Полиморфизм гена ангиотензин-1-превращающего фермента у лиц с гипертрофией левого желудочка. // Клинич. фармакология и терапия. 1997. - N 2. - С. 44.

21. Кобалава Ж.Д. Роль систолического артериального давления в развитии органных нарушений. // РМЖ. 2001. - Т. 9. - N 10.

22. Коркушко О.В., Чеботарев Д.Ф., Калиновская Е.Г. Гериатрия в терапевтической практике. К.: Здоровья, 1993. - 830 с.

23. Котовская Ю.В., Кобалава Ж.Д., Сергеева Т.В. и др. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы и гена эндотелиальной NO-синтазы и макрососудистые осложнения при сахарном диабете типа 2. // Артериальная гипертензия. — 2002. Т. 4. - N. 3. - С. 14-17.

24. Кузнецова Т., Jan a. Staessen, JI.G.Wang, V.Petrov, F.Soubrier, R.Vlietink, R.Fagard, Воевода M. Полиморфизм (типа вставка/отсутствие вставки) гена АПФ и риск сердечно-сосудистых заболеваний // Кардиология. -1998.-N7.-С. 61-75.

25. Кутырина И.М., Тареева И.Е., Носиков В.В. и др. Изучение полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента при хроническом гломерулонефрите. // Терапевт, архив. 1999. - N 6. - С. 30-34.

26. Лазебник Л.Б., Комиссаренко И.А., Милюкова О.М. Систолическая артериальная гипертония у пожилых. // РМЖ. 1997. - Т. 5. -N 20.

27. Лазебник Л. Б., Постникова С. Л. Некоторые особенности течения и терапии хронической сердечной недостаточности у больных пожилого истарческого возраста. // Сердечная недостаточность.- 2000. Т. 2. - N. 3.- 23-26.

28. Лазебник Л. Б., Постникова С. Л. Хроническая сердечная недостаточность у больных пожилого и старческого возраста. // Сердечная недостаточность,- 2000. Т. 2. - N. 3. - С. 7-9.

29. Ланкин В.З., Вихерт A.M., Тихазе А.К. и др. Роль перекисного окисления липидов в этиологии и патогенезе атеросклероза. // Вопросы мед. химии. 1989.-N3. - С. 18-24.

30. Мазур H.A. Старческий возраст и особенности фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний. // РМЖ. 1996. - Т. 4. - N 8.

31. Малыгина H.A., Костомарова И.В., Ганковская O.A. и др. Полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента у больных ишемиче-ской болезнью сердца пожилого возраста. // Клиническая геронтология.- 1999.-N4.-С. 31-35.

32. Малыгина H.A. и др. Анализ полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента у больных ишемической болезнью сердца и гипертонией. // Кардиология. — 2000. N 4. - С. 46-48.

33. Малыгина H.A., Костомарова И.В., Мелентьев A.C. и др. I/D полиморфизм гена АПФ и наследственная предрасположенность к развитию инфаркта миокарда. // Клиническая медицина. 2002. - N. 8. - С. 25-29.

34. Маршалл В.Дж. Клиническая биохимия / Пер. с англ. М.-Спб.: «Издательство БИНОМ» - «Невский Диалект», 1999. - 368с.

35. Меныцикова Е.Б., Зенков Н.К., Шергин С.М. Биохимия окислительного стресса: оксиданты и антиоксиданты. Новосибирск, 1994. 203 с.

36. Миннесотский код. Критерии ИБС / Методические рекомендации под ред. Никитина Ю.П. Новосибирск, 1991.- 18с.

37. Моисеев B.C. Сердечная недостаточность и достижения генетики. // Сердечная недостаточность. 2000. - Т. 1. - N. 4. - С. 9-12.

38. Мустафина O.E., Туктарова И.А., Нафикова B.JI. и др. Полиморфизм аполипопротеина Е при ишемической болезни сердца. Материалы конф. «Современные методы диагностики и лечения заболеваний нервной системы». Уфа, 1996. Ч. 2. - С. 21-23.

39. Мустафина O.E., Туктарова И.А., Камалтдинова Г.Я. и др. Полиморфизм ангиотензин I-превращающего фермента у мужчин с гипертонической болезнью. // Здравоохр. Башкортостана. 1999. - N 2. - С. 55-58.

40. Мустафина O.E., Шагисултанова Е.И., Туктарова И.А., Хуснутдинова Э.К. Полиморфизм гена аполипопротеина Е и риск развития инфаркта миокарда. // Молекулярная биология. 2002. - N 6. - С. 978-984.

41. Никитин Ю.П., Бондарева З.Г., Отева Э.А., Бондаренко И.Е. Особенности липидного состава крови у людей старческого возраста. // Терапевт, архив. 1984. - N 1. - С. 36-39.

42. Никитин Ю.П., Татаринова О.В. Демография долгожительства в Сибири и на Дальнем Востоке. // Цитология. 1994. - N 7. - С. 747-748.

43. Никитин Ю.П., Татаринова О.В. О долгожительстве населения Сибири и Дальнего Востока // Пробл.соц.гигиены и история медицины. 1996. — ЫЗ.-С. 9-11.

44. Никитин Ю.П., Душкин М.И., Рагино Ю.И. Резистентность к окислению субфракций липопротеинов низкой плотности у больных ишемиче-ской болезнью сердца. // Кардиология. 1998. - N 10. - С. 48-52.

45. Никитин Ю.П., Татаринова О.В. Особенности артериального давления и артериальной гипертензии у долгожителей Якутии. // Клинич. геронтология. 1999. - N 2. - С. 17-20.

46. Никитин Ю.П., Татаринова О.В., Черных Н.И. Долгожительство в Сибири и на Дальнем Востоке. Новосибирск: Нонпарель, 1999. 172 с.

47. Никитина Л.О., Балаболкин М.И., Кондратьев Я.Ю. и др. Полиморфизм гена антиотензин 1-превращающего фермента при инфаркте миокарда у больных сахарным диабетом типа 2. // Пробл. эндокринологии. 1998. -N6.-С. 13-16.

48. Никулина С.Ю., Шульман В.А., Воротникова Ю.В и др. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента у больных с первичныминарушениями сердечной проводимости. // Кардиология. 2002. - N. 11. с. 44-47.

49. Оганов Р.Г., Перова Н.В. Современные подходы к диагностике и коррекции атерогенных дислипопротеидемий. // Кардиология. 1989. - N 10.-С. 15-22.

50. Перова Н.В., Метельская В.А., Бубнова М.Г. и др. Изменение показателей атерогенности липопротеидов под влиянием экзогенных воздействий в зависимости от фенотипа аполипопротеина Е. // Кардиология. -1995.-N 4.-С. 12-17.

51. Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы. М.: Издательство РАМН, 2000. - 52 с.

52. Праскурничий Е.А., Шалаев В.А., Андреева O.J1. Свободнорадикальное окисление липидов и уровень R-белков при неспецифичном аортоарте-риите и гипертонической болезни. // Клиническая лабораторная диагностика. 2001. - N. 4. - С.50-52.

53. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Соколова Ю.В., Носова И.К. Физиология и фармакология ренин-ангиотензиновой системы. // Кардиология. 1997. - N 11. - С. 91 -95.

54. Пузырев В.П., Степанов В.А. Патологическая анатомия генома человека. Новосибирск: Наука, 1997. 70с.

55. Пушкова Э.С., Иванова JI.B. Долгожители: состояние здоровья и способность к самообслуживанию. // Клинич. геронтология. 1996. - N 1. -С. 64-67.

56. Пушкова Э.С., Клемина JI.B., Иванова JI.B. Долгожительство: сравнительный анализ состояния вопроса в Санкт-Петербурге и Штате Айова, США. // Клинич. геронтология. 1997. - N 3. - С. 53-59.

57. Рагино Ю.И., Душкин М.И. Простой метод исследования резистентности к окислению гепарин-осажденных b-липопротеинов сыворотки крови. // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. - N 3. - С. 6-9.

58. Рагино Ю.И., Душкин М.И. Определение резистентности к окислению гепарин-осажденных в-липопротеинов сыворотки крови у больных ишемической болезнью сердца. // Клиническая лабораторная диагностика. 1998.-N 11. - С. 3-5.

59. Рагино Ю.И., Рабко A.B., Душкин М.И. Резистентность к окислению гепарин-осажденных в-липопротеинов сыворотки крови у больных инфарктом миокарда. // Клиническая лабораторная диагностика. 1999. - N 7. - С. 3-5.

60. Руководство по гериатрии / Под ред. Д.Ф. Чеботарева, Н.Б. Маньков-ского. М.: Медицина, 1982. - С. 11.

61. Руководство по медицине. Диагностика и терапия. Пер. с англ. / Под ред. Беркоу Р., Флетчера Э. М.: Мир, 1997. - 1045 с.

62. Спицын В.А., Хорт М.В., Погода Т.В., Шадрина М.И., Сломинский П.А., Лимборская С.А. Изучение высокополиморфных участков генов аполипопротеина В и антиотензин-конвертирующего фермента в популяции удмуртов. // Генетика. 1997. - N 2. - С. 269-273.

63. Стеженская Е.И., Крыжановская В.В. и др. Условия жизни и пожилой человек / Под ред. Д.Ф.Чеботарева. М.: Медицина, 1978. - С. 263-264, 267-280.

64. Степанов В.А., Пузырев К.В., Спиридонова М.Г. и др. Полиморфизм ангиотензинпревращающего фермента и NO-синтазы у лиц с артериальной гипертензией, гипертрофией левого желудочка и гипертрофической кардиомиопатей.//Генетика. 1998. - N. 11. - С. 1578-1581.

65. Татаринова О.В. Долгожительство в Сибири и на Дальнем Востоке: клинические и демографические аспекты. Автореф.дисс.канд.мед.наук — Новосибирск, 1996.-25 с.

66. Титов С.А., Крутько В.Н. Современные представления о механизмах старения (обзор). // Физиология человека. 1996. - Т. 22. - N 2. - с. 118123.

67. Титов В.Н. Клиническая биохимия и кардинальные вопросы патогенеза атеросклероза. // Клиническая лабораторная диагностика. 2000. - N. 1. -С. 3-9.

68. Титов В.Н. Липопротеины высокой плотности: структура, функция и диагностическое значение. // Клиническая лабораторная диагностика. — 2000.-N. 2.-С. 25-33.

69. Целуйко В.И., Кравченко H.A., Львова А.Б., Ляшенко A.B. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента в сердечно-сосудистой патологии. // Цитология и генетика. 2002. - N. 5. - С. 30-33.

70. Чеботарев Д.Ф. Особенности лекарственной терапии в пожилом возрасте: Методические рекомендации. М., 1982. - 34 с.

71. Чистяков Д.А., Демуров J1.M., Кондратьев Я.Ю. и др. Полиморфизм гена ангиотензин-1-превращающего фермента при артериальной гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваниях в московской популяции. // Молек. биология. 1998. - N 3. - С. 410-415.

72. Шляхто Е.В., Конради А.О. Роль генетических факторов в ремоделиро-вании сердечно-сосудистой системы при гипертонической болезни. // Артериальная гипертензия. 2002. - Т.4 - N. 3. - С. 18-22.

73. Энциклопедия клинических лабораторных тестов / Пер. с англ. Под ред. Меньшикова В.В. М.: Издательство «Лабинформ», 1997. 960с.

74. Aalto-Setala К., Palomaki Н., Miettinen Н. et al. Genetic risk factors and is-chaemic cerebrovascular disease: role of common variation of the genes encoding apolipoproteins and angiotensin-converting enzyme. // Ann. Med. -1998. V. 30(2). - P. 224-233.

75. Abbud Z.A., Wilson A.C., Cosgrove N.M., Kostis J.B. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism in systemic hypertension. // Am. J. Cardiol. 1998. - N 2. - P. 244-246.

76. Alvarez R., Reguero J.R., Batalla A. et al. Angiotensin-converting enzyme and angiotensin II receptor 1 polymorphisms: association with early coronary disease. // Cardiovasc. Res. 1998. -N 2. - P. 375-379.

77. Alvarez R., Alvarez V., Lahoz C.H. et al. Angiotensin converting enzyme and endothelial nitric oxide synthase DNA polymorphisms and late onset Alzheimer's disease. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1999. - V. 6. — P. 733-736.

78. Amarenco P., Cohen A., Tzourio C. et al. Aterosclerotic disease of the aortic arch and the risk of ishemic stroke. // N. Engl. J. Med. 1994. -N 331. - P. 1474-1479.

79. Amouyel P. Genetic susceptibility to ageing-associated diseases. // C. R. Biol. 2002. - V. 325(6). - P. 741-745.

80. Andersson B., Sylven C. The DD-genotype of the angiotensin-convertingenzyme gene is associated with increased mortality in idiopathic heart failure. //J. Am. Cjll. Cardiol. 1996. - Jul.28 (1) - P. 162-167.

81. Arbustini E., Grasso M., Fasani R. ct al. Angiotensin converting enzyme gene deletion allele is independently and strongly associated with coronary atherosclerosis and myocardial infarction. // Br. Heart. J. 1995. - Dec. 74(6). -P. 584-591.

82. Area M., Pannitteri G., Campagna F. et al. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism is not associated with coronary atherosclerosis and myocardial infarction in a sample of Italian patients. // Eur. J. Clin. Invest. 1998. -N6.-P. 485-490.

83. Atzmon G., Gabriely I., Greiner W. et al. Plasma HDL levels highly correlate with cognitive function in exceptional longevity. // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2002. - V. 11.-P. M712-M715.

84. Aviram M. Oxidative modification of low density lipoprotein and its relation to atherosclerosis. //Isr. J. Med. Sci. 1995. - V. 31. - P. 241-249.

85. Aviram M. Macrophages, LDL oxidation and atherosclerosis. // Atherosclerosis 1998. - V. 11. - P. 483-492.

86. Baitasova N.B., Rysmendiev A.Zh. Genotypes of ACE gene in Kazakh and Uygur patients with ischemic heart disease. // Klin. Med. 2002. - N. 1. - P. 23-25.

87. Bartres-Faz D., Junque C., Clemente I.C. et al. Angiotensin I converting enzyme polymorphism in humans with age-associated memory impairment: relationship with cognitive performance. // Neurosci Lett. 2000. - V. 3. - P. 177-180.

88. Bates C.J., Matthews N., West B. et al. Plasma carotenoid and vitamin E concentrations in women living in a rural west African (Gambian) community. // Int. J. Vitam. Nutr. Res. 2002. - V. 3. - P. 133-141.

89. Baudin B. New aspects on angiotensin-converting enzyme: from gene to disease. // Clin. Chem. Lab. Med. 2002. - N. 3. - P. 256-265.

90. Belmin J., Levy B.I., Michel J.B. Changes in the renin-angiotensin-aldosteron axis in later life. // Drugs Aging. 1994. - Nov.5(5). - P. 391-400.

91. Bennett D.A., Wilson R.S., Schneider J.A. et al. Apolipoprotein E epsilon4 allele, AD pathology, and the clinical expression of Alzheimer's disease. // Neurology. 2003. - V. 60(2). - P. 246-252.

92. Berge K.E., Berg K. Cardiovascular risk factors in people with different genotypes in the insertion/deletion (I/D) polymorphism at the locus for angiotensin I-converting enzyme (ACE). // Clin. Genet. 1997. -N 6. - P. 422-426.

93. Bots M.L., Witteman J.C., Hoffman A. et al. Low Diastolic Blood Pressure and Atherosclerosis in Elderly Subjects. The Rotterdam Study. // Arch. Intern. Med. 1996. - V. 156. - P. 843-848.

94. Brattstrom L., Zhang Y., Hurtig M. et al. A common methylenetetrahydro-folate reductase gene mutation and longevity. // Atherosclerosis. 1998. - V. 141.-P. 315-319.

95. Butler R., Morris A.D., Burchell B., Struthers A.D. DD angiotensin-converting enzyme gene polymorphism is associated with endothelial dysfunction in normal humans. // Hypertension. 1999. -N 5. - P. 1164-1168.

96. Cambien F., Costcrousse 0., Tiret L. et al. Plasma level and gene polymorphism of angiotensin-cjnverting enzyme in relation to miocardial infarction. // Circulation. 1994. - N 2. - P. 669-676.

97. Campos H., Blijlevens E., Mc Namara J.R. et al. LDL particle size distribution. //Arterioscler. Thromb. 1992. - V. 12. - P. 1410-1419.

98. Candy G.P., Skudicky D., Mueller U.K. et al. Association of left ventricular systolic performance and cavity size with angiotensin-converting enzyme genotype in idiopathic dilated cardiomyopathy. // Am. J. Cardiol. 1999. - V. 5.-P. 740-744.

99. Castellano M., Muiesan M.L., Rizzoni D. et al. Angiotensin-converting enzyme I/D polymorphism and arterial wall thickness in a general population. The Vobarno Study. // Circulation. 1995. - N 11. - P. 2721-2724.

100. Catto A., Carter A.M., Barrett J.II. et al. Angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism and cerebrovascular disease. // Stroke. -1996.-N3.-P. 435-440.

101. Celentano A., Mancini F.P., Crivaro M. et al. Influence of cardiovascular risk factors on relation between angiotensin converting enzyme-gene polymorphism and blood pressure in arterial hypertension. // J. Hypertens. 1998. -N7.-P. 985-991.

102. Celentano A., Mancini F.P., Crivaro M. et al. Cardiovascular risk factors, angiotensin-converting enzyme gene I/D polymorphism, and left ventricular mass in systemic hypertension. // Am. J. Cardiol. 1999. - N 8. - P. 11962000.

103. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Barley J. et al. Angiotensin-converting enzyme genotype is not associated with endothelial dysfunction in subjects without other coronary risk factors. // Atherosclerosis. 1994. - Nov. 111(1). -P. 121-126.

104. Chait A., Brazg R.L., Krauss R.M. Increased oxidative susceptibility of LDL subfractions in subjects with the atherogenic lipoprotein phenotype. // Arterioscler. Thromb. 1991. - V. 11. - P. 1425a.

105. Chapman M.J., Lund-Katz S., Phillips M.C. et al. LDL subfractions: properties and functions. // Atherosclerosis. 1995. - V. 10 - P. 977-979.

106. Chiang F.T., Chern T.H., Lai Z.P. et al. Age- and gender-dependent association of the angiotensin-converting enzyme gene with essential hypertension in a Chinese population. // J. Hum. Hypertension. 1996. - Vol. 10. - N12. -P. 823-826.

107. Chiang F.T., Lai Z.P., Chern T.H. et al. Lack of association of the angiotensin converting enzyme polymorphism with essential hypertension in a Chinese population. // Am. J. Hypertens. 1997. - N 2. - P. 197-201.

108. Choi Y.H., Kim J.H., Kim D.K. et al. Distributions of ACE and APOE polymorphisms and their relations with dementia status in Korean centenarians. // J. Gerontol. A Biol. Sei. Med. Sei. 2003. - V. 58(3). - P. 227-231.

109. Cominacini L., Garbin U., Cenci B. et al. Predisposition to LDL oxidation during copper-catalyzed oxidative modification and its relation to a-tocopherol content in humans. // Clin. Chern. Acta. 1991. - V. 204. - P. 5768.

110. Cominacini L., Pastorino A.M., Garbin U. et al. The susceptibility of low-density lipoprotein to in vitro oxidation is increased in hypercholes-terolemic patients. //Nutrition. 1994. - V. 10. - P. 527-531.

111. Cong N.D., Hamaguchi K., Saikawa T. et al. A polymorphism of angio-tensinogen gene codon 174 and coronary artery disease in Japanese subjects. // Am. J. Med. Sei. 1998. - V. 5. - P. 339-344.

112. Costerousse O., Danilov S., Alhenc-Gelas F. Genetics of angiotensin I-converting enzyme. // Clin. Exp. Hypertens. 1997. - N 5-6. - P. 659-669,

113. Danser A.H., Schunkert H. Renin-angiotensin system gene polymorphisms: potential mechanisms for their association with cardiovascular diseases. // Eur. J. Pharmacol. 2000. - V. 2-3. - P. 303-316.

114. De Graaf J., Demacker P.N.M., Stalenhoef A.F.H. LDL oxidation and coronary atherosclerosis. // Lancet. 1992. - V. 340. - P. 123-124.

115. Dejager S., Bruckert E., Chapman M.J. Dense low density lipoprotein subspecies with diminished oxidative resistance predominate in combined hyperlipidemia. // J. of Lipid Research. 1993. - V. 34. - P. 295308.

116. Deng J., Zhou Y., Huang D. et al. Relation between coronary artery disease and polymorphism of angiotensin converting enzyme gene. // Sheng Wu Yi Xue Gong Cheng Xue Za Zhi. 2002. - V. l.-P. 105-107.

117. Dengel D.R., Brown M.D., Ferrell R.E., Supiano M.A. Role of angiotensin converting enzyme genotype in sodium sensitivity in older hypertensives. // Am. J. Hypertens. 2001. - N. 12. - P. 1178-1184.

118. Dengel D.R., Brown M.D., Ferrell R.E. et al. Exercise-induced changes in insulin action are associated with ACE gene polymorphisms in older adults. // Physiol. Genomics. 2002. - V. 2. - P. 73-80.

119. Doevendans P.A., Jukema W., Spiering W. et al. Molecular genetics and gene expression in atherosclerosis. // Int. J. Cardiol. 2001. - V. 2-3. - P. 161-172.

120. Doi Y., Yoshizumi H., Yoshinary M. et al. Assosiation between a polymorphism in the angiotensin-converting enzyme gene and microvascular complications in the Japanese patients with NIDDM. // Diabetologia. 1996. - V.39. - P. 97-102.

121. Doi Y., Yoshinari M., Yoshizumi H. et al. Polymorphism of the angiotensin-converting enzyme (ACE) gene in patients with thrombotic brain infarction. //Atherosclerosis. 1997. - V. 2. - P. 145-150.

122. Dugas T.R., Morel D.W., Harrison E.II. Impact of LDL Carotinoid and a-tocopherol content on LDL oxidation by endothelial cells in culture. // J. Lipid Res. 1998. - V. 39. - P. 999-1007.

123. Duru K., Farrow S., Wang J.M. et al. Frequency of a deletion polymorphism in the gene for angiotensin converting enzyme is increased in the African-Americans with hypertension. // Am. J. Hypertens. 1994. - Aug. 7(8) -P. 759-762.

124. Erdos E.G. Angiotensin I-converting enzyme and the changes in our concepts through the years. // Hypertension. 1990. - V. 16. - P. 363-370.

125. Ermak G., Davies K.J. Gene expression in Alzheimer's disease. // Drugs Today. 2002. - V. 38(7). - P. 509-516.

126. Esterbauer H., Jürgens G., Quehenberger O., Koller E. Autoxidation of human low density lipoprotein: loss of polyunsaturated fatty acids and vitamin E and generation of aldehydes. // J. Lipid Res. 1987. - V. 28. - P. 495509.

127. Esterbauer II., Dieber-Rotheneder M., Waeg G. et al. Biochemical, structural and functional properties of oxidised low-density lipoprotein. // Chem. Res. Toxicol. 1990. - V. 3. - P. 77-92.

128. Esterbauer H., Puhl H., Dieber-Rotheneder M. et al. Effect of antioxidants on oxidative modification of LDL. //Annals of Medicine. 1991. -V. 23.-P. 573-581.

129. Esterbauer II., Dieber-Rotheneder M,, Striegl G., Waeg G. Role of vitamin E in prevention of LDL oxidation. //Am. J. Clin. Nutr. 1991. - V. 53. -P. 3145-3215.

130. Esterbauer IL, Gebicki J., Puhl H., Jürgens G. The role lipid peroxidation and antioxidants in oxidative modification of LDL. //Free Radic. Biol. Med. 1992. - V. 13. - P. 341-390.

131. Esterbauer H., Jürgens G. Mechanistic and genetic aspects of susceptibility of LDL to oxidation. // Current Opinion in Lipidology. 1993. - V. 4. -P. 114-124.

132. Esterbauer IL, Wag G., Puhl H. Lipid peroxidation and its role in atherosclerosis. // British Medical Bulletin. 1993. - V. 49. - P. 566-576.

133. Evans A.E., Poirier O., Kee F. et al. Polymorphism of the angiotensin-converting-enzyme gene in subjects who die from coronary heart disease. // Q. J. Med. 1994. -N 4. - P. 211-214.

134. Faure-Delanef L., Quere I., Chasse J.F. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase thermolabile variant and human longevity. // Am. J. Hum. Genet. -1997.-V. 60.-P. 1001-1002.

135. Faure-Delanef L., Baudin B., Beneteau-Burnat B. et al. Plasma concentration, kinetic constants, and gene polymorphism of angiotensin I-converting enzyme in centenarians. // Clin. Chem. 1998. - N 10. - P. 2083-2087.

136. Ferrieres J., Ruidavets J.B., Fauvel J. et al. Angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism in a low-risk European population for coronary artery disease. // Atherosclerosis. 1999. - N 1. - P. 211 -216.

137. Franco R.F., Aranjo A.G., Guerreiro J.F. et al. Analysis of the 677C->T mutation of the methylenetetrahydrofolate reductase gene in different ethnic groups. // Thromb. Haemost. 1998. - V. 79. - P. 119-121.

138. Frank A., Diez-Tejedor E., Bullido M.J. et al. APOE genotype in cerebrovascular disease and vascular dementia. // J. Neurol. Sci. 2002. - V. 15. - P. 203-204.

139. Friedl W., KremplerF., Paulweber B. et al. A deletion polymorphism in the angiotensin converting enzyme gene is not associated with coronary heart disease in an Austrian population. // Atherosclerosis. 1995. - N 2. - P. 137143.

140. Frosst P., Blom H J., Milos R. et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. // Nat. Genet. 1995.-N. 10. - P. 111-113.

141. Fuhrman B., Ben-Yaish L., Attias J.et al. Tomato's lycopene and 3-carotene inhibit low-density lipoprotein oxidation and this effect depends on the lipoprotein vitamin E content. // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 1997. -V. 7. - P. 433-443.

142. Fujimura T., Yokota M., Kato S. et al. Lack of association of angiotensin converting enzyme gene polymorphism or serum enzyme activity with coronary artery disease in Japanese subjects. // Am. J. Hypertens. 1997. - N 12. -P. 1384-1390.

143. Galinsky D., Tysoe C., Brayne C.E. et al. Analysis of the apo E/apo C-I, angiotensin converting enzyme and methylenetetrahydrofolate reductase genes as candidates affecting human longevity. // Atherosclerosis. 1997. -V. 129.-P. 177-183.

144. Gey K.F., Puska P. Plasma vitamins E and A inversely correlated to mortality from ischemic heart disease in crosscultural epidemiology. // Ann. NY Acad.Sci. 1989. - V. 570. - P. 268-282.

145. Gey K.F., Puska P., Jordan P., Moser U.K. Inverse correlation between plasma vitamin E and mortality from ischemic heart disease in cross-cultural epidemiology. //Am. J. Clin. Nutr. 1991. - V. 53. - P. 326S-334S.

146. Gomez-Angelats E., de la Sierra A., Enjuto M. et al. Lack of association between ACE gene polymorphism and left ventricular hypertrophy in essential hypertension. // J. Hum. Hypertens. 2000. - N 1. - P. 47-49.

147. Grzeszczak W., Misztalski T. Is insertion/deletion polymorphism angio-tensin-converting enzyme gene responsible for long-life? // Przegl. Lek. -2002. V. 2. - P. 79-83.

148. Gu X.X. et al. Lack of association between the I/D polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene and essential hypertension in a Belgian population. // J. Hum. Hypertens. 1994. - N 9. - P. 683-5.

149. Hamdi H.K., Reznik J., Castellón R. et al. Alu DNA polymorphism in ACE gene is protective for age-related macular degeneration. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. - V. 3. - P. 668-672.

150. Hamon M., Bauters C., Amant C. et al. Relation between the deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene and late luminal narrowing after coronary angioplasty. // Circulation. 1995. - N 3. - P. 296299.

151. Hernandez Ortega E., Medina Fernandez-Aceituno A., Rodriguez Esparra-gon F.J. et al. The involvement of the renin-angiotensin system gene polymorphisms in coronary. // Rev. Esp. Cardiol. 2002. - V. 2. - P. 92-99.

152. Ilibi K., Ishigami T., Kimura K. et al. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism adds risk for the severity of coronary atherosclerosis in smokers. // Hypertension. 1997. - V.3. - Pt. 2. - P. 574-579.

153. Hofman A., Ott A., Breteler M.M.B. et al. Atherosclerosis, apolipoprotein E, and prevalence of dementia and Alzheimer's disease in the Rotterdam study. //Lancet. 1997.- V. 349.-P. 151-154.

154. Hong S.H., Kang B.Y., Park W.H. et al. Genetic variations of the angiotensin-converting enzyme gene: incresed frequency of the insertion allele in Koreans. // Clin. Genet. 1997. - V. 51. - P. 35 -38.

155. Huang X.H., Rantalaiho V., Wirta O. et al. Relationship of the angiotensin-converting enzyme gene polymorphism to glucose intolerance, insulin resistance, and hypertension in NIDDM. // Hum. Genet. 1998. - V. 3. - P. 372-378.

156. Hubacutecek J.A. et al. Apolipoprotein E and apolipoprotein CI polymorphisms in the Czech population: almost complete linkage disequilibrium of the less frequent alleles of both polymorphisms. // Physiol. Res. 2003. - V. 52(2).-P. 195-200.

157. Ishigami T., Iwamoto T., Tamura K. et al. Angiotensin I converting enzyme (ACE) gene polymorphism and essential Hypertension in Japan. Ethnic difference of ACE genotype. // Am. J. Hypertens. 1995. - N 1. - P. 95-97.

158. Jeng J.R., Harn H J., Jeng C.Y. et al. Angiotensin I converting enzyme gene polymorphism in Chinese patients with hypertension. // Am. J. Hyper-tens.- 1997.-V. 5.-P. 558-561.

159. Joseph A., Nair K.G., Ashavaid T.F. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism in coronary artery disease: the Indian scenario. // Clin. Chem. Lab. Med. 1998.-V. 8. - P. 621-624.

160. Kario K., Kanai N., Saito K. et al. Ishemic Stroke and the gene for angio-tensin-converting enzyme in Japanese hypertensives. // Circulation. 1996. -May 1; 93(9).-P. 1630-1633.

161. Kario K., Matsuo T., Kobayashi H. et al. Endothelial cell damage and an-giotensin-converting enzyme insertion/deletion genotype in elderly hypertensive patients. // J. Am. Coll. Cardiol. 1998. - Vol. 32. - N 2. - P. 444-450.

162. Kasi J.S., Zhang Y., Calvino R. et al. Angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism and restenosis after coronary angioplasty in unstable angina pectoris. // Am. J. Cardiol. 1996. - V. 10. - P. 875-877.

163. Kato H., Suzuki H., Tajima S. et al. Angiotensin II stimulates collagen synthesis in cultured vascular smooth muscle cells. // J. Hypertens. 1991. - V. 9 -P. 17-22.

164. Keidar S., Shapira C., Kaplan M. et al. Low-density lipoprotein isolated from hypertensive patients exhibits increased propensity for oxidation and enhanced uptake by macrophages. // Harefua. 1992. - V. 122. - P. 415-418.

165. Keidar S., Kaplan M., Hoffman A. et al. Angiotensin II stimulates macro-phage-mediated lipid peroxidation of low-density lipoprotein. // Atherosclerosis. 1995. - V. 115.-P. 201-215.

166. Krauss R.M. Low-density lipoprotein subclasses and risk of coronary artery disease. //Curr. Opin. Lipidol. 1991. - V. 2. - P. 248-252.

167. Krauss R.M. Heterogeneity of plasma low-density lipoproteins and atherosclerosis risk. // Curr. Opin. Lipidol. 1994. - V. 5. - P. 339-348.

168. Krege J.H., Kim H.S., Moyer J.S. et al. Angiotensin-converting enzyme gene mutations, blood pressures, and cardiovascular homeostasis. // Hypertension. 1997. - N 1. - Pt. 2. - P. 150-157.

169. Kuroki S., Ikeda U., Maeda Y. et al. Lack of association between the insertion/deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene and vasospastic angina. // Clin. Cardiol. 1997. -N 10. - P. 873-876.

170. Leatham E., Barley J., Redwood S. Et al. Angiotensin I Converting enzyme (ACE) polymorphism in patients presenting with myocardial infarction or unstable angina. // J. Hum. Hypertens. 1994. - V. 8. - P. 535-638.

171. Ledru F., Blanchard D., Battaglia S. et al. Relation between severity of coronary artery disease, left ventricular function and myocardial infarction, and influence of the ACE I/D gene polymorphism. // Am. J. Cardiol. 1998. -N2.-P. 160-165.

172. Luft F.C. Bad genes, good people, association, linkage, longevity and the prevention of cardiovascular disease. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. -1999.- V. 7.-P. 576-579.

173. Maguchi M., Kohara K., Okura T. et al. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism in essential hypertensive patients in Japanese population. // Angiology. 1996. - V. 7. - P. 643-648.

174. Maeda Y., Ikeda U., Ebata H. et al. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism in hypertensive individuals with parental history of stroke. // Stroke. 1996. - V. 9. - P. 1521-1523.

175. Margaglione M., Celentano E., Grandone E. Deletion polymorphism in the angiotensin-converting enzyme gene in the patients with a history of the ischemic stroke. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1996. - V. 2. - P. 304309.

176. Marre M., Bernadet P., Gallois Y. et al. Relationships between angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism, plasma levels, and diabetic retinal and renal complications. // Diabetes. 1994. - V. 43. - P. 384-388.

177. Mayer B., Schunkert H. ACE gene polymorphism and cardiovascular diseases. // Herz. 2000. - V. 1. P. 1 -6.

178. Mayer N.J., Forsyth A., Kantachuvesiri S. et al. Association of the D allele of the angiotensin I converting enzyme polymorphism with malignant vascular injury. // Mol. Pathol. 2002. - V. 1. - P. 29-33.

179. McAndrew P.E., Brandt J.T., Pearl D.K., Prior T. W. The incidence of the gene for thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase in African Americans. // Thromb. Res. 1996. - V. 83. - P. 195-198.

180. Miltiadous G., Cariolou M.A., Elisaf M. HDL cholesterol levels in patients with molecularly defined familial hypercholesterolemia. // Ann. Clin. Lab. Sci.-2002.- V. l.-P. 50-54.

181. Mizuiri S., Hemmi H., Inoue A. Et al. Angiotensin-converting enzyme polymorphism and development of diabetic nephropathy in non-insulin-dependent diabetes mellitus. // Nephron. 1995. - V. 70. - P. 455-459.

182. Morimoto S., Okaishi K., Onishi M. et al. Deletion allele of the angiotensin-converting enzyme gene as a risk factor for pneumonia in elderly patients. // Am. J. Med. 2002. - V. 2. - P. 89-94.

183. Morris B.J., Zee R.Y., Schräder A.P. Different frequencies of angiotensin-converting enzyme genotypes in older hypertensive individuals. // J. Clin. Invest. 1994. - Sep. 94(3). - P. 1085-1089.

184. Morrison H.I., Schaubel D., Desmeules M. et al. Serum Folate and Risk of Fatal Coronary Heart Disease. // JAMA. 1996. - V. 275-P. 1893-1896.

185. Moskowitz D.W. Is angiotensin I-converting enzyme a "master" disease gene? // Diabetes Technol. Ther. 2002. - V. 5. - P. 683-711.

186. Muller D.N., Bohlender J., Hilgers K.F. et al. Vascular angiotensin-converting enzyme expression regulates local angiotensin II. // Hypertension. 1997.-N29.-P. 98-104.

187. Murphey L.J., Gainer J.V., Vaughan D.E., Brown N.J. Angiotensinconverting enzyme insertion/deletion polymorphism modulates the human in vivo metabolism of bradykinin. // Circulation. 2000. - N 8. - P. 829-832.

188. Nair K.G., Nair S.R., Ashavaid T.F. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase gene mutation and hyperhomocysteinemia as a risk factor for coronary heart disease in the Indian population. // J. Assoc. Physicians India. 2002. -V. 50.-P. 9-15.

189. Nakai K., Itoh C., Miura Y. et al. Deletion polymorphism of the angiotensin I-converting enzyme associates with increased risk for ischemic heart diseases in the Japanese. // Rinsho-Byori. 1995. - N 4. - P. 374-352.

190. Nakano Y., Oshima T., Iliraga H. et al. DD genotype of the angiotensin I-converting enzyme gene is a risk factor for early onset of essential hypertension in Japanese patients. // J. Lab. Clin. Med. 1998. - N 6. - P. 485-486.

191. Nakata Y., Katsuya T., Rakugi H. et al. Polymorphism of the apolipopro-tein E and angiotensin-converting enzyme genes in Japanese subjects with silent myocardial ischemia. // Hypertension. 1996. -N 6. - P. 1205-1209.

192. Niu T., Chen X., Xu X. Angiotensin converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism and cardiovascular disease: therapeutic implications. // Drugs. 2002. - V. 7. - P. 977-993.

193. Nygard O., Vollset S.E., Refsum H. et al. Total plasma homocysteine and cardiovascular risk profile.//JAMA. 1995.-V.274.-P. 1526-1533.

194. Okumura K., Matsui H., Kawakami K. et al. Relationship between the apolipoprotein E and angiotensin-converting enzyme genotypes and LDL particle size in Japanese subjects. // Clin. Chim. Acta. 1999. - V. 285(1-2). - P. 91-103.

195. Ohya K., Shimada K. Angiotensin-converting enzyme gene. // Nippon Rin-sho-2000.-N 1. P. 511-513.

196. Oike Y., Hata A., Ogata Y. et al. Angiotensin converting enzyme as a genetic risk factor for coronary artery spasm. Implication in the pathogenesis of myocardial infarction. // J. Clin. Invest. 1995. - V. 6. - P. 2975-2979.

197. Oshima T., Nakano Y., Matsumoto T. et al. Evaluation of angiotensin I converting enzyme gene polymorphism in patients with essential hypertension and coronary artery disease. // Rinsho Byori. 1997. -N 2. - P. 115-121.

198. Otero P., Viana M., Herreta E., Bonet B. Antioxidant and prooxidant effects of ascorbic acid, dehydroascorbic acid and flavonoids on LDL submitted to different degrees of oxidation. // Free radical research. 1997. - V. 27. - P. 619-626.

199. Palinski W., Rosenfeld M.E., Yla-Herttuala A. et al. Low density lipoprotein undergoes oxidative modification in vivo. // Proc. Natl. Sei. USA. -1989.-V. 86.-P. 1372-1376.

200. Paul M. The renin-angiotensin system as the basic principle for hypertension and coronary heart diseases—role of genetic factors. // J. Kardiol. 2000. - N 4. - P. 264-268.

201. Percira P., Stanton V., Jothy S. et al. Loss of heterozygosity of methylene-tetrahydrofolate reductase in colon cancer. // Oncol. Rep. 1999. - V. 6. - P, 597-599.

202. Perls T., Kunkel L.M., Puca A.A. The genetics of exceptional human longevity. //J. Mol. Neurosci. 2002. - V. 1-2. - P. 233-238.

203. Phillips M.I. Gene therapy for hypertension: sense and antisense strategies. // Expert. Opin. Biol. Ther. 2001. - V. 4. - P. 655-662.

204. Poch E., La Sierra Ad. A., Gonzalez-Nunez D. et al. Genetic polymorphisms of the renin-angiotensin system and essential hypertension. // Med. Clin. 2002. - V. 15. - P. 575-579.

205. Pongracz E., Tordai A., Csornai M., Nagy Z. Investigation of insertion/deletion polymorphism of the ACE gene in stroke patients. // Ideggyogy Sz. 2002. - V. 5-6. - P. 157-163.

206. Powell J.S., Clozel J.P., Muller R.K.M. et al. Inhibitors of angiotensin-converting enzyme prevent myointimal proliferation after vascular injury. // Science. 1989.-V. 245.-P. 186-188.

207. Puglielli L., Tanzi R.E., Kovacs D.M. Alzheimer's disease: the cholesterol connection. //Nat. Neurosci. 2003. - V. 6(4). - P. 345-351.

208. Pujia A., Motti C., Irace C. et al. Deletion polymorphism in angiotensin converting enzyme gene associated with carotid wall thickening in a healthy male popylation. // Coron. Artery Dis. 1996. - N 1. - P. 51 -55.

209. Pullmann R., Ilybenova A., Skerenova M. et al. Assessment of insertion/deletion polymorphism of angiotensin-converting enzyme gene and its clinical importance. // Bratisl. Lek Listy. 2000. - V. 3. - P. 177-178.

210. Qin X.F., Swertfeder D.K., Zheng S.Q. et al. Apolipoprotein AIV: a potent endogenous inhibitor of lipid oxidation. // Am. J. Physiology Heart and circulatory physiology. - 1998. - V. 43. - P. H1836-H1840.

211. Rahmutula D., Nakayama T., Izumi Y. et al. Angiotensin-converting enzyme gene and longevity in the Xin Jiang Uighur autonomous region of China. // J. Gerontol. A Biol. Sei. Med. Sei. 2002. - V. 1. - P. M57-60.

212. Rieder M.J., Nickerson D.A. Hypertension and single nucleotide polymorphisms. // Curr. Hypertens. Rep. 2000. - N 1. - P. 44-49.

213. Rigat B., Hubert C., Alhenc-Gelas F. et al. An insertion-deletion polymorphism in the angiotensin-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme level. // J. Clin. Invest. 1990. - V. 86. - P. 13431346.

214. Rigat B., Hubert C., Corvol P., Soubrier P. PCR detection of the insertion/deletion polymorphism of the human angiotensin converting enzyme gene (DCP1). // Nucl. Acid. Res. 1992. - N 20. - P. 1433.

215. Regnstrom J., Nilsson J., Tornvall P. et al. Susceptibility low-density lipoprotein to oxidation and coronary atherosclerosis in man. // Lancet. -1992.-V. 339.-P. 1183-1186.

216. Rotimi C., Puras A., Cooper R., VcFarlane-Andersson N., et al. Polymorphism of renin-angiotensin genes among Nigerians, Jamaicans, and African Americans. // Hypertension. 1996. - V. 27. - P. 558-563.

217. Samani N.J., O'Toole L., Martin D. et al. Insertion/deletion polymorphism in the angiotensin-converting enzyme gene and risk of and prognosis after myocardial infarction. // J. AM Coll. Cardiol. 1996. - Aug. 28(2). - P. 338344.

218. Schachter F., Faure-Delanef L., Guenot F., et al. Genetic assosiations with human longevity at the APOE and ACE loci. // Nature Genetics. 1994. -V.6. - P. 29-32.

219. Schuncert H., Hense H., Holmer S,, et al. Assosiation between a deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene and left ventricular hypertrophy. // N. Engl. J. Med. 1994. - V.330. - P. 1634-1638.

220. Sertie J., Hebrang D., Janus D. et al. Association between deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene and cerebral atherosclerosis. // Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1996. - N 4. - P. 301-304.

221. Sharma P., Carter N.D., Barley J. et al. Molecular approach to assessing the genetic risk of cerebral infarction : deletion polymorphism in the gene encoding angiotensin I-converting enzyme. // J. Hum. Hypertens. 1994. -N 8. - P. 645-648.

222. Sharma P. Meta-analysis of the ACE gene in ischaemic stroke. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1998. - V. 2. - P. 227-230.

223. Soubrier F. Blood pressure gene at the angiotensin I-converting enzyme locus: chronicle of a gene foretold. // Circulation. 1998. - V. 18. - P. 17661772.

224. Spence M.S., McGlinchey P.G., Patterson C.C. et al. Family-based investigation of the C677T polymorphism of the methylenetetrahydrofolate reductase gene in ischaemic heart disease. // Atherosclerosis. 2002. - V. 165(2). - P. 293-299.

225. Spiridonova M.G., Stepanov V.A., Puzyrev V.P., Karpov R.S. Analysis of gene complexes predisposing to coronary atherosclerosis. // Genetika. 2002. -N. 3.-P. 383-392.

226. Staessen J.A., Wang Ji.G., Ginocchio G., Petrov V., et al. The deletion/insertion polymorphism of the converting-enzyme gene and cardiovascular-renal risk. //J. Hypertens. 1997. - V. 130. - P. 41-48.

227. Stajszczyk M., Gminki J. The role of DNA polymorphism in the renin-angiotensin system and the pathogenesis of cardiovascular diseases. // Postepy Hig. Med. Dosw. 1997. - V. 2.-P. 171-183.

228. Stampfer M.J., Rimm E.B. Epidemiologic evidence for vitamin E in the prevention of cardiovascular disease // Am. J. Clin. Nutr. 1995. - V. 62 (suppl.). -P. 1365S-1369S.

229. Steinberg D. and workshop participants. Antioxidants in the prevention of human atherosclerosis. // Circulation. 1992. - V. 85. - P. 2338-2344.

230. Steinbrecher U.P. Oxidatively modified lipoproteins. // Curr. Opin. Lipi-dol.- 1990.- V. 1.-P. 411-415.

231. Stephens N.J., Parsons A., Schofield P.M. et al. Randomised controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease: Cambridge Heart Antioxidant Study. // Lancet. 1996. - V. 347. - P. 781-786.

232. Stephens J.W., Humphries S,E. The molecular genetics of cardiovascular disease: clinical implications. // J. Intern. Med. 2003. - V. 253(2). - P. 120127.

233. Sunder-Plassmann G., Kittler II., Eberle C. et al. Angiotensin converting enzyme DD genotype is associated with hypertensive crisis. // Crit. Care Med. -2002.- V. 10.-P. 2236-2241.

234. Takahashi K., Nakamura II., Kubota I., et al. Fssosiation of ACE gene polymorphism with coronary artery disease in northern area of Japan. // Jpn Heart J. 1995. - V. 36. - P. 557-564.

235. Takezako T., Saku K., Zhang B. et al. Angiotensin I converting enzyme gene polymorphism and insulin resistance in patients with angina pectoris. // Am. J. Ilypertens. 1999. - V. 3. - P. 291-297.

236. Tarnow L., Gluud C., Parving H.H. Diabetic nephropathy and the insertion/deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene. // Nephrol. Dial. Transplant. 1998. -V. 5. - P. 1125-1130.

237. Tassiulas I.O., Aksentijevich I., Salmon J.E. et al. Angiotensin I converting enzyme gene polymorphisms in systemic lupus erythematosus: decreased prevalence of DD genotype in African American patients. // Clin. Nephrol. -1998.-V. l.-P. 8-13.

238. Tokunaga S., Tsuji H., Nishiue T. et al. Lower mortality in patients with the DD genotype of the angiotensin-converting enzyme gene after acute myocardial infarction. // Acta Cardiol. 2001. - V. 6. - P. 351-355.

239. Tsai C.T., Fallin D., Chiang F.T. et al. Angiotensinogen gene haplotype and hypertension: interaction with ACE gene I allele. // Hypertension. 2003. -V. 1. - P.9-15.

240. Volzke H., Engel J., Kleine V. et al. Angiotensin I-converting enzyme insertion/deletion polymorphism and cardiac mortality and morbidity after coronary artery bypass graft surgery. // Chest. 2002. - V. 1. - P. 31-36.

241. Weisberg I., Tran P., Christensen B. et al. A second genetic polymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) associated with decreased enzyme activity. // Mol. Genet. Metab. 1998. - V. 62. - P. 1258-1260.

242. Wesolowska E., Marcil M., Lussier-Cacan S. et al. Angiotensin converting enzyme insertion/deletion polymorphism in French Canadian subjects with premature coronary artery disease. // Pathol. Biol. 1998. - N 5. - P. 295300.

243. Winkelmann B.R., Nauck M., Klein B. et al. Deletion polymorphism of the angiotensin 1-converting enzyme gene is associated with increased risk for myocardial infarction and coronary artery disease. // Ann. Intern. Med.1996.-Jul 1; 125(1).-P. 19-25.

244. Wuyts B., Delanghe J., De Buyzere M. Angiotensin I-converting enzyme insertion/deletion polymorphism: clinical implications. // Acta Clin. Belg.1997.-V. 6.-P. 338-349.

245. Yi P., Pogribny I., Jill James S. Multiplex PCR for simultaneous detection of 677 C—>T and 1298 A—>C polymorphisms in methylenetetrahydrofolate reductase gene for population studies of cancer risk. // Cancer Lett. 2002. -V. 181(2). - P.209.

246. Yla-Herttuala S. Macrophages and oxidized low density lipoproteins in the pathogenesis of atherosclerosis. // Ann. Med. 1991. - V. 23. - P. 561567.

247. Zee R.Y., Ridker P.M., Stampfer M.J. et al. Prospective evaluation of the angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism and the risk of stroke. // Circulation. 1999. - V. 3. - P. 331-333.

248. Zieden B., Molgaard J., Olsson A.G. Low-density lipoprotein oxidation and coronary atherosclerosis. // Lancet. 1992. - V. 340. - P. 727-728.

249. Zhang X., Xia J., Jin D. The relationship between angiotensin converting enzyme gene polymorphism and risk factors for cerebral infarct. // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. 2001. - V. 6. - P. 435-438.